DE2161135B2 - Verfahren zur Herstellung von kristallinem Dinatrium- a -carboxy- benzylpenicillin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von kristallinem Dinatrium- a -carboxy- benzylpenicillinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das durch die Ansprüche gekennzeichnete Verfahren.
Λ-Carboxybenzylpenicillin als wertvolles Penicillin mit breitem Spektrum wird in US 31 42 674 sowie GB
10 04 670 zusammen mit der Herstellung verschiedener
Salze dieses wertvollen Penicillins, einschließlich des Dinatriumsalzes, beschrieben. Das nach den Verfahren
dieser Patente hergestellte Dinatriumsalz ist jedoch amorph und nicht kristallin.
Die Herstellung von kristallinen Alkalisalzen von Λ-Carboxybenzylpenicillin wird durch eine Anzahl von
Faktoren erschwert. Insbesondere ist das Penicillin selbst stark polar und neigt zur Zersetzung, insbesondere
bei erhöhten Temperaturen und bei pH-Werten oberhalb etwa 9 oder unterhalb 4, wobei sich
Zersetzungsprodukte, wie beispielsweise Benzylpenicillin, Penicillosäure (penicilloic acid) und Penillsäure
(penicillic acid), bilden. Ferner sind die Alkalisalze leicht ziemlich hygroskopisch.
Ein amorphes Salz ist im allgemeinen weniger erwünscht als die kristalline Form dieses Salzes, und
zwar aus Gründen der Herstellung, Lagerung und Verwendung. Die physikalischen Eigenschaften eines
amorphen Salzes, wie Einfachheit der Handhabung, Dispergierbarkeit in Lösung und Farbe des Salzes, sind
im allgemeinen den Eigenschaften der kristallinen Form des gleichen Salzes unterlegen. Ferner sind die
amorphen Formen eines Salzes häufig stärker hygroskopisch als eine kristalline Form des gleichen Salzes.
Zur pharmazeutischen Anwendung sind die vorstehenden Nachteile eines amorphen Salzes gegenüber
den Nachteilen einer kristallinen Form des Salzes besonders unerwünscht Die Herstellung brauchbarer
Dosierungsformen sowie der verschiedenen pharmazeutisch gewählten Präparate, die von der medizinischen
und pharmazeutischen Fachwelt gefordert und gewünscht werden, ist bei einem amorphen Salz
schwierig.
Im Fall von «-Carboxybenzylpenicillin fallen die Nachteile der amorphen Formen des Dinatriumsalzes
besonders ins Gewicht weil es sich um ein äußerst wirksames Penicillin mit breitem Spektrum handelt Die
Herstellung von kristallinem Dinatrium-a-carroxybenzylpenicillin
ist daher von großer Bedeutung für die pharmazeutische und medizinische Fachwelt
In der DE-OS 19 50 438 wurde bereits ein Verfahren
zur Herstellung von kristallinen Alkalimetallsalzen von «-Carboxybenzylpenicillin beschrieben, bei dem eine
Lösung von «-Carboxybenzylpenicillin in n-Butanol, die etwa 3 bis 20% Wasser enthielt, mit dem. Natriumsalz
der 2-Äthylhexansäure behandelt und das kristalline Dinatriumsalz gewonnen werden konnte. Das so
gewonnene kristalline Dinatriumsalz wies jedoch im Vergleich zum erfindungsgemäß hergestellten kristallinen
Dinatriumsalz eine geringere Beständigkeit auf, wie die in der folgenden Tabelle zusammengestellten
Versuchsergebnisse zeigen. Die Beständigkeit der kristallinen Dinatriumsalze wurde anhand der Bildung
von Penicillosäure nach einer beschleunigten Lagerung bei 50° C bestimmt.
Dauer | J5 | O | Erfindung | Anstieg | DE-OS 1950 438 | Anstieg |
Tage | 1 | Penicillo | Penicillo | |||
2 | säure | (%) | säure | (%) | ||
40 3 | (%) | 0 | (%) | 0 | ||
4 | 6,14 | 0,46 | 8,94 | 0,52 | ||
6 | 6,60 | 0,40 | 9,46 | - | ||
7 | 6,54 | - | - | - | ||
10 | - | 0,62 | - | - | ||
45 14 | 6,76 | - | - | 2,06 | ||
28 | - | 0,53 | 11,0 | - | ||
6,76 | - | - | 1,56 | |||
- | 0,80 | 10,5 | 2,93 | |||
6,94 | 0,86 | 11,87 | - | |||
7,00 | - | |||||
Die Versuchsergebnisse zeigen die wesentlich bessere Beständigkeit des erfindungsgemäß hergestellten kristallinen
Dinatriumsalzes von Λ-Carboxybenzylpenicillin im Vergleich zu einem nach der DE-OS 19 50 438
erhaltenen kristallinen Dinatriumsalz.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahrn wird eine leicht erhältliche Vorrichtung verwendet, und das
Verfahren selbst ist durch leichte Handhabung, Wirtschaftlichkeit in jeder Hinsicht sowie eine hohe Qualität
des kristallinen Salzes gekennzeichnet. Das erfindungsgemäß herstellbare kristalline Salz ist in den gleichen
Dosierungsformen und -mengen für die gleichen
bo Zwecke brauchbar, wie dies bei den bisher bekannten,
amorphen Produkten der Fall ist, jedoch treten nicht dia gleichen vorstehend erwähnten Nachteile der amorphen
Produkte auf.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zur Herstellung des kristallinen Dinatriumsalzes von a-Carboxybenzylpenicillin aus wäßrigen Lösungen von Dinatrium-Ä-carboxybenzylpenicillin angewendet. Die Penicillinkonzentration dieser wäßrigen Lösung beträgt
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zur Herstellung des kristallinen Dinatriumsalzes von a-Carboxybenzylpenicillin aus wäßrigen Lösungen von Dinatrium-Ä-carboxybenzylpenicillin angewendet. Die Penicillinkonzentration dieser wäßrigen Lösung beträgt
etwa 10 bis 50% (GewVGew.), die bevorzugte Konzentration liegt bei etwa 20 bis 40% (GewiGew.).
Die vorstehend erwähnte Dinatrium-«-carboxybenzylpenicillinlösung
kann in situ dadurch hergestellt werden, daß man Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin
in Wasser bei einer Temperatur von etwa —5 bis +250C, vorzugsweise etwa 0 bis 100C, suspendiert und
den pH-Wert mit einer basischen Verbindung, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat
oder Natriumcarbonat, auf etwa 6,0 bis 7,0 einstellt Die bevorzugte Base ist Natriumcarbonat mit einer
endgültigen Einstellung des pH-Werts mitteln Natriumhydroxid
Eine Lösung von Natrium-a-carboxybenzylpenicillin
kann auch durch Hydrolyse des N-Äthylpiperidinsalzes
des Phenylesters von «-Carboxybenzylpenicillin erhalten werden. Herkömmliche Hydmlyseverfahren werden
angewandt, und das Hydrolyseprodukt wird unter sauren Bedingungen in ein organisches Lösungsmittel,
wie beispielsweise n-Butanol, Äthylacetat oder Butylacetat
extrahiert Das bevorzugte organische Lösungsmittel ist Butylacetat Das freie a-Carboxybenzylpenicil-Hn
wird dann aus dem organischen Lösungsmittel in Wasser extrahiert, das eine stöchiometrische Menge an
Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat enthält, so daß man eine wäßrige Lösung von
Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin erhält
Die nach den vorstehend genannten Verfahren erhaltene konzentrierte wäßrige Lösung von Dinatrium-«-carboxybenzylpenicillin
kann mit Kohle behandelt und gewünschtenfalls steril filtriert werden. Die Lösung wird dann mit n-Propylalkohol verdünnt, um
einen Gesamtwassergehalt von etwa 10 bis 40 Vol.-% zu
erhalten. Der bevorzugte Wassergehalt liegt bei etwa 15 bis 30 Vol.-%. Die Zugabe des Verdünnungsmittels wird
vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa —5 bis + 5° C durchgeführt. Das Gemisch wird dann bei
Temperaturen von etwa 0 bis 200C, Vorzugsweis'e etwa
0 bis 100C, und niedrigem Druck, z. B. etwa 1 bis 10 mm
Hg, so lange codestilliert, bis die ölphase bei einem Wassergehalt von etwa 10% kristallisiert.
Dieses Gemisch wird weiter weiter unter ständiger Zugabe von tockenem n-Propylalkohol destilliert, so
daß man eine n-Propylalkoholdispersion von Dinatrium-«-carboxybenzylpenicilIin
mit einem Wassergehalt von weniger als 0,5% erhält. Die Codestillation des n-Propylalkohol-Wasser-Gemisches wird bei etwa 0 bis
25° C und vorzugsweise einem Druck von etwa 5 bis 15 mm Hg durchgeführt. Die Dispersion wird dann filtriert,
und das so erhaltene feste Produkt wird vakuumgetrocknet, so daß man kristallines Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin
erhält.
Dieses Verfahren kann leicht als kontinuierliches Verfahren angewandt werden, wobei eine kontinuierliche
Verdünnung mit n-Propanol und Verdampfen unter Ausfällen eines trockenen kristallinen Produkts möglich
ist.
In ein 191 fassendes Batterieglas, das in ein Methanol-Eis-Bad getaucht war, wurden 6000 ml
destilliertes Wasser gegeben. Als die Temperatur des destillierten Wassers 0-50C erreicht hatte, wurde nach
und nach eine Gesamtmenge von 5 kg Mononatrium-a· carboxybenzylpenicillin und 1080 ml 6 n-Natriumcarbonat
zugegeben. Anschließend wurde der endgültige pH-Wert mit etwa 1000 ml 2 η NaOH auf 6,2 bis 6,3
eingestellt. Die Temperatur wurde während dieser Einstellung bei -2 bis +2° C gehalten. 150 g Aktivkohle
wurden zugegeben, und das Gemisch wurde etwa eine halbe Stunde bei -2 bis +20C gerührt 75 g
Diatomeenerde wurde als Filterhilfe zugegeben, und das Gemisch wurde nun durch einen Büchner-Trichter
filtriert, der vorher mit 75 g einer geeigneten Diatomeenerde-Filtermasse ausgelegt worden war. Der
Filterkuchen wurde anschließend mit einem Gemisch von n-Propanol und Wasser im Verhältnis 50:50
gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden in ein 75,81
fassendes Absetzgefäß gegeben und mit soviel n-Propanol versetzt, daß der Wassergehalt 16% betrug. Dieser
Vorgang wurde ebenfalls bei 0 bis 5° C und unter einem Teilvakuum durchgeführt Bei dieser Wasserkonzentration
erhielt man ein Zweiphasengemisch.
Das vorstehende Gemisch wurde nun durch Destillation bei 5 Bis 7° C und einem Druck von 5 bis 7 mm Hg
entwässert, wodurch eine Konzentration einer ölphase
unter abnehmendem Wassergehalt bis zur Ausfällung bewirkt wurde. Bei einem Wassergehalt von 10%
kristallisierte die ölphase. Die Aufschlämmung wurde weiter durch kontinuierliches Abstreifen bei 15° C und
15 mm Hg auf einen Wassergehalt von weniger als 0,5% entwässert, wobe; 83 1 n-Propanol mit einer etwa der
Abdampfgeschwindigkeit entsprechenden Geschwindigkeit zugesetzt wurden. Der so erhaltene Feststoff
wurde filtriert und 16 Stunden bei 500C unter 5 mm Hg
vakuumgetrocknet. Als Ausbeute erhielt man kristallines Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin von sehr guter
jo Qualität.
61,8 g Borsäure und 74,56 g Kaliumchlorid wurden in
Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit so viel Wasser aufgefüllt, daß das Volumen 2 Liter betrug. Eine
ausreichende Menge an 0,5 η Natriumhydroxid wurde zugegeben, um die Lösung auf einen pH-Wert von 9,0
einzustellen. a-Carboxybenzylpenicillinphenylester-N-äthylpiperidinsalz
wurde in dieser Pufferlösung gelöst, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 250C
(Raumtemperatur) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei fortschreitender Hydrolyse saurer, bis bei
Beendigung der Umsetzung das Gemisch einen pH-Wert von 8,45 erreicht. Die Lösung enthielt rohes
Dinatriumsalz von «-Carboxybenzylpenicillin.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 bis 1O0C gekühlt,
mit 700 ml n-Butanol versetzt und anschließend mit 2 η HCl auf einen pH-Wert von 2,4 angesäuert. Der
n-Butanolextrakt wurde anschließend abgetrennt und
so mit 0,5 η Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 6,2
bis 6,3 eingestellt. Die Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin
enthaltende wäßrige Schicht wurde anschließend nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aufgearbeitet, und
man erhielt kristallines Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin.
80 g a-Carboxybenzylpenicillinphenylester-N-äthylpiperidinsalz
wurden in 1000 ml H2O gelöst. Die Lösung
wurde auf 10cC gekühlt, und der pH-Wert wurde sechs Stunden unter Zugabe von etwa 38 ml 5 η NaOH bei 9,5
bis 9,6 gehalten. Die Temperatur schwankte während der Hydrolyse zwischen 9 und ITC. Die so erhaltene
Lösung wurde mit H2SO4 auf einen neutralen pH-Wert
o5 eingestellt, und 4,8 g Aktivkohle wurden zugegeben.
Nach halbstündigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde die Kohle abfiltriert. Die dabei erhaltenen 1100 ml Filtrat
wurden mit 550 ml Butylacetat beschichtet, und
irend die Temperatur bei 0 bis 5° C gehalten wurde, !te man das Gemisch mit H2SO4 auf einen ph-Wert
2,5 eia Die Schichten wurden getrennt die dabei iltenen 568 ml Butylacetatextrakt wurden mit 25 ml
iser beschichtet, und der pH-Wert wurde mit einer rigen Natriumcarbonatlösung auf 6,1 eingestellt
: weitere Wassermenge wurde zugegeben, um die izentration der wäßrigen Schicht auf 35% Produkt
w/VoL) zu bringen. Nach Abtrennen des Gemisches
den 1,2 g Aktivkohle zu den 113 ml der erhaltenen
iigen Phase gegeben. Nach halbstündigem Rühren
bei 0 bis 5° C wurde die Kohle abfiltriert
337 ml trockenes n-Propanol wurden zu der wäßrigen Phase gegeben, und die Destillation wurde begonnen.
Die Temperatur wurde bis zur zwei Stunden später einsetzenden Fällung bei 3 bis 5° C (8 mm Hg) gehalten.
Die Codestillation wurde weitere zwei Stunden unter Zugabe von 1000 ml trockenem n-Propanol bei 15 bis
25° C fortgesetzt Die Dispersion wurde filtriert, und der feuchte Kuchen wurde 16 Stunden bei 50° C vakuumgetrocknet
Es wurden 44,1 g Dinatriumsalz von at-Carboxybenzylpeniciliin
von hoher Qualität erhalten.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Dinatrium-a-carbo; ^'benzylpenicillin, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine etwa 10 bis 50 Gew.-% Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin enthaltende
wäßrige Lösung mit n-Propylalkohol versetzt, den größten Teil der Lösungsmittel durch
Codestillation mit n-Propylalkohol entfernt und das dabei erhaltene kristalline Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin
abtrennt und trocknet
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die wäßrige Dinatrium-«-carboxybenzylpenicillinlösung in situ durch Suspendieren
von Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin in
Wasser und Einstellen des pH-Wertes mit Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat
auf etwa 6,0 bis 7,0 bildet
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillinlösung
in situ durch Hydrolyse des N-Äthylpiperidinsalzes des Phenylesters von Ä-Carboxybenzylpenicillin
zu freier ot-Carboxybenzylpenicillinsäur_e,
Extraktion dieser freien Säure mit n-Butanol, Äthylacetat oder Butylacetat und Zusatz einer
Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat enthaltenden wäßrigen Lösung bildet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Codestillation von Wasser mit
n-Propylalkohol so lange durchführt, bis der Wassergehalt des Rückstands weniger als 0,5%
(Gew.-/Gew.) beträgt.
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