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Verfahren zur Darstellung von aromatischen N-Sulfonylhamstoffen Die
am Stickstoff substituierten Harnstoffderiväte von aromatischen Sulfonsäuren können
im allgemeinen nicht auf dem einfachen Wege der Umsetzung von Uarnstoffen mit Sulfonsäurechloriden
gewonnen werden, wie die entsprechenden Harnstoffderivate der organischen Carbonsäuren.
Beim Versuch einer solchen Umsetzung zwischen Harnstoff und Sulfonsäurechlorid wird
im Verlauf der Reaktion zwar Chlorwasserstoff abgespalten, jedoch entstehen dabei-nicht
die Sulfonylharnstoffe, sondern andere Produkte. Auch die bekannte Umsetzung von
Benzolsulfonylisocyanat mit Ammoniak oder Aminen läßt sich nicht allgemein anwenden,
da sie für die Herstellung der Sulfonylisocyanate in großtechnischem Maßstabe mit
unüberwindlichen Schwierigkeiten verbunden ist. Schließlich ist auch die bekannte
Umsetzung von Acylisocyanaten mit Benzolsulfamid nicht allgemein anwendbar, da die
Acylisocyanate äußerst unhandliche Verbindungen darstellen; hiervon abgesehen, lassen
sich diese mit solchen Benzolsulfonamiden nicht im gewünschten Sinne umsetzen, die
im aromätisc'hen Kern noch weitere, mit den Acylisocyanaten reaktionsfähige Substituent@en
enthalten.
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Es wurde nun gefunden, daß man auf einem Umweg leicht und in, guter
Ausbeute zu den gewünschten N-Sulfonylharnstoffen gelangen kann, wenn man zunächst
aus Sulfonylhalogeniden und Isoharnstoffalkyläthern die entsprechenden N-Sulfonylisoharnstoffall,,-yläther
darstellt und diese durch Beharndlung mit Halogenwasserstoff, z. B. konzentrierter
wäßriger Salzsäure, in N-Sulfonylharnstoffe und Alkylhalogenid spaltet. Es ist überraschend,
daß bei dieser Reaktion keine Komplikationen auftreten, wie sie oben für die Umsetzung
zwischen Sulfonsäurechlorid und Harnstoff beschrieben sind.
Die
Sulfonylisoharnstoffalkylätherhabett die folgende allgemeine Konstitution:
bzw.
R bedeutet einen aromatischen Substituenten, R, und R2 Wasserstoff oder einen Alkyl-,
Aryl- bzw. einen Aralkylrest, All. eine All;yl-oder Aralkylgruppe. D.ie basischen
Eigenschaften, die diese Verbindungen auf Grund der Isoharnstoffkonstitution besitzen,
sind nur schwach ausgeprägt, etwas stärker die sauren Eigenschaften, wenn R, Wasserstoff
ist und an dem der Sulfonylgruppe benachbarten NAtom steht. In diesem Falle sind
die Verbindungen in nicht zu schwacher Natronlauge löslich. Ist R, ein Alkylrest
oder fehlt es an dem der Sulfonylgruppe benachbarten NAtom, so sind die Verbindungen
nicht in Natronlauge löslich. Durch diese Eigenschaft können die isomeren Verbindungen
getrennt werden, die aus monosubstituierten Isoharnstoffallzyläthern entstehen.
können, z. B. aus den beiden isomeren Formen eines durch einen Allzylrest R2 substituierten
Isoharnstoffallcyläthers:
bzw.
Nur die erste der beiden entsprechenden Sulfonylverbindungen
bzw.
ist in Natronlauge löslich.
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Die N-Sulfonylbarnstoffe sind stark saure Verbindungen, soweit sie
an dem der Sulfonylgruppe benachbarten N-Atom ein Wasserstoffatom enthalten, sonst
besitzen sie neutralen Charakter. Sie sind in verdünnter Sodalösung leicht löslich
und unterscheiden sich dadurch von den Sulfonylisoharnstoffäthern. Die Alkalisalze
sind kristallisierte Verbindungen, die sich leicht mit annähernd neutraler Reaktion
in Wasser lösen. Die Verbindungen sind zu technischen Zwecken und als Heilmittel
verwendbar. Besonders wertvoll sind diejenigen Verbindungen, die an dem aromatischen
Sulfonylkern in p-Stellung zur SO.-Gruppe eine Aminogruppe besitzen und an dem der
Sulfonylgruppe benachbarten NT-Atom noch ein Wasserstoffatom tragen. Sie stellen
Heilmittel gegen Infektionskrankheiten dar. Die Aminogruppe kann entweder als acylierte
Aminogruppe mit der Sulfonsäurekomponente eingeführt und nachträglich durch Verseifung
freigelegt werden oder als Nitrogruppe, die nach Herstellung der Isoharnstoff- oder
der Harnstoffverbindung zur Aminogruppe reduziert wird.
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Beispiel i N-Benzolsulfonylharnstoff 62 g Isoharnstoffmethyläthermethylsulfat
(aus Harnstoff und Dimethylsulfat) werden in ioo ccm Wasser gelöst und mit i io
g wasserfreiemKaliumcarbonatv erinischt.Unter gutem Rühren werden 6o g Benzolsulfochlorid
zugesetzt. DieTemperatur steigt auf etwa 60'.
Nach fo Minuten wird. mit 25o
ccm Wasser verdünnt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen
etwa 5o g farbloses Pulver, das in rohem Zustand den F. 155 bis i6o° hat. Es wird
in rohem Zustand weiterverarbeitet. Zur Reinigung kann es mehrfach in Natronlauge
gelöst und mit Eisessig wieder ausgefällt werden. Es hat dann. den F. 164 bis 165°.
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Abspaltung der Methylgruppe: 50 g des obigen Produktes werden
mit i5o ccm konzentrierter Salzsäure so lange auf 6o° erwärmt, bis die anfangs sehr
lebhafte Chlormethylentwicklung ganz aufgehört hat. Das feste Produkt löst sich
dabei klar auf, um nach Beendigung der Reaktion wieder fest zu werden. Es wird mit
25o ccm Wasser verdünnt und mit Soda neutralisiert, wobei alles in Lösung geht.
Man filtriert und säuert mit 20 ccm Eisessig an. Das auskristallisierte Rohprodukt
bildet eine weiße Masse und wiegt nach dem Trocknen etwa 40 g. Es kann entweder
durch Lösen in Sodalösung und Ausfällen mit Essigsäure oder durch Kristallisation
aus Aceton und Benzol gereinigt werden. F.= i7o bis 171°.
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In der gleichen Weise kann man auch p-Toluolsulfochlorid und Isoharnstoffmethyläther
umsetzen. Dieselben Harnstoffe erhält man., wenn man Isoharnstoffäthyläther mit
Benzol- bzw. Toluols^alfonsäurechlorid umsetzt und darauf mit konzentrierter Salzsäure
Chloräthyl abspaltet.
. Beispiel i . p-Arninobenzolsulfönylhainsfoff
In einer geschlossenen Mischvorrichtung werden 3009 wasserfreies Kaliumcarbonat,
30o ccm gesättigte Kaliumcarbonatlösung, i5og Acetylsulfanilsäu.rechlorid in mehreren
Portionen mit 125 g Isoharnstoffmethyläthermethylsulfat vermischt und - dann
zwölf Stunden verrührt. Danach gibt man 400 ccm Wasser zu und saugt das Produkt
ab. Der feuchte Niederschlag wird mit 8oo ccm ..'/o iger Natronlauge durchgerührt,
vom Unlöslichen abgesaugt und mit Wässer gewaschen. Unlöslich sind nach dem Trocknen
zog nicht umgesetztes Acetytsulfanilsäurechlorid. Die klare Lösung wird mit ioo
ccm Eisessig gefällt und nach einigem Stehen abgesaugt. Man erhält iöog-rohen -N-Acetylsulfanilyl.isoharnstoffinethyläther
vom F. 188 bis i98°. Der Schmelzpunkt des mehrfach in Natronlauge gelösten und mit
Eisessig gefällten Produktes liegt bei 2o8 bis 2o9°.
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Abspaltung der Methylgruppe und der Acetylgruppe Beide Reaktionen
erfolgen in einem Gang, wenn man ioo g des obigen Rohproduktes in 15o ccm konzentrierter
Salzsäure i'/2 Stunden auf 6o° erhitzt. Dabei löst sich die anfangs feste Masse
klar auf und erstarrt schließlich nach Beendigung der lebhaften Chlormethylentwicklung
wieder kristallinisch. Das Pro-Bukt wird in Wasser aufgenommeny mit Soda neutralisiert,
wobei sich alles auflöst, und nach dem Filtrieren mit ..ö ccm Eisessig gefällt.
Man erhält etwa 75-g N-Sulfanilylharnstoff.
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Kaliumsalz Das Kaliumsalz wird am besten aus der Sodalösung der Verbindung
dargestellt, die man mit einem Überschuß an gesättigter Kaliumcarbönatlösung vermischt.
Das Kaliumsalz fällt in feinen Blättchen aus und kann aus heißem Wasser kristallisiert
werden. Es bildet farblose Blätter, die sich gut in kaltem Wasser mit völlig neutraler
Reaktion (Pu = 7) lösen. Aus dem reinen Kaliumsalz erhält man durch Fällen mit Essigsäure
den reinen p-Aminobenzolsulfonylharnstoff vom F. 149 bis 15q.° (unter Zersetzung).
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Auf die gleiche Weise kann man auch. die Acetylsulfanilylisoharnstoffäthyl-
und -propyläther, oder höhere Äther darstellen, die bei der Behandlung mit Salzsäure
unter Abspaltung von Äthylchlorid bzw. Propylchlorid den gleichen Harnstoff ergeben.
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Aus 72 g Isoharnstoffäthylätheräthylsulfat, ioo ccm Wasser,. i 5o
g Kaliumcarbonat und 75 g Acetylsulfanilylchlorid, die man bei 25o umsetzt, erhält
man z. B. 6o bis 65 g durch Auflösen in Natronlauge und Fällen mit Eisessig gereinigten
Acetylsulfanilyl.isoharnstoffäthyläther vom F. 195 bis 2oo°. Durch Erwärmen mit
konzentrierter Salzsäure oder Brömwasserstoffsäure auf 4o bis 6o° spaltet sich ein
Mol Chloräthyl bzw. Bromäthyl ab, bei genügend langer Einwirkung auch die Acetylgruppe;
diese kann auch alkalisch abgespalten werden, indem man das nach Beendigung der
vorsichtigen Chloräthylabspaltung erhaltene Produkt mit überschüssigem Alkali .bei
5o° verseift. Man erhält nach beiden: Methoden durch Isolierung als Kaliumsalz etwa
45 bis 55 g Sulfanilylharnstoffkalium von den oben angegebenen Eigenschaften.
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Beispiel 3 N-(p-Aminobenzolsulfonyl)-N'N'-dimethylharnstoff 300g Kaliumcarbonat,
30o ccm gesättigte Kaliumcarbonatlösung, i5o g Acetylsulfanilsäurechlorid und
150g N'N'-Dimethylisoharnstoff-o-m.ethyläthermethylsulfat (aus unsymmetrischem
Dimethylh:arnstoff und Dimethylsulfat) werden in einer geschlossenen Mischvorrichtung
zwölf Stunden lang verrührt, .dann mit Wasser versetzt, abgesaugt und mit Wasser
gewaschen. Man, erhält go g rohen Acetylsulfanilyldimethylisoharnstoffmethyläth-er
als weißes Pulver vom F. 136
bis 1..q.°.
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Abspaltung der Methyläthergruppe: go g des obigen Produktes werden
mit go ccm konzentrierter Salzsäure übergossen. Die Chlormethylentwicklung setzt
sogleich lebhaft ein und wird bei q.5° in etwa 2o Minuten zu Ende geführt. Dabei
wird die Masse, die sich anfangs gelöst hatte, wieder fest. Man verdünnt mit Wasser,
kühlt ab und wäscht das Produkt mit Wasser. Man erhält etwa 7o bis 75 g rohen Acetylsulfanilyldimethylharnstoff.
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Abspaltung der Acetylgruppe: Durch zweistündiges Erhitzen mit 2 Mo1
Natronlauge in wäßriger Lösung auf So bis go° wird die Acetylgruppe abgespalten,
und man erhält in 85 bis go %iger Ausbeute p-Aminobenzolsulfonyldimethylharnstoff,
welcher bei 158 bis 161° schmilzt. Hierbei tritt Zersetzung ein, die Verbindung
verfestigt sich bei 171 bis- 173° und schmilzt beim weiteren Erhitzen bei 253 bis
2:55°. Das Natriumsalz bildet feine Nadeln und löst sich sehr leicht in Wasser mit
neutraler Reaktion (PH = 7).
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In der gleichen Weise können noch andere unsymmetrisch dialkylsubstituierte
p-Acetylaminobenzolsulfonyl- bzw. p-Aminobenzolsulfonylharnstoffe dargestellt werden,
z. B.
der entsprechende N' N'-Diäthylharnstoff oder der N'N'-Dibutylharnstoff
oder höhere Di-_alkylderivate: -Die Leichtigkeit, mit der die Sulfonyldialkylisoharnstoff-o-alkyläther
Halogenalkyl abspalten, hängt von den Dialkylgruppen ab und scheint mit wachsender
Größe der Alkylreste zuzunehmen. So spaltet z. B. derAcetylsulfanilylpentamethylenisoharnstoffo-methyläther
der Formel
(F. = 195 bis 20o°) mit konzentrierter Salzsäure schon bei Zimmertemperatur Chlormethyl
ab und ergibt den N-(Acetylsufanilyl)-NT'-pentamethylenharnstoff, der in Wasser
schwer, in verdünnter Soda- oder Ammoniaklösung leicht lösliche farblose Kristalle
bildet. Ebenso können auch monosubstituierte Harnstoffe gewonnen werden, z. B. der
N-(Acetylsulfanilyl)-N'-nionomethylliarnstoff vom F.232 bis 233° und N-(Aoetylsulfamilyl)-N'-phenylharnstoff,
der nach Verseifung der Acetylgruppeund Verwandlung in dasKaliumsalz den F.238 bis
2q.0° hat und farblose Kristallkörner bildet, die sich .gut in warmem Wasser, mäßig
in kaltem lösen. An Stelle der Isoharnstoffmethyläther können auch andere Alkyläther,
wie der Äthyl- oder der Propyläther, mit gleichem Erfolg benutzt werden. An Stelle
von konzentrierter Salzsäure kann man auch verdünnte Salzsäure oder gasförmigen
Chlorwasserstoff anwenden, ebenso auch Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure.
Beispiel q.
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2o g des nach Beispiel 1 erhaltenen, gereinigten N-Benzolsulfonylisoharnstoffmethyläthers
werden mit 6o ccm konzentrierter, wäßriger Bromrivasserstoffsäure langsam auf 5o
bis 6o0 erwärmt, wobei sich Methylbromid entwickelt. Wenn die Entwicklung beendet
ist, werden 5o ccin Wasser -zugesetzt. Dann wird die Bromwasserstoffsäure mit Sodalösung
bis zu lackmussaurer Reaktion abgestumpft und noch mit 5 ccin Eisessig vermischt.
Der nach Stehen im Eisschrank ausgeschiedene Niederschlag wird gut abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute etwa 17,5 bis 18 g. Nach einmaligem
Umkristallisieren aus Aceton und Benzol ist der Schmelzpunkt des N-Benzolsulfonylis,arnstOffs
17o bis 1710-