DE890188C - Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrimidonen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrimidonen Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrimidonen durch Reaktion von Diketen mit einer Aminoverbindungder Formel N H = C X- N H R. In dieser Formel bedeutet X einen Alkyl- oder Arylrest oder eine -NHRi- oder -SR2-Gruppe und R i Wasserstoffatom, einenAlkylrest oder einen Arylrest, während R1 i Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R2 einen Alkylrest darstellen.
• Als geeignete Ausgangsmaterialien im Sinne der obigen Formel mögen die folgenden Verbindungen erwähnt werden: Amidine, z. B. Acetamidin, Propionamidin, Benzamidin, N-Methylbenzamidin (R = C H3, X = C6 H5), Phenylacetamidin (R = H, X = CG H5 - C H2 ) u. dgl. ; Guanidine, z. B. Guanidin, Methylguanidin (R = C H3, X = N H2), Phenylguanidin (R = C6 H5, X = N H2) u. dgl. ; Isothioharnstoffe, z. B. S-Methylisothioharnstof (R = H, X = -S - C H3), S-Äthylisothioharnstoff (R = H, X = -S - C2 H5), N-Phenyl-S-methylisothioharnstoff (R = C, H5, X = -S - C H3), N-Phenyl-S-äthylisothioharnstoff .(R = C6 H5, X = -S - C2 H5), N-Methyl-S-äthylisothioharnstoff (R = C H3, X = -S - C2 H5), u. dgl.
• Die als Ausgangsmaterial dienenden Aminoverbindungen liegen häufig in Gestalt ihrer Salze vor, z. B. als Halogenwasserstoffsalze oder Sulfate. Sie können in dieser Form zur Anwendung gebracht werden, wobei die Reaktion in Gegenwart von Alkalien durchgeführt wird, wodurch die Base in Freiheit gesetzt wird. Als eine Abänderung kann man sich auch der freien Base selbst bedienen. Die Reaktion wird zweckmäßig durch Zusatz von Diketen unter Umrühren und, wenn erforderlich, unter Kühlen zu einer Lösung der Aminoverbindung bewirkt. Die Reihenfolge oder die Art und Weise der Zugabe der Reaktionskomponenten ist in keiner Weise entscheidend.
• Es wurde als wünschenswert festgestellt, die Reaktion in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, welches zugleich ein Lösungsmittel für die als Ausgangsmaterial benutzte Aminoverbindung ist, vorzunehmen. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, wasserhaltige organische oder wasserfreie organische Lösungsmittel. Die Anwendung von Wasser ist aber nicht angebracht, wenn das Ausgangsmaterial darin unlöslich ist oder die Möglichkeit einer Hydrolyse in Gegenwart von Wasser gegeben ist, wie dies bei einigen der niedrigermolekularen aliphatischen Amidine der Fall ist. Organische Lösungsmittel, welche im allgemeinen benutzt werden können, sind beispielsweise die.üblichen organischen Lösungsmittel, wie Alkohole, z. B. Methylalkohol, Äthylalkohol u. dgl., Äther, z. B. Äthyläther, Isopropyläther, Dioxan u. dgl:, Ester, z. B. Äthylacetat u. dgl., Ketone, z. B. Aceton, Methyläthylketon u. dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe, z. .B. Benzol, Toluol u. dgl., und chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan u. dgl.
• Die Reaktion wird zweckmäßig bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt, im allgemeinen zwischen minus io und plus 6o°. Nach Wunsch können auch niedrigere oder höhere Temperaturen zur Anwendung gelangen. Die erzeugten substituierten Pyrimidone können in irgendeiner geeigneten Weise aus dem Reaktionsprodukt abgetrennt werden.
• Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch die folgende Formel versinnbildlicht werden: Die Bezeichnung der substituierten Pyrimidone geschieht im folgenden unter Beachtung der obigen Formel. Das Verfahren nach der Erfindung wird zweckmäßig in Gegenwart von alkalischen Substanzen durchgeführt, besonders dann, wenn die als Ausgangsmaterial benutzte Aminoverbindung ein Isothioharnstoff ist. In diesem Fall wurde nämlich festgestellt, daß die Bildung des substituierten Pyrimidons nicht immer sofort geschieht. Anscheinend wird zuerst ein Zwischenprodukt erzeugt, welches später in das endgültige Pyrimidonprodukt umgewandelt wird. Obgleich die Reaktion in solchen Fällen letzten Endes auch in Abwesenheit von alkalischen Stoffen zur vollständigen Umwandlung führt, wurde festgestellt, daß die Gegenwart von alkalischen Substanzen die Umwandlung der besagten Zwischenprodukte in. die gewünschten substituierten Pyrimidone beschleunigt. Das angewendete alkalische Material kann ein Hydroxyd der Alkalimetalle oder der alkalischen Erden, ferner eine organische Base oder irgendein anderes Material mit alkalischer Wirkung sein. Vorteilhafterweise benutzt man ein Hydroxyd der Alkalimetalle.
• Die nach vorliegender Erfindung erzeugten Alkylmerkaptopyrimidone können durch Hydrolyse in die entsprechenden Harnstoffacylderivate und Merkaptan übergeführt werden.
• Die folgenden Beispiele sollen die praktische Durchführung des Verfahrens erläutern. Die in den Beispielen angeführten Teile sind Gewichtsteile. Beispiel i 8,9 Teile Diketen mit einem Reinheitsgrad von 95 Gewichtsprozent wurden zu einer umgerührten Mischung von i9,25 Teilen Benzamidinhydrochloriddihydrat in einer Lösung von 4 Teilen Natriumhydroxyd in So Teilen Wasser gegeben, und die Mischung wurde auf einer Temperatur unterhalb 12 bis 13° gehalten. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Produkt ungefähr 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Sodann filtrierte man, wobei 12 Teile 2-Phenyl-4-methyl-6-pyrimidon als ein schwachgelb gefärbter kristallinischer Körper anfielen, welche bei 21q.° schmolzen. Durch Umkristallisieren aus Alkohol wurde das reine Pyrimidon mit einem Schmelzpunkt von 223° erhalten. Beispiel 2 8,9 Teile Diketen von 95 Gewichtsprozent Reinheit wurden einer Mischung von 12 Teilen Benzamidin in So Teilen Wasser unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur auf 12 bis 13'° gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Produkt ungefähr 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Beim Filtrieren wurden 13 Teile 2-Phenyl-4-methyl-6-pyrimidon als schwachgelb gefärbter kristallinischer Körper mit einem Schmelzpunkt von 214° gewonnen. Beispiel 3 Eine Lösung von 8 Teilen Natriumhydroxyd in 25 Teilen Wasser wurde unter Umrühren einer Suspension von 18 Teilen Guanidincarbonat in 25 Teilen Wasser zugesetzt, wobei eine schwachgelb gefärbte Lösung erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurden sodann 17,5 Teile Diketen (94gewichtsprozentig) unter Rühren während 30 Minuten bei einer Temperatur von 15 bis 2,o" gegeben, und das Rühren wurde eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde filtriert, wobei 3,5 Teile 2-Amino-4-methyl-6-pyrimidon in Gestalt von weißen Nadeln anfielen, welche bei 285° unter Zersetzung schmolzen. Beispiel 4 18 Teile Diketen (94gewichtsprozentig) wurden unter Umrühren in eine gekühlte Lösung von igTeilen Guanidinhydrochlorid in einer Lösung von 8 Teilen Natriumhydroxyd in 5o Teilen Wasser bei einer Temperatur von o bis io° eintropfen gelassen. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung eine weitere Stunde bei 2o° gerührt und dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Produkt wurde abfiltriert, wobei sich 7 Teile 2-Amino-4-methyl-6-pyrimidon ergaben. welche einen Schmelzpunkt von 285 bis 29o'° unter Zersetzung besaßen. Beispiel 5 i9 Teile Thioharnstoff, 38 Teile Methyljodid und 79 Teile Äthylalkohol wurden 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Sodann wurde der Äthylalkohol abdestilliert, wobei S-Methylisothioharnstoffjodid zurückblieb.
• 55 Teile dieses S-Methylisothioharnstoffjodids wurden in einer Lösung von io Teilen Natriumhydroxyd in ioo Teilen Wasser aufgelöst und zu dieser Lösung 22 Teile Diketen (98gewichtsprozentig) unter Umrühren bei einer Temperatur unterhalb 6° gegeben. Das Produkt wurde 12 Stunden stehengelassen und dann filtriert, wobei 24,6 Teile 2-Methylmerkapto-4-methyl-6-pyrimidon mit dem Schmelzpunkt 219° erhalten wurden. Beispiel 6 Eine Lösung von 4,6 Teilen Natrium in Äthylalkohol, Natriumäthylat bildend, wurde zu einer Lösung von i g Teilen Acetamidinhydrochlorid in 78,5 Teilen Äthylalkohol unter Einhaltung einer Temperatur unterhalb 5° gegeben. Zu dieser Lösung wurden 17,5 Teile Diketen unter Kühlung und Umrühren gefügt, worauf man das Produkt stehenließ. Das Produkt wurde sodann filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingedampft, wobei 8,6 Teile 2, 4-Dimethyl-6-pyrimidon mit dem Schmelzpunkt 2o1° erhalten wurden. Beispiel 7 8,6 Teile Diketen wurden zu einer Lösung von 16,7 Teilen N-Phenyl-S-methylisothioharnstoff in 39 Teilen Äthylalkohol gegeben, wobei die Temperatur der Lösung unter 4o° gehalten wurde. Das Produkt wurde 1/2 Stunde gerührt und das Produkt sodann konzentriert. Darauf wurden Wasser und 5 Teile einer n-Kaliumhydroxydlösung zugefügt, und sodann wurde die heiße Lösung auskristallisieren gelassen. 15 Teile 2 - Methylmerkapto - i-phenyl-4-methyl-6-py rimidon mit dem Schmelzpunkt 148° wurden dabei gewonnen. Beispiel 8 8,6 Teile Diketen wurden zu einer Lösung von 16,7 Teilen N-Phenyl-S-lnetliylisothioharnstoff in io8 Teilen Äther gegeben, und die Temperatur der Lösung wurde dabei auf unter 40° gehalten. Das Produkt wurde 1/2 Stunde gerührt, darauf konzentriert, Wasser zugesetzt und die heiße Lösung auskristallisieren gelassen. Es wurden 16 Teile fester Substanz abgeschieden, welche die empirische Formel C12 H14 02 N2 S und den Schmelzpunkt 1181 ° besaß. In Gegenwart von Alkali wurde sie schnell in 2-Methylmerkapto-i-phenyl-4-methy 1-6-pyrimidon verwandelt. Beispiel Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wurde nacheinander unter Benutzung von Chloroform, Aceton, Dioxan, Benzol und Äthylacetat an Stelle des verwendeten Äthers wiederholt. Die erhaltenen Ausbeuten an 2-Methylmerkapto-i-phenyl-4-methyl-6-pyrimidon waren im wesentlichen die gleichen. Beispiel io 4,3 Teile Diketen wurden unter Kühlen und Umrühren einer Lösung von 11,6 Teilen N, S-Dimethylisothioharnstoffjodid in So Teilen einer wäßrigen n-Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Nach Abschluß des Zusatzes wurde das Rühren 1/2 Stunde lang fortgesetzt, und darauf wurden 15 Teile einer io Gewichtsprozent Natriumhydroxyd in Wasser enthaltenden Lösung zugegeben. Es wurden 2,6 Teile 2-Methylmerkaptoi, 4-dimethyl-6-pyrimidon vom Schmelzpunkt 9o° erhalten. Kristallisation aus Wasser ergab das reine Pyrimidon mit dem Schmelzpunkt 94.o.
• Bei der Wiederholung dieses Beispieles mit Unterlassung des zweiten Alkalizusatzes wurde festgestellt, daß die Erzeugung des Pyrimidons hinausgezögert wurde und das Produkt sich erst abschied, nachdem die Mischung mehrere Tage gestanden hatte. Beispiel ii Eine Lösung von 4 Teilen Natriumhydroxyd in io Teilen Wasser wurde unter Rühren einer gekühlten Lösung von i i Teilen Methylguanidinhydrochlorid in So Teilen Wasser zugegeben. Sodann wurden 8,8 Teile Diketen dieser Lösung bei einer Temperatur von o bis io° zugesetzt. Die Mischung wurde 12 Stunden stehengelassen und dann konzentriert. Beim Abkühlen wurden i. i Teile i, 4-Dimethyl-2-amino-6-pyrimidon mit dem Schmelzpunkt 3,io° erhalten: Beispiel 12 Eine Lösung von 2,3 Teilen Natrium in 4o Teilen Äthylalkohol wurde zu einer Lösung von 20,6 Teilen Methylbenzamidinhydrochlorid in 78,5 Teilen Äthylalkohol gefügt. Das ausgefällte Natriumchlorid wurde abgetrennt und die anfallende Lösung mit 8,8 Teilen Diketen bei 2o° behandelt. Das Produkt wurde 2 Tage stehengelassen und dann zur Entfernung des Äthylalkohols destilliert. Es wurden 7 Teile Dimethyl-4-phenyl-6-pyrimidon mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 89' gewonnen.
• Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Produkte finden ihre Anwendung in der chemischen Industrie und können beispielsweise als Zwischenprodukte bei der Erzeugung von wertvollen chemischen Verbindungen und als pharmazeutisch wirksame Mittel benutzt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: z. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrimidonen, dadurch gekennzeichnet, daß man Diketen mit einer Aminoverbindung der Formel N H = C X-N H R, in welcher X eine Alkyl-, Aryl-, -N H R1- oder -S R2-,Gruppe bedeutet und R r Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Arylrest, R1 I: Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R2 einen Alkylrest darstellt, bzw. deren Salzen, vorzugsweise in Gegenwart von Alkali, besonders einem Alkalihydroxyd und in einem verdünnenden Medium, welches ein Lösungsmittel für die zur Anwendung gelangende Aminoverbindung ist, besonders Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, ringschließend kondensiert. a. Verfahren nach Anspruch r, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen minus zo und plus 6o° durchgeführt wird: 3, Verfahren nach Anspruch z und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminoverbindung ein Amidin, Guanidin oder Isothioharnstoff angewendet wird. q.. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminoverbindung Acetamidin, Propionamidin, Benzamidin, N-Methylbenzamidin oder Phenylacetamidin Verwendung findet. g. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminoverbindung Guanidin, Methylguani(din oder Phenylguanidin benutzt wird. 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminoverbindung S-Methylisothioharnstoff, S-Athylisothioharnstoff, N-Phenyl-S-methylisothioharnstoff, N-Phenyl-S-äthylisothioharnstoff oder N-Methyl-S-äthylisothioharnstoff Verwendung findet.