DE2053886A1 - Verfahren zur Herstellung von Mono natrium oder Monokahum alpha carboxy benzylpenicillin und deren Verwendung in einem pharmaceutischen Präparat zur parenteralen Verabreichung - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Mononatriura- oder Monokalium-ct-carboxybenzylpenicillin und deren Verwendung in einem pharmaceutischen Präparat zur parenteraleri Verabreichung*

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges, geeignetes und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Salzen des e-Carboxybenzylpenicillins, insbesondere zur Herstellung von kristallinen Monoalkalimetallsalzen von a-Carboxybenzylpenicillin sowie die Umwandlung dieser Salze in Di-alkalimetallsalze von a-Carboxybenzylpenicillin. Sie betrifft des weiteren ein parenteral zu verabreichendes Gemisch.

In der USA-Pattntsehrift 3 142 673 und in der britischen Patentschrift 1 001 67O wird das wertvolle Breitbandpenicillin, oj-Carboxybenzylpenicillin, in Verbindung mit der Herstellung verschiedener Salze dieses wertvollen Penicillins, darunter der entsprechenden Di-alkalimetallsalz« beschrieben. Die USA-Patentschrift 3 1**2 673 beschreibt auch die Herstellung der Monoalkalimetallsalze, doch werden diese nach dem dort genannten Verfahren hergestellten Monoalkalimetallealze eher in amorpher als in kristalliner Form erhalten.

109829/1925

Für die Herstellung der kristallinen Honoalkalimetallsalze stehen auch andere Verfahren zur Verfügung, wonach eine Methyliaobutylketon- oder n-Butanol-Lösung von ct-Carboxybenzylpenicillin mit einem Alkalimetallsalz einer organischen Säure wie 2-Äthylhexancarbonsäure, Capronsäure, Oleinsäure, Ascorbinsäure, Glycolsäure, Propionsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zimtsäure, Caprylsäure oder Zitronensäure behandelt wird. Wird das Monoalkalisalz gewünscht, dann müssen diese Salze in äquimolaren Verhältnissen zum Penicillin eingesetzt werden. Die Erfindung stellt aber nun ein dahingehend verbessertes Verfahren bereit, als sie die Verwendung eines Alkalimetallsalzes der Milchsäure in mehr als äquimoleren Verhältnissen ermöglicht, wobei nur die kristallinen Honpalkalimetallealze entstehen, ohne dass merklich Di-alkalimetallpenicillinaalze gebildet werden. PS» Monoalkalisalz, z.B. Mononatriura-Orcarboxybenzylpenicillin, ist ziemlich unlöslich und stellt daher auch fin bevorzugtes Zwischenprodukt bei der Herateilung des Dinatriumaalzes oder für die Verwendung in pharmaceutischen Gemischen dar.

Die Bildung kristalliner l penicillinealze wird durch fine Reihe von Faktoren erschwert. Vor allen ist das Penicillin selbst stark polar und neigt, insbesondere bei erhöhten Temperaturen und hei einem pH-iert von über 9 ode? W*er *t unter Bildung von Zersetzungsprodukten, wie Benzylpenicillin, Penieilloinsäure und Penie^pfie^ur* fin Zerfall, ferner sind die Alkalimetallsalze recht hygroskopisch.

Hinsichtlich der Herstellung, des Vertriebs, der Lagerung und der Verwendung sind amorphe Sals« gewfhnlich weniger erwünscht als eine kristalline Form derselben. Die physikalischen Eigenschaften amorpher Salze, wie leichte Handhabung, Dispersion in Lösung und Farbe der Salze,

109829/1925

sind im allgemeinen denjenigen kristalliner Formen der gleichen Salze unterlegen. Zudem ist ein Salz in amorpher Form häufig hygroskopischer als im kristallinem Zustand.

Für die pharmazeutische Verwendung sind die vorstehend genannten Eigenschaften eines amorphen Salzes gegenüber einer kristallinen Form des Salzes besonders zu beanstanden. Die Bildung von akzeptablen Dosierungsformen

die
sowie/verschiedenen modernen pharmazeutischen Präparate, wie sie in der Medizin und in der Pharmazie benötigt und gefordert werden, werden durch amorphe Salze erschwert.

Im Falle von a-Carboxybenzylpenicillin sind die Nachteile amorpher Formen seiner Alkalimetallsalze von weitreichender Bedeutung, da es sich hierbei um ein äusserst wirksames Breitbandpenicillin handelt. Die Herstellung kristalliner Formen seines Honoalkalisalzes und, insbesondere seines Natriumsalzes, ist damit für Pharmazie und Medizin von grosser Wichtigkeit.

Wie nun gefunden wurde, lassen sich stabile kristalline Formen der Monoalkalimetallsalze des ce-Carboxybenzylpenicillins, einschliesslich seiner Epimeren oder Stereo-isomeren, in einem bequemen Verfahren aus rohen und amorphen Formen von ceCarboxybenzylpenicillin und dessen Salzen herstellen. Das Verfahren erfolgt unter Verwendung einer leicht verfügbaren Ausrüstung und zeichnet sich aus durch leichtes Handhaben (insgesamt) Wirtschaftlichkeit und hochwertige kristalline Salzen. Die erfindungsgemäss hergestellten, beständigen, kristallinen Produkte sind in den gleichen Dosierungsformen und Mengen für die gleichen Zwecke wie die bekannten amorphen Produkte verwendbar, ohne dass ihnen die genannten Nachteile der amorphen Produkte anhaften.

109829/192S

Die Bezeichnung " ceCarboxybenzylpenieillin und dessen Salze" umfasst nicht nur die Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, sondern auch die Erdalkaliealze (Calcium, Magnesium-, Bariumsalze), das Ammoniumsalz und die substituierten Ammoniumsalze, wie Procain-, Dibenzylamin-, N,N'-Edbenzyläthyläthylendiamin-, N-Äthylpiperidin-, Diäthylamin-, Triäthylaminsalz sowie Salze mit anderen Aminen, wie sie für die Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet werden. Sie umfasst ferner die Mono- und Bisalze von o-Carboxybenzylpenicillin und seinen Epimeren. Im Hinblick auf die Ansäuerungsstufe des vorliegenden Verfahrens, in der die genannten Salze in die Säure-Form des a-Carboxy benzylpenicillin überführt werden, sind jedoch alle Salze in diesen Verfahren gleichwertig. Von einem praktischen Standpunkt her gesehen, verwendet man in diesem Verfahren üblicherweise das rohe und/oder amorphe Dinatriumsalz des a-Carboxybenzy!penicillins als Ausgangsmaterial. Eine Rohlösung des Natriumsalzes, die durch Hydrolyse eines a-Carboxybenzylpenicillinesters erhalten wird, ist häufig die Form, in welcher die Auegangsverbindung geliefert wird.

Die Herstellung der Natrium- und Kaliumealze des o-Carboxybenzylpenicillins aus wässrigen Lösungen von «•Carboxybenzy!penicillin und dessen Salzen, wie sie nach Verfahren der USA-Patentschrift 3 142 675 und der britischen Patentschrift 1 004 6?0 oder durch alkalische Hydrolyse eines Arylesters des ct-Carboxybeneylpenicillins gebildet werden, erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man

a) eine wässrige Lösung von etwa 5 bis 40 Gew.-ί »»Carboxy* benzylpenicillin mit einem organischen !lösungsmittel, wie n-Butanol, n-Amylalkohol, Isoamylalkohol, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon in Berührung bringt,

109 829/1925

b) den pH-Wert auf etwa 2 bis 3,5 einstellt,

c) die organische Schicht abtrennt,

d) die abgetrennte organische Schicht mit wenigstens einer etwa äquivalenten Menge Natrium- oder Kaliumlactat in Form einer wässrigen Lösung, die etwa 70 bis 90 ßew.-J> dieses Lactats enthält, versetzt und

e) den entstandenen Niederschlag aus kristallinem Mononatrium- oder Monokalium-a-carboxybenzylpenicillin gewinnt.

Das Dinatrium- oder Dikaliumsalz des a-Carboxybenzyl- Λ

penicillins kann dann hergestellt werden, dass man

a) das entsprechende, vorstehend beschriebene Mononatrium- oder Monokaliumsalz bei 0 - 10⁰C in Wasser suspendiert, die erhaltene Suspension mit einer stöchiometrischen Menge Natrium- oder Kaliumhydroxid, Isopropoxid, Butoxid, Bicarbonat oder Carbonat versetzt und

$) das gebildete Dinatrium- oder Dikaliumsalz des ccCarboxybenzylpenicillins gewinnt.

Die Erfindung betrifft ferner ein parenteral zu verabreichendes Gemisch, das eine trockene Durchmischung

von Mononatrium-ot-carboxybenzylpenicillin und eine m

stöchiometrisdhen Menge Natriumglycinat enthält.

Das neue erfindungsge^ässe Verfahren kann zur Herstellung von Natrium- und Kaliumsalzen von a-Carboxybenzylpenicillin aus wässrigen Lösungen von oe-Carboxybenzylpenicillin und dessen Salzen sowie aus rohen und amphoteren Formen von a-Carboxybenzylpenicillin und seinen Salzen angewendet werden.

Erfindungegemäes ist es erforderlich, dass die · wässrige Lösung des wCarboxybenzylpenicillins oder seines Salzes eine cs-Carboxybenzylpenicillin-Konzentration von etwa 5

109829/1925

bis etwa ¹IO Gew.-Ϊ, bezogen auf die Säure Form, aufweist. Vorzugsweise jedoch soll das Penicillin in einer Konzentration von etwa 25 bis etwa 35 Gew.-% zugegen sein.

Die genannte o-Carboxybenzylpenicillin-Lösung wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel, wie n-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon versetzt. Vorzugsweise wird jedoch n-Butanol verwendet. Gemäss der bevorzugten Ausführung der Erfindung wird die wässrige Penicillin-Lösung mit dem Lösungsmittel in Kontakt gebracht. Dann wird der pH-Wert der wässrigen, das organische Lösungsmittel enthaltenen Lösung auf einen Wert von etwa 2 bis etwa 3,5» vorzugsweise auf einen Wert von etwa 2,5 bis etwa 3>O eingestellt. Diese Einstellung erfolgt mittels einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure. Vorzugsweise verwendet man HCl in In- bis 2n-Konzentration. Während der Einstellung des pH-Wertes wird die Temperatur bei 0 - 10⁰C, vorzugsweise auf 0 - 5⁰C gehalten. Der pH-Wert des wässrigen Penicillins kann natürlich auch eingestellt werden, bevor wässrige Schicht und Lösungsmittel in Kontakt gebracht werden,

ist
doch'dies weniger empfehlenswert.

Die beiden Schichten (Wasser / organisches Lösungsmittel) werden getrennt und die wässrigen Schichten mit weiterem organischem Lösungsmittel extrahiert, so dass eine gründliche Extraktion des ot-Carboxybenzylpenicillins gesichert wird.

Diese Extraktion kann absatzweise oder kontinuierlich erfolgen, wobei unabhängig von der angewendeten Verfahrensweise das Gesamtvolumen an Lösungsmittel vorzugsweise etwa die Hälfte bis ein Drittel des Volumens der wässrigen Säurelösung beträgt, denn diese Menge erbrachte

109829/1925

eine befriedigende Extraktion des ce-Carboxybenzylpenicillins. Grössere Volumina können auch verwendet werden, doch Bossen dann unnötige Mengen Lösungsmittel gehandhabt und zurückgewonnen werden. Kleinere Volumina sind nicht wünschenswert, da dadurch die Produktgewinnung herabgesetzt wird. Das Volumen des organischen Lösungsmittels wird zweckmässig so eingestellt, dass die Konzentration an a-Carboxybenzylpenicillin im Extrakt etwa 20 bis etwa 30 % beträgt.

Der Extrakt von a-Carboxybenzylpenicillin mit organischem Lösungsmittel enthält eine bestimmte Menge gelöstes Wasser. Dieser "nasse" Extrakt kann in den nachfolgenden Stufen zur Herstellung des gewünschten kristallinen Monoalkalisalzes verwendet oder mit Hilfe von wasserfreiem Natriumsulfat, das in diesem Verfahren als Trockenmittel bevorzugt wird, zu einem Wassergehalt von etwa 5 bis etwa 10 % getrocknet werden. Es können auch andere Trockenmittel, wie wasserfreies Calciumsulfat und Magnesiumsulfat herangezogen werden. Der Gehalt an Wasser kann in einem geänderten Verfahren auch dadurch vermindert werden, dass man das Wasser durch azeotrope Destillation im Vakuum entfernt. Die Wassermenge in Bezug auf die Konzentration an organischem Lösungsmittel kann auch durch Zusatz von trockenem Lösungsmittel herabgesetzt werden. Ausserdem kann der organische Extrakt mit Kohle (carbon) behandelt werden, un möglicherweise vorhandene Verunreinigungen zu entfernen.

Zur Herstellung des gewünschten kristallinen Monoalkalisalzes von a-Carboxybenzylpenicillin wird der Extrakt mit organischem Lösungsmittel mit einer konzentrierten wässrigen Lösung des geeigneten Alkalimetallsalzes der Milchsäure behandelt. Hierfür geeignete Salze sind, die Natrium- und Kaliumsalze der Milchsäure, wobei jedoch

109829/1925

2053386

Natriumlaetat bevorzugt wird. Da,s Laetatsalz wird in Wasser unter Bildung einer Lösung mit einer Konzentration von etwa. 70 bis etwa 90, vorzugsweise 75 Ws 85 Gew.-X/VoI (lw/v)gelöst. Diese lösung wird dann dem Extrakt mit organischem Lösungsmittel zugesetzt. Die temperatur wird vorzugsweise bei 0 bis 1O⁰C, besser noch bei 5 feie 1O⁰C gehalten. Man arbeitet mit einem Mol-Verhältnis von i;l oder mit einem geringen überschuss an Lactatsalz gegenüber Penicillin, doch kann auch ein grösseres Mengenverhältnis angewendet werden, da sich unter diesen Bedingungen lediglich das Monoalkalisalz bilden wird. Dies steht im Gegensatz zu den stöchiometrischen Mengen, die bei Verwendung von Alkalimetallsalzen oder verschiedenen anderen Säuren erforderlich sind. Das ausgefallene kristalline Mononatrium- oder MonoaAkaliumsalz wird z.B. durch Filtrieren abgetrennt und kann dann mit einem organischen Lösungsmittel wie Aceton oder Isopropanol, gewaschen oder wiederaufgeschlämmt (repulped) und anechlieesend getrocknet werden. Es können auch andere Lösungsmittel], z.B. n-Butanpl, Xthylacetat oder Methylisobutylketon verwendet werden.

Die Produkte werden zweckmässig bei etwa 30 bis 65^ö0 getrocknet. Auch andere, üblicherweise hierftir eingesetzte Verfahren, wie Lufttrocknung, Trocknung unter Stickstoff, Trocknung bei 25⁰G im Vakuum, sind ebenfalls anwendbar.

Zur Herstellung des Dialkalimetallsalses wird das ent*" sprechende Mononatrium- oder Monokaliumsalz mit einer Konzentration von vorzugsweise etwa %Q bis 5ö£, besser von etwa 20 bis 30 % in Wasser suspendiert. Die Temperatur wird bei etwa 0 bis 10°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 5 C gehalten. Die Suspension wird unter ständigem Rühren mit stöchiometrischen Mengen an Natrium- oder KajJurahydroxid, Isopropoxid, Butoxid,

109829/1925

Bicarbonat oder Carbonat, vorzugsweise aber mit Natriumhydroxid versetzt, um das entsprechende Dialkalimetallsalz zu erhalten.

Das so erhaltene Dinatriumsalz kann durch Lyophilisierung oder auf anderem Wege, wie durch Sprühtrocknung, Vakuumtrocknung oder durch Verdünnung mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. mit n-Propanol, Isopropanol oder Aceton, wobei das Dinatriumsalz ausfällt und in kristalliner Form gewonnen wird, isoliert werden. Sterile Salze können durch Anwendung entsprechender Sterilisierungsmethoden, z.B. durch steriles Filtrieren vor dem Trocknen, hergestellt werden.

Die neuen, erfindungsgemäss erhaltenen, kristallinen Monoalkalimetallsalze eignen sich für die Herstellung neuer und eleganter, für die intramuskuläre und intravenöse Verabreichung bestimmter Dosierungsformen des cs^Carboxybenzylpenicillins. Der spezielle Vorteil der Verwendung von Mononatrium-ce-carboxybenzylpenicillin für intramuskulär zu verabreichende Dosierungsformen liegt darin, als dieses eine langanhaltende Depotwirkung entfalten (sustained depot effect) und eine moderne Lager-Dosierungsform (repository dosage form) bereitstellen.

Ein parenteral zu verabreichendes Gemisch erhält man durch inniges Vermischen von sterilem Mononatrium- oscarboxybenzylpenicillin und einer stöchiometrischen Menge Natriumglycinat. Dieses Gemisch ist äusserst beständig und kann über längere Zeit ohne Wirkungsverlust gelagert werden. Bei Zusatz von Wasser entsteht das lösliche Dinatriumsalz. Die übliche Menge pro Ampulle ist etwa von 0,500 bis etwa 5»0 g tt-Carboxybenzylpenicillin-Aktivität. Als Grundeinheit für die Einzeldosis (single base unit) ist die bevorzugte Menge pro Ampulle jedoch 1,2 g oe-Carboxybenzylpenicillin-Aktivität, die

109829/1925

- ίο -

mit 1,5 ml Wasser versetzt wird, so dass eine Lösung erhalten wird, die 500 mg/ml tt-Carboxybenzylpenieillin enthält. Bei Zusatz von 3,6 ml Wasser erhält man eine Lösung, die 250 mg/ml ct-Carboxybenzylpenieillin enthält.

Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

250 g (0,593 Mol) amorphes Dinatrium-cecarboxybenzylpenicillin wurden bei 0 - 5°C in 700 ml kaltem Wasser gelöst, mit 700 ml n-Butanol versetzt und anschliessend mit 950 ml kaltem 2n HCl auf pH 2,4 angesäuert. Die beiden Schichten (Wasser/Butanol) wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 150 ml n-Butanol extrahiert. Die vereinigten n-Butanolextrakte wurden unter Rühren eine Stunde über 450 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und der Kuchen mit 200 ml n-Butanol gewaschen. Dieses n-Butanol wurde mit den anderen Butanolextrakten vereinigt. Die n-Butanollösung wurde auf 5°C gekühlt und mit Kristallen von Mononatrium- α-carboxybenzylpenicillin geimpft. Unter konstantem Rühren wurden im Verlaufe von 20 - 30 Minuten langsam 91 ml (0,652 Mol) Natriumlactat (80 Gew.-i/Vol.) zugesetzt. Es bildete sich ein feinverteilter kristalliner Niederschlag. Das Rühren wurde eine Stunde lang fortgesetzt und der Niederschlag aus kristallinem Mononatrium-tt-carboxybenzylpenicillin abfiltriert, mit 200 ml Butanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet.

Beispiel 2

82 g (0,190 Mol) Mononatrium-ee-carboxybenzylpenicillin wurden bei 0 - 5°C in 190 ml kaltem Wasser suspendiert und unter Rühren langsam mit 190 ml (0,190 Mol) kalter In NaOH versetzt, um den pH-Wert auf 7»3 heraufzusetzen.

109829/1925

Die Lösung wurde mit kaltem Wasser auf 480 ml aufgefüllt und unter Verwendung eines sterilen Filters filtriert. Das Dinatriumpenicillin wurde durch Gefriertrocknung gewonnen.

Beiapiel 5

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde der pH-Wert bei der ursprünglichen Ansäuerung auf 3,2 eingestellt. Es wurden praktisch die gleichen Ergebnisse, doch mit etwas verminderter Ausbeute erzielt.

Beispiel 4

Unter Verwendung von 1,0 Mol Natriumlactat anstelle von 0,652 Mol desselben wurde das Verfahren des Beispiels wiederholt. Es wurde kristallines Mononatriumsalz erhalten.

Beispiel 5

Das Verfahren des Beispiels 2 wurde unter Verwendung von Natriumisopropoxid, Natrium-n-butoxid, Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat wiederholt. Es wurden praktisch die gleichen Ergebnisse erzielt.

Beispiel 6

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei das Natriumlactat durch Kaliumlactat ersetzt wurde, um kristallines Monokalium-penicillinsalz herzustellen. Das entsprechende Dikaliumsalz wurde anschliessend nach den Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung von Kaliuahydroxid anstelle von Natriumhydroxid gewonnen.

Beispiel 7

Unter Verwendung von Methyläthylketon anstelle von n-Butanol führte das Verfahren des Beispiels 1 wiederum zu kristallinem Mononatriumsalz.

109829/1925

Beispiel 8 Das Verfahren von Beispiel 1, wurde wiederholt unter

a wegl'ssen der Trocknung der vereinigten n-Butanolextrakte und Verdünnung mit einem gleichen Volumen an trockenem n-Butanol. Es wurden praktisch die gleichen Ergebnisse erzielt.

Beispiel 9

61,8 g Borsäure und 7*1,56 g Kaliumchlorid wurden in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser auf ein Volumen von zwei Liter aufgefüllt und mit einer ausreichenden Menge an O,5n Natriumhydroxid versetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 9»0 einzustellen. In dieser Pufferlösung wurde a-Carboxybenzylpenicillin-phenylester-N-äthylpiperidinsalz gelöst. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) gerührt« Mit eintretender Hydrolyse nahm die Azidität des Reaktionsgemisches zu, bis es bei Reaktionsstillstand einen pH-Wert von 8,1*5 erreichte. Die Lösung enthielt rohes a-Carboxybenzylpenicillindinatriumsalz.

Es wurde auf O - 1O⁰C gekühlt und mit 700 ml n-Butanol und anschliessend mit genügend 2n HCl versetzt, um den pH-Wert des Gemisches auf 2,4 einzustellen. Nach de» Verfahren des Beispiel* 1 wurde dann kristallines Mononatrium-Cfcarboxybenzylpenicillin hergestellt.

Beispiel 10

250 g (0,593 Mol) amorphes Dinatrium-tt-carboxybenzylpenicillin wurden bei 0 - 5°C in 700 ml klarem Wasser gelöst, mit 500 ml n-Butanol versetzt und anschliessend mit 950 ml kaltem 2n HCl auf pH 2,4 angesäuert. Die beiden Schichten (Wasser/Butanol) wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 100 ml n-Butanol extrahiert. Die vereinigten n-Butanolextrakte wurden mit weiteren 700 ml n-Butanol versetzt. Diese

109829/1925

Lösung wurde daraufhin auf 5°C gekühlt und mit Kristallen von Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin geimpft. Unter Rühren wurden im Verlauf von 20 - 30 Minuten 91 ml Natriumlactat (80 % Gew.-/Vol. zugesetzt. Es bildete sich ein feinverteilter kristalliner Niederschlag, der durch Filtrieren isoliert wurde.'Anschliessend wurde der Niederschlag von kristallinem Mononatrium- <*- carboxybenzylpenicillin mit 200 ml Butanol gewaschen und getrocknet.

Beispiel 11

Ein inniges Gemisch von Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin und einer stöchiometrischen Menge Natriumglycinat wurde hergestellt aus folgenden Mengen

g/Ampulle

Mononatrium·* a-carboxybenzylpenicillin 1,410

Natriuaglycinat in stöchioraetri-

seher Menge 0,376

1,786

Nach Zusatz von 1,5 ml Wasser erhielt man eine klare Lösung, deren Penicillingehalt 500 mg/ml in Form von o-Carboxybenzylpenicillinsäure entsprach.

Auf ihre Beständigkeit hin untersuchte Proben zeigten eine ausgezeichnete Erhaltung ihrer biologischen Wirksamkeit. Nach einer Testzeit von drei Monaten bei 50⁰C oder neun Monaten bei 37° und 25⁰C wurde kein Wirkungeverlust festgestellt.

109829/1925

Claims (3)

1. 2053888

   Patentansprüche

   /fi) Verfahren zur Herstellung von Mononatriura- oder Mono kalium-a-carboxybenzy!penicillin, dadurch gekennzeichnet, dass aan eine wässrige Lösung mit etwa 5 bis ko Gew.-Ji 0-Carboxybenzylpeniflft.lin mit n-Butanol, n-Amylalkohol, Isoamylalkohol, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon als organisches Lösungsmittel in Kontakt bringt, den pH-Wert auf von etwa 2 bis 3»5 einstellt, die organische Schicht abtrennt, diese mit mindestens etwa einer äquivalenten Menge an Natrium- oder Kaliumlactat in Form einer wässrigen Lösung, die etwa 70 bj.s 90 Gew.-Jt Lactat enthält, versetzt und den entstandenen Niederschlag aus kristallinem Mononatrium- oder Monokalium-o-carboxybenzy!penicillin abtrennt und, gegebenenfalls in das entsprechende Dinatrium- oder Dikaliumealz umwandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel n-Butanol und als Lactat Natriumlaetat verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Dinatrium- oder Dikalium-a-earboxybenzylpenieillin, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Mononatrium- oder Monokaliumealz nach dem Verfahren des Anspruchs 1 herstellt, dieses SaXs bei einer Temperatur von 0 - 1O°C in Wasser suspendiert,die erhaltene Suspension «it einer Btöchiometriechen Mengt Natrium** oder Kaliumhydroxid, Isopropoxid, Butoxid, Bioarbonat oder Carbonat versetzt und das entstandenen Dinatriua- oder Dikaliumeala des orCarboxybenzylpenicillins gewinnt.

   109921/1921

   4, Pharmazeutisches Präparat zur parenteralen Verabreichung, bestehend aus einem innigen Trockengemisch aus Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin und einer stöchiometrischen Menge Natriumglycinat.

   Für

   Pfizer Ine., ä

   New York, N.Y., V.St.A.

   109829/1925