DE2053886C3 - Verfahren zur Herstellung von kristallinem Mononatrium- oder Monokaliumalpha- carboxybenzyl penicillin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von kristallinem Mononatrium- oder Monokaliumalpha- carboxybenzyl penicillinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neuartiges und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von kristallinen Mononatrium-
oder Monokaliumsalzen von «-Carboxybenzylpenicillin.
In der USA.-Patentschrift 31 42 673 und in der britischen
Patentschrift 10 04 670 wird das wertvolle Breitbandpenicillin a-Carboxybenzylpenicillin in Verbindung
mit der Herstellung verschiedener Salze dieses wertvollen Penicillins beschrieben. Die USA.-Patentschrift
31 42 673 beschreibt auch die Herstellung der Monoalkalimetallsalze, doch werden diese nach dem
dort genannten Verfahren hergestellten Monoalkalimetallsalze eher in amorpher als in kristalliner Form erhalten.
Für die Herstellung der kristallinen Monoalkalimetallsalze sind auch andere Verfahren vorgeschlagen
worden, wonach eine Methylisobutylketon- oder n-Butanol-Lösung von a-Carboxybenzylpenicillin mit einem
Alkalimetallsalz einer organischen Säure, wie 2-Äthylhexancarbonsäure,
Capronsäure, Oleinsäure, Ascorbinsäure, Glycolsäure, Propionsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure,
Zimtsäure, Caprylsäure oder Zitronensäure behandelt wird. Wird das Monoalkalisalz gewünscht,
dann müssen diese Salze in äquimolaren Verhältnissen zum Penicillin eingesetzt werden. Die Erfindung stellt
aber nun ein dahingehend verbessertes Verfahren bereit, als sie die Verwendung eines Natrium- oder Kaliumsalzes
der Milchsäure in mehr als äquimolaren Verhältnissen ermöglicht, wobei nur die kristallinen Monoalkalimetallsalze
enstehen, ohne daß merklich Di-alkalimetallpenicillinsalze
gebildet werden. Das Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin
ist ziemlich unlöslich und stellt daher auch ein bevorzugtes Zwischenprodukt bei der Herstellung des Dinatriumsalzes oder für die
Verwendung in pharmazeutischen Gemischen dar.
Die Bildung kristalliner Natrium- oder Kalium-a-carboxybenzylpenicillinsalze wird durch eine
Reihe von Faktoren erschwert. Vor allem ist das Penicillin selbst stark polar und neigt, insbesondere bei erhöhten
Temperaturen und bei einem pH-Wert von über 9 oder unter 4, unter Bildung von Zersetzungsprodukten,
wie Benzylpenicillin, Penicilloinsäure und Penicillensäure zum Zerfall. Ferner sind die Natrium- oder
Kaliumsalze recht hygroskopisch.
Hinsichtlich der Herstellung, des Vertriebs, der Lagerung und der Verwendung sind amorphe Salze gewöhnlich
weniger erwünscht als eine kristalline Form derselben. Die physikalischen Eigenschaften amorpher
Salze, wie leichte Handhabung, Dispersion in Lösung und Farbe der Salze, sind im allgemeinen denjenigen
kristalliner Formen der gleichen Salze unterlegen. Zudem ist ein Salz in amorpher Form häufig hygroskopischer
als im kristallinen Zustand.
Für die pharmazeutische Verwendung sind die vorstehend genannten Eigenschaften eines amorphen Salzes
gegenüber einer kristallinen Form des Salzes besonders zu beanstanden. Die Bildung von akzeptablen
Dosierungsformen sowie die verschiedenen modernen pharmazeutischen Präparate, wie sie in der Medizin
und in der Pharmazie benötigt und gefordert werden, werden durch amorphe Salze erschwert.
Wie nun gefunden wurde, lassen sich stabile kristalline Formen der Mononatrium- oder Monokaliumsalze
des a-Carboxybenzylpenicillins. einschließlich seiner
Epimeren oder Stereo-isomeren, in einem bequemen Verfahren aus rohen und amorphen Formen von
«-Carboxybenzylpenicillin und dessen Salzen herstellen. Das Verfahren erfolgt unter Verwendung einer
leicht verfügbaren Ausrüstung und zeichnet sich aus durch leichtes Handhaben, Wirtschaftlichkeit und hochwertige
kristalline Salze. Die erfindungsgemäß hergestellten, beständigen, kristallinen Produkte sind in den
gleichen Dosierungsformen und Mengen für die gleichen Zwecke wie die bekannten amorphen Produkte
verwendbar, ohne daß ihnen die genannten Nachteile der amorphen Produkte anhaften.
Die Bezeichnung »a-Carboxybenzylpenicillin und dessen Salze« umfaßt nicht nur die Alkalimetallsalze,
wie Natrium- und Kaliumsalze, sondern auch die Erdalkalisalze
(Calcium- Magnesium-, Bariumsalze), das Ammoniumsalz und die substituierten Ammoniumsalze,
wie Procain-, Dibenzylamin-, N,N'-Dibenzyläthyläthyleidiamin-,
N-Äthylpiperidin-, Diätylamin-, Triäthylaninsalz sowie Salze mit anderen Aminen, wie sie für
die Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet werden. Sie umfaßt ferner die Mono- und Disalze
von «-Carboxybenzylpenicillin und seinen Epimeren.
Im Hinblick auf die Ansäuerungsstufe des vorliegenden Verfahrens, in der die genannten Salze in die Säure-Form
des Λ-Carboxybenzylpenicillins überführt werden,
sind jedoch alle Salze in diesem Verfahren gleichwertig. Üblicherweise verwendet man in diesem Verfahren
das rohe und/oder amorphe Dinatriumsalz des «-Carboxybenzylpenicillins als Ausgangsmaterial. Eine
Rohlösung des Natriumsalzes, die durch Hydrolyse eines «-Carboxybenzylpenicillinesters erhalten wird, ist
häufig die Form, in welcher die Ausgangsverbindung geliefert wird.
Die Herstellung der Natrim- und Kaliumsalze des Λ-Carboxybenzylpenicillins aus wäßrigen Lösungen
von «-Carboxybenzylpenicillin und dessen Salzen, wie sie nach Verfahren der USA-Patentschrift 31 42 673
und der britischen Patentschrift 10 04 670 oder durch alkalische Hydrolyse eines Arylesters des a-Carboxy-
benzylpeniciilins gebildet werden, erfolgt erfindungsgemäß
dadurch, daß man
a) eine wäßrige Lösung von etwa 5 bis 40 Gewichtsprozent α-Carboxybenzylpenicillin oder einem
Salz davon mit n-Butanol, η-Amylalkohol, Isoamylalkohol.
Methylethylketon oder Methyüsobutylketon in Berührung bringt,
b) einen pH-Wert mit einer Mineralsäure auf etwa 2 bis 3,5 einstellt,
c) die organische Schicht abtrennt und gegebenenfalls durch Behandlung mit wasserfreiem Natrium-,
Calcium- oder Magnesiumsulfat oder durch azeotrope Destillation oder durch Zugabe von trockenem
Lösungmittel bis zu einem Wassergehalt von etwa 5 bis 10% trocknet,
d) die abgetrennte und gegebenenfalls getrocknete organische Schicht mit wenigstens einer etwa
äquivalenten Menge Natrium- oder Kaliumlactat in Form einer wäßrigen Lösung, die etwa 70 bis 90
Gewichtsprozent dieses Lactats enthält, versetzt und
e) den entstandenen Niederschlag aus kristallinem Mononatrium- oder Monokalium- a-Carboxybenzylpenicillin
gewinnt
Erfindungsgemäß ist es erforderlich, daß die wäßrige Lösung des Λ-Carboxybenzylpenicillins oder seines Salzes
eine «-Carboxybenzylpenicillin-Konzentration von etwa 5 bis etwa 40 Gewichtsprozent, bezogen auf die
Säure-Form, aufweist. Vorzugsweise jedoch soll das Penicillin in einer Konzentration von etwa 25 bis etwa
35 Gewichtsprozent zugegen sein.
Die genannte a-Carboxybenzylpenicillin-Lösung
wird mit n-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Methylethylketon oder Methylisobutylketon versetzt. Vorzugsweise
wird jedoch n-Butanol verwendet Dann wird der pH-Wert der wäßrigen, das organische Lösungmittel
enthaltenden Lösung auf einen Wert von etwa 2 bis etwa 3,5, vorzugsweise auf einen Wert von
etwa 2,5 bis etwa 3,0 eingestellt. Diese Einstellung erfolgt mittels einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefeisäure
oder Bromwasserstoffsäure. Vorzugsweise verwendet man HCI in 1 n- bis 2n-Konzentration. Während
der Einstellung des pH-Wertes wird die Temperatur bei 0 bis 100C. vorzugsweise auf 0 bis 50C gehalten.
Die beiden Schichten (Wasser/organische Lösungsmittel) werden getrennt und die wäßrigen Schichten
mit weiterem organischem Lösungsmittel extrahiert, so daß eine gründliche Extraktion des «-Carboxybenzylpenicillins
gesichert wird.
Diese Extraktion kann absatzweise oder kontinuierlieh
erfolgen, wobei unabhängig von der angewendeten Verfahrensweise das Gesamtvolumen an Lösungmittel
vorzugsweise etwa die Hälfte bis ein Drittel des Volumens der wäßrigen Säurelösung beträgt, denn diese
Menge erbrachte eine bef-iedigende Extraktion des a-Carboxybenzylpenicillins. Größere Volumina können
auch verwendet werden, doch müssen dann unnötige Mengen Lösungsmittel gehandhabt und zurückgewonnen
werden. Kleinere Volumina sind nicht wünschenswert, da dadurch die Produktgewinnung herabgesetzt
wird. Das Volumen des organischen Lösungsmittels wird zweckmäßig so eingestellt, daß die Konzentration
an «-Carboxybenzylpenicillin im Extrakt etwa 20 bis etwa 30% beträgt.
Der Extrakt von α-Carboxybenzylpenicillin mit organischem
Lösungsmittel enthält eine bestimmte Menge gelöstes Wasser. Dieser »nasse« Extrakt kann in den
nachfolgenden Stufen zur Herstellung des gewünschten kristallinen Mononatrium- oder Monokaliumsalzes verwendet
oder mit Hilfe von wasserfreiem Natriumsulfat, das in diesem Verfahren als Trockenmittel bevorzugt
wird, zu einem Wassergehall von etwa 5 bis etwa 10% getrocknet werden. Es können auch wasserfreies Calciumsulfat
und Magnesiumsulfat herangezogen werden. Der Gehalt an Wasser kann in einem geänderten Verfahren
auch dadurch vermindert werden, daß man das Wasser durch azeotrope Destillation im Vakuum entfernt.
Die Wassermenge in Bezug auf die Konzentration an organischem Lösungsmittel kann auch durch
Zusatz von trockenem Lösungsmittel herabgesetzt werden. Außerdem kann der organische Extrakt mit
Kohle behandelt werden, um möglicherweise vorhandene Verunreinigungen zu entfernen.
Zur Herstellung des gewünschten kristallinen Mononatrium- oder Monokaliumsalzes von oc-Carboxybenzylpenicillin
wird der Extrakt mit organischem Lösungsmittel mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung
des Natrim- oder Kaliumsalzes der Milchsäure behandelt, wobei jedoch Natriumlactat bevorzugt wird. Das
Lactatsalz wird in Wasser unter Bildung einer Lösung mit einer Konzentration von etwa 70 bis etwa 90, vorzugsweise
75 bis 85 Gewichtsprozent/Vol gelöst. Diese Lösung wird dann dem Extrakt mit organischem Lösungmittel
zugesetzt Die Temperatur wird vorzugsweise bei 0 bis 100C, besser noch bei 5 bis 100C gehalten.
Man arbeitet mit einem Mol-Verhältnis von 1 :1 oder mit einem geringen Überschuß an Lactatsalz gegenüber
Penicillin, doch kann auch ein größeres Mengenverhältnis angewendet werden, da sich unter diesen
Bedingungen lediglich das Mononatrium- oder Monokaliumsalz bilden wird. Dies steht im Gegensatz zu den
stöchiometrischen Mengen, die bei Verwendung von Alkalimetallsalzen verschiedener anderer Säuren erforderlich
sind. Das ausgefallene kristalline Mononatrium- oder Monokaliumsalz wird z. B. durch Filtrieren abgetrennt
und kann dann mit einem organischen Lösungsmittel wie Aceton oder Isopropanol, gewaschen oder
wiederaufgeschlämmt und anschließend getrocknet werden. Es können auch andere Lösungsmittel, z. B.
n-Butanol, Äthylacetat oder Methylisobutylketon verwendet werden.
Die Produkte werden zweckmäßig bei etwa 30 bis 65° C getrocknet Auch andere, üblicherweise hierfür
eingesetzte Verfahren, wie Luftrocknung, Trocknung unter Stickstoff, Trocknung bei 25° C im Vakuum, sind
ebenfalls anwendbar.
Die neuen, erfindungsgemäß erhaltenen, kristallinen Mononatrium- oder Monokaliumsalze eignen sich für
die Herstellung neuer und eleganter, für die intramuskuläre und intravenöse Verabreichung bestimmter Dosierungsformen
des a-Carboxybenzylpenicillins. Der spezielle Vorteil der Verwendung von Mononatrium-«-
carboxybenzylpenicillin für intramuskulär zu verabreichende Dosierungsformen liegt darin, als dieses eine
langanhaltende Depotwirkung entfaltet und eine moderne Lager-Dosierungsform bereitstellt.
Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
250 g (0,593 Mol) amorphes Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin wurden bei 0 bis 5°C in 700 ml kaltem
Wasser gelöst, mit 700 ml n-Butanol versetzt und anschließend mit 950 ml kalte 2 n-HCl auf pH 2,4 angesäuert.
Die beiden Schichten (Wasser/Butanol) wurden
getrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 150 ml n-Butanol extrahiert Die vereinigten
n-ButanoIextrakte wurden unter Rühren eine Stunde über 450 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das
Trockenmittel wurde abfiltriert und der Kuchen mit 200 ml n-Butanol gewascht ti. Dieses n-Butanol wurde
mit den anderen Butanolextrakten vereinigt Die n-Butanollösung wurde auf 5°C gekühlt und mit Kristallen
von Mononatrium-a-carboxybenzylpenijillin geimpft.
Unicr konstantem Rühren wurden im Verlaufe von 20 bis 30 Minuten langsam 91 ml (0,652 Mol) Natriumlactat
(80 Gewichtsprozent/Vol.) zugesetzt Es bildete sich
ein feinverteilter kristalliner Niederschlag. Das Rühren wurde eine Stunde lang fortgesetzt und der Niederschlag
aus kristallinem Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin
abfiltriert, mit 200 ml Butanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet
20
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde der pH-Wert bei der ursprünglichen Ansäuerung
auf 3,2 eingestellt Es wurden praktisch die gleichen Ergebnisse, doch mit etwas verminderter Ausbeute
erzielt.
Unter Verwendung von 1,0 Mol Natriumlactat an Stelle von 0,652 MoI desselben wurde das Verfahren
des Beispiels 1 wiederholt Es wurde kristallines Mononatriumsalz erhalten.
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei
das Natriumlactat durch Kaliumlactat ersetzt wurde, um kristallines Monokalium-penicillinsalz herzustellen.
Unter Verwendung von Methylälhylketon an Stelle von n-Butanol führte das Verfahren des Beispiels 1 wiederum
zu kristallinem Monona'riumsalz.
Das Verfahren von Beispiel 1, wurde wiederholt, unter Weglassen der Trocknung der vereinigten n-Butanolextrakte
und Verdünnung mit einem gleichen Volumen an trockenem n-Butanol. Es wurden praktisch die
gleichen Ergebnisse erzielt.
250 g (0,593 Mol) amorphes Dinatrium-ft-carboxybenzylpenicillin
wurden bei 0 bis 5"C in 700 ml klarem Wasser gelöst, mit 500 ml n-Butanol versetzt und anschließend
mit 950 rnl kalter 2 n-HCI auf pH 2.4 angesäuert.
Die beiden Schichten (Wasser/Butanol) wurden getrennt Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit jeweils
100 ml n-Butanol extrahiert. Die vereinigten n-Butanolextrakte wurden mit weiteren 700 ml n-Butanol
versetzt. Diese Lösung wurde daraufhin auf 5° C gekühlt und mit Kristallen von Mononatrium-A-carboxybenzylpenicillin
geimpft. Unter Rühren wurden im Verlauf von 20 bis 30 Minuten 91 ml Natriumlactat (80
Gewichtsprozent/Vol.) zugesetzt. Es bildete sich ein feinverteilter kristalliner Niederschlag, der durch Filtrieren
isoliert wurde. Anschließend wurde der Niederschlag von kristallinem Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin
mit 20t) ml Butanol gewaschen und getrocknet
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Mononatrium- oder Monokalium-a-carboxybenzylpenicillin,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung von etwa 5 bis 40 Gewichtsprozent
«-Caboxybenzylpenicillin oder einem Salz davon mit n-Butanol, η-Amylalkohol, Isoamylalkohol,
Methyläthylketon oder Methylisobutylketon in Kontakt bringt, mit einer Mineralsäure den
pH-Wert auf etwa 2 bis 3,5 einstellt, die organische
Schicht abtrennt, diese abgetrennte Schicht gegebenenfalls durch Behandlung mit wasserfreiem Natrium-,
Calcium- ode Magnesiumsulfat oder durch azeotrope Destillation oder durch Zugabe von trokkenem
Lösungsmittel bis zu einem Wassergehalt von etwa 5 bis 10% trocknet, die organische Schicht
mit mindestens etwa einer äquivalenten Menge an Natrium- oder Kaüumlactat in Form einer wäßrigen
Lösung, die etwa 70 bis 90 Gewichtsprozent Lactat enthält, versetzt und den entstandenen Niederschlag
aus kristallinem Mononatrium- oder Monokalium-a-carboxybenzylpenicillin
abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungmittel n-Butanoi und
als Lactat Natriumlactat verwendet.
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