DE1518589C2 - Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von SuIfonylharnstoffen und Sulfonylsemicarbaziden - Google Patents

Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von SuIfonylharnstoffen und Sulfonylsemicarbaziden

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DE1518589C2 DE1518589A DEB0083445A DE1518589C2 DE 1518589 C2 DE1518589 C2 DE 1518589C2 DE 1518589 A DE1518589 A DE 1518589A DE B0083445 A DEB0083445 A DE B0083445A DE 1518589 C2 DE1518589 C2 DE 1518589C2
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Description

-'ο
Gegenstand der Patentanmeldung B 80 986 IV b/12 ο ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen und Sulfonylsemicarbaziden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Alkali- oder Erdalkalisalze von Sulfonamiden in einem indifferenten Lösungsmittel mit Pyrokohlensäureestern umsetzt und anschließend mit äquivalenten Mengen einer niedermolekularen Carbonsäure und eines Amins bzw. Hydrazins erhitzt. An Stelle der Carbonsäure und des Amins bzw. Hydrazins kann auch die äquivalente Menge des Amin- bzw. Hydrazinsalzes einer niedermolekularen Carbonsäure verwendet werden.
In Ausgestaltung des Verfahrens der Hauptpatentanmeldung wurde nun gefunden, daß an Stelle einer niedermolekularen Carbonsäure auch Mineralsäuren brauchbar sind. Vorzugsweise kommt alkoholische Salzsäure zur Anwendung. Abgesehen davon, daß Chlorwasserstoff billiger ist als Carbonsäuren, verläuft auch in vielen Fällen die Reaktionsführung bzw. Aufarbeitung der Verfahrensprodukte einfacher. Im Vergleich zu den aus Chem. Rev., 50, S. 1 bis 44, den deutschen Auslegeschriften 11 10 152 und 11 25 906, bekannten Verfahren ist das erfindungsgemäße Verfahren bezüglich seiner Wirtschaftlichkeit, schnellen Durchführbarkeit sowie der hohen Reinheit und sehr guten Ausbeuten der Verfahrensprodukte überlegen.
Bezüglich der Ausgangsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens gilt prinzipiell das gleiche wie bei dem Verfahren der Patentanmeldung B 80 986 IVb/12o.
Sowohl aliphatische und alicyclische als auch aromatische und heterocyclische Sulfonamide, welche die verschiedenartigsten Substituenten tragen können, lassen sich verwenden.
Als Amin- bzw. Hydrazinkomponente kommen bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel
H2N-R., b/.w. H2N-N
in Frage, wobei R3 einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Bicycloalkylrest, der auch durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und R4 und R5 Alkyl- bzw. Alkenylgruppen (die auch zusammen einen — gegebenenfalls substituierten Alkylenring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden können) oder gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- bzw. Bicycloalkyl-Gruppen bedeuten, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sein können.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhitzt man die Alkali- oder Erdalkalisalze der Sulfonamide in Lösung (z. B. in Dimethylformamid) oder in Suspension (z. B. in Toluol) mit etwa äquivalenten Mengen eines Pyrokohlensäurcesters (z. B. Pyrokohlensäure-diäthylester) auf 45 bis 100" C, vorzugsweise 50 bis 600C, bis keine Kohlensäure mehr entweicht. In die so erhaltene Lösung bzw. Suspension gibt man unmittelbar die äquimolare Menge einer Mineralsäure (z. B. alkoholische Salzsäure) und die äquimolare Menge eines Amins oder Hydrazins bzw. das entsprechende Amin- oder Hydrazin-Salz der Mineralsäure und erhitzt etwa 30 bis 90 Minuten auf etwa 90 bis 1300C. Nach dem Abkühlen können die Sulfonylharnstoffe bzw. Sulfonylsemicarbazide in üblicher Weise aus der Lösung bzw. Suspension isoliert werden. . '
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Sulfonylharnstoffe und Sulfonylsemicarbazide finden als Arzneimittel Verwendung.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
N1-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N2-(n-butyl)-harnstoff
9,6 g (50 mM) p-Toluolsulfonamid-Natrium werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und bei Raumtemperatur mit 9,7 g (60 mM) Pyrokohlensäure-diäthyläther versetzt. Hierbei steigt die Temperatur unter lebhafter Kohlendioxyd-Entwicklung auf etwa 45" C. Man erwärmt bis 500C, beläßt ungefähr 5 Minuten bei dieser Temperatur (Ende der Kohlendioxyd-Entwicklung) und versetzt dann die klare Lösung mit 50 mM alkoholischer Salzsäure. Man rührt weitere 5 Minuten nach und versetzt nun tropfenweise mit 4,4 g (60 mM) n-Butylamin. Hierauf wird 1 Stunde auf 1100C erhitzt, danach im Vakuum zur Trockene abgedampft und der Rückstand in einem Gemisch von 60 ml 1 n-Natronlauge und 240 ml Wasser gelöst. Man stellt mit ver-
">o dünnter Salzsäure auf pH 8,8 (Phenolphthalein) und saugt geringe Mengen von p-Toluolsulfonamid ab. Das Filtrat wird mit Kohle geklärt und bis pH 6 angesäuert. Man erhält einen Niederschlag von N1-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N2 (n-butyl)-harnstoff, den
">■■> man absaugt, mit Wasser wäscht und eventuell noch aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 10*5 g (78% der Theorie); Schmelzpunkt 122 bis 124° C.
w) B e i s ρ i e I 2
N,-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N2-cyclohexylharnstoff
9,6 g p-Toluolsulfonamid-Natrium werden in 200 ml h"> absolutem Toluol suspendiert, mit 9,7 g Pyrokohlensäure-diäthylester vorsetzt und untc- Rühren auf 90" C erhitzt. Wenn die Kohlendioxyd-Entwicklung abgeklungen ist, wird abgekühlt, mit 1,8 g Chlorwasserstoff
(gelöst in 15 ml Alkohol) versetzt und 10 Minuten gerührt. Dann gibt man 6 g Cyclohexylamin zu und erhitzt IV2 Stunden auf 1 IOC. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 150 ml 0,5n-Natronlauge ausgeschüttelt und die wäßrige ■"> Lösung mit verdünnter Salzsäure zunächst auf pH 8,8 eingestellt. Eventuell abgeschiedenes p-Toluolsulfonamid wird abgesaugt und aus dem mit Kohle geklärten Filtrat der N,-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N2-cyclohexyl-harnstoffbispH 6 ausgefällt. Der so erhaltene kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 12,5 g (84% der Theorie); Schmelzpunkt 169 bis 170" C.
In analoger Weise erhält mar. in 80%iger Ausbeute r> den Nr[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N2-hexamethylenimino-(l)-hamstoff vom Schmelzpunkt 170 bis 171" C (Zersetzung; aus Alkohol-Dimethylformamid).
B e i s ρ i e 1 3 -'<>
N,-(4-Chl()i"-benzolsulfonyl)-N2-prop>l-harnstolT
K).7 g (50 mM) 4-Chlorbenzolsulfonamid-Nätrium werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 9,7 g (6OmM) Pyrokohlcnsäure-diäthylester ver- >-> setzt. Man erwärmt auf 50 C. gibt nach beendeter Kohlendioxyd-Entwicklung 1,8 gChlorwasserstoff(gelöst in 15 ml Alkohol) zu und verdünnt mit 200 ml absolutem Toluol. Hierauf versetzt man mit 3,5 g (60 mM) Propylamin und erhitzt 1 Stunde auf 110 C. j< > Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Man erhält 10.8 g (78% der Theorie) N,-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N,-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 123 bis 124 C.".
In analoszer Weise erhält man:
Beispiel 4"
Nl-[4-(/i-Bcnzoylaminoäthyl)-bcnzolsuIfonyl]-N2-cyclohexy !-harnstoff
r>
N,-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N2-pentamethylenimino(l(-harnstoff vom Schmelzpunkt 212 bis 213 C;
N1 -(4-Chlor-benzolsulfony I)-N2 -hexamcthylenimino-(l(-harnstoff vom Schmelzpunkt 199 bis 200 C (Zersetzung; aus Alkohol-Dimethylformamid); Ausbeute: 78% der Theorie.
4>
6,5 g (20 mM) 4-(/i'-Benzoylaminoäthyl)-benzolsuI-fonamid-Natrium werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, mit 3,9 g (24 mM) Pyrokohlensäure- ■-> <) diälhylester versetzt und das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Kohlendioxyd-Entwicklung auf 50 C gehalten. Nach Zusatz der äquivalenten Menge Chlorwasserstoff (2OmM) in wenig Alkohol verdünnt man mit 100 ml absolutem Toluol, gibt 2,4 g ·>■-, (24 mM) Cyclohexylamin zu und erhitzt I Stunde auf 1IO C. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in einem Gemisch von 300 ml 0,2n-Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst, mit verdünnter Salzsäure auf pH 8,8 eingestelFt und wi geringe Mengen von Benzolsulfonamid abgesaugt. Das Filtrat wird mit Kohle geklärt und durch weiteres Ansäuern der N,-[4-(/;-Benzoylaminoäthyl)-benzolsulfonylj-N2-cyclohexyl-harnstoff ausgefällt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser liegt die Ver- br> bindung bereits in hoher Reinheit vor; gegebenenfalls kann sie durch nochmaliges Umfallen oder Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden.
Ausbeute: 7,4 g (86% der Theorie); Schmelzpunkt 185 bis 187 C.
In analoger Weise werden erhalten:
N|-[4-(/)-o-Methoxybcnzoylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N,-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 172 bis 174 C (Ausbeute: 90%);
Nl-[4-(/'-o-Methoxybcnzoylaminoäthyl)-benzolsulfonyl] - N, - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 179 bis 181 C (Ausbeute: 85%);
N,-[4-(/)-o-Methoxybenzoylaminoäthyl)-benzolsulfonyl] - N2 - (4 - äthyl - cyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 164 bis 165 C {Ausbeute: 82%);
Nr[4-(/''-°-Methoxybenzoylaminoäthyl)-benzolsulfonyl] - N2 - (4 - methyl - piperidyl -I)- harnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 168 C (Ausbeute: 84%);
N,-[4-(/i-o-Methoxybenzoylaminoäthyl)-benzolsulfonyl] - N2 - (3 - methyl - piperidyl -I)- harnstoff vom Schmelzpunkt 170 bis 172 C (Ausbeute: 72%);
N,-[4--if>-o-Methoxybenzoylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N2-(2,6-dimethyl-piperidyll)-harnstoff vom Schmelzpunkt 203 bis 204'C (Ausbeute: 76%);
N,-[4-(/j'-o-Methoxybenzoylaminoäthyl)-benzGlsulfonyl] - N2 - (1,2,5,6 - tetrahydropyridyl -I)- harnstoff vom Schmelzpunkt 156 bis.,157 C;
N,-[4-(/;-o-Methoxybenzoylaminoäthyl)-benzolsulfonyI]-N2-hexamethylenimino-harnstoff vom Schmelzpunkt 154 bis 156 C (Zersetzung);
N,-[4-(/)-o-Methoxybenzoylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N2-nortropanyl-(8)-harnstoff vorn Schmelzpunkt 213 bis 214 C (aus Alkohol-Dimethylformamid);
N,-[4-(/i-o-Methoxybenzoylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N2-norgranatanyl-(9)-harnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 19Γ C (Zersetzung; aus Alkohol-Dimethylformamid).
B e i s ρ i e 1 5
N,-[4-(//-3-Chlorbenzoylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N2-cyclohexyl-harnstoff
3,4 g (K) mM) 4-(/J-3-Chlorbenzoylaminoäthyl)-benzolsulfonamid werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,48 g (10 mM) Natriumhydrid / (50%ige Suspension) versetzt. Man rührt 10 Minuten, gibt danach 2 g(12 mM) Pyrokohlensäure-diäthylester zu und erwärmt auf 50' C. Die Reaktion ist nach etwa 5 Minuten beendet (Aufhören der Kohlendioxyd-Entwicklung), worauf man mit der äquivalenten Menge Chlorwasserstoff (1OmM) in wenig Alkohol eben neutralisiert. Die Hauptmenge Dimethylformamid und der Alkohol werden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch von 50 ml trockenem Toluol und 10 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 1,2 g (12 mM) Cyclohexylamin zu und erhitzt 1 Stunde auf 1 IOC. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel löst man den Rückstand in 100 ml 0,2 η-Natronlauge und 40 ml Aceton und fällt den N, - [4 - (/; - 3 - Chlorbenzoylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N2-cyclohexyl-harnstoff mit verdünnter Salzsäure.
Schmelzpunkt 188 bis 190 C; Ausbeute: 4,2 g (90% der Theorie).
In analoger Weise erhält man in 86%iger Ausbeute den N1 -[4-(/i'-3-Chlorbenzoylaminoäthyl)-benzolsulfonyl] - N-, - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 174 bis 176 C.
Beispiel 6
N1-[4-(/)-2-Mcthoxy-5-chlor-bcnzoylaminoälhyl)-ben7.olsuifonyl]-N2-cyelohexyl-harnsloff
7,4 g (20 mM) 4-(/»-2-Methoxy-5-chIor-bcnzoylaminoäthyl)-benzolsulfonamid werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1 g (2OmM) Nalriiimhydrid (5()%igcr Suspension) versetzt und 10 Minuten gerührt. Man erwärmt auf 40 C und gibt 3,9 g (24 mM) Pyrokohlensäurc-diäthylestcr zu. wobei die Temperatur unter lebhafter Kohlcndioxyd-Enlwicklung auf etwa 50 C ansteigt. Die Reaktion ist nach 5 Minuten beendet, und man versetzt mit der äquivalenten Menge Chlorwasserstoff (0,75 gentsprechend 2OmM) in 7 ml Alkohol. Danach gibt man 2,4 g (24 mMjCyclohexylamin und 100 ml trockenes Toluol zu und erhitzt 30 Minuten auf 100 C. Nach dem Abkühlen wird dreimal mit 0,2 η-Natronlauge extrahiert, mit verdünnter Salzsäure auf pH 8,8 eingestellt und eventuell abgeschiedenes Ausgangsmatefial abgesaugt. Aus dem mit Kohle geklärten Filtral werden durch Ansäuern (bis pH 5,5) 8,8 g N,-[4-(//-2-Mcthoxy-5-chlor-benzoylaminoäthyl)-bcnzolsulfonyl]-N2-cyclohexyl-harnstoff ausgefällt (89% der Theorie).
Schmelzpunkt 169 bis 170 C (aus Alkohol-Dimethylformamid).
In analoger Weise erhält man:
N, -[4-(//-2-Methoxy-5-chIor-benzoylaminoäthyl)-bcnzolsulfonyl]-N2-(4-methyl-piperidyl-1 (-harnstoff vom Schmelzpunkt 180 bis 18! C (aus Alkohol-Dimcthylformamid); Ausbeute 80% der Theorie;
N,-[4-(//-2-Mcthoxy-5-chIor-benzoylaminoäthyI(-bcnzolsulfonyl]-N2-(3-mcthyl-piperidyI-l (-harnstoff vom Schmelzpunkt 182 bis 183 C (aus Alkohol-Dimethylformamid); Ausbeute: 83% der Theorie;
N,-[4-(//-2-Methoxy-5-chlor-benzoylaminoäthyI)-benzolsulfonyl]-N2-(2-methyl-piperidyl-1 (-harnstoff
vom Schmelzpunkt 185 bis 186 C (aus Alkohol-Di-
methylfonnamid); Ausbeute 81% der Theorie;
N1 -[4-(/)-2-Mclhoxy-5-mcthyl-benzoylaminoäthyl)-
bcnzolsulfonyl] - N,-(4-methyl-cyclohexyl(-harnstoff ι vom Schmelzpunkt 156 bis 157 C (Zersetzung; aus Dimethylformamid/ Wasscr/McthanolKAusbcute 84% der Theorie;
N1-[4-(/)-2-Mcthoxy-5-mcthyl-bcnzoylaminoäthyl)-
benzolsulfonyl]-N2-(3-methyl-piperidyl-I (-harnstoff ίο vom Schmelzpunkt 168 bis 169 C (Zersetzung; aus Dimethylformamid/Mcthanol/Wasscr^AusbeuteSI % der Theorie;
N1 -[4-(/i-2- Mcthoxy-5 -chlor- benzoylaminoäthyl)-
benzolsulfonyl - N2 -(3 -äthyl - piperidyl -I)- harnstoff i) vom Schmelzpunkt 180 bis 181 C (Zersetzung; aus Dimelhylformamid/McthanoI/Wasscr);Ausbcutc89% der Theorie;
N1 - [4 - (/;-2-Mcthoxy-benzoylamiiioälliyl)-benzol-
sulfonyi]-N2-(3-mcthyl-pyrrolidyl-l!-harnstoff vom Schmelzpunkt 161 bis 162 C (Zersetzung: aus Dimethylformamid/Mcthanol/Wasscr): Ausbeute 82% der Theorie;
N1-f'4-(;-BenzoylpropyI)-benzolsulfonyl]-N2-(3-me-
thyl-piperidyl-l)-harnsloff vom Schmelzpunkt 147 bis r> 148 C (Zersetzung; aus Dimethylformamid/Methanol/Wasser); Ausbeute 81 % der Theorie;
N1-[4-(;-Benzoylpropyl)-be"n>.oIsulfonyl]-N2-(4,4-
dimcthyl-piperidyl-1)-harnstoff vom Schmelzpunkt
156 bis 157 C (aus Methanol/Dimclhylformamid/ jo Wasser); Ausbeule 67% der Theorie;
Ni-[4-(/'-2-Mcthoxy-5-chlor-benzovlaminoäthyl(-
benzolsulfonyl] - N2-(4,4-dimcthy I-piperidyl-1 (-harnstoff vom Schmelzpunkt 170 bis 172 C (aus Dimethyl-
formamid/Wasser); Ausbeute 77% der Theorie;
Γ) N,-[4-(/,'-2-Methoxy-5-chlor-bcnzoyIaminoäthyI(-benzolsulfonyl]-N2-(4-äthyi-piperidyl-1 (-harnstoff vom Schmelzpunkt 158 bis 159 C (aus Dimethylformamid/Wasser); Ausbeute 80% der Theorie:
N1 -(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N2-(nortropanyl-8(-4(i harnstoff vom Schmelzpunkt 210 bis 212 C; Ausbeute etwa 80% der Theorie.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen und Sulfonylsemicarbaziden gemäß Patentanmeldung B 80 986 IVb/12o, bei welchem man die Alkali- oder Erdalkalisalze von Sulfonamiden in einem indifferenten Lösungsmittel mit Pyrokohlensäureestern umsetzt und anschließend mit äquivalenten Mengen einer niedermolekularen Carbonsäure und eines Amins bzw. Hydrazins erhitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle der niedermolekularen Carbonsäure Mineralsäuren verwendet.
DE1518589A 1965-03-16 1965-08-26 Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von SuIfonylharnstoffen und Sulfonylsemicarbaziden Expired DE1518589C2 (de)

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