DE1950438B2

DE1950438B2 - Verfahren zur Herstellung kristalliner Natrium- oder Kaliumsalze von alpha-Carboxybenzylpenicillin

Info

Publication number: DE1950438B2
Application number: DE1950438A
Authority: DE
Inventors: Kenneth Waterford Conn. Butler (V.St.A.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1968-10-17
Filing date: 1969-10-07
Publication date: 1974-10-31
Also published as: ES372265A1; DK134347C; FI51814C; IL33061A; BE739920A; NO138144B; JPS5013328B1; DE1950438A1; NL6914872A; FR2020883A1; AT303958B; IL33061A0; CH515929A; DE1950438C3; SE372770B; DK134347B; IE33334B1; NO138144C; IE33334L; FI51814B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kristalliner Natrium- oder Kaliumsalze von a-Carboxybenzylpenicillin, wobei diese Salze Mono- oder Disalze sein können.

Λ-Carboxybenzylpenicillin mit seinem breiten Wirkungsspektrum und die Herstellung verschiedener Salze dieses Penicillins, einschließlich der Dialkalisalze, sind aus der USA.-Patentschrift 3 142 673 und der britischen Patentschrift 1 004 670 bekannt. In der USA.-Patentschrift 3 142 673 wird auch die Herstellung der Monoalkalisalze erwähnt. Die nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellten Alkalisalze sind jedoch amorph und nicht kristallin.

Durch die relativ stark polare Natur des Λ-Carboxybenzylpenicillins, zusammen mit der Empfindlichkeit gegen Abbau, insbesondere bei erhöhten Temperaturen und speziell in alkalischen Lösungen von etwa pH 9 oder mehr, oder in sauren Lösungen von etwa pH 4 oder weniger, unter Bildung von Produkten wie Benzylpenicillin, Penicillosäure und Penicillensäure, und durch die Gegenwart anorganischer Salze, die aus der Herstellweise resultieren, wird die Bildung kristalliner Alkalisalze erschwert.

Die amorphen Salze sind im allgemeinen weniger erwünscht als die kristallinen Salze, und zwar im Hinblick auf Herstellung, Verkauf, Lagerung und Verwendung. Die physikalischen Eigenschaften eines amorphen Salzes, die sich ausdrücken in der Leichtigkeit der Handhabung, in Dispergierbarkeit, Lösungsgeschwindigkeit, Farbe und Löslichkeit, sind im allgemeinen schlechter als die entsprechenden Eigenschaften der kristallinen Form. Ferner sind die amorphen Formen meistens stärker hygroskopisch als die kristallinen Formen.

Bei der pharmazeutischen Verwendung sind die obengenannten schlechteren Eigenschaften des amorphen Salzes, verglichen mit der kristallinen Form, besonders nachteilig. Die Bildung geeigneter Dosierungsformen wie Lösungen, Suspensionen, Elixiere, Tabletten oder Kapseln ist, ausgehend vom amorphen Salz, schwierig oder sogar unmöglich.

Es wurde gefunden, daß beständige, kristalline Formen der Mono- und Dinatrium- oder -kaliumsalze von a-Carboxybenzylpenicillin, einschließlich dessen Epimeren oder Stereoisomeren, ausgehend von einer wäßrigen Lösung von a-Carboxybenzylpenicillin, günstig hergestellt werden können. Die beständigen, kristallinen Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich in gleichen Dosierungsfoimen und Mengen für die gleichen Zwecke einsetzen wie die bisher bckannten amorphen Produkte, zeigen jedoch nicht die oben aufgezählten Nachteile der amorphen Produkte. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung kristalliner Natrium- oder Kaliumsalze von a-Carboxybenzylpenicillin ist dadurch gekennzeichnet, daß

ίο man eine wäßrige Lösung von *-Carboxybenzylpenicillin mit einem pH-Wert von etwa 2 bis etwa 3,5 mit n-Butanol oder Methylisobutylketon extrahiert und den erhaltenen Extrakt in an sich bekannter Weise zunächst auf einen Wassergehalt von etwa 3 bis etwa 20 Gewichtsprozent trocknet und dann mit Natriumoder Kalium-2-äthylhexanoat behandelt.

Es empfiehlt sich, mit wäßrigen Lösungen von Ä-CarboxybenzyJpeniciJlin zu arbeiten, die etwa 0.5 bis etwa 10 Gewichtsprozent der Säureform enthalten.

so Vorzugsweise liegt das Penicillin in einer Konzentration von etwa 2 bis etwa 5 Gewichtsprozent vor, damit eine optimale Extraktion in den folgenden Verfahrensstufen erzielt wird.
Der pH-Wert der wäßrigen Lösung muß zunächst auf einen Wert von etwa 2 bis etwa 3,5 eingestellt werden. Der bevorzugte pH-Bereich liegt zwischen etwa 2 und etwa 3, insbesondere zwischen etwa 2,2 und etwa 3,0. Die Einstellung des pH-Werts erfolgt zweckmäßig mit Hilfe einer Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure. Die saure Lösung wird dann mit n-Butanol oder Methylisobutylketon extrahiert, da diese Lösungsmittel einen günstigen Verteilungskoeffizienten für *-Carboxybenzylpenicillin haben. Bei Verwendung von Methylisobutylketon als Lösungsmittel bevorzugt man einen pH-Wert von etwa 2,2, bei Verwendung von n-Butanol einen pH-Wert von etwa 3,0.

Die Extraktion kann diskontinuierlich oder kontinuierlich erfolgen. Unabhängig von der Art der Durchführung wurde gefunden, daß ein Gesamtvolumen an Lösungsmittel entsprechend etwa der Hälfte bis ein Drittel des Volumens der wäßrig-sauren Lösung zu einer befriedigenden Extraktion des Λ-Carboxybenzylpenicillins führt. Größere Volumina können verwendet werden, sind jedoch ohne Vorteil. Kleinere Volumina sind nicht zweckmäßig, da damit die Ausbeute an gewünschtem Produkt sinkt. Die Menge an organischem Lösungsmittel wird zweckmäßig so eingestellt, daß man im Extrakt eine Konzentration an a-Carboxybenzylpenicillin von etwa 10 bis etwa 20% erreicht.

Der so erhaltene Extrakt des ^-Carboxybenzylpenicillins in n-Butanol oder Methylisobutylketon enthält eine gewisse Menge Wasser. Bei Verwendung dieses »feuchten« Extrakts zur Herstellung des Natrium- oder Kaliumsalzes von Λ-Carboxybenzylpenicillin ist bei Anwesenheit von zu großen Wassermengen im Extrakt das kristalline Produkt schwer filtrierbar, offensichtlich auf Grund der geringen Größe der Kristalle. Andererseits neigen die Salze bei zu geringern Wassergehalt des Extrakts zur Abscheidung in amorpher Form.

Eine bestimmte Wassermenge ist daher notwendig, um eine optimale Abscheidung von kristallinen Natrium- oder Kaliumsalzen zu erreichen.

Es wurde gefunden, daß ein Wassergehalt von etwa 3 bis etwa 20% im organischen Extrakt zur Bildung von Kristallen führt. Der bevorzugte Wassergehalt liegt zwischen etwa 7 und etwa 15%, Dieser Trock-

nungsgrad wird leicht und einfach erreicht, indem man den organischen Extrakt mit wasserfreiem Natriumsulfat, dem bevorzugten Trocknungsmittel in diesem Verfahren, behandelt. Andere Trocknungsmittel wie wasserfreies Calciumsulfat und wasserfreies Magnesiumsulfat können ebenfalls verwendet werden. Bei Verwendung von Magnesiumsulfat muß die Trocknung gesteuert werden, damit der Wassergehalt nicht unter den genannten 3 %-Wert abfällt. Weitere Trocknungsmethoden sind z. B. eine Filtration über Baumwolle, Zentrifugieren oder azeotrope Trocknung.

Der »getrocknete« organische Extrakt wird dann mit den entsprechenden molaren Mengen an Natriumoder Kalium-2-äthylhexanoat behandelt, wobei die erwünschten kristallinen Mono- oder Dinatrium- oder -kaliumsalze des A-Carboxybenzylpenicillim entstehen.

Das Natrium- oder Kalium-2-äthylhexonat wird zweckmäßig in Form einer Lösung in Aceton, Metbylisoburylketon, ÄthyJacetat, n-Butanol, Is'oprcpanol oder in einem anderen organischen Lösungsmittel, in welchem es zu mindestens etwa 0,05 °_o löslich ist, eingesetzt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Aceton. Bei der Herstellung eines Mononatrium- oder -kaliumsalzes verwendet man etwa 1 Mol Natriumoder Kalium-2-äthylhexanoat pro Mol \-Carboxybenzylpenicillin. Bei einem Molverhältnis von mehr als 1 : 1 in dieser Verfahrensstufe wird die Ausbeute an Monosalz herabgesetzt durch die Bildung von Disalz. Auch bei einem Molverhältnis von merklich weniger als 1:1 werden wegen unvollständiger Umsetzung geringere Ausbeuten erzielt. Zur Bildung der Monosalze wird ein MoKerhältnis von 0,8:1 bis 1,2:1 bevorzugt.

Zur Herstellung der kristallinen Dinatrium- oder -kaliumsalze wird ein Molverhältnis von mindestens 2:1 von Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat zu Λ-Carboxybenzylpenicillin eingesetzt. In der Praxis bevorzugt man einen 20%igen Überschuß an Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat, um eine vollständige Ausfällung des Disalzes zu gewährleisten.

Das kristalline Natrium- oder Kaliumsalz (Mono- oder Disalz, je nach dem Verhältnis von Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat zu «-Carboxybenzylpenicillin), das nun ausfällt, wird abgetrennt, beispielsweise durch Filtrieren, und gewaschen oder in einem organisehen Lösungsmittel wie Aceton oder Isopropanol wieder aufgeschlemmt und dann getrocknet. Andere Lösungsmittel wie n-Butanol oder Methylisobutyiketon können in dieser Fällungsstufe eingesetzt werden, werden jedoch nicht bevorzugt, da es schwierig ist, sie vom kristallinen Produkt abzutrennen.

Die Produkte werden zweckmäßig bei etwa 40 bis 65°C getrocknet. Zur Trocknung kann man bekannte Verfahren anwenden wie z. B. Lufttrocknung, Trocknen unter Stickstoff, Trocknen im Vakuum. Höhere Temperaturen sind zwar anwendbar, erfordern jedoch strenge Überwachung, damit eine Zersetzung des Produkts und/oder Verlust an Hydratwasser vermieden werden. Eine gewisse Menge an Hydratwasser ist erwünscht, um die Stabilität des kristallinen Dinatriumsalzes zu gewährleisten.

Das so erhaltene kristalline Dinatriumsalz ist etwas hygroskopisch, jedoch wesentlich weniger hygroskopisch als das amorphe Dinatriumsalz. Es scheint ein Monohydrat vorzuliegen. Die kristallinen Mononatrium- und Monokaliumsalze sind wesentlich weniger löslich in Wasser als die entsprechenden Dinatrium- und Dikaliumsalze.

Die Temperatur ist für die erfindungsgemäße Verfahrensstufe nicht von besonderer Bedeutung. Wegen der geringen Beständigkeit des et-Carboxybenzylpeaiicillins in wäßrig-sauren oder wäßrig-alkalischen Lösungen ist es jedoch vorteilhaft, das gesamte Verfahren, mit Ausnahme der letzten Trocknungsstufe, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 30° C, vorzugsweise zwischen etwa 5 und etwa 25 ⁰C durchzuführen. Die einzige Verfahrensstufe, bei der ohne Nachteil von dieser Vorschrift abgewichen werden kann, ist die letzte Stufe, in welcher die kristallinen Salze getrocknet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1
Kristallines Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin

Eine wäßrige Lösung von i-Carboxybenzylpenicillin (Gehalt etwa 8 °„), die aus 250 g rohem Dinatrium-Ä-carboxybenzylpenicillin erhalten worden war, wird mit 650 ml n-Butanol versetzt, und das Gemisch wird auf 5 bis 8^CC abgekühlt und durch Zugabe von 850 ml 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt. Das Gemisch wird kräftig gerührt, die Butanolphase wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird noch zweimal mit 400 und 250 ml n-Butanol extrahiert. Die Butanolextrakte werden vereinigt, mit 600 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, zuerst über Filterpapier und dann über ein Milliporenfilter (lösungsmittelresistente Membrane, Porosität 2,2 μ).

Dem Filtrat werden dann 2,1 Äquivalente Natrium-2-äthylhexanoat in 950 ml Aceton im Verlauf von 1,5 Stunden zugesetzt. Dann wird noch weiteres Aceton zugegeben, um eine leicht rührbare Suspension zu erhalten (insgesamt zugesetzte Menge 2300 ml). Nach der Zugabe des Natrium-2-äthylhexanoats wird noch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Produkt abfiltriert. Der Filterkuchen wird in Aceton von Raumtemperatur 45 Minuten lang aufgeschlemmt, dann filtriert, dann erfolgt nochmalige Aufschlemmung. Das kristalline Dinatriumsalz wird über Nacht unter einem Stickstoffstrom getrocknet. Weitere Trocknung erfolgt bei etwa 65⁰C im Trockenschrank. Die Gesamtausbeute beträgt 178,5 g, entsprechend 71 °/

Beispiel 2

Kristallines Dinatrium-\-carboxybenzylpenicillin
aus rohem Ä-Carboxybenzylpenicillin

Eine Probe von 7,5 g rohem *-Carboxybenzylpenicillin wird in 75 ml Wasser gelöst, wobei man eine 10%ige Lösung erhält. Diese wird auf 10^cC abgekühlt. Dann wird der pH-Wert durch Zugabe von 2n-Schwefelsäure auf 2,2 eingestellt, die Lösung wird mit Methylisobutylketon extrahiert (dreimal mit je 20 ml), und die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wird filtriert, auf 8⁰C abgekühlt, und dann werden 18 ml einer Acetonlösung von Natrium-2-äthylhexanoat (enthaltend 0,2075 g Natriumsalz pro ml) zugetropft. Weiteres Aceton wird zugegeben, soweit benötigt, damit das Gemisch gut gerührt werden kann. Nach 1 Stunde bei 8 bis 10⁰C wird das kristalline Dinatriumsalz abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 40⁰C getrocknet.

Beispiel 3

Kristallines Dinatriumsalz
von A-Carboxybenzylpenicillin

Eine etwa 8%ige wäßrige Lösung von «-Carboxybenzylpenicillin (Gehalt etwa 42,6 g,) die durch Hydrolyse von 97 g «-Carboxyphenoxybenzylpenicillin-N-äthylpiperidinsalz erhalten worden war, wird mit 100 ml n-Butanol versetzt, und das Gemisch wird gerührt und auf 0 bis 10⁰C abgekühlt. Dann wird eine ausreichende Menge an 2n-Salzsäure zugesetzt, um den pH-Wert auf 3,0 einzustellen, danach läßt man die Phasen sich trennen, die Butanolschicht wird gewonnen. Die wäßrig-saure Phase wird zweimal mit je 75 m5 Butanol extrahiert, die vereinigten Butanollösungen (250 ml) werden über 300 g wasserfreiem Natriumsulfat 1 Stunde lang getrocknet un.^J. dann in einen Dreihalskolben filtriert, der mit mechanischem Rührer und Zulauftrichter versehen ist. Dem Filtrat werden im Verlauf von 20 bis 30 Minuten 169 ml einer Acetonlösung von Natrium-2-äthylhexanoat mit 207,5 mg Salz pro ml zugetropft. Sobald etwa die Hälfte der Lösung zugegeben ist, wird das Gemisch mit kristallinem Dinatriumsalz geimpft. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten lang gerührt, dann werden 225 ml Aceton zugegeben, und das Gemisch wird nochmals 15 Minuten lang gerührt. Das kristalline Dinatriumsalz wird mit Hilfe einer Sinterjlasfritte in Stickstoff abfiltriert, der Filterkuchen wird mit 500 ml Aceton gewaschen. Er wird sodann in 1000 ml frischem Aceton aufgeschlemmt, die Aufschlemmung wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wieder wie oben beschrieben filtriert, worauf man das Produkt auf dem Filter in einem Strom trockenen Stickstoffs 16 Stunden iang trocknen läßt. Man erhält als Produkt ein weißes, frei fließendes kristallines Pulver, das etwas hygroskopisch und in Wasser leicht löslich ist.

Ausbeute: 25,6 g (60%), Schmelzpunkt: 198 bis 201⁰C (Zersetzung).

Beispiel 4

Eine wäßrige Lösung von «-Carboxybenzylpenicillin (Gehalt etwa 3%), die durch Hydrolyse von 97 g λ - Carboxyphenoxybenzylpenicillin - N- äthylpiperidinsalz erhalten worden war, wird durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf pH 7 eingestellt, dann dreimal mit je 200 ml n-Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt wird verworfen. Der wäßrigen Phase werden noch 100 ml Butanol zugegeben, das Gemisch wird gerührt, auf 5 bis 10⁰C abgekühlt und mit Hilfe von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,2 eingestellt. Man läßt die Butanolphase sich abscheiden, sie wird abgetrennt,

ίο und die wäßrige Schicht wird noch zweimal mit jeweils 75 ml Butanol extrahiert. Die vereinigten Butanolextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 10°C mit 169 ml einer Acetonlösung von Natrium-2-äthylhexanoat (mit 207,5 mg Natriumsalz pro ml) im Verlauf von 30 Minuten versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang gerührt, dann werden 250 ml Aceton zugesetzt, und es wird nochmals 15 Minuten lang gerührt. Das kristalline Dinatriumsalz wird gesammelt und unter Stickstoff getrocknet.

Beispiel 5

Kristallines Mononatriumsalz
von a-Carboxybenzylpenicillin

Butanollösungen von Λ-Carboxybenzylpenicillin hergestellt nach Beispiel 3, werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann mit einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in einem organischen Lösungsmittel behandelt, wobei das obige Mononatriumsalz gebildet wird. Die einzelnen Bedingungen sind der folgenden Tabelle zu entnehmen:

Tabelle

*/0 n₂yJ )*	Lösungs mittel	MoI- äquiv.²)	T. (⁰Q	% Aus beute
⁴⁰ (a) 10,3 (b) 10,9 (C) 10,9	Äthylacetat Äthylacetat n-Butanol	0,90 0,95 0,95	Obis 5 15 bis 25 15 bis 25	66,5 96,5 95,5

') % Wasser in n-Butanol nacli dem Trocknen.
²) Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Natrium- oder Kaliumsalzes von a-Carboxybenzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung von a-Carboxybenzylpenicillin mit einem pH-Wert von etwa 2 bis etwa 3,5 mit n-Butanol oder Methylisobutylketon extrahiert und den erhaltenen Extrakt in an sich bekannter Weise zunächst auf einen Wassergehalt von etwa 3 bis 20 Gewichtsprozent trocknet und dann mit Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat behandelt.