DE974062C - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 1. SEPTEMBER 1960

F 18136 IVb j12

Es ist aus der Literatur bekannt, daß einzelne Verbindungen aus der Körperklasse der Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzuckerwert von Versuchstieren, z. B. von Hunden, zu senken. So fuhrt z. B. p-Aminobenzolsulfamidoisopropyl-thiodiazol eine Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunden herbei (vgl. Jean la Barre und Jean Reuse, Arch, neerland physiol. 28 (1947), S. 475).

Weiterhin sind einzelne Vertreter von Benzolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N-Benzolsulfonylharnstoff, N-Benzolsulfonyl-N'-phenyl-harnstoff, N-Benzolsulfonyl-N', N'-diäthyl-harnstoff sowie N-p-Toluolsulfonyl-harnstoff, N-p-Toluolsulfonyl-N'-phenyl-harnstoff (vgl. Chem. Rev., Bd. 50, S. 28/29). Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nicht erlangt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel

-SO₂-NH-CO-NH-C₄H₉,

worin R für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Alkoxyrest steht, die eine starke lang andauernde Senkung des Blutzuckerwertes zu bewirken vermögen.

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Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man gegebenenfalls alkylierte oder alkoxylierte Benzolsulfonyldsocyanate mit Butylamin umsetzt. Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Harnstoffe dadurch gewinnen·, daß man· Butylisocyanat mit gegebenenfalls alkylierten oder alkoxyliertenBenzolsulfonsäureamiden zur Reaktion bringt. Hierbei können an Stelle von Isocyanaten auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlaufe der Reaktion in Isocyanate übergehen, z. B. das Valeriansäureazid. Eine weitere Möglichkeit, die neuen Verbindungen herzustellen, besteht darin, daß man an Stelle von Isocyanaten Urethane verwendet. Man kann z. B. Benzolsulfonylurethane bzw. im Benzolkern alkylierte oder alkoxylierte Verbindungen mit Butylamin oder in umgekehrter Reaktion N-Butylurethane mit entsprechenden Benzolsulfamiden umsetzen. Auch Carbamidsäurehalogenide können ao Verwendung finden. So entstehen die neuen Sulfonylharnstoffe z. B. aus Butylcarbamidsäurechlorid und gegebenenfalls alkylierten oder alkoxylierten Benzolsulfamiden oder aus Benzolsulfonylcarbamidsäurechlorid und Butylamin. Eine weitere Möglichkeit zur Synthese besteht darin, daß man von in der —NH₂-Gruppe unsubstituierten Bemzolsulfonylharnstoffen ausgeht und diese in bekannter Weise durch Umsetzung mit Butylamin, in BenzolsulfonylbutylharnstofEe überführt; man kann auch von ButylharnstofE ausgehen und diesen mit Benzolsulfonamiden umsetzen. Statt der Harnstoffe kann man auch Isoharnstoffäther, zweckmäßig in Form ihrer Salze, verwenden, diese mit Benzolsulfonsäurechloriden zur Umsetzung bringen und die so erhaltenen Produkte anschließend durch saure Hydrolyse in die gewünschten Harnstoffe überführen.

Weitere Möglichkeiten zur Synthese der neuen Verbindungen bestehen darin, daß man zunächst nach bekannten Methoden die entspreöhenden Thioharnstoffe herstellt und diese entschwefeln oder darin, daß manN-BenzolsuIfonyl-N'-butylguanidine in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung von Benzolsulfonylcyanamiden mit n-Butylamin, herstellt und die erhaltenen Guanidine hydrolysiert. In allen Fällen können an Stelle von Benzolsulfonylverbindungen auch Alkyl- bzw. Alkoxybenzolsulfonylverbindungen Verwendung finden.

Die angegebenen Verfahren können in ihren Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Die nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich, durch große Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist insbesondere ihre Beständigkeit gegenüber oxydierenden Einflüssen bemerkenswert. Sie lassen sich auf einfachere Weise herstellen als die obenerwähnten Aminobenzolsulfonamide und sind diesen bekannten Verbindungen' hinsichtlich der Senkung des Blutzuckers — wie sich bei pharmakologischen Vergleichsprüfungen gezeigt hat — sowohl in der Wirkungsstärke als auch in der Wirkungsdauer ganz erheblich überlegen. Das bekannte p-Aminobenzolsulfamido-isopropyl-thiodiazol bewirkt erst bei ro- bis 2ofacher Dosierung eine Blutzucker-Senkung nur für wenige Stunden.

Von besonderer Bedeutung ist weiterhin, daß sie im Gegensatz zu den Sulfanilylverbindungen nicht bakteriostatisch wirksam sind. Ferner zeigen die vorliegenden· Verbindungen nidht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen auf das Blut (Heinz-Körper), auf die Schilddrüse und die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen.

Die Verfahirensprodukte sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr dienen. Sie bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische' Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.

Beispiel 1

N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-n-butyl-harnstoff

In eine Suspension von 96 g 4-Methyl-benzolsulfamidnatrium in 120 cm³ trockenem Nitrobenzol werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 50 g n-Butylisocyanat eingetragen; anschließend wird noch 7 Stunden auf ioo° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung, die einen dicken Brei darstellt, mit Methylenchlorid oder Essigester verdünnt und das Natriumsalz des gebildeten Sulfonylharnstoffe abgeschleudert. Der von organischen Lösungsmitteln befreite kristallisierte Schleuder rückstand wird in 500 bis 600 cm³ Wasser von 50⁰ gelöst und mit Tierkohle entfärbt. Der durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure aus- ;efällte Niederschlag wird in der äquivalenten Menge verdünnten Ammoniaks (etwa 1 : 20) gelöst, nochmals mit Tierkohle behandelt und wieder mit verdünnter Salzsäure gefällt. Man erhält auf diese Weise N - (4 - Methyl - benzolsulfonyl) -N'-n-butylharnstoff in analysenreiner Form und in einer Ausbeute von 70 bis 80 %· der Theorie. Schmelzpunkt 125 bis 127⁰ (Zers.).

Durch Umsetzung von anderen 4-Alⁱkylbenzolsulfamiden bzw. deren Alkalisalzen, z. B. von 4-Äthyl-, 4-n-Propyl-, 4-iso-Propyl- und 4-n-Butylbenzolsulfaroid-natrium oder von 4-Alkoxybenzolsulfamiden, wie 4-Äthoxybenzolsulfamid, mit n-Butylisocyanat erhält man in gleicher Weise die Analogen des N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-

butyl-'harnstoffs. Die Ausbeuten und Eigenschaften dieser Verbindungen sind ähnlich.

Durch. Umsetzung von 2-Methylbenzolsulfamid

mit n-Butylisocyanat erhält man bei analoger Arbeitsweise N-(2-Methylbenzolsulf onyl)-N'-nbutylharnstoff. Schmelzpunkt 160 bis i6i°. An Stelle von 2-Methylbenzolsulfamid kann man auch andere durch niiedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxy-.reste substituierter Benzolsulf amide als Ausgangsstoffe benutzen,

Beispiel 2
N-Benzolsulfonyl-N'-n-butyl-harnstoff

63 g Benzolsulfamid, 120 g feingemahlenes Kaliumcarbonat und 600 cm³ trockenes Aceton werden bei 56° 1 Stunde lang verrührt. Dann läßt man unter Rückfluß und unter Rühren 40 g n-Butylisocyanat langsam zutropfen. Man erhitzt noch 6 Stunden auf 50 bis 55°, dampft das Aceton völlig ab, löst den Rückstand in Wasser, behandelt mit Tierkohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der schon sehr rein anfallende Sulfonylharnstoff wird in der äquivalenten Menge verdünnten Ammoniaks (etwa ι :2o) gelöst, nochmals mit Tier-

^a5 kohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure gefällt. Man erhält so N-Benzolsulfonyl-N'-nbutyl-harnstoff in analysenreiner Form und in einer Ausbeute von 70 bis 80% der Theorie. Schmelzpunkt 129 bis 131⁰.

In analoger Weise erhält man aus Benzolsulfamid und Isobutylisocyanat den N-Benzolsulfonyl-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 132 bis 133⁰·

Beispiel 3
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff

60 g 4-MethyI-benzolsulfonyl-isocyanat werden in 30 cm³ absolut wasserfreiem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren 22 g n-Butylamin, gelöst in 30 cm³ Dioxan, langsam zugetropft. Nach beendigtem Eintropfen rührt -man noch ι Stunde bei 8o° nach, dampft dann einen Teil des Dioxans ab und fällt den Sulfonylharnstoff durch Zugabe von Wasser aus. Durch Lösen in verdünn-" tem Ammoniak, Behandlung mit Tierkohle und Fällen mit verdünnter Salzsäure erhält man in guter Ausbeute den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) N'-η - butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 125 bis 127⁰.

Beispiel 4
N- (4-Methyl-benzolsulf onyl) -N'-n-butyl-harnstoff

97 g N - (4 - Methyl - benzolsulfonyl) - carbamidsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 84 bis 85⁰ (dargestellt durch Umsetzung von 4-Methylbenzolsulfamid mit Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat) werden in 130 cm³ Glykolmonomethyläther gelöst, die Lösung mit 29 g n-Butylamin versetzt und das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach dem Abdestillieren des Glykolmonomethyläthers verbleibende Rückstand wird durch Anreiben mit Wasser zur Kristallisation gebracht,

abgesaugt, in verdünntem Ammoniak (1 :20) gelöst, die Lösung durch Behandeln mit Tierkohle entfärbt und der Sulfonylharnstoff durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus· 5o⁰/»igem Äthanol erhält man den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-n-butyl-harnstoff in guter Ausbeute und in analysenreiner Form. Schmelzpunkt 125 bis 127⁰.

Beispiel 5
N- (4-Äthyl-benzolsulf onyl) -N'-n-butyl-harnstoff

56 g 4-Äthyl-benzolsulfamid vom Schmelzpunkt no° werden in 100 cm³ Aceton suspendiert und mit 200 cm³ einer wäßrigen Natronlauge, die 12 g Natriumhydroxyd enthält, in Lösung gebracht. Man' tropft nun unter Rühren 33 g n-Butylisocyanat bei etwa io° unter Kühlung zu und rührt, nachdem alles Isocyanat zugegeben ist, noch ι Stunde nach. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird von wenig Ungelöstem abgesaugt, das klare Filtrat durch eine Kohleschicht gesaugt und unter Rühren mit 2n-Salzsäure langsam bis p_H3 angesäuert. Der anfänglich zum Teil nur halbfest ausfallende Niederschlag wird bald kristallin. Man saugt ab, wäscht das Rohprodukt gut mit Wasser, nimmt es in verdünntem Ammoniak (1 ."25) auf, behandelt mit Tierkohle und säuert unter Rühren wieder mit 2n-Salzsäure an. Der ausfallende und rein weiße Sulfonylharnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 7o^fl/oigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so in guter Ausbeute den N - (4 -Äthyl - benzolsulfonyl) - N'- η - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 100 bis 102⁰.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 4-Äthyl-benzolsulfamid vom Schmelzpunkt iio°, in Form seines Natriumsalzes, mit Isobutylisocyanat den N- (4-Äthyl-benzolsulfonyl) -N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 144 bis 146⁰.

Beispiel 6

N- (4-n-Propyl-benzolsulfonyl) -N'-n-butylharnstoff

Durch Umsetzung von 4-n-Propyl-benzolsulfamid vom Schmelzpunkt 108 bis iio° in Form seines Natriumsalzes mit n-Butylisocyanat in 30%igem Aceton erhält man entsprechend der im "° Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise den N-(4-n-P ropy 1-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt 104 bis 105°.

In analoger Weise erhält man aus dem Natriümsalz des 4-Isopropyl-benzolsulfamids mit η-Butyl- ¹¹S isocyanat den N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl) N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 135 bis 137⁰.

Beispiel 7

N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl) -N'-n-butylharnstoff

72 g 4-Methoxy-benzolsulfamid, 120 g feingemahlenes Kaliumcarbonat und 800 cm³ Aceton werden bei 50 bis 6o° 1 Stunde lang verrührt. Dann läßt man unter Rückfluß und unter Rühren 40 g

n-Butylisocyanat langsam zutropfen, erhitzt das Reaktionsgemisch anschließend noch 6 Stunden auf 50 bis 55° und dampft das Aceton völlig ab. Den verbleibenden Rückstand löst man in Wasser, behandelt mit Tierkohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der anfänglich nur halbfest ausfallende Sulfonylharnstoff wird bei mehrstündigem Stehen bei o° kristallin. Er wird abgesaugt, aus verdünntem Ammoniak umgefällt und schließlich aus- 3O%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 70 bis 75% der Theorie-; Schmelzpunkt 118 bis 119⁰.

Beispiel 8

N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-isobutylharnstoff

62 g N - (4 - Methyl - benzolsulf onyl) - carbamidsäureäthylester werden entsprechend der im Beispiel 4 angegebenen¹ Vorschrift mit 20,5 g Iso-

ao butylamin in Glykolmonomethyläther als Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht. Das erhaltene Reaktibnsgemisch .wird entsprechend der erwähnten Vorschrift aufgearbeitet. Man erhält in guter Ausbeute den N - (4 - Methyl - benzolsulf onyl) - W- isobutyl-harnstoff mit dem Schmelzpunkt 169 bis 170⁰.

Beispiel 9

N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-Sek.-butylharnstoff

Eine Lösung von 55 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbamidsäure-methylester, 115 g Glykolmonomethyläther und 20 g Sek.-Butylamin wird 4V2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man engt unter vermindertem Druck ein, versetzt den noch warmen Rückstand mit Wasser und bringt ihn durch Zu.sa.tz von konzentriertem wäßrigem Ammoniak in Lösung. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und unter Rühren mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man erhält eine kristalline Fällung von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-Sek.-butyl-harnstoff. Die Substanz wird durch Lösen in Ammoniak (1 :20) und Wie-.derausfällen mit verdünnter Salzsäure gereinigt. Die Ausbeute beträgt 48 g. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 128 bis 130⁰.

Beispiel 10 N- (4-Methoxy-benzolsulf onyl) -N'-isobutyl-

harnstoff

38 g 4-Methoxy-benzolsulfamid, 60 g feingemahlenes Kaliumcarbonat und 400 cm³ Aceton werden bei 50 bis 55⁰ r Stunde lang verrührt. Dann läßt man unter Rückfluß und unter Rühren 22 g Isobutylisocyanat langsam zutropfen. Man erhitzt noch 4 Stunden auf 50⁰, dampft das Aceton völlig ab, löst den Rückstand in Wasser, behandelt mit Tierkohle und säuert mit 2n-Salzsäure an. Der ausgefallene Sulfonylharnstoff wird in verdünntem Ammoniak (1 :2s) aufgenommen, nochmals mit Tierkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus 400 cm³ 5o°/oigem Äthanol erhält man den j N - (4 - Methoxy - benzolsulf onyl) - N' - isobutyl-harnstoff in einer Ausbeute von 50 g (87 %»der Theorie). Schmelzpunkt 141 bis 142⁰.

Beispiel 11 N- (3-Methyl-benzol-sulf onyl) -N'-isobutyl-

harnstoff ₇„

85,5 g 3-Methyl-benzolsulfamid werden in 167 cm³ Aceton suspendiert und mit 333 cm³ einer wäßrigen Natronlauge (enthaltend 20 g Ätznatron) versetzt. Man tropft bei io°, unbeschadet einer eventuellen Kristallisation von Natriumsalz des Toluolsulfamids, 50 g Isobutylisocyanat langsam zu. Nachdem man 1 bis 2 Stunden nach-, gerührt hat, filtriert man unter Verwendung von Tierkohle und säuert das Filtrat unter Rühren mit verdünnter Salzsäure an. Man erhält in guter Ausbeute ein Kristallisat von N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff, der zur Reinigung in ι 1 verdünntem Ammoniak (ι :2ο) gelöst und mit Salzsäure wieder ausgefällt wird. Das so erhaltene Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und schmilzt bei 105 bis io6°.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 3-Methyl-benzolsulfonamid einerseits und von n-Butylisocyanat andererseits den N-(3-Methylbenzol-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 108 bis 109⁰.

Beispiel 12

N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-tert.-butylharnstoff

65,7g 4-Methyl-benzolsulfonyl-isocyanat werden in 500 cm³ Benzol gelöst. Unter ständigem Rühren tropft man langsam 24,3 g tert.-Butylamin zu. Es erfolgt Temperaturanstieg auf etwa 40⁰. Man erhitzt die Lösung anschließend noch 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden und engt dann ein. Der verbleibende Rückstand wird mit verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1:20 behandelt, wobei weitgehend Lösung eintritt. Man filtriert, eventuell unter Zusatz von Tierkohle, und erhält durch langsames Ansäuern mit verdünnter Salzsäure in guter Ausbeute ein Kristallisat von N- (4-Methylbenzolsulfonyl) -N'-tert.-butyl-harnstoff, der nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen bei. 166 bis 167⁰ schmilzt. Der Schmelzpunkt der aus Methanol umkristallisierten Substanz liegt bei 167 bis i68°.

Beispiel 13

N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-isobutylharnstoff

5 g N-(4-Mcthyl-benzolsulfonyl)-carbamidsäurechlorid (dargestellt durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in 4-Methyl-benzolsulfonyl-isocyanat; Schmelzpunkt 95 bis 96⁰ unter Zersetzung) werden unter Kühlen in überschüssiges Isobutylamin; eingetragen. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser, filtriert von geringen Ausflockungen ab und versetzt das Filtrat mit Eisessig bis zur sauren Reaktion. Man erhält in sehr guter Ausbeute eine kristalline Fällung von

N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff, der bei 169 bis 170⁰ schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel

   SO₂-NH-CO-NH-C₄H₉₁

   worin R für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Alkoxyrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man gegebenenfalls alkylierte oder alkoxylierte Benzolsulfonylisocyanate mit Butylamin oder Butylisocyanat oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion in ButyHsocyanat übergehen, mit den der obigen Formel entsprechenden Sulfonsäureamiden umsetzt; oder daß man gegebenenfalls alkylierte oder alkoxylierte Benzolsulfonylurethane mit Butylamin oder N-Butylurethaiie mit gegebenenfalls alkylierten oder alkoxylierten Benzolsulfamiden zur Reaktion bringt; oder daß man Butylcarbamidsäurehalogenide mit gegebenenfalls alkylierten oder alkoxylierten Benzolsulfamiden oder die entsprechenden Benzolsulfonylcarbamidsäurehalogenide mit Butylamin umsetzt; oder daß man gegebenenfalls alkylierte oder alkoxylierte Benzolsulfonylharnstoffe, die in der —NH₂-Gruppe unsubstituiert sind, in bekannter Weise durch Umsetzung mit Butylamin in die entsprechenden Butylverbindungen überführt; oder daß man BvitylharnstofF mit gegebenenfalls alkylierten oaer alkoxylierten Benzolsulfamiden zur Reaktion bringt; oder daß man Isoharnstoffäther, zweckmäßig in Form ihrer Salze, mit .gegebenenfalls alkylierten oder alkoxylierten Benzolsulfonsäurehalogeniden zur Umsetzung bringt und die so erhaltenen Produkte anschließend sauer hydrolysiert; oder dsß man die entsprechenden Thioharnstoffe entschwefelt; oder daß man gegebenenfalls alkylierte oder alkoxylierte N-Benzolsulfonyl-N'-butylguanidine herstellt und diese hydrolysiert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Deutsche Patentschriften Nr. 741533, 910779;

   Patentschrift Nr. 9688 des Amtes für Erfindungsund Patentwesen in der sowjetischen Besatzungszone Deutschlands;

   schweizerische Patentschrift Nr. 231 025;

   französische Patentschrift Nr. 877 129;

   britische Patentschrift Nr. 604259;

   Journal Chemical Society, London, 1951, S. 1258; Chemical Reviews, Bd. 50, S. 28, 29 (1952);

   Archiv f. expmtl. Pathologie und Pharmakologie, Bd. 218, S. 97 (1953);

   Dtsch. med. Wochenschrift, Bd. 80, S. 1449

   .

   F. Mietzsch: (Monographie) Therapeutisch verwendbare Sulfonamid- und Sulfonverbindungen, S. 50, 51;

   Archiv neerland. physiol., Bd. 28, S. 475 (1947).

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   (009584/10 8.60)