AT323337B - Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten

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AT323337B
AT323337B AT49271A AT49271A AT323337B AT 323337 B AT323337 B AT 323337B AT 49271 A AT49271 A AT 49271A AT 49271 A AT49271 A AT 49271A AT 323337 B AT323337 B AT 323337B
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vinyl
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
    Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von racemischen undworin R, Wasserstoff, Hydroxy,   Halogen, niederes Alkyl, niederesAlkoxyoderMethylendioxy, R2 Vinyl oder niederes Alkyl und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei wenn    Rl   Methylendioxy bedeutet, m die Zahl 1 darstellt. und gewünschtenfalls deren Überführung im Säureadditionssalz. 



     DerAusdruck"niederes Alkyl"bezieht   sich auf eine Kohlenwasserstoffgruppe, welche l bis 7 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl u. dgl., wobei Methyl und Äthyl bevorzugt sind. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf eine nieder Alkyläthergruppe, in welcher der niedere Alkylrest den obigen Angaben entspricht, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy   u. dgl..   wobei Methoxy und Äthoxy bevorzugt sind. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf die 4 Halogene, Brom, Chlor, Fluor und Jod. Bevorzugt sind hierbei Chlor und Brom. Der in der weiteren Folge verwendete Ausdruck "Acyl" bezieht 
 EMI1.3 
 oder Halogenatomen substituiert sein kann, wie beispielsweise Benzoyl u. dgl.

   Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Phenyl, welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann. 



   Der Ausdruck "Aralkyl" bezieht sich auf Kohlenwasserstoffreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie bei- 
 EMI1.4 
 dgl.pen. worin der Acylrest die oben angegebene Bedeutung hat, beispielsweise auf nieder Alkanoyloxy und Aryl- -nieder Alkanoyloxy. 



     Das erfindungsgemässe Verfahren zur   Herstellung der obigen racemischen oder optisch aktiven Chinolinderivateder Formel A ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder optisch aktive, epimere Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 worin    RIo   R und m die obige Bedeutung haben, mittels einer schwachen protonischen Säure, wie Ammoniumchlorid oder ein niederes Alkanol, oder einer   Lewis-Säure   cyclisiert. 



   Das obige Verfahren kann durch die folgenden Reaktionsschemata la und Ib exemplifiziert werden : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Schema Ia 
 EMI2.1 
 worin   RI,     R   und m die obige Bedeutung haben. 



   Die Umwandlung der Verbindungen der Formel   XXIIa,   sowie von deren Antipoden und Racematen, zu dem entsprechenden Gemisch, welches ein   of (R)- [5 (R)-Vinyl (oderniederalkyl)-4 (S)-quinuclidin-2 (S)-yl]-4'-chino-     linmethanol der Formel (la) oderdessenAntipoden oderRacematund einct (S)- [5 (R)-Vinyl   (oder niederalkyl)-4 (S)-   - quinuclidin-2 (R)-yl] -4'-chinolinmethanol   der Formel   (IIa),   oder dessen Antipoden oder Racemat enthält, erfolgt durch Umsetzung mit beispielsweise Wasser, Ammoniumchlorid. niederen Alkanolen,   z.   B. Methanol, Äthanol   u. dgl.   als   protonischen Säuren oder mit beispielsweise Aluminiumoxyd,   Aluminiumchlorid, Bortrifluorid   u. dgl.   als Lewis-Säure.

   Zweckmässig wird die Umwandlung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs- 
 EMI2.2 
 beispielsweiseführt man die Reaktion in einem Temperaturbereich von etwa   OOC   und der   Rückflusstemperatur   des Reaktionsgemisches durch. 



   Schema Ib 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
Die   Überführung   der Verbindungen der Formel (XXIIb), sowie von deren Antipoden und Racematen in die Verbindungen der Formel (Ib) und   (rib)   beziehungsweise deren Antipoden und Racematen, erfolgt in der gleichenweise wie oben für die   ÜberfUhrung   der Verbindungen der Formel (XXIIa) beschrieben. 



   Die Verbindungen der obigen Formel   (Ia)   und   (IIa)   sind neue Substanzen, mit Ausnahme derjenigen, worin    (ri)   Wasserstoff oder eine Methoxygruppe in Stellung   6'und R2 Vinyl   oder Äthyl bedeutet. Die Verbindungen der Formeln (Ib) und (IIb) sind neue Verbindungen, ausser denen, worin (Rl) die Methoxygruppe in Stellung 6' und R2 die Äthylgruppe bedeutet. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Heilmittel mit antimalaria und antiarrhythmischer Wirkung. 



   Die Verbindungen der obigen Formeln (XXIIa) und (XXIIb), Antipoden und Racemate hiervon, welche in dem Verfahren der Erfindung als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können gemäss den folgenden Reaktionsschemata IIIa und   IIIb   hergestellt werden : 
Schema IIIa 
 EMI3.1 
 worin   R, R und   m die obige Bedeutung haben,    RI 4 Acyl   und X Halogen bedeuten. 
 EMI3.2 
 lila wird die Überfuhrungnoline der Formel   (XXa),   ihre Antipoden oder Racemate, unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie N-Bromsuccinimid. N-Chlorsuccinimid. N-Bromacetamid   11. dgl.   durchgeführt.

   Die Halogenierung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl., einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl. durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Reaktion mittels eines freien Radikals, wie Dibenzoylperoxyd als Katalysator oder durch Bestrahlung mit Infrarot gestartet. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch wird die Reaktion bevorzugt bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, besonders bevorzugt bei Rückflusstemperatur durchgeführt. 



   Die   Überführung der   epimeren Verbindungen der Formel (XXa), ihre Antipoden oder Racemate, in das entsprechende Diastereomerengemisch von 4-{3-[1-Acyl-3(R)-vinyl(oder nieder   Alkyl)-4 (S)- piperidyl]-1g, 2g-     - oxapropyl}-chinoline   der Formel (XXIa),ihre Antipoden oder Racemate, kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, beispielsweise eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder mittels Lithiumtritertiärbutoxy-aluminiumhydrid u. dgl. durchgeführt werden.

   Die Reduktion wird zweckmässig in einem 
 EMI3.3 
 und der   Rückflusstemperatur   des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Überführung der Verbindungen der Formel   (XXIa)   in das entsprechende Diastereomerengemisch der 4- 

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 -   {3-[3 (R) -Vinyl   (oder   niederAlkyl)-4 (S)-piperidyll-19, 29-oxapropyll-chinoline   der Formel   (XXIIa).   ihre An-   tipoden oder Racemate, wird unter Verwendung eines Deacylierungsmittels,   beispielsweise einem Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd oder mittels eines   reduzierenden Deacylierungsmittels,   beispielsweise einem Dialkylaluminiumhydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid oder einem   Alkalimetallaluminiumhyddd,

       wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid u. dgl. durchgeführt.   Die Deacylierung wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel. beispielsweise einem niederen Alkanol. wie Methanol. Äthanol u. dgl., einem Kohlenwasserstoff wie Toluol u. dgl., einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran u. dgl. durchgeführt. Die Temperatur, bei welcher deacyliert wird, ist nicht kritisch. Zweckmässig liegt sie zwischen   etwa-70 C   bis   Rückflusstemperatur   des Reaktionsgemisches. 



   Schema   IIIb   
 EMI4.1 
   worin R, R, m. R* und X die obige Bedeutung haben. 



  Im Schema IIIb wird die Überführung der Verbindungen der Formel (VIIIb'), ihre Antipoden oder Racemate,   in die Verbindungen der Formel (XXIIb), Antipoden oder Racemate hievon, gemäss den in Schema   IIIa   angegebenen Bedingungen durchgeführt. 



   Die Verbindungen der Formeln (Villa) und (VIIIb) Können wie in der österr. PatentschriftNr. 300813 beschrieben hergestellt werden. 



     DieVerbindungenderFormel (Ia), (IIa), (Ib)   und (IIb), sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, haben eine antimalaria und antiarrhythmische Wirkung. Ihre pharmakologisch wertvolle antiarrhyt- 
 EMI4.2 
    tion Bd. 3 [1951],wendetwirdbeieinerDosierungvonetwa4,   0 mg/kgwirdein antifibrillatorischer Effekt während mehr als 60 min beobachtet. 



   Die pharmakologisch wertvolle   Antimalariawirkung der oben erwähnten   Verbindungen wird an   Warmblut-   lern demonstriert unter Verwendung von Standardmethoden. Beispielsweise wird die Substanz Albinomäusen in verschiedenen Mengen verabreicht. 



   Die Albinomäuse werden mit etwa 5 bis 10 Millionen roten Zellen, welche mit P. Berghei infiziert sind, geimpft. 



   Wenn racemisches 7'-Methoxy-dihydrocinchonidin-dihydrochlorid oderracemisches 7-Methoxy-dihydrocinchonin-dihydrochlorid als Testsubstanz verwendet werden, in Dosierungen von etwa 125 bis etwa 250 mg/kg 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 welche etwa den bekannten Therapeutika Chinin und Chinidin entsprechen. Somit besitzen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen eine Palette von Aktivitäten bekannter Wirksamkeit und Sicherheit. 



   Die Verbindungen der Formeln   (la),   (IIa), (Ib) und (IIb) können auch als Aromastoffe in Getränken verwendet, in derselben Art und Weise wie Chinin jetzt für diesen Zweck verwendet wird. 



   Die Verbindungen der Formeln (Ia), (IIa), (Ib) und (IIb) bilden Säureadditionssalze. Als Salze kommen vor allem solche mit pharmazeutisch verwendbaren organischen und anorganischen Säuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure,   p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure,   Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dgl. in Frage. 



   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten, pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykol usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,   z. B.   als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oderenthaltenHilfsstoffe, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel und Salze   zuiver-   änderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

   Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die Menge an aktivem Medikament, welches in den oben beschriebenen Präparaten vorhanden ist, ist verschieden. Die Frequenz, mit welcher diese Präparate verabreicht werden, variiert abhängig von der Menge an aktiver Substanz in den Präparaten und den jeweiligen Bedürfnissen des Patienten. 



   Infolge der Möglichkeit verschiedener räumlicher Anordnungen ihrer Atome versteht es sich, dass die Verfahrensprodukte in mehr als einer möglichen stereoisomeren Form erhalten werden. Die hierin beschriebenen Verbindungen sollen alle diese isomeren Formen umfassen. 
 EMI5.2 
 lin. 



   In einer 500 ml Pyrexflasche werden zu einer Lösung von 3 g   6-Methoxy-4- {3- [ l-benzoyl-3 (R)-vinyl-4- (S)-     piperidyl]-2-oxopropyl}-chinolin   in 300 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff 1, 72 g festes N-Bromsuccinimid und einige Kristalle Dibenzoylperoxyd zugesetzt und das Gemisch mittels einer 250-Watt IR Heizlampe unter   Rtihrenbestrahlt. Nach 90 minbestrahlung wird das   auf   Rückflusstemperatur   erhitzte Gemisch abgekühlt, filtriert, der Filterkuchen mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und die vereinten Filtrate zur Trockne eingedampft. Man 
 EMI5.3 
   9 g einer rohen amorphenMischung vondyl] -J-brom-2-oxopropyl} -chinolinen.    



     Beispiel 2 :   Herstellung diastereomerer 6-Methoxy-4-{3-[1-benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-1,2- 
 EMI5.4 
    aus epimeren 6-Methoxy-4 {-3- [l-benzoyl-3 (R)-vinyl-4 (S)-piperidyl]-l-brom-2-oxopro-sung wird bei Raumtemperatur während 30 min gerührt,   mit 50 ml Wasser versetzt und weitere 12 h gerührt. Das Methanol wird abgedampft, der wässerige Rückstand mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 2, 7 g rohes Produkt, welches an 90 g neutralem Aluminiumoxyd mit der Aktivität II absorbiert wird. Die Elution mit 
 EMI5.5 
 nen. 



   Zu einer gerührten, mit Trockeneis gekühlten Lösung von 1, 2 g diastereomerer 6-Methoxy-4-   {3-[ I-ben-     zoyl-3 (R)-vinyl-4 (S)-piperidyl]-i, 2-oxapropyl}-chinoline   in 100 ml trockenem Toluol und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff werden 2 ml einer ca. 1, 5 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben. Das Rühren wird während 45 min   bei-78 C fortgeführt,   worauf 5 ml Methanol/Wasser (1 : 1) zugesetzt'werden und das Gemisch weitere 90 min bei   200C   gerührt wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und die vereinten Filtrate zur Trockne eingedampft.

   Das rohe Produkt   (l, l   g) 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silicagel ; Chloroform : Triäthylamin :Beispiel 4 : Herstellung von Chinin, Chinidin, Epichinin, Epichinidin aus einem Gemisch von diastereomeren 6-Methoxy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-1,2-oxapropyl}-chinolinen. 



   EineLösung von 0, 356 g diastereomerer 6-Methoxy-4- {3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipridyl]-1,2-oxapropyl}-chinoline in 50 ml Toluol und 2 ml Äthanol wird während 24 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abge- 
 EMI6.2 
    (d)-Tartrat :0.   065 g Epichinidin[neutrales Dibenzoyl-(d)-tartrat: Schmelzpunkt 167 bis 1680C   [&alpha;]D25+2,4 C[c 0,90,   Äthanol-chloroform (4   : lez  
Beispiel 5 : In zu Beispiel 4 analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
7-Methoxy-a (S)-[5-(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol: Schmelzpunkt 231 bis 233 C. 



  Schmelzpunkt des Racemates 217 bis 2190C. 



     7-Methoxy-&alpha;(R)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol:   Schmelzpunkt 162 bis 1650C. 



  Schmelzpunkt des Racemates 160 C. 



   6,   7-Dimethoxy-&alpha;(S)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol: Schmelzpunkt   116 bis 1180C. Schmelzpunkt des Racemates (Dihydrochlorid) 221 bis 225 C. 



   6.   7-Dimethoxy-&alpha;(S)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol-dihydrochlorid:   Schmelzpunkt 190 bis 1950C. Schmelzpunkt des Racemates (Dihydrochlorid) 208 bis 210 C. 



     6- Methyl-ct (S) -[ 5 (R) - äthyl-4 (S) - quinuclidin -2 (R) -yl] -4- chinolinmethanol : Schmelzpunkt   des Racemates 153 bis 1550C. 



   6-Methyl-a (R)- [5   (R)-äthyl-4 (S)-quinuclidin-2 (S)-yl]-4-chinolinmethanol :   Schmelzpunkt des Racemates 216 bis 2180C. 



     6-Chlor-&alpha;(S)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol: Schmelzpunkt   98 bis 1000C. 



  Schmelzpunkt des Racemates 172 bis 173,   5 C.   



     6-chlor-&alpha;(R)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol:   Schmelzpunkt 196 bis   198 C.   



  Schmelzpunkt des Racemates 100 bis 1020C. 
 EMI6.3 
 bis 253 C. 



     7-Chlor-&alpha;(R)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol:Schmelzpunkt   des Racemates 192 bis 1930C. 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven Chinolinderivaten, epimerinden Stellungen K, 2 und 5, der allgemeinen Formel EMI6.4 EMI6.5 niederes Alkyl und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei wenn Rl Methylendioxy bedeutet. m die Zahl 1 darstellt, und gewünschtenfalls deren Überführung in Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass <Desc/Clms Page number 7> man eine racemische oder optisch aktive, epimere Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 worinR1, R2 und m die obige Bedeutung haben, mittels einer schwachen protonischen Säure,wie Ammoniumchlorid oder ein niederes Alkanol, oder einer Lewis-Säure cyclisiert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung bei einer Temperatur zwischen etwa OOC und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel B eine Verbindung, worin R2 Vinyl oder Äthyl und (R) m Wasserstoff, Methoxy oder Halogen in Stellung 6' oder 7' oder in den Stellungen 6' und 7' oder 6' und 8', einen Antipoden oder das Racemat hiervon, verwendet.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs- material 6-Methoxy-4- {3- [ 3 (R)-vinyl (oder äthyl)-4(S)-piperidyl]-1,2-oxapropyl}-chinolin, 7-Chlor-4-{3-[3 (R)-vinyl (oder äthyl)-4(S)-piperidyl]-1,2-oxapropyl}-chinolin, 7-Methoxy-4-{3-[3(R)-vinyl (oder äthyl)-4 (S) EMI7.2
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