DE2161135C3

DE2161135C3 -

Info

Publication number: DE2161135C3
Application number: DE2161135A
Authority: DE
Inventors: Susumu East Lyme Nakanishi; Daniel Patrick Groton O'shea
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1971-01-26
Filing date: 1971-12-09
Publication date: 1980-11-06
Also published as: ES398934A1; US3676427A; DE2161135A1; DE2161135B2; BE778028A; JPS5421355B1; FR2119558A5; IE35951B1; GB1293705A; AU465191B2; IE35951L; AU3772172A

Description

Die Erfindung betrifft das durch die Ansprüche gekennzeichnete Verfahren.

a-Carboxybenzylpenicillin als wertvolles Penicillin mit breitem Spektrum wird in US 31 42 674 sowie GB 04 670 zusammen mit der Herstellung verschiedener Salze dieses wertvollen Penicillins, einschließlich des Dinatriumsalzes, beschrieben. Das nach den Verfahren dieser Patente hergestellte Dinatriumsalz ist jedoch amorph und nicht kristallin.

Die Herstellung von kristallinen Alkalisalzen von a-Carboxybenzylpenicillin wird durch eine Anzahl von Faktoren erschwert. Insbesondere ist das Penicillin selbst stark polar und neigt zur Zersetzung, insbesondere bei erhöhten Temperaturen und bei pH-Werten oberhalb etwa 9 oder unterhalb 4, wobei sich Zersetzungsprodukte, wie beispielsweise Benzylpenicillin, Penicillosäure (penicilloic acid) und Penillsäure (penicillic acid), bilden. Ferner sind die Alkalisalze leicht ziemlich hygroskopisch.

Ein amorphes Salz ist im allgemeinen weniger erwünscht als die kristalline Form dieses Salzes, und zwar aus Gründen der Herstellung, Lagerung und Verwendung. Die physikalischen Eigenschaften eines amorphen Salzes, wie Einfachheit der Handhabung, Dispergierbarkeit in Lösung und Farbe des Salzes, sind im allgemeinen den Eigenschaften der kristallinen Form des gleichen Salzes unterlegen. Ferner sind die amorphen Formen eines Salzes häufig stärker hygroskopisch als eine kristalline Form des gleichen Salzes.

Zur pharmazeutischen Anwendung sind die vorstehenden Nachteile eines amorphen Salzes gegenüber

Dauer	35	O	Erfindung	Anstieg	DE-OS 1950 438	Anstieg
Tage	1	Penicillo		Penicillo
	2	säure	(%)	säure	(%)
40 3	(%)	0	(%)	0
4	6,14	0,46	8,94	0,52
6	6,60	0,40	9,46	-
7	6,54	-	-	-
10	-	0,62	-	-
45 14	6,76	-	-	2,06
28	-	0,53	11,0	-
6,76	-	-	1,56
-	0,80	10,5	2,93
6,94	0,86	11,87	-
7,00	-

Die Versuchsergebnisse zeigen die wesentlich bessere Beständigkeit des erfindungsgemäß hergestellten kristallinen Dinatriumsalzes von a-Carboxybenzylpenicillin im Vergleich zu einem nach der DE-OS 19 50 438 erhaltenen kristallinen Dinatriumsalz.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahrn wird eine leicht erhältliche Vorrichtung verwendet, und das Verfahren selbst ist durch leichte Handhabung, Wirtschaftlichkeit in jeder Hinsicht sowie eine hohe Qualität des kristallinen Salzes gekennzeichnet. Das erfindungsgemäß herstellbare kristalline Salz ist in den gleichen Dosierungsformen und -mengen für die gleichen

bo Zwecke brauchbar, wie dies bei den bisher bekannten, amorphen Produkten der Fall ist, jedoch treten nicht die gleichen vorstehend erwähnten Nachteile der amorphen Produkte auf.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zur Herstellung des kristallinen Dinatriumsalzes von a-Carboxybenzylpenicillin aus wäßrigen Lösungen von Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin angewendet. Die Penicillinkonzentration dieser wäßrigen Lösung beträgt

etwa 10 bis 50% (GewVGew.), die bevorzugte Konzentration liegt bei etwa 20 bis 40% (GewVGew.).

Die vorstehend erwähnte Dinatrium-fx-carboxybenzylpenicillinlösung kann in situ dadurch hergestellt werden, daß man Mononatrium-Ä-carboxybenzylpenicillin in Wasser bei einer Temperatur von etwa —5 bis + 25⁰C, vorzugsweise etwa 0 bis 10⁰C, suspendiert und den pH-Wert mit einer basischen Verbindung, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, auf etwa 6,0 bis 7,0 einstellt Die bevorzugte Base ist Natriumcarbonat mit einer endgültigen Einstellung des pH-Werts mittels Natriumhydroxid.

Eine Lösung von Natrium-a-carboxybenzylpenicillin kann auch durch Hydrolyse des N-Äthylpiperidinsalzes des Phenylesters von a-Carboxybenzylpenicillin erhalten werden. Herkömmliche Hydrolyseverfahren werden angewandt, und das Hydrolyseprodukt wird unter sauren Bedingungen in ein organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Butanol, Äthylacetat oder Butylacetat extrahiert Das bevorzugte organische Lösungsmitte! ist Butylacetat Das freie a-Carboxybenzylpenicillin wird dann aus dem organischen Lösungsmittel in Wasser extrahiert, das eine stöchiometrische Menge an Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat enthält, so daß man eine wäßrige Lösung von Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin erhält.

Die nach den vorstehend genannten Verfahren erhaltene konzentrierte wäßrige Lösung von Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin kann mit Kohle behandelt und gewünschtenfalls steril filtriert werden. Die Lösung wird dann mit n-Propylalkohol verdünnt, um einen Gesamtwassergehalt von etwa 10 bis 40 Vol.-°/o zu erhalten. Der bevorzugte Wassergehalt liegt bei etwa 15 bis 30 Vol.-%. Die Zugabe"des Verdünnungsmittels wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa —5 bis + 5⁰C durchgeführt. Das Gemisch wird dann bei Temperaturen von etwa 0 bis 20° C, vorzugsweise etwa 0 bis 10⁰C, und niedrigem Druck, z. B. etwa 1 bis 10 mm Hg, so lange codestilliert, bis die ölphase bei einem Wassergehalt von etwa 10% kristallisiert.

Dieses Gemisch wird weiter weiter unter ständiger Zugabe von tockenem n-Propylalkohol destilliert, so daß man eine n-Propylalkoholdispersion von Dinatrium-oc-carboxybenzylpenicillin mit einem Wassergehalt von weniger als 0,5% erhält. Die Codestillation des n-Propylalkohol-Wasser-Gemisches wird bei etwa 0 bis 25° C und vorzugsweise einem Druck von etwa 5 bis 15 mm Hg durchgeführt. Die Dispersion wird dann filtriert, und das so erhaltene feste Produkt wird vakuumgetrocknet, so daß man kristallines Dinatrium-Ä-carboxybenzylpenicillin erhält.

Dieses Verfahren kann leicht als kontinuierliches Verfahren angewandt werden, wobei eine kontinuierliche Verdünnung mit n-Propanol und Verdampfen unter Ausfällen eines trockenen kristallinen Produkts möglich ist.

Beispiel 1

In ein 191 fassendes Batterieglas, das in ein Methanol-Eis-Bad getaucht war, wurden 6000 ml destilliertes Wasser gegeben. Als die Temperatur des destillierten Wassers 0 —5⁰C erreicht hatte, wurde nach und nach eine Gesamtmenge von 5 kg Mononatrium-«- carboxybenzylpenicillin und 1080 ml 6 n-Natriumcarbonat zugegeben. Anschließend wurde der endgültige pH-Wert mit etwa 1000 ml 2 η NaOH auf 6,2 bis 6,3 eingestellt. Die Temperatur wurde während dieser Einstellung bei -2 bis +2⁰C gehalten. 150 g Aktivkohle wurden zugegeben, und das Gemisch wurde etwa eine halbe Stunde bei -2 bis +2"C gerührt 75 g Diatomeenerde wurde als Filterhilfe zugegeben, und das Gemisch wurde nun durch einen Büchner-Trichter filtriert, der vorher mit 75 g einer geeigneten Diatomeenerde-Filtermasse ausgelegt worden wai. Der Filterkuchen wurde anschließend mit einem Gemisch von n· Propanol und Wasser im Verhältnis 50:50

ίο gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden in ein 75,81 fassendes Absetzgefäß gegeben und mit soviel n-Propanol versetzt, daß der Wassergehalt 16% betrug. Dieser Vorgang wurde ebenfalls bei 0 bis 5° C und unter einem Teilvakuum durchgeführt. Bei dieser Wasserkonzentration erhielt man ein Zweiphasengemisch.

Das vorstehende Gemisch wurde nun durch Destillation bei 5 Bis 7° C und einem Druck von 5 bis 7 mm Hg entwässert, wodurch eine Konzentration einer ölphase unter abnehmendem Wassergehalt bis zur Ausfällung bewirkt wurde. Bei einem Wassergehalt von 10% kristallisierte die Ölphase. Die Aufschlämmung wurde weiter durch kontinuierliches Abstreifen bei 15⁰C und 15 mm Hg auf einen Wassergehalt von weniger als 0,5% entwässert, wobei 83 1 n-Propanol mit einer etwa der Abdampfgeschwindigkeit entsprechenden Geschwindigkeit zugesetzt wurden. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und 16 Stunden bei 50⁰C unter 5 mm Hg vakuumgetrocknet. Als Ausbeute erhielt man kristallines Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin von sehr guter Qualität.

Beispiel 2

61,8 g Borsäure und 74,56 g Kaliumchlorid wurden in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit so viel Wasser aufgefüllt, daß das Volumen 2 Liter betrug. Eine ausreichende Menge an 0,5 η Natriumhydroxid wurde zugegeben, um die Lösung auf einen pH-Wert von 9,0 einzustellen. a-Carboxybenzylpenicillinphenylester-N-äthylpiperidinsalz wurde in dieser Pufferlösung gelöst, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 25° C (Raumtemperatur) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei fortschreitender Hydrolyse saurer, bis bei Beendigung der Umsetzung das Gemisch einen pH-Wert von 8,45 erreicht. Die Lösung enthielt rohes Dinatriumsalz von a-Carboxybenzylpenicillin.

Das Reaktionsgemisch wu'de auf 0 bis 10⁰C gekühlt, mit 700 ml n-Butanol versetzt und anschließend mit 2 η HCl auf einen pH-Wert von 2,4 angesäuert. Der n-Butanolextrakt wurde anschließend abgetrennt und mit 0,5 η Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 6,2 bis 6,3 eingestellt. Die Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin enthaltende wäßrige Schicht wurde anschließend nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aufgearbeitet, und man erhielt kristallines Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin.

Beispiel 3

80 g «-Carboxybenzylpenicillinphenylester-N-äthylpiperidinsalz wurden in 1000 ml H₂O gelöst. Die Lösung wurde auf 10⁰C gekühlt, und der pH-Wert wurde sechs Stunden unter Zugabe von etwa 38 ml 5 η NaOH bei 9,5 bis 9,6 gehalten. Die Temperatur schwankte während der Hydrolyse zwischen 9 und H⁰C. Die so erhaltene Lösung wurde mit H2SO4 auf einen neutralen pH-Wert eingestellt, und 4,8 g Aktivkohle wurden zugegeben. Nach halbstündigem Rühren bei 0 bis 5° C wurde die Kohle abfiltriert. Die dabei erhaltenen 1100 ml Filtrat wurden mit 550 ml Butylacelat beschichtet, und

während die Temperatur bei O bis 5° C gehalten wurde, stellte man das Gemisch mit H2SO4 auf einen ph-Wert von 2,5 ein. Die Schichten wurden getrennt, die dabei erhaltenen 568 ml Butylacetatextnikt wurden mit 25 ml Wasser beschichtet, und der pH-Wert wurde mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlö,^r.ung auf 6,1 eingestellt Eine weitere Wassermenge wurde zugegeben, um die Konzentration der wäßrigen Schicht auf 35% Produkt (GewVVol.) zu bringen. Nach Abtrennen des GemiscTies wurden 1,2 g Aktivkohle zu den 113 ml der erhaltenen wäßrigen Phase gegeben. Nach halbstündigem Rühren

bei 0 bis 5° C wurde die Kohle abfiltriert.

337 ml trockenes n-Propanol wurden zu der wäßrigen Phase gegeben, und die Destillation wurde begonnen Die Temperatur wurde bis zur zwei Stunden später einsetzenden Fällung bei 3 bis 5° C (8 mm Hg) gehalten. Die Codestillation wurde weitere zwei Stunden unter Zugabe von 1000 ml trockenem n-Propanol bei 15 bis 25° C fortgesetzt. Die Dispersion wurde filtriert, und der feuchte Kuchen wurde 16 Stunden bei 50° C vakuumgetrocknet Es wurden 44,1 g Dinatriumsalz von cc-Carboxybenzylpenicillin von hoher Qualität erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine etwa IG bis 50 Gew.-% Dinatrium-ct-carboxybenzylpenicillin enthaltende wäßrige Lösung mit n-Propylalkohol versetzt, den größten Teil der Lösungsmittel durch Codestillation mit n-Propylalkohol entfernt und das dabei erhaltene kristalline Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin abtrennt und trocknet

2. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man die wäßrige Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillinlösung in situ durch Suspendieren von Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin in Wasser und Einstellen des pH-Wertes mit Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat auf etwa 6,0 bis 7,0 bildet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dinatrium-ix-carboxybenzylpenicillinlösung in situ durch Hydrolyse des N-Äthylpiperidinsalzes des Phenylesters von a-Carboxybenzylpenicillin zu freier a-Carboxybenzylpenicillinsäure, Extraktion dieser freien Säure mit n-Butanol, Äthylacetat oder Butylacerat und Zusatz einer Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat enthaltenden wäßrigen Lösung bildet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Codestillation von Wasser mit n-Propylalkohol so lange durchführt, bis der Wassergehalt des Rückstands weniger als 0,5% (Gew.-/Gew.) beträgt.

den Kachteilen einer kristallinen Form des Salzes besonders unerwünscht Die Herstellung brauchbarer Dosierungsformen sowie der verschiedenen pharmazeutisch gewählten Präparate, die von der medizinischen und pharmazeutischen Fachwelt gefordert und gewünscht werden, ist bei einem amorphen Salz schwierig.

Im Fall von a-Carboxybenzylpenicillin fallen die Nachteile der amorphen Formen des Dinatriumsalzes besonders ins Gewicht, weil es sich um ein äußerst wirksames Penicillin mit breitem Spektrum handelt Die Herstellung von kristallinem Dinatrium-a-carloxybenzylpenicillin ist daher von großer Bedeutung für die pharmazeutische und medizinische Fachwelt

In der DE-OS 19 50 438 wurde bereits ein Verfahren zur Herstellung von kristallinen Alkalimetallsalzen von a-Carboxybenzylpenicillin beschrieben, bei dem eine Lösung von a-Carboxybenzylpenicillin in n-Butanol, die etwa 3 bis 20% Wasser enthielt, mit dem Natriumsalz der 2-Äthylhexansäure behandelt und das kristalline Dinatriumsalz gewonnen werden konnte. Das so gewonnene kristalline Dinatriumsalz wies jedoch im Vergleich zum erfindungsgemäß hergestellten kristallinen Dinatriumsalz eine geringere Beständigkeit auf, wie die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Versuchsergebnisse zeigen. Die Beständigkeit der kristallinen Dinatriumsalze wurde anhand der Bildung von Penicillosäure nach einer beschleunigten Lagerung bei 5O⁰C bestimmt.