DE2205169C3 - Verfahren zur Reinigung von 6-[D-α-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäure - Google Patents
Verfahren zur Reinigung von 6-[D-α-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäureInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
Die Herstellung und die Eigenschaften von 6-[D-a- 22. August 1969, sowie in der BE 7 42 423 (Farmdoc
(3-Guanyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäure is 39 705 R)beschrieben,
und ihrer Salze sind in der DE-OS 19 59 9203 und in Diese Verbindung hat die Strukturformel
der US-Patentanmeldung Serial No. 8 52 457 vom
CH — C—NH —CH-CH
CH3
/
C-CH3
C-CH3
CH-CO2H
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung unreiner, amorpher 6-[D-«-(3-GuanyI-l-ureido)-phenylacetamidoj-penicillansäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Reinigung unreiner, amorpher 6-[D-«-(3-Guanyl-l-ureido)-phenylacetamidoj-penicillansäure
ist dadurch gekennzeichnet, daß man diese in 90%igem (Vol/Vol.) wäßrigem
Isopropylalkohol bei einem pH im Bereich von 1,3 bis 1,9 mit Salpetersäure mischt, das so ausgefällte
kristalline 6-[D-«-(3-Guanyl-1 -ureido)-phenylacetamido]-penicillansäurenitratmonohydrat
gewinnt und dieses Nitrat dann in 50%igem (Vol/Vol.) wäßrigem Isopropylalkohol aufschlämmt und dann den pH dieser
Aufschlämmung mit einer Base in den Bereich von 4,5 bis 6,0 einstellt, wobei sich eine Lösung ergibt, aus der
das gereinigte kristalline 6-[D-«-(3-Guanyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäurehemihydrat
bald spontan ausfällt und dann gesammelt wird.
Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wird wie in obigen Anmeldungen
beschrieben wie folgt hergestellt:
N-Guanyl-N'-nitroharnstoff (I)
Zu einer gerührten, eisgekühlten Mischung von 100 ml konz. Schwefelsäure und 40 ml konz. Salpetersäure
werden vorsichtig in kleinen Anteilen während 40 Minuten 25 g (0,3 Mol) Cyanoguanidin gegeben. Nach
beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung etwa 1,5 Stunden unter gelegentlichem Aufwirbeln bei etwa 0°
gehalten und wird dann in 1000 g Eis gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und mit
Wasser gewaschen. Ohne Trocknen wird der Niederschlag in 200 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe
von 10%iger wäßriger NaOH gelöst. Die sich ergebende Lösung wird filtriert, dann wird das Produkt
ausgefällt, indem man 1 Stunde lang CO2-GaS durch die Lösung perlt. Der Feststoff wird durch Filtrieren
entfernt, mit H2O gewaschen und getrocknet, wobei
man 38,6 g(88°/o) erhält. F = > 250°.
4-Guanylsemicarbazid-dihydrochloriü(II)
Eine Suspension von 5,88 g (0,04 Mol) N-Guanyl-N'-nitroharnstoff in 31,8 ml konz. HCl wird durch Zugeben
von etwa 15 g Eis und Lagern in einem Eisbad gekühlt. Die Suspension wird während 45 Minuten zu einer
heftig gerührten eisgekühlten Mischung von 12,96 g (0,18 Mol) Zinkstaub und etwa 300 g Eis gegeben. Nach
beendeter Zugabe wird die Mischung 10 Minuten ohne Kühlung von außen gelagert, dann wird abfiltriert Das
Filtrat wird kräftig mit 5 ml (0,05 Mol) Benzaldehyd geschüttelt und der farblose Niederschlag, der sich
abtrennt wird rasch durch Filtrieren entfernt und unter verringertem Druck getrocknet, wobei man 3,0 g des
so Benzalderivats von II erhält F = 237°.
Ohne Reinigung werden 3,5 g des Benzalderivats in 5 ml Äthanol suspendiert, dann werden 50 ml konz. HCl
zugegeben und die Mischung wird 1 Stunde bei 40° gelagert Das unlösliche kristalline Produkt wird durch
Filtrieren gesammelt und das Wasser-Äthanol umkristallisiert,
wobei sich 1,0 g Produkt II ergeben. F = 19Γ.
6-[D-(-)-«-(3-Guanyl-1 -ureidoj-phenylacetamidoj-penicillansäure
Zu einer gerührten, Eis-Salz-gekühlten Lösung von
1,0 g (5,25 mMol) 4-Guanylsemicarbaziddihydrochlorid
in 6 ml H2O wird eine Lösung von 0,366 g (5,25 mMol) NaMO2 in 1,4 ml H2O gegeben. Man rührt und kühlt
weitere 10 Minuten. Diese Lösung des in situ hergestellten Guanylcarbamoylierungsmittels wird
dann zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 2,12 g
(5,25 mMol) Ampicillintrihydrat in 7 ml H2O, das
genügend Triäthylamin enthält, um den pH auf 7,5 zu
bringen, gegeben. Nachdem die Lösungen vereinigt sind
wird der pH mit Triäthylamin auf pH 7,2 eingestellt und
man kühlt und rührt weitere 45 Minuten. Der Niederschlag, der ausfällt, wird durch Filtrieren
gesammelt, mit H2O gewaschen und getrocknet, wobei
sich 1,2 g feste 6-[D-a-(3-Guanyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäure
ergeben. Diese wird noch zweimal durch Lösen in 10 ml H2O mit Triäthylamin bei
einem pH 9,5 und anschließendes Ansäuern auf pH 5 (Ansäuern auf pH 6,5 ist ausreichend) mit 42%iger
H3PO4 ausgefällt, wobei man 0,425 g 6-[D-«-(3-Guanyll-ureidoj-phenylacetamidoj-penicillansäure
mit einem F = 198 bis 2000C, Zers. erhält
AjIaIySeCi8H22N6O5S · H2O
AjIaIySeCi8H22N6O5S · H2O
Berechnet: C 45,95, H 5,57, N 17,86<>/o;
gefunden: C 46,65, H 5,67, N 17,51%.
gefunden: C 46,65, H 5,67, N 17,51%.
Dieses Material ist amorph und unrein. Hohe Reinheit und Kristallinität sind höchst wünschenswerte, wenn
nicht wesentliche Attribute kommerzieller Penicilline, und es ist daher das Ziel der Erfindung, ein Verfahren
zur Reinigung von (3-Guanyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäure
zu schaffen.
Erfindungsgemäß wird rohe amorphe 6-[D-«-(3-guanyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäure
in ihr gereinigtes kristallines Nitratsalz mit einer Bio-Ausbeute von etwa 75% umgewandelt Das Nitrat wird in das
reine (oder nahezu reine) kristalline Zwitterion mit einer Stufenausbeute von etwa 86% umgewandelt. Man
erhält eine Änderung der Bio-Aktivität von 900 auf 1250
Einheiten/mg und der chemischen Aktivität von 600 auf
835 Einheiten/mg.
Das erfindungsgemäß erhaltene kristalline gereinigte e-fD-Ä-p-Guanyl-l-ureidoJ-phenylacetamidoJ-penicillansäurehemihydrat
läßt sich in einer Aufschlämmung in Aceton in an sich bekannter Weise in kristallines
KaIium-6-[D-«-(3-guanyl-1 -ureido)-phenylacetamido]-penicillanatdihydrat
umwandeln. Dieses Salz ist in Wasser sehr löslich. Verdünnte Wasserlösungen (10 mg/ml) haben einen pH 8,5 und sind innerhalb 10%
bei Raumtemperatur mindestens 12 Stunden stabil. Konzentrierte Wasserlösungen (250 mg/ml) haben
einen pH von 9,8 bis 9,9 und sind innerhalb 10% mindestens 1 Stunde bei Raumtemperatur stabil. Dieses
Salz ist auch bei 500 mg/ml leicht in Wasser (pH 9,9) löslich. So wird ein kristallines und hochreines
Kalium-6-[D-«-(3-GuanyI-1 -ureido)-phenylacetamido]-penicillanatdihydrat
in guter Ausbeute durch ein Wasser-KOH-Aceton oder Wasser-Kalium-2-äthyl-hexanoat-Triäthylamin-Aceton-Verfahren
aus der kristallinen »freien Säure« 6-[D-«-(3-Guanyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäurehemihydrat
hergestellt.
Die biologische Stabilität dieses Kaliumsalzes in Wasser ist ungefähr gleich oder äquivalent der entsprechender
wäßriger Lösungen von Kaliumampicillin.
Weiterhin läßt sich erfindungsgemäß erhaltenes kristallines gereinigtes 6-[D-a-(3-Guanyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penici!lansäurehemihydrat
(Zwitterion) in an sich bekannter Weise in einer Aufschlämmung in Aceton umgewandein in kristallines Natrium-6-[D-Ä-(3-Guanyl-1
-ureidoj-phenylacetamidoj-penicillanatmonohydrat
Dieses Salz ist sehr wasserlöslich. Verdünnte wäßrige Lösungen (10 mg/ml) zeigen einen pH 8,3 und
sind innerhalb 10% bei Raumtemperatur mindestens 24 Stunden stabiL Konzentrierte wäßrige Lösungen
(250 mg/ml) haben einen pH 9,8 bis 9,9 und sind
ι s innerhalb 10% mindestens 2 Stunden bei Raumtemperatur
stabiL Dieses Salz ist auch bei 500 mg/ml (pH 9,9) leicht löslich. So wird ein kristallines und hoch
gereinigtes Natrium-6-[D-<x-(3-Guanyl-1 -ureido)-phenylacetamido]-pemcillanatmonohydrat
mit guter Ausbeute durch ein Aceton-Wasser-Natrium-äthyl-hexanoat-Triäthylamin-Verfahren
aus kristallinem 6-[D-oc-(3-Guanyl-l-ureidoJ-phenylacetamidoJ-peniciHansäurehemihydrat
hergestellt Die biologische Stabilität dieses
Natrium-6-[D-«-(3-Guanyl-1 -ureido)-phenylacetamido]-penicillanatmonohydrats
in Wasser ist etwa äquivalent der entsprechender Natriumampicillinlösungen.
a) Kristallisation von 6-[D-<x-(3-Guanyll-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäurenitrat
10 g amorphe, unreine 6-[D-<%-(3-Guanyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäure
mit einer Teilchengröße von 0,148 mm werden in 70 bis 100 ml 90%igem (VoL/Vol.) Isopropanol-Wasser aufgeschlämmt. 1,3 ml
konz. Salpetersäure (oder das Volumen HNO3, das benötigt wird, um einen pH 1,3 bis 1,9 zu ergeben)
werden unter sehr raschem Rühren zugegeben. Man erhält eine Lösung (pH 1,3 bis 1,9) oder nahezu eine
Lösung. Die Kristallisation beginnt innerhalb 3 bis 5 Minuten nach dem Impfen. Die Mischung wird bei
Umgebungstemperatur (21 bis 24° C) 1 bis 1,5 Stunden aufgeschlämmt Die kleinen Nadelkristalle werden
durch Filtrieren gesammelt, mit 20 ml 90%igem Isopropanol und dann mit 30 ml Isopropanol gewaschen
und dann bei 500C über P2Os 24 Stunden im Vakuum
getrocknet. Die Ausbeute beträgt 6 g 6-[D-<x-(3-Guanyl-1
-ureidoj-phenylacetamidoj-penicillansäurenitratmonohydrat,
das sich dadurch als kristallin erweist, daß es unter dem polarisierenden Mikroskop Extinktion
zeigt Ein Vergleich dieses Produkts mit dem Ausgangsmaterial ergibt die folgenden Ergebnisse:
Ergebnisse
Ausgangsmaterial | Produkt | |
(roh, amorph) | (kristallines Nitratmonohydrat) | |
Geschätzter Ampicillingehalt | 5-10% | <0,l % |
Bio-Test*) | 870-920 E/mg | 1000-1050 E/mg |
Chemischer Test in Ampicillineinheiten | 590-630 E/mg | 700-740 E/mg |
Bio-Ausbeute | - | 60-76 % |
[a] "5 Dimethylacetamid | + 117, +144 | + 180 |
% H2O, KF (Theorie für Monohydrat = 3,5 %) | 5,18 % | 2,7 % |
% NO3 (Theorie = 12,5 %) | - | Trockenbasis = 12,2% |
Fortsetzung
Ausgangsmaterial
(roh, amorph)
(roh, amorph)
Produkt
(kristallines Nitralmonohydrat)
%N (Theorie = 19,7%)
% S (Theorie = 6,42%)
F (Kapillare)
% S (Theorie = 6,42%)
F (Kapillare)
Trockenbasis = 19,3 % Trockenbasis = 6,0 % 205-209C (Zers.)
*) Wobei als Standard eine gewisse Charge rohe 6-[D-a-(3-Guanyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäure verwendet wird,
welche in diesem besonderen Test ungefähr 1/4 der Aktivität von Ampicillin zeigt (E/mg = Einheiten/mg. % HiO KP =
% H2O nach Karl Fischer).
b) Kristallisation von 6-[D-a-(3-Guanyll-ureidoj-phenylacetamidoj-penicillansäurehemihydrat
(Zwitterion oder »freie Säure«)
15 g kristallines 6-[D-«-(3-Guanyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäurenitratmonohydrat
mit einer Teilchengröße von 0,148 mm werden 5 Minuten in 100 ml bis 150 ml 5O°/oigem (VoL/Vol.) Isopropanol-Wasser
aufgeschlämmt 20 ml 4O°/oiges Natriumhydroxyd (kann durch Triäthylamin ersetzt werden) werden
unter sehr kräftigem Rühren bis zu einem pH von 4,5 bis 6,0 zugegeben. Man erhält eine Lösung. (Gegebenenfalls
kann 10 Minuten lang schnell unter Wirkung nur der Schwerkraft durch Papier filtriert werden.) Die
Mischung wird beimpft und innerhalb etwa 15 bis 20 Minuten beginnt die Kristallisation. Die Mischung wird
2 Stunden bei Raumtemperatur (21 bis 24° C) gerührt. Die kleinen stabähnlichen Kristalle werden durch
Abfiltrieren gesammelt, mit 25 ml 50%igem Isopropanol
und dann mit 30 ml Isopropanol gewaschen und über P2O5 bei 5O0C 24 Stunden im Vakuum getrocknet. Die
Ausbeute beträgt 11,5g 6-[D-«-(3-GuanyI-l-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäurehemihydrat,
das sich dadurch als kristallin erweist, daß es unter dem polarisierenden Mikroskop Extinktion zeigt. Bei einer
Analyse dieses Produkts; erhält man folgende Ergebnisse:
Geschätzter Ampicillin-Gehalt = <0,l% Bio-Test*) = 1150-1210 Einheiten/mg
Chemischer Test in Ampicillineinheiten
= 800-835 E/mg
Bio-Ausbeute =
Bio-Ausbeute =
M "
% H2O
Dimethylacetamid = + 171,6
KF [Theorie für Hemihydrat (· V2 H2O)
= 2,04%] = 2,3%
% N (Theorie, trocken = 19,3%)
% N (Theorie, trocken = 19,3%)
= 19,3% (Trockenbasis) % S (Theorie, trocken 7,36%)
= 7,6% (Trockenbasis) F = 208 bis 2140C (Zers.)
3ä NMR ergibt keine Anwesenheit von Isopropanol.
*) wie oben
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Reinigung von unreiner, amorpher e^D-a-ß-Guanyl-l-ureidoJ-phenylacetamidoj-penicillansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man diese mit Salpetersäure in 90%igem (VoITVoL) wäßrigem Isopropylalkohol bei einem pH im Bereich von 13 bis 1,9 mischt, das so ausgefällte kristalline 6-[D-a-(3-Guanyl-1 -ureido)-phenylacetamido]-penicillansäurenitratmonohydrat gewinnt10 und dieses Nitrat dann in 50%igem (VoL/Vol.) wäßrigem Isopropylalkohol aufschlämmt und dann den pH dieser Aufschlämmung mit einer Base in den Bereich von 4,5 bis 6,0 einstellt, wobei sich eine Lösung ergibt, aus der das gereinigte, kristalline 6-[D-«-(3-Guanyl-1 -ureido)-phenylaeetamido]-penicillansäurehemihydrat bald spontan ausfällt und dann gesammelt wird.
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