AT223744B

AT223744B - Verfahren zur Herstellung neuer Penicillinverbindungen

Info

Publication number: AT223744B
Application number: AT666761A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1961-05-19
Filing date: 1961-08-30
Publication date: 1962-10-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer Penicillinverbindungen 
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   Das auf diese Weise hergestellte   l (-)-ct-Phenoxy-n-butyrylchlorid wird   zur Acylierung der   6-Amino-     penicillansäure   verwendet. In einer bevorzugten Durchführungsform wird   6-Aminopenicillansäure   mit Natriumbicarbonat in 50 : 50 wässerigem Aceton gelöst, das Säurechlorid zugegeben und die Reaktion bei normalen Temperaturen ablaufen gelassen. Das Aceton wird hierauf aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abgezogen, die hinterbleibende wässerige Lösung mit Salzsäure auf einen PH-Wert um 2 angesäuert und mit Äthylacetat oder einem andern Ester extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässerigen Lösung einer geeigneten Base, wie Kaliumhydroxyd, in einer Menge, die ausreicht, den PHWert des Extraktionsgemisches auf etwa 5-7 einzustellen, zurück extrahiert.

   Die gewünschte Pencillinverbindung wird hiebei in Form einer wässerigen Lösung des Salzes der verwendeten Base erhalten. 



  Das Produkt kann glatt in kristalliner Form durch völliges Eindampfen, Auflösen in Wasser, Verdünnen mit Aceton, Abfiltrieren und Trocknen erhalten werden. 



   Die freie Säure kann gegebenenfalls durch Zusatz von Salzsäure zum Salz erhalten werden, worauf man mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 



   Gemäss einer andern Durchführungsform der Erfindung wird die gereinigte   l (-)-Säure   in ein gemischtes Anhydrid verwandelt, indem man sie mit Chlorameisensäureisobutylester   od.   dgl. in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors, wie Triäthylamin, umsetzt. Die Reaktion wird unter milden Bedingungen in einem praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Die erhaltene Lösung wird zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure in analoger Weise wie bei Anwendung des Säurechlorids verwen- det. 



   Gemäss einer weiteren Durchführungsform der Erfindung kann man 6-Aminopenicillansäure mit   dl-ct-Phenoxy-n-butyrylchlorid   oder dem gemischen Anhydrid acylieren und das erhaltene Racemat der 
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 [d (+)-tx-Phenoxy-n-butyranüdo]-penicillansäurelansäure nach an sich bekannten Verfahren aufspalten, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus einer geeigneten Lösung. Die Kristallisation kann zweckmässigerweise aus einer konzentrierten wäs- serigen Lösung eines Salzes des Gemisches erfolgen,   z. B.   dem Natrium- oder Kaliumsalz. Die Auftrennung kann durch Zusatz eines löslichen Salzes mit gleichem Kation, z. B.

   Natrium- oder Kaliumformiat,   - acetat,-propionat,-chlorid,-nitratod. dgl.,   gefördert werden.   l (-)- < x-Phenoxypropylpenicillin   und seine Salze können zur Behandlung der verschiedensten Infektionen des Menschen und anderer Warmblüter sowohl parenteral als auch oral verabfolgt werden. Die Verbindung ist wirksam gegen Staphylococcen (einschliesslich der Stämme, die gegen Penicillin G empfindlich bzw. resistent sind), Streptococcen, Diplococcus   pneumoniae,   Neisseria Gonorrhoeae, Treponema pallidum, Bacillus anthracis und im allgemeinen gegen grampositive Krankheitserreger. Die therapeutische Dosis beträgt im allgemeinen etwa 1 - 10 mg je kg Körpergewicht.

   Die Verbindungen können in übliche pharmazeutische Formen gebracht werden, beispielsweise durch Abfüllen in Ampullen, Verformen zu Pillen oder Tabletten, Füllen in Kapseln, Verarbeitung zu Suspensionen, Salben   u. dgl.   



  Gegebenenfalls kann man pharmakologische Streckmittel üblicher Art verwenden. 



   Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert. 



     Beispiel l : dl- < x-Phenoxy-n-buttersäure   wurde mit einem geringen molaren Überschuss an Cinchonin in Äthanol bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde mit einem gleichen Volumen an Wasser verdünnt und die diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation nach Matell, Arkiv Kemi 6 [1953],   S. 251,   voneinander getrennt. Das l (-)-Isomer wurde aus seinem Salz durch Ansäuern mit Salzsäure in Freiheit gesetzt und in Äthyläther aufgenommen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung wurde die Verbindung zur Kristallisation gebracht. Die auf diese Weise erhaltene   l (-)-Säure   besass 
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 -510,säure wurde in einem Gemisch von 80 ml Dioxan und 40 ml Aceton suspendiert und 14, 8 ml Triäthylamin zugegeben.

   Die erhaltene Lösung wurde auf etwa   00C   abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 14, 5 g Chlorameisensäureisobutylester in 20 ml Dioxan innerhalb 15 Minuten versetzt. Das Rühren wurde weitere 10 Minuten bei   OOC   fortgesetzt. Man erhielt das gemischte Anhydrid der l   (-)-u--Phenoxy-n-buttersäure.   



   Es wurde eine Lösung von 6-Aminopenicillansäure hergestellt, indem man 23 g   6-Aminopenicillan-   säure und 14, 8 ml Triäthylamin in 100 ml Wasser auflöste. Diese Lösung wurde rasch zu der Lösung des gemischten Anhydrids gegeben und das Reaktionsgemisch innerhalb 2 Stunden auf Raumtemperatur er-   wärmen   gelassen. 



   Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Wasser verdünnt, mit 50 ml Äthyläther gewaschen, mit 200 ml Äthylacetat überschichtet und mit   ln-Salzsäure   auf PH 2 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit 200 ml Wasser und einer genügenden Menge an   In-wässeriger   Kalilauge zur Ein- 

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 stellung des Extraktionsgemisches auf einen pH-Wart von 6, 8   zurückextiahiert.   Die wässerige Phase wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 



   Der Rückstand wurde mit einem Liter Aceton angerieben, wobei gleichzeitig die feste Substanz gelöst und in kristalliner Form wieder ausgeschieden wurde. Die Aufschlämmung wurde abgekühlt und abfiltriert und die Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 18 g des Kaliumsal- 
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   (-) -a-Phenoxy-n-butyramido) -penicillansäure mitBeispiel 2 : In diesem Beispiel ist eine Alternative der Herstellung von   l (-) -ex-Phenoxypropylpe-   nicillin erläutert, wobei zunächst ein Gemisch der d (+)- und   l(-)-&alpha;-Phenoxypropylpenicilline   hergestellt und anschliessend durch Umkristallisation aus konzentrierter Kaliumacetatlösung aufgetrennt wird. 



   200 g 6-Aminopenicillansäure wurden in 31 Wasser suspendiert und durch Zusatz von 202 g Natriumbicarbonat gelöst. Nachdem die Verbindung vollständig in Lösung gegangen war, setzte man 2   l   Aceton zu und kühlte die Lösung auf   5 C   ab. Hierauf setzte man 157 g   dl-a-Phenoxybutyrylchlorid   unter Rühren und Kühlen innerhalb 2, 5 Stunden zu und liess das Gemisch über Nacht bei   50C   stehen. 



   Aus dem Reaktionsgemisch wurde das Aceton unter vermindertem Druck abgezogen. Das Penicillin wurde aus der zurückbleibenden wässerigen Lösung in Äthylacetat bei PH 2 extrahiert, dann in verdünnte wässerige Kalilauge bei PH 6, 8 zurück extrahiert. Der wässerige Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der klebrige Rückstand wurde durch Zusatz von Aceton und anschliessend von Benzol weiter getrocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die hinterbleibende amor- 
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 gi [0 : ] D = 2100in Wasser (c = 0, 64). 



   65 g des rohen kristallinen Produktes wurden in 650 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 35 bis   400C   erwärmt und hierauf mit 440 ml gesättigter wässeriger Kaliumacetatlösung versetzt. Während 
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 haltes an Kaliumacetat. 



   Die Kristalle wurden durch Auflösen in 300 ml Wasser, gelindes Erwärmen und Zusatz von 200 ml gesättigter wässeriger Kaliumacetatlösung umkristallisiert. Die auf diese Weise erhaltene umkristallisier- 
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 ist mit dem Acylierungsprodukt von   l (-)-ct-Phenoxy-n-butyrylchlorid   mit   6-Aminopenicillansäure.   



   Die ausgeprägte Überlegenheit der gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen gegenüber dem analogen   d (+)-Isomeren   geht aus den nachstehenden Versuchen mit einer Vielzahl von Stämmen von Staphylococcus aureus, einschliesslich penicillinempfindlicher und-resistenter Typen hervor. In jedem 
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 dichte von   100000   pro ml durchgeführt. Die Ergebnisse sind als Mindesthemmkonzentration, ausgedrückt in Mikrogramm/ml, angegeben. 
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  Stamm <SEP> l <SEP> (-) <SEP> d <SEP> (+) <SEP> 
<tb> 3055 <SEP> 0, <SEP> 0312 <SEP> 0, <SEP> 125 <SEP> 
<tb> 3074 <SEP> 0,98 <SEP> 0,98
<tb> 3123 <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> 
<tb> H43 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> H114 <SEP> 1,95 <SEP> 31, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> H225 <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> H232 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> H246 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0,25
<tb> H322 <SEP> 0, <SEP> 125 <SEP> 0, <SEP> 49 <SEP> 
<tb> 
 

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Die überragende Überlegenheit der gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen gegenüber bisher bekannten Penicillinverbindungen geht aus den nachstehenden Versuchsergebnissen hervor. Die Versuche wurden in ähnlicher Weise durchgeführt. 
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  Stamm <SEP> Gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> Penicillin <SEP> V, <SEP> 2, <SEP> 6-Dimcthoxy- <SEP> 
<tb> hergestellte <SEP> Ver-Kaliumsalz <SEP> phenylpenicillin,
<tb> bindung <SEP> Kaliumsalz
<tb> 3055 <SEP> 0, <SEP> 0312 <SEP> 0, <SEP> 0312 <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> 
<tb> 3074 <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> 
<tb> 3123 <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> 0, <SEP> 0312 <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> 
<tb> H43 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 125 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> H114 <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> H225 <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> 125 <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> 
<tb> H232 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 125 <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> 
<tb> H246 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> 
<tb> H322 <SEP> 0, <SEP> 125 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 1,

   <SEP> 95 <SEP> 
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Die Überlegenheit der gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen gegenüber den   d (+)-Isomeren   und gegenüber bisher bekannten Penicillinverbindungen beim Schutz der Maus gegen Streptococcus C203 geht aus den nachstehenden Versuchsergebnissen hervor. Jede Penicillinverbindung wurde als Kaliumsalz sowohl oral als auch subcutan Mäusen in 6 Dosierungsspiegeln, unter Verwendung von 8 Mäusen je Dosierungsspiegel, in Zeitabständen von 1 und 5 Stunden nach dem Beimpfen der Mäuse mit dem Testorga-   nismus, verabreicht.

   Aus den erhaltenen Werten wurde die 50% ige wirksame Dosis (ED50) in mg je kg Körpergewicht für jede der beiden Dosen berechnet.   
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<tb> Penicillinverbindung <SEP> oral <SEP> subcutan
<tb> 1 <SEP> (-) <SEP> 0, <SEP> 336 <SEP> 0, <SEP> 423 <SEP> 
<tb> d <SEP> (+) <SEP> 1, <SEP> 39 <SEP> 1, <SEP> 35
<tb> Penicillin <SEP> V <SEP> 0, <SEP> 633 <SEP> 0, <SEP> 373 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethoxyphenyl- <SEP> 
<tb> penicillin, <SEP> Kaliumsalz <SEP> 0, <SEP> 646 <SEP> 0, <SEP> 385 <SEP> 
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Die antibiotische Aktivität im Blutstrom nach Verabfolgung einer therapeutischen Dosis der nach der Erfindung hergestellten Verbindungen ist beträchtlich höher als diejenige, die bei Verabfolgung der Racemate erhalten wird. Dies geht am eindeutigsten aus der Aktivität gegen penicillinresistente Staphylococcen hervor. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer Penicillinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenicillansäure oder einpharmakologisch-verträgliches Salz dieser Verbindung   mitl (-)- < x-Phen-   oxy-n-buttersäure in Form des Säurechlorids oder gemischten Anhydrids zur Reaktion bringt und die gebildete   6-[l(-)-&alpha;-Phenoxy-n-butyramido]-penicillansäure   oder deren pharmazeutisch anwendbares Salz isoliert.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,. dass man die Reaktion bei gewöhnlicher Temperatur in einer Lösung einer milden Base in Wasser und einem organischen Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einer wässerigen Acetonlösung von Natriumcarbonat durchführt. <Desc/Clms Page number 5>

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das l (-)-ot-Phen- oxy-n-buttersäurechlorid oder-anhydrid im Gemisch mit seinen Diastereoisomeren verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Penicillansäure in ein pharmazeutisch anwendbares Salz umwandelt.