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Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika Der menschliche
Diabetes wird heute üblicherweise mit strengen Diätvorschriften und Insulin-Injektionen
behandelt. Es hat aber in den letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das
Insulin durch ein per-oral wirksames Antidiabeticum zu ersetzen. Die bisherigen
Präparate, z. B. die Bisguanidine mit einem höhermolekularen Alkylenrest,, haben
wegen ihrer Toxizität auf die Dauer nicht befriedigt. Andere derartige Substanzen
(Glucökinine) erwiesen sich als unzuverlässig in der Wirkung. Weitere Verbindungen
sind zwar im Tierexperiment als wirksam befunden 'worden, sind aber wegen ihrer
Nebenwirkungen, z. B. ihrer Toxizität, gar nicht bis in den klinischen Versuch gelangt.
Zu der letzten Gruppe gehören heterocyclische Derivate des Sulfanilamids, nämlich
Sulfanilylthiodiazole mit einem Äthyl-, Isopropyl- oder Butylrest.
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plan wird also von einem Antidiabeticum geringe Toxizität, insbesondere
an der Leber, den Nebennieren und dem Zentralnervensystem, und zuverlässige Wirkung
verlangen müssen. Außerdem ist es notwendig, daß die betreffende Substanz nicht
stoßartig, sondern kontinuierlich wirkt, damit bedrohliche Hypoglykämien vermieden
werden.
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Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Herstellung einer neuen
Gruppe von Sulfonamiden, die diesen Ansprüchen weitgehend entsprechen. Während die
Sulfanilylthiodiazole nur tierexperimentell eingesetzt werden konnten und unter
den zahlreichen übrigen Sulfanilamiden keine blutzuckersenkenden Wirkungen bekanntgeworden
sind, haben die neuen Sulfonamide eine zuverlässige und gleichmäßige Wirkung auf
den Kohlehydrathaushalt des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerscheinungen.
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Es handelt sich bei den neuen Verbindungen um Sulfonylcarbamide der
Formel
in welcher X Wasserstoff, die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe und R1 und R2
die Heteroatome S, 0 oder bzw. und N ein- oder mehrfach enthaltende gesättigte oder
ungesättigte, offenkettige oder ringförmige Kohlenwasserstoffreste bedeuten, wobei
R1 auch Wasserstoff sein kann und R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom N2 des
Sulfonylharnstoffs auch einen gemeinsamen Ring bilden können.
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Die Aminogruppe
kann z. B. bedeuten: Methoxy-propylamin -NH-CHz-CH2-CH2-0-CH3 Äthoxy-propylamin
-NH-CH2-CH2-CH,-0-CH2-CH3 Propoxy-propylamin -NH-CHZ-CH2-CH2-0-CHZ-CH2 - C H3 Propoxy-äthylamin
-NH-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH3 Äthoxy-äthylamin -NH-CH2-CH2-0-CH2-CH3 Äthoxy-äthylenoxy-äthylamin
-NH-CH2-CH2-0-CH = CH = 0 -CH2-CH3 Methoxy-äthylenoxy-äthylamin -NH-CH2-CH2-0-CH=
CH =0-CH3
Methyl-merkapto-propylamin -NH-CH2-CH2-CH2-S-CH3 Äthyl-merkapto-propylamin -NH-CH2-CH2-CH2-S-CH2-CH3
An sich ist die blutzuckersenkende Wirkung der N2 substituierten Sulfonylharnstoffe
nicht auf die den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung bildenden Verbindungen mit
den oben definierten Resten beschränkt, wie aus eingehenden Untersuchungen der pharmakologischen
Eigenschaften dieser Gruppe der Sulfonamide hervorgeht. Indessen scheinen Ausmaß
und Charakter der Nebenwirkungen weitgehend an die Art der NZ Substituenten gebunden
zu sein. Während nämlich die höheren Alkylderiv ate verhältnismäßig toxisch sind,
bewirkt die Anwesenheit von Heteroatomen in den N2 Substituenten eine überraschend
starke Herabsetzung der Toxizität ohne entsprechende Beeinträchtigung-der antidiabetischen
Wirkung; so ist die Dosis letalis z. B. beim N1 - Toluolsulfonyl - N2 - methoxypropyl
- harnstoff rund fünf- bis sechsmal höher als beim Ni Toluolsulfonyl-N2 n-butyl-harnstoff.
Die die Grundlage der vorliegenden Anmeldung bildende Erkenntnis, daß durch die
Anwesenheit der Heteroatome S, O oder bzw. und N eine starke Herabsetzung der Toxizität
bewirkt wird, findet durch den Vergleich auch der übrigen Sulfonylharnstoffe ihre
Bestätigung und scheint allgemeine Gültigkeit zu besitzen.
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Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung besitzen keine den Sulfanilamiden
vergleichbare bakteriostatische Wirkung, was für gewisse Fälle bei ihrer Anwendung
als blutzuckersenkende Substanzen ein Vorteil sein kann. So findet z. B. eine Beeinflussung
der Darmflora nicht statt, und ebenso bleibt eine durch Dauergebrauch eventuell
zu befürchtende Gewöhnung pathogener Keime an Sulfanilamide außer Betracht.
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Die Herstellung der Sulfonylcarbamide gemäß obiger Formel erfolgt
nach den für den Aufbau von substituierten Harnstoffen üblichen Methoden. Allerdings
versagt im allgemeinen die einfachste Darstellung, nämlich die Umsetzung eines Benzolsulfonylchlorids
mit einem substituierten Harnstoff, indem dabei relativ kleine Ausbeuten neben anderen
Stoffen erhalten werden. Dies hat seine Begründung darin, daß der Sulfonylrest nicht
nur an das Stickstoffatom tritt, sondern sich bevorzugt mit dem Sauerstoff der Isoform
verbindet, um dann Sulfonsäure abzuspalten, unter Ausbildung eines substituierten
Cyanamids.
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Anspruchsgemäß werden die neuen Verbindungen hergestellt, indem man
ein substituiertes Carbaminsäurechlorid und ein Sulfonamidsalz gemäß folgender Gleichung
umsetzt
Ferner kann man z. B. ein Sulfonamid mit einem Ester der Isocyansäure
zur Umsetzung bringen, auch hier am besten in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes.
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Man kann auch in umgekehrter Weise aus einem @t'geeigneten Derivat
eines Sulfonamids das Sulfonylisocyanat erzeugen und dieses mit einem geeigneten
Amin reagieren lassen gemäß der Formel
Das Sulfonylisocyanat läßt sich z. B. aus einem Sulfonylchlorid und Silbercyanat
oder aus einem Sulfonamid mit Phosgen oder durch thermische Zersetzung eines geeigneten
Sulfonylderivates der Carbarnidsäure gewinnen :
Hierbei kann z. B. der Rest R unter anderem ein substituierter oder unsubstituierter
Alkoxy-, Phenoxy-, Alkylamino- oder Phenylamino-, Dialkylamino-, Diphenylamino-
oder schließlich Sulfonylaminorest sein. (Wegen der hohen Reaktionsfähigkeit derartiger
Sulfonylisocyanate ist die thermische Abspaltung zweckmäßig in (xegenwart des zur
Reaktion vorgesehenen Amins durchzuführen, das in dem Maße sich mit dem entstehenden
Sulfonylisocyanat kondensiert, wie dieses frei wird. Aus diesem Grunde muß der Rest
R so gewählt werden, daß das aus ihm entstehende Produkt H - R, das z. B: ein Alkohol
oder ein Amin oder Sulfonamid sein kann, sieh leicht von dem entstehenden Sulfonylharnstoff
abtrennten. läßt und nicht mit dem Aminrest
den man einführen will, konkurriert.)
Die vorgenannten Wege sind
aber keineswegs die einzigen, die zu den gewünschten Verbindungen führen. So kann
man z. B. auch einen substituierten Isoharnstoffalkyläther mit einem Sulfonsäurechlorid
umsetzen und den erzeugten Sulfonylisoharnstoff durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure
H X zu einem Alkylhalogenid und dem gewünschten Sulfonylharnstoff spalten gemäß
folgender Gleichung
Man kann weiterhin auch von anderen Derivaten der Kohlensäure ausgehen und einen
darin befindlichen unerwünschten Rest hydrolytisch durch Sauerstoff ersetzen oder
durch eine andere z. B. oxydative Maßnahme in Sauerstoff überführen. In folgendem
ist je ein Reaktionsbeispiel für die Umwandlung eines Guanidins, z. B. durch alkalische
Hydrolyse, und für die oxydative Umwandlung eines Thioharnstoffs zum gewünschten
Sulfonylharnstoff gegeben:
(Die Gleichung 6 gibt den wahrscheinlichen Reaktionsverlauf wieder.) Für die in
den folgenden Beispielen erwähnten Herstellungsverfahren der Ausgangsstoffe wird
im Rahmen der vorliegenden Anmeldung kein Schutz begehrt.
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Beispiele 1. a) 186 g Di-(p-toluolsulfonyl)-harnstoff (hergestellt
aus p-Toluolsulfonamidnatrium und Phosgen in wäßriger Lösung; Schmp. 108 bis 109°)
werden in 400 ccm Wasser von 50' suspendiert und mit 37 g Methoxypropylamin versetzt.
Es entsteht eine klare Lösung, die nach zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur
durchkristallisiert (wenn Impfkristalle vorhanden sind, kann die Kristallisation
durch Impfen, Abkühlen unter Zimmertemperatur und Rühren stark beschleunigt werden!).
Die Kristalle werden abgesaugt und mit 75 ccm eiskaltem Wasser ausgewaschen. Ausbeute
150 g Methoxypropylaminsalz des Di-(p-toluolsulfonyl)-harnstoffs vom Schmp. 135
bis 138'. Die fehlenden Mengen sind noch in der Mutterlauge enthalten und können
entweder durch mehrmalige Benutzung der Mutterlauge für die Salzbildung oder durch
Eindampfen gewonnen werden. Man kann auch den gelösten Di(p-toluolsulfonyl)-harnstoff
durch Ansäuern auf pH 4 bis 5 gewinnen.
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b) 100 g Methoxypropylaminsalz des Di-(p-toluolsulfonyl)-harnstoffs
werden in einem Weithalskolben im Ölbad von 110° erhitzt. Nach 15minütigem Erhitzen
tritt Sinterung des Salzes ein, das bei weiterem Erwärmen zu einer klaren Flüssigkeit
schmilzt. Nach 70 Minuten kühlt man ab und verrührt die dann erstarrte Masse mit
400 ccm 2,5°/oiger Natriumbicarbonatlösung. Das bei der thermischen Zersetzung als
Nebenprodukt gebildete Toluolsulfonamid bleibt dabei ungelöst und wird abgesaugt.
Ausbeute 98 bis 10011/, der Theorie. In der Bicarbonatlösungist der gebildete Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-methoxypropyl-harnstoff
enthalten. Man säuert die Lösung bis zur Kongoreaktion an, wobei das Harnstoffderivat
auskristallisiert. Nach dem Absaugen und Auswaschen mit Wasser erhält man 58 g Reinprodukt
vom Schmp. 98 bis 101', das sind 92"/, der Theorie.
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In der gleichen Weise kann auch der Ni Toluolsulfonyl-N2 äthoxypropylharnstoff
vom Schmp. 114 bis 119° erhalten werden, wenn man an Stelle von Methoxypropylamin
Äthoxypropylamin verwendet.
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Wenn man an Stelle von Di-(p-toluolsulfonyl)-harnstoff Di-benzolsulfonylharnstoff
mit Methoxypropylamin bzw. mit Äthoxypropylamin zum Salz umsetzt und bei 100 bis
110° thermisch zersetzt, erhält man die entsprechenden NI - Benzolsulfonyl - N2
- methoxypropyl- bzw. äthoxypropylharnstoffe, die bei 102 bis 105° bzw. bei 74 bis
76' schmelzen.
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2. 24,2 g trockenes p-Toluolsulfonamid-natrium werden in 50 ccm absolut
wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert bzw. gelöst und mit 18 g 3-Methoxypropyl-isocyansäureester
versetzt. Man erwärmt 8 Stunden auf 45 bis 55'. Sollte der Isocyansäureester noch
nicht völlig verbraucht sein, so kann man noch einige Zeit nacherwärmen. Hierauf
verdünnt man mit 200 ccm Wasser und säuert auf einen pH-Wert von 8,5 an. Nach einigem
Stehen wird von eventuell ausgefallenem p-Toluolsulfonamid abgesaugt. Die Mutterlauge
wird beim pH 8,5 noch mehrfach ausgeäthert und daraufhin stark kongosauer gemacht.
Der gebildete Ni Toluolsulfonyl-N2 methoxypropyl-harnstoff fällt dabei aus. Man
erhält 28,7 g vom Schmp.98 bis 101° = 80°/o der Theorie.
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Setzt man an Stelle von p-Toluolsulfonamid-natrium trockenes p-Methoxybenzolsulfonylamidkalium
mit Methoxypropylisocyanat um, so erhält man in guter Ausbeute den Nl-p-Methoxy-benzolsulfonyl-N2
methoxy-propylharnstoff vom Schmp. 135 bis 138°.
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3. 22,7 g p-Toluolsulfonyl-äthylthiourethan (dargestellt aus p-Toluolsulfonamid-natrium
und Dithiokohlensäuredi-S-äthylester unter Abspaltung von Äthylmerkaptan) werden
in 100 ccm Dichlorbenzol suspendiert und mit 9 g Methoxypropylamin versetzt. Man
erwärmt die Reaktionsmischung auf 100°, bis die Äthylmerkaptan-Abspaltung beendet
ist, was nach etwa 6 bis 8 Stunden der Fall ist. Man destilliert einen Teil des
Dichlorbenzols zusammen mit dem gebildeten Äthylmerkaptan ab und
schüttelt
den Rückstand in der Kälte mit Sodalösung aus. Danach säuert man bis zum p$ 8,5
mit Salzsäure an und trennt gegebenenfalls von etwas ausgefallenem p-Toluolsulfonamid
ab. Die ein- bis zweimal ausgeätherte wäßrige Lösung wird nun weiterhin bis kongosauer
angesäuert, wobei der Toluolsulfonyl-methoxypropyl-harnstoff kristallin ausfällt.
Man erhält etwa 25 g = 87 °/a der Theorie vom Schmp.98 bis 101°.
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In gleicher Weise kann durch Verwendung von Tetrahydrofuryl-a-methylamin
an Stelle von Methoxypropylamin der N1 Toluolsulfonyl-N2 a-tetrahydrofuryl-methylharnstoff
vom Schmp. 133 bis 138° gewonnen werden.
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4. a) 120 g Di-(p-Toluolsulfonyl)-harnstoff werden mit 1 1 Wasser
und 35 g ß-Isopropoxy-äthylamin verrührt; es entsteht ein dicker Kristallbrei. Durch
Absaugen erhält man 145 g Di-(p-toluolsulfonyl)-harnstoff-ß-isopropoxyäthylamin-Salz
vom Schmp. 133 bis 135°.
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b) 145 g ß-Isopropoxyäthylamin-Salz des Di-(p-toluolsulfonyl)-harnstoffs
werden 75 Minuten im Ölbad von 110° erhitzt; es entsteht eine klare Lösung, die
beim Erkalten erstarrt. Diese Reaktionsmischung wird mit 350 ccm Wasser und 35 ccm
konzentrierter Ammoniaklösung verrührt. Das bei der thermischen Zersetzung als Nebenprodukt
entstandene p-Toluolsulfonamid (Schmp. 134 bis 136°) kristallisiert aus und wird
abgesaugt. Durch Ansäuern des Filtrates fällt der Na-(p-Toluolsulfonyl)-N2 ß-isopropoxyäthyl-harnstoff
in kristalliner Form aus; Schmp. 114 bis 116°. Ausbeute: 83 g = 90 °/a der Theorie.
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In der gleichen Weise erhält man unter Verwendung von y-Methoxy-butylamin
bzw. 3-Methylmercapto-propylamin die folgenden Sulfonylharnstoffe: N1 - (p - Toluolsulfonyl)
- N2 -,y - methoxybutyl - harnstoff, Schmp. 127 bis 131°, Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-3-methylmercaptopropyl-harnstoff,
Schmp. 125 bis 128°.
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5. Man löst 39,4 g p-Toluolsulfonyl-isocyanat in 400 ccm Benzol und
tropft unter Rühren 26,2 g 3-Butoxy-propylamin langsam hinzu, wobei ein Temperaturanstieg
auf etwa 45° eintritt. Die Lösung wird nach beendetem Zutropfen 11/2 Stunden unter
Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend zieht man das Benzol im Vakuum ab und
erhitzt den Rückstand mit 1 1 verdünntem Ammoniak 1 Stunde auf dem Dampfbad, filtriert
und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der zunächst ölig anfallende
Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-y-butoxypropyl-harnstoff kristallisiert nach einiger Zeit
und wird abgesaugt. Nach Trocknen im Exsikkator und Umkristallisieren aus Essigester
schmilzt das Produkt bei 69 bis 71°.
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6. In eine Lösung von 28,2 g 2-Aminopyridin und 600 ccm absolutem
Benzol tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur 75 g p-Toluolsulfonyl-isocyanat
ein. Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden, kühlt ab und saugt den ausgefallenen
Kristallbrei von N1 (p-Toluolsulfonyl)-N2 (pyridyl-2)-harnstoff ab. Die Substanz
wird aus Acetonitril und anschließend aus Essigester umkristallisiert; Schmp. 146
bis 147°.
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In analoger Weise erhält man unter Verwendung der entsprechend substituierten
Aminopyridine die folgenden Sulfonylharnstoffe Ni (p-Toluolsulfonyl)-N2 (6-methyl-pyridyl-2)-harnstoff,
Schmp. 190° unter Zersetzung, Ni (p-Toluolsulfonyl)-NZ (4-methyl-pyridyl-2)-harnstoff,
Scl,mp. 169 bis 171°.
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7. 97g N-(4-p-Toluolsulfonyl)-carbamidsäure-äthylester (Schmp. 84
bis 85°; hergestellt aus p-Toluolsulfonamid und Chlorameisensäure-äthylester in
Gegenwart von Aceton und trockenem Kaliumcarbonat) werden zusammen mit 30 g 2-Methoxy-äthylamin
und 130 g Glykolmonomethyläther 19 Stunden auf 110 bis 120' erhitzt. Dann wird e
<s Methylglykol im Vakuum möglichst vollständig abdestilliert und der verbleibende
Rückstand unter Rühren in 1 1 Wasser eingegossen. Der ausfallende Niederschlag wird
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in verdünntem Ammoniak (1:20) aufgenommen. Die
entstehende klare Lösung wird durch eine Kohleschicht gesaugt und mit 2n-Salzsäure
langsam angesäuert. Dann saugt man den kristallinen Niederschlag ab; wäscht ihn
mit Wasser und kristallisiert aus 20°/oigem Äthanol um. Der so in sehr reiner Form
und in guter Ausbeute erhaltene Ni (p-Toluolsulfonyl)-N2 ß-methoxyäthyl-harnstoff
schmilzt bei 120 bis 121,5°.
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B. 13g 3-Methoxypropyl-isoharnstoffmethyläther-methylsulfat (hergestellt
aus 3-Methoxypropyl-harnstoff, Schmp. 73 bis 75°, und Dimethylsulfat) werden in
50 ccm Wasser gelöst und unter Rühren zuerst mit 55 g wasserfreiem Kaliumcarbonat,
dann mit 15 g p-Toluolsulfochlorid versetzt; dabei erwärmt sich das Gemisch auf
66°. Man hält die Temperatur 30 Minuten auf 60°. Nach dem Erkalten fällt aus dem
Reaktionsgemisch ein Öl aus, das abgetrennt, in 50 ccm Wasser suspendiert und angesäuert
wird. Das erhaltene Öl wird nun mit 30 ccm konzentrierter Salzsäure bis zur Beendigung
der Methylchloridentwicklung auf 65° erhitzt (etwa 1 Stunde). Durch Verrühren der
Reaktionslösung mit 100 ccm Wasser erhält man eine kristalline Fällung. Diese wird
in schwach ammoniakalischem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und dann angesäuert.
Es fallen 10,5 g N,-(p-Toluolsulfonyl)-Nz 3-methoxypropyl-harnstoff vom Schmp. 101
bis 105° aus.
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9. Eine Lösung von 15 g 3-Methoxypropyl-carbaminsäurechlorid in Pyridin
(erhalten aus 3-Methoxypropylisocyanat und Pyridinhydrochlorid) wird tropfenweise
zu einer Mischung von 25 ccm Pyridin und 17,1 g p-Toluolsulfonamid gegeben. Die
Mischung wird etwa 12 Stunden auf 80° erhitzt und danach im Vakuum vom überschüssigen
Pyridin befreit. Der Rückstand wird mit 200 ccm Wasser versetzt und schwach ammoniakalisch
gemacht. Das nicht umgesetzte Toluolsulfonamid bleibt ungelöst und wird abgesaugt.
Aus dem Filtrat kann der Ni (p-Toluolsulfonyl)-N2 3-methoxypropylharnstoff durch
Ansäuern ausgefällt werden; Schmp. 100 bis 104°.
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10. a) 97 g p-Toluolsulfonamid-natrium werden mit 100 ccm Triglykol
verrührt und dann mit 70 g 3-Methoxypropyl-senföl versetzt, wobei die Reaktionstemperatur
bis 80° ansteigt. Die Mischung wird 31/2 Stunden im Wasserbad von 90° gerührt. Nach
dem Erkalten verdünnt man mit 200 ccm Wasser und schüttelt das Reaktionsgemisch
zweimal mit je 100 ccm Trichloräthylen. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wird
abgesaugt und das wäßrige Filtrat angesäuert. Der ausgefallene Nl-(p-Toluolsulfonyl)-N2-3-methoxypropyl-thioharnstöff
wird durch Lösen in 500 ccm ammoniakalischem Wasser, Behandeln mit Tierkohle und
erneute Fällung gereinigt; Schmp. 120 bis 123°, Ausbeute: 78,7 g.
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b) 10 g des Nl (p-Toluolsulfonyl)-N2 3-methoxypropylthioharnstoffs
werden in 50 ccm Aceton gelöst und innerhalb 30 Minuten unter Rühren mit einer Lösung
von 2,5 g Natriumnitrit in 25 ccm Wasser versetzt. Hierauf gibt man unter Kühlung
innerhalb 45 Minuten tropfenweise 20 ccm 5 n-Essigsäure zu und rührt 2 Stunden nach.
Durch Zugabe von 50 ccm Wasser erhält man einen kristallinen Niederschlag, der mit
50 ccm 2°/.igrr Ammoniaklösung verrührt wird. Der bei der Reaktion entstandene Schwefel
wird abgesaugt und das Filtrat angesäuert, wobei 5,4g Nl (p-Toluolsulfonyl)-N2 3-methoxypropyl-harnstoff
vom Schmp. 99 bis 104° ausfallen. Aus den Mutterlaugen lassen sich weitere 1,8 g
des Sulfonylharnstoffs gewinnen.
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11. a) 170 g Di-benzolsulfonyl-harnstoff (hergestellt aus Benzolsulfonamidnatrium
und Phosgen in wäßrigez
Lösung) werden in 200 ccm Wasser von 50°
suspendiert und mit 52 g Isopropoxyäthylamin versetzt. Aus der erhaltenen Lösung
kristallisiert nach längerem Stehen bei Zimmertemperatur das Isopropoxyäthylaminsalz
des Di-benzolsulfonyl-harnstoffs vom Schmp. 112 bis 1I5° aus.
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b) 100 g dieses Salzes werden 1 Stunde im Ölbad von 106° erhitzt,
wobei das Salz sintert und schließlich zu einer klaren Flüssigkeit schmilzt. Man
läßt 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen, worauf die erstarrte Schmelze mit 300
ccm gesättigter Ammoniaklösung verrührt wird. Man trennt vom zurückgebliebenen Benzolsulfonamid
ab, verrührt das Filtrat mit Aktivkohle und säuert nach nochmaligem Filtrieren bis
zur Kongoreaktion an. Der hierdurch ausgefällte Ni Benzolsulfonyl-NZ isopropoxyäthyl-harnstoff
schmilzt bei 100 bis 103°; Ausbeute nach Reinigung etwa 80 % der Theorie.