DE1933600A1 - Chinolinderivate - Google Patents

Chinolinderivate

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DE1933600A1
DE1933600A1 DE19691933600 DE1933600A DE1933600A1 DE 1933600 A1 DE1933600 A1 DE 1933600A1 DE 19691933600 DE19691933600 DE 19691933600 DE 1933600 A DE1933600 A DE 1933600A DE 1933600 A1 DE1933600 A1 DE 1933600A1
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antipode
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acid addition
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J A W Gutzwiller
M R Uskokovic
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Dr. Ing. A. van der Werft Dr. Franz Lederer PATENTANWALT
F. Hofimann-La lCoehc ScCo. Aktiengesellschaft, Öäsel/Schweiz
Chinolinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch 'aktiven/ In den Stellungen α, 2 und 5 epimeren Chinolinderivaten der allgemeinen Formel· .... .- ■--:- . c :■·""-- =
Cot/26.6,69
909882/1715
worin H-,- Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, ."niederes Alkyl11,*'"'"" .-"■' niederea-iÄlifcoxy ■ oder Methylendioxy, R Vinyl oder -,.·■ niederes Alkyl und" m die Z'ahl" 1 oder 2 bedeutet, - ' -· ' ■--■■ wobei Im-Falle R', Methylendioxy bedeutet, ni die Zahl
ν 1" darstellt, - :: "^ - · -': "-■"■-"■-- "■■■■'- *■■-.--· ' --und von Säureadditionssalzen hiervon. 'ir '1^-
•Der Ausdruck' "niederes -Alkyl" bezieht sich auf eine Kohlenwasserstoff gruppe Vielehe 1-7' Kohlenstoffatöme enthält, beispielsweise Methyl, Aethyl--,-'Pröpyi> Butyl und dgl;,wobei ' Methyl und Aethyl-bevorzugt sind. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sieh auf eine nieder Ä-lkyläthergrüppe,' in welcher" der ' niedere Alkylrest den obigen Angaben entspricht, beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy und dgl., wobei Metnoxy und Aethoxy bevorzugt sind. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf die h Halogene.,. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Bevorzugt sind hierbei Chlor ..und Brom. Der in der weiteren Folge verwendete Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf niedere Alkanoylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatprnen, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, keptanoyl; urt'd dgl., sovrie auch Aryl- nieder Alkanoy!gruppen, vorzugsweise Phenyl-nieder Alkanoyl worin"der Phenylrest gegebenenfalls mit einer oder mehreren niederen Alkylgruppen, niederen Alkoxygruppen oder Halogenatomen suds ti tui er t sein kann, wie beispielsweise Benzoyl und dgl. Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Phenyl, welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, niedere Aikoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann.
90 98 82/1715 ' ' \
Der Ausdruck "Aralkyl" bezieht sich auf Kohlenwasserstoffreste
mit 7-12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Benzyl,Phenäthyl, Phenylpropyl und dgl. Die Bezeichnung "Acyloxy" bezieht sich auf Acyloxygruppen worin der Acylrest die oben angegebene Bedeutung hat, beispielsweise auf nieder Al-kanoyloxy und Arylnieder Alkanoyloxy.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der obigen racemischen oder optisch· aktiven Chinolinderivate der Formel A und der Saureadditionssalze, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes, racemisches oder optisch aktives in den Stellungen 2 und 5 epimeres Chinolinderivat der allgemeinen Formel
(R1 ) x I'm
worin R, , Rp und m die obige Bedeutung haben, hydroxyliert und dass man so erhaltene Basen gegebenenfalls in Saureadditionssalze Überführt.
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Das obige Verfahren kann durch die folgenden Reaktionsschemata Ia und Ib exemplifiziert werden:
Schema Ia
(R1)
I'm
HIa
(R1)
Ia
worin R-., R_ und m die obige Bedeutung haben.
IVa
Ha
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Schema Ib
worin R, , Rp und m die obige Bedeutung haben.
Die Hydroxylierung der Verbindungen der Formel IIIa und IVa, ihrer Äftt'ipoden oder Racemate, zu einem α(R)-[5(R)-Vinyl-(oder niederalkyl)-^(S)-quinuclidin-2(S)-y2j-4'-chinolinmethanol der Formel Ia odor dessen Antipoden oder Racemat und zu Ot(S)-[5(R)-Vinyl(oder niederalkyl)-4(S)-quinuclidine(R)-y1]-4'-chinolinrnethanol der Formel IJ,a· Otter, d^söön' Antipoden oder Race-
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mat wird beispielsweise mittels molekularem Sauerstoff in einer stark basischen Lösung ausgeführt. Als starke Base
kann man hlebei ein Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriümhydroxyd oder Kaliurnhydroxyd oder ein Alk'al ine tallalkoxyd oder dgl. verwenden.
Die Hydroxylierung der Verbindungen der Formeln IHb und IVb, deren Antipoden oder Racematen, zu Verbindungen der Formeln Tb und Hb, bzw. deren Antipoden oder Racematen, erfolgt in der gleichen Weise wie die Hydroxylierung der Verbindungen der Formeln IHa und IVa.
Gemäss einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven, in den Stellungen α, 2 und 5 epimeren Chinolinderivateri der allgemeinen Formel
worin R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Methylendioxy, Rp Vinyl oder niederes Alkyl und m die Zahl 1 oder 2
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bedeutet, wobei in dem Falle, in.welchem R Methylendioxy bedeutet, m die Zahl 1 darstellt,
und von Säureadditionssalzen hiervon, welches Verfahren-dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine racemische oder optisch aktive, epimere Verbindung der allgemeinen Formel
N-K
worin R, , R? und m die obige Bedeutung haben, cyclisiert und dass man so erhaltene Basen gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
Das obige Verfahren kann durch die folgenden Reaktionsschemata Ia' und Ib1 exemplifiziert werden:
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Schema Ia1
XXIIa
Ia
Ha
worin
und m die obige Bedeutung haben.
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Die Umwandlung der Verbindungen der Formel XXIIa, sowie von deren Antipoden und Racematen,zu dem entsprechenden Gemisch, welches ein α (R)-f5(R)-Vinyl(oder niederalkyl)-4(S)-quinuclidin-2"(S)-yl]-4f-chinolinmethanol der Formel Ia oder dessen Antipoden oder Racemat und ein α (S)-[5(R)-Vinyl(oder niederalkyl) -4(S)-quinuclidine (R)-yl] -4 '-chinolinmethanol der Formel Ha, oder -dessen Antipoden oder Racemat enthält, erfolgt durch Umsetzung mit einer schwachen, organischen oder anorganischen protonischen Säure, beispielsweise mit Wasser, Ammoniumchlorid , niederen Alkanolen, beispielsweise Methanol, Aethanol und dgl., mit Lewissäuren, beispielsweise Aluminiumoxyd, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid und dgl. Zweckmässig wird die Umwandlung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Schwefelkohlenstoff, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und dgl., chlorierten Kohlenwasserstoffen*wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und dgl. und Aethern, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl. durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist hiebei nicht kritisch.' Zweckmässig führt man die Reaktion·; in einem Temperaturbereich von. etwa 00C und der Rückfluss temperatur des Reaktionsgemisches durch.
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Schema Ib'
■ XXIIb
Ib
lib
90 9 882/ 1715 OfUQtNAL INSPECTED
Die Ueberführung der Verbindungen der Formel XXIIb, sowie von deren Antipoden und Racematen in die Verbindungen der Formel Ib und Hb, beziehungsweise deren Antipoden und Racematen,erfolgt in der gleichen V/eise wie oben für die Ueberführung der Verbindungen der Formel XXIIa beschrieben.
Die Verbindungen der obigen Formeln Ia und Ha sind neue Substanzen, mit Ausnahme derjenigen worin (R1)J11 V/asser st off oder eine Methoxygruppe in Stellung 6' und R2 Vinyl oder Aethyl bedeutet. Die Verbindungen der Formeln Ib und Hb sind neue Verbindungen, ausser denen, worin (R-, ) die Methoxygruppe in Stellung 61 und Rp die Aethylgruppe bedeutet. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Heilmittel mit Antimalaria— und antiarrhythmischer Wirkung.
Gemäss einem weiteren Aspekt, betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von raeemischen oder optisch aktiven, in den Stellungen 2 und 5 epimeren Chinolinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R, Hydroxy, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Methylendioxy, Rp Vinyl oder niederes Alkyl und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei wenn R, Methylendioxy darstellt m die Zahl 1 bedeutet.
Das Verfahren zur Herstellung der vorhergehend erwähnten racemischen oder optisch aktiven Chinolinderivate der Formel B, sowie von Säureadditionssalzen hiervon, ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte, racemische oder optisch aktive, epimere Verbindungen der allgemeinen Formel
H—H
(R1)
I'm
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worin R, , R und m die obige Bedeutung haben und R Hydroxy', Acyl oxy oder Tosyloxy bedeutet,
eyclisiert, und dass man gewünschtenfalls so erhaltene Basen in Säureadditionssalze Überführt.
Das obige Verfahren kann durch die folgenden Reaktions-Schemata Ha und Hb exemplifizier^ werden:
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Schema ITa
U-K
Vila
-OQ
(R1)
IHa
IVa
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worin R,, R2 und m die obige Bedeutung haben und
R,- eine Alley l·. Aryl- oder Ar-nieder Alkylgruppe be-5
deutet.
Die Cyclisierung von epimeren 4-{3-[3(R)-vinyl(oder nieder Alkyl)-4(s)-piperidylj-2-hydroxy(oder acyloxy)propylj-· chinolinen der Formeln VIa und VIIa, ihrer Antipoden oder Racemate, und von eis und trans-4—? ]5-(3(R)-vinyl(oder nieder Alkyl)-4(R)-piperidyl]-prop-l-enyljchinolinen der Formel Va, ihrerAntipoden oder Racemate, zu 4-(α-(5(R)-Vinyl(oder nieder Alkyl)-4(S)-quinuclidin-2(S) und 2(R)-ylJ-methyl]chinolinen der Formeln IHa und IVa, ihren Antipoden oder Racemates kann unter Verwendung eines Cyclisierungsmittels, beispielsweise einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Eisessig, Propionsäure und dgl. durchgeführt werden. Die Cyclisierung wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt} jedoch sind Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperatur ebenfalls anwendbar. Vorzugsweise wird eine Temperatur zwischen etwa 25°C und etwa 1000C angewandt. Ausserdem kann die Cyclisierung zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol oder Toluol, oder eines Aethers wie DiSthyläther oder Tetrahydrofuran und dgl. durchgeführt werden.
Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel XIIIa, Antipoden oder Racematenhiervon, zu den Verbindungen der Formeln IHa und IV,a, kann durch Erhitzen in einem organischen
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Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol, Dimethylformamid, Dirne thy 1-sulfoxyd und dgl. durchgeführt werden.
Schema Hb
•ί-Η
πΓ"
HIb
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Die UeberfUhrung der Verbindungen der Formeln Vb, VIb, VIIb und XIIIb, Antipoden oder Racemate hiervon, zu den Verbindungen der Formeln HIb und IVb, Antipoden oder Racemates hiervon*wird unter den gleichen wie für die Verbindungen' Va, Via, VIIa und XIIIa angegebenen Bedingungen durchgeführt.
- Die Verbindungen der obigen· Formeln IHa, IHb, IVa und IVb sind neue Verbindungen, ausser denjenigen der Formeln HIa und IVa, worin (R,) Wasserstoff oder die Methoxygruppe in Stellung 6' und R? Vinyl oder AethyI bedeuten. Die neuen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gemäss einem weiteren Aspekt,betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven Chinolinderivaten der allgemeinen Formeln
'4
und
Villa
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VIIIb
worin R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Methylendioxy, fU Vinyl oder niederes Alkyl, m die Zahl 1 oder 2 und Rji, Wasserstoff oder Acyl bedeuten, wobei wenn R, Methylendioxy bedeutet m die Zahl 1 darstellt, und von Säureadditionssalzen hiervon.
Das Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der obigen Formeln Villa und VIIIb, sowie von Säureadditionssalzenhiervon, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinolinderivat der allgemeinen Formel
worin R, und m die obige Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
.COOR.
IXa
oder
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COOR-
IXb
worin R und R^ die obige Bedeutung haben und R^ niederes Alkyl bedeutet,
eineni Antipoden oder Racemat hiervon, kondensiert und dass man gewünschtenfalls so erhaltene Basen in Säureadditionssalze überführt.
Die 4-Methylchinolinderivate der Formel X werden mit 1-Acyl(oder 1-H)-3(R)-vinyl(oder nieder Alkyl)-4(S)-piperidinessigsäureesternder Formel IXa, einem Antipoden oder Racemat hiervon, in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Alkaliinetallhydrid, wie Natriumhydrid, einem Alkalimetallalkoxyd, wie Natriummethoxyd oder Lithiumdialkylamid, wie Lithiumdiisopropylamid zu 4-^3-[1-Acyl(oder 1-H)-3(R) vinyl(oder nieder Alkyl)-4(S)-piperidyl]-2-oxopropylj chinolin der Formel Villa, oder einem Antipoden oder Racemat hiervon kondensiert. Die Kondensation wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt; jedoch sind auch Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperatur anwendbar. Vorzugsweise wird die Kondensation bei einer Temperatur zwischen etwa -700C und etwa 500C durchgeführt. Die Kondensation wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels> beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, Toluol oder Xylol, eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, wie Dichlormethan oder Chloroform oder eines Aethers, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt.
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Die 4-Methyl-chinolinderivate der Formel X sind bekannte Verbindungen oder Analoga bekannter Verbindungen welche leicht mittels bekannter Verfahren herstellbar sind. Die 1-Acyl(oder 1-H)-Jj(R)-vinyl(oder nieder Alkyl)-4(S)~piperidinessigsäureester der Formel IXa, Antipode oder Racernat hiervon, sind bekannte Verbindungen oder Analoga bekannter. Verbindungen, welche leicht mittels bekannter Verfahren herstellbar sind, oder sie können, wie später beschrieben wird, hergestellt werden,
Die Kondensation von 4-Methyl-chinolinderivaten der Formel X mit 1-Acyl (oder" l-H)-^(S)-vinyl(oder-nieder -Alkyl.)-4(S)-piperidinessigsäureestern der Formel IXb, ein/Antipoden oder Racemat hiervon, zu 4-{3-[l-Acyl(oder 1-H)-J)(S)-vinyl-(oder nieder Alkyl)-4(S)-piperidyl]-2-oxopropyljchinolin der Formel VIIIb, einem Antipoden oder Racemat hiervon, kann gemäss den Angaben für die Kondensation der Verbindung der ' Formel X mit der Verbindung der Formel IXa durchgeführt werden.
Die Verbindungen der obigen Formeln Villa und VIIIb sind neue Verbindungen und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formeln Villa und VIIIb haben eine antiarrhythmische Wirkung.
Die Verbindungen der obigen Formeln XXIIa und XXIIb, Antipodal und Racemate hiervon, welche in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterialienverwendet werden, können gemäss den folgenden Reaktionssehemata lila und IHb her-
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gestellt werden:
(R1) XXIa
Schema IHa
XXIIa
worin R,, Rp und m die obige Bedeutung haben, R' Acyl und X Halogen bedeuten.
Gemäss Schema IHa wird die Ueberführung von 4-f3-[l-Acyl-3(R)-vinyl(oder nieder Alkyl)-4(s)-piperidyl]-2-oxopropyl}-chinolin der Formel Villa1, einem Antipoden oder Raceraat hiervon, in das entsprechende Epimerengemisch der 4
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[l-Acyl-3(R)-vinyl(oder nieder Alkyl)-4(S)-piperidyl]-l£-halogen-2-oxopropylj chinoline der Formel XXa, ihre Antipoden oder Racemate, unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie N-Bromsucclnimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromacetamid und dgl. durchgeführt. Die Halogenierung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl., einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, einem Aether,
wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl. durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Reaktion mittels eines freien Radikals, wie Dibenzoylperoxyd als Katalysator oder durch Bestrahlung mit Infrarot gestartet. Die Reaktions- . temperatur ist nicht kritisch, jedoch wird die Reaktion bevorzugt bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, besonders bevorzugt bei Rückflusstemperatur durchgeführt.
Die Ueberführung der epimeren Verbindungen der Formel XXa, ihrerAntipoden oder Racemate, in das entsprechende Diastereomerengemisch von k- £5-[l~Acyl-3(R)-vinyl(oder nieder Alkyl)-4(S)-piperidyl]-1^,2^-oxapropylichinolinender Formel XXIa, ihre Antipoden oder Racemate, kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, beispielsweise eines Alkalimetallhydrides, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder mittels Lithiumtritertiärbutoxy-aluminiumhydrid und dgl. durchgeführt werden. Die Reduktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Alkohol, wie
909882/ 1715' ■
Methanol, Aethanol und dgl., einem Aether, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., bei einer Temperatur zwischen etwa -700C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches , vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Ueberführung der Verbindungen der Formel XXIa in das entsprechende Diastereoir.erengemisch der 4-\J>- [3(R)-Vinyl(oder nieder Alkyl)-4(S)-piperidyl] -1 f,2 if-oxapropylj chinoline der Formel XXIIa, ihre Antipoden oder Racemate, wird unter Verwendung eines Deac;/lierungsmittels, beispielsweise einem Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd oder mittels eines reduzierenden Deacylierungsmittels, beispielsweise einem Dialkylaluminiumhydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid oder einem Alkaliinetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und dgl. durchgeführt. Die Deacylierung wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, wie Methanol, Aethanol und dgl., einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol und dgl., einem Ae'ther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und dgl. durchgeführt. Die Temperatur, bei welcher deacyliert wird ist nicht kritisch. Zweckmässig liegt sie zwischen etwa -7O0C bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
9 0 9 8 8 2/1715
Schema IIIb
XXIb
XXIIb
worin R, , Rp, m, R\ und X die obige Bedeutung haben.
Im Schema HIb wird die Ueberführung der Verbindungen der Formel VIIIb1, ihrer Antipoden oder Racemate, in die Verbindungen der Formel XXIIb, Antipoden oder Racemate hiervon
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gemäss den im Schema IHa angegebenen Bedingungen durchgeführt,
Die Verbindungen der obigen Formeln Va, Vb, Via, VIb,
VIIa und VIIb, welche in dem erfindungsgemässen Verfahren als
Ausgangsmaterialien verwendet werden, können gemäss den
folgenden Reaktionsschemata IVa und IVb hergestellt werden:
Schema' IVa
Villa
Rn H
VIa
Va
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Vila
worin R, , Rp, R1, und m die obige Bedeutung haben und Rp- eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Ar-nieder Alkylgruppe bedeutet.
Die 4-[3-[l-Acyl(oder 1-H)-^(R)-vinyl(oder nieder Alkyl)-4(S)-piperidyl]-2-oxopropyljchinoline der Formel Villa, ihre Antipoden oder Racemate, v/erden durch Reduktion in das Epimerengemisch der 4- V^-(5(R)-Vinyl(oder nieder Alkyl )"4(S)-piperidyl] -2$-hydroxypropyl ^ chinoline der Formel VIa, ihre Antipoden oder Racemate, nötigenfalls unter gleichzeitiger Deacylierung, übergeführt. Die Deacylierung und Reduktion erfolgt zweckmässig unter Verwendung eines Reduktionsmittels, beispielsweise Diisobuty!aluminiumhydrid, Natriurnalurr.ini umhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und dgl. in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise eine n, Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem Aether, wie Tetrahydrofuran und dgl. Die Deacylierung und Reduktion erfolgt zweckmässig bei Raumtemperatur, oder einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -70° und etwa 25°C. Gewünschtenfalls können die Verbindungen der Formel VIa, ihre Antipoden oder Racemate, unter Verwendung bekannter Methoden zu dem entsprechenden Epimerengemiseh von 4-|3-[5(R)-Vinyl(oder nieder Alkyl)-4(S)-piperidyl]-2j-acyloxypropyljchinolinefi der Formel VIIa, ihren Antipoden oder Racemates verestert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden organischen Säure in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise einer Lewissäure, wie Bortrifluorid und dgl.
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Gewünschtenfalls können die Verbindungen der Formel VIa, ihre Antipoden oder Racemate, auch in eis und trans 4-JJ- [Ji (R) -Yinyl(cäer nieder Alley])-4 (R)-piperidyIj-prop-l-enyljchinoline der Formel Va, ihre Antipoden oder Racemate,übergeführt v/erden unter Verviendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Thionylchlorid, Pnosphoroxychlorid, Pnosphorpentachlorid und df,l., in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise einem tert. Amin, wie Pyridin, Triäthylainin und dgl. und bei einer Temperatur zwischen etwa O0C und Raumtemperatur.
Schema IVb
Vb
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VIIb
worin R,, Rp, Rj,, Rj- und m die obige Bedeutung haben.
In Schema IVIj ,wird die Ueberführung der Verbindungen der Formel VIIIb, ihrer Antipoden oder Racemate, in die Verbindungen der Formeln Vo, VIb und VIIb, Antipoden oder Racemate hiervon, gemäss den in Schema IVa beschriebenen Bedingungen durchgeführt.
Die Verbindungen der obigen Formeln XIIIa und XIIIb, Antipodenund Racemate hiervon, welche in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können gemäss dem folgenden Reaktipnsschema IVa-b hergestellt werden:
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Schema IVa-b
XIIIa,b
XIIa,b
worin R,, R? und m die obige Bedeutung haben.
Die UeberfUhrung der Verbindungen VIa,b, Antipoden und Racemate hiervon, in die entsprechenden Verbindungen 'der Formel XIa,b, Antipodenund Racemate hiervon, wird unter Verwendung eines Chlorformiates, wie Benzylchlorformiat
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durchgeführt. Die Verbindungen der Formel XIa,b, Antipoden und Racemate hiervon, werden durch Tosylierung mit einer Verbindung wie p-ToluolsuIfonylchlorid oder p-ToluolsuIfonsäureanhydrid in einem organischen basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Triäthylamin und dgl. in die Verbindungen der Formel XIIa,b, Antipodenund Racemate hiervon übergeführt. Die Ueberführung der Verbindungen der Formel XIIa,b, Antipoden und Racemate hiervon, in die entsprechenden Verbindungen der Formel XIIIa,b, Antipode und Racemate hiervon, erfolgt durch Entfernung der N-Carbobenzoxygruppe unter Verwendung von beispielsweise einem Gemisch aus Essigsäure/Bromwasserstoff säure.
Die Verbindungen der Formel IXa, worin R_ beispielsweise eine Vinylgruppe bedeutet, können gemäss den folgenden Reaktionsschemata Va, Vb, VIa und VIb hergestellt werden:
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Schema Va
XIIa
XIa
COOH
00R5
XIIIa
worin R-, und R2, die obige Bedeutung haben und niederes Alkyl, Aryl oder Ar-nieder Alkyl bedeutet.
IXc
Gemäss Schema Va, wird die Ueberführung von 7-Acyldecahydro-2H-pyrido[3(R),4(S)-d]azepin-2-on der Formel XIa, einem Antipodenoder Racemat hiervon, in 7-Acyl-l-nitroso-decahydro-2H-pyrido[5(R),4(S)-d]azepin-2-on der Formel XITa, einen
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em
Antipodenoder/Racernat hiervon, unter Verwendung eines Nitrosierungsmittels, wie beispielsweise Natriumnitrit oder 'Distickstofftetroxyd durchgeführt. Zweckmässig erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise einer organischen Säure, wie Essigsäure oder einei chlorierten Kohlenwasserstof& wie Tetrachlorkohlenstoff. Die Nitro- sierung wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa 00C und etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei 00C durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XIIa, Antipode oder Racemat hiervon, wird' durch Pyrolyse in l-Acyl-3(R)-vinyl-4(S) -piperidinessigsäure der Formel XIIIa, Antipode oder Racemat hiervon übergeführt. Zwaekmässig wird die Pyrolyse bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 2000C* vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 1000C und etwa· 1500C durchgeführt. Hierbei wird zweckmässig ein hochsiede'ndes Lösungsmittel, wie Xylol, Decalin und dgl. verwendet.
Die Verbindung der Formel XIIIa, Antipode oder Racemat hiervon, wird unter Verwendung eines Veresterungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, wie Methanol , Ae than öl, Propanol und dgl; in Gegenwart von beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. in 1-Acyl(oder 1-H)-3(R)-vinyl-4(S)-piperidinessigsäureester der Formel IXc, Antipode oder Racemat hiervon, übergeführt.-Wenn R^ Wasserstoff bedeutet, wird die
Verbindung vor der Veresterung in Gegenwart von beispielsv.'sise
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einer anorganischen Saure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwe fei säure un-d dgl. hydrolysiert.
niederes
Die Verbindungen der Formel IXa, worin R„/Alkyl bedeutet, beispielsweise Aethyl-können nach der in den Beispielen 25, 26, 27, 28, 29 angegebenen Methode hergestellt werden.
Schema Vb
XIIb
COOH
COOR5
XIIIb
IXd
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worin R und R^, die obige Bedeutung haben und R^ niederes Alkyl , Aryl oder Ar-niederes Alkyl bedeutet.
In gleicher Weise wird gernäss Schema Vb, die Ueber-
führung von 7-Acyl-decahydro-2H-pyrido(3(S),4(5)-d]azepines 2-on der Formel XIb, einem Antipoden oder/Racernat hiervon, in 7-Acyl-l-nitroso-decahydro-2H-pyrido[3(S),4(S)-d)azepin-2-on der Formel XIIb, eine» Antipoden oder Racemat hiervon, durchgeführt. Die Verbindung der Formel XIIb, ein Antipode oder Racemat hiervon, wird durch Pyrolyse in 1-Acyl-3(S)-vinyl-4(S)-piperidinessigsäure der Formel XIIIb, ein/Antipodenoder/Racemat hiervon übergeführt. Die Verbindung der Formel XIIIb, ein Antipode oder Racemat hiervon, wird in 1-Acyl(oder l-H)-3(S)-vinyl-4(s)-piperidinessigsäureester der Formel IXd, ein/Antipodertoder/Racemat hiervon, übergeführt.
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Schema Via
COOR
XIa
XIVa
0OH3
N(CH3J2
XVa
^N(CH3J2 4-0
XVIa
IX(c)
worin R , R und Rg die obige 3edeutung haben,
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Gemäss Schema Via wird 7-Acyl-decahydro-2H-pyrido[3(H), 4(S)-d]azepin-2-on der Formel XIa, ein Antipode oder Racemat hiervon, in 1-Acyl-J5(R)-(2-aminpäthyl) -4(S)~piperidinessigsaureester der Formel XIVa, einr Antipoden oder/Racemat hiervon , übergeführt unter Verwendung eines Alkoholisierungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, wie Methanol, Aethanol, Propanol und dgl., in Gegenwart von beispielsweise einer wasserfreien anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsaure, Schwefeisäure und dgl. Zweckrr.ussig erfolgt die Alkoholyse bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Alkanols, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Alkanols.
Die Verbindung der Formel XIVa, ein Antipode oder Racemat hiervon, wird unter Verwendung eines Methylierungsrrrittels, wie beispielsweise Dimethylsulfat, Ameisensäure/Formaldehyd oder Formaldehyd/Raneynickel in einen 1-Acyl-3(R)-(2-dimethylaminoäthyl)-4(S)-piperidinessigsäureester der
evv ,ei*
Formel XVa, ein'Antipoden oder/Racemat hiervon,übergeführt.
Die H-Methylierung erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa'Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Methylierungsmittels, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur.
Die Verbindung der Formel XVa, ein Antipode oder Racemat hiervon, wird unter Verwendung eines Oxydationsmittels, beispielsweise Wassorstoffsuperoxyd odor einer perorganischen Saure, wie Reressj^s-'iar·^ Perbonzoesaure und dgl. in.-l-Äcyl->(R)-
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(2-dimethylaminoäthyl)-4(S)-piperidinessigsäureester-N-oxyd
• eh J2/H
der Formel XVIa, eiiv Antipoden oder/Racemat hiervon,Ubergeführt. Die Oxydation erfolgt zweckmässsig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, wie Methanol, Aethanol, Propanol und dgl. oder eines Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl. Die Oxydation erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen' etwa O0C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei 00C.
Die Verbindung der Formel XVIa, ein Antipode oder Racemat hiervon, wird durch Pyrolyse in 1-Acyl(oder 1-H)-3(R)-vinyl-4(S)-piperidinessigsäureester der Formel IXc, einen Antipode« oder/Racemat hiervon ,übergeführt. Diese Pyrolyse erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa 80°C und etwa 2000C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 90°C und etwa 125°C. Wenn B1. Wasserstoff bedeutet, erfolgt nach der Pyrolyse noch eine Hydrolyse und Wiederveresterung.
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Schema VIb
R«
XIb
"7
JOOR
XIVb
COOR3
JOOR5
N(CH5);
XVb
.COOP.:
XVIb
IXd
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worin R , R^ und R.- die obige Bedeutung haben.
In gleicher Weise wird im Reaktionsschema VIb, 7-Acyldecahydro-2H-pyrido[3(S),4(S)-d]azepin-2-on der Formel XIb, ein Antipode oder Racemat hiervon, in l-Acyl-3(s)-(2-aminoäthyl)-4(s)-piperidinessigsäureester der Formel XIVb, einen
ein
Antipodenoder/Racernat hiervon ,übergeführt. Die Verbindung der Formel XIVb, ein Antipode oder Racemat hiervon,wird in 1-Acy 1-3 (S)-(2-dinie thy laminoä thy I)-A(S)-pi per i dine ss igsäureester der Formel XVb, ein/Antipoden oder/Racemat hiervon, übergeführt. Die Verbindung der Formel XVb, ein Antipode oder Racemat hiervon wird in 1-Acyl-3(S) - (2-dimethylaininciithyl) 4.(S)-piperidinessigsäureester-N-oxyd der Formel XVIb, einei* Antipoden oder/Racemat hiervon, übergeführt. Die Verbindung der Formel XVIb, ein Antipode oder Racemat hiervon, wird in |f;Acyl(oder l-H)-3(S)-vinyl-4(S) -piperidinessigsaureester
-_'■ en .ßi η 5
der Formel IXd, ein/ Antipodenoder/Racemat hiervon ,übergeführt.
Die Verbindungen der obigen Formeln XIa und XIb können gemäss dem folgenden Reaktionsschema VII hergestellt v/erden:
8AD ORIGINAL
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Schema VII
XVII
XIX
XIa
XVIIIa
XVIIIb
«ab
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am
worin R^ die obige Bedeutung hat.
Gemäss Schema VII wird racemisclies 2-Acyl-l,3,4,7>8,6ahexahydro-6(2Il)-isochinolon der Formel XVII in racemische eis-und trans-2-Acyl-octahyclro-6(2Il)-isochinolone der Formel XVIIIa und XVIIIb übergeführt unter Verwendung eines Hydriermittels, beispielsweise 'Wasserstoff .in Gegenwart eines Palladiumoder Rhodiumkatalysators. Zweckmässig wird die Hydrierung in einem Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem niederen Alkanol,wie Methanol, Aethanol/ Propanol und dgl. und gewünschtenfalls in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Haiogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und dgl. Die Hydrierung kann zweckrr.ässig bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 5O°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Racemate der Verbindungen der Formel XVIIIa oder XVIIIb können unter Verwendung von bekannten Verfahren, beispielsweise Kristallisation und dgl. in die entsprechenden optischen Antipoden aufgespalten werden.
Die Ueberführung von 2-Acyl-4a(S),8a(R)-octahydro-6(2H)-isochinolon der Formel XVIIIa, ein*Antipoden oder Racemat hiervon,in 7-Acyl-decahydro-2H-pyrido[3(R),4(S)-d]azepin-2-on
der Formel XIa, einen Antipodenoder/Racemat hiervon, erfolgt mittels der bekannten Schmidt-Umlagerung, d.h. Reaktion der Verbindung der Formel XVIIIa mit Natriumazid in Gegenwart einer·
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BAD ORIGINAL
anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, mit oder ohne Lösungsmittel, bei einer1 Temperatur zwischen' etwa O0C und etwa 1500C, verzugsweiße bei einer Temperatur zwischen etwa 500C und etv/a 125°C
In gleicher '.!el se wird 2-Acyl-4a(o), i!a(53) -octahydro-6(2H)-isoo-hinolon der Formel XVIIIb, ein Antipode oder Raoemat hiervon, in 7-Acyl-decahydro-2H-pyrido[ j5(S),'I (o)-d] azepin-
es e/Vi
2-on der Formel XIb, ein' Antipoden odc-r/Raoemat hiervon, Übergeführt.
Gemäss einer anderen" Variante wird die racerr.ische Verbindung der Formel XVIl in racemisches 2-Acyl-l,2,3,4,7,6,9, 9a-octanydro-6H-pyrido[3jif-ci]azeplr.-6-on. der Formel XIX übergeführt unter Verv/ondung der Schmidt-Umlagerung wie vorhergehend beschrieben. Die Verbindung der Formel XIX '-wird in die racerr.ische Verbindung der Formel xia" übergeführt unter Verwendung eines Kydriermittels, wie 'Jasserstoff in Gegenwart eines'Katalysators, beispielsweise Rhodium oder Palladium in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol, wie Aethanol, Methanol und dgl. und in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.
Die Verbindungen der Formel IXa haben eine kardiovaskuläre Aktivität . wie hypotensive Aktivität. Die
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Verbindungen der Formel IXn haben auch eine ai/ciöstrogene Aktivität..
Die Verbindungen der Fern.ein Ia, Ha, Ib und Hb, sowie ihre pharmazeutisch verwendbarenSMurepdditionssalxe, haben eine Ar t:i mal aria-und antiarrhythrni sehe V.'irkur.g. Ih.re pharmakologisch wertvolle antiarrhytinische '.Wirkung wird an Warmblütlerii demonstriert unter Verwendung von Standardmethoden, beispielsweise wird die Testsubstanz voz'bereitoten Bastardhunden verabreicht. Hierzu wird die Brusthöhle des vorher anästhesierten Tieres geöffnet und der Antiarrhythnieversuch nach einer Modifikation der Methode von Scherf und Chick, Circulation, 3, 764-759 (1951) durchgeführt.
Wenn 6'-Methoxy<i (R)-
^ '-chinolinmethanol als Testsubstanz verv/endet wird bei einer Dosierung von etwa 4,0 mg/kg wird ein antifibrillatorischer Effekt während mehr als 6o Minuten beobachtet.
Die pharmakologisch viertvolle Antimalariawirkung der oben erwähnten Verbindungen,wird an Warmblütlern demonstriert unter Ver;«;endung von Standardmethoden. Beispielsweise v/ird die Substanz Albinornäusen in verschiedenen Mengen verabreicht. Die Albinomäuse werden mit etwa 5-10 Millionen roten Zellen, welche mit P. Bergei infiziert sind geimpft.
Wenn raceiplGohes 7 '-Methoxy-dihydrocinchonidin-dihydro- -909882/1715
BAD ORIGINAL
Chlorid oder raeenn scl.es T-I'tethoxy-dihydrocinchonin-dihycU'ochlorid als Testsubstanz verv.'ondet werden ,in Dosierungen von etwa 125 ing/kg bis etwa 250 nig/kg sind die mikroskopisch untersuchten Blutaostriche frei von P.Berghel (negativ). V/enn 6'-Ke tlioxy-u (R)-[5(R)-HtIIyI-^I (3)-quiimclidine (S)-yl lächln öl iniiieth3.u öl [dihydrochinin] oder 6' -Methoxy-a (R) - [ 500~ν:'-ηΓ/ 4(o)-quiiiuciidin-2 (S)-yl ]-^ ' -ehinolinmethanol als Testsubstanz verwendet werden, in Dosierungen von etwa. 200 mg/kg ,sind die mikroskopisch untersuchten Blutabstriche frei von P.Borghei (negativ). Die neuen Verbindungen der Formeln Ia, Ha, Tb und IIbjSO\;ie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssal ze, haben. V/irkungen, Vielehe etwa den bekannten Therapeutika Chinin und Chinidin entsprechen. Somit besitzen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen eine Palette von Aktivitäten bekannter Wirksamkeit und Sicherheit.
Die Verbindungen der Formeln Ia, Ha, Ib und Hb können auch als Aromastoffe in Getränken verwendet, in derselben Art und V/eise wie Chinin jetzt für diesen Zweck verwendet wird.
Die Verbindungen der Formeln Ia, Ha, Ib und Hb bilden Säureadditionssalze und diese Salze sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Als Salze kommen vor allem in Frage,Salze mit pharmazeutisch verwendbaren organischen und anorganischen Säuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Me thai, sul fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlor-'wasscrstoffsäure. Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure
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und dgl.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung i'indf-n, welche diese Produkte in Mischung mit einem i'i'iv die orale oder parentorale Verabreichung geeigneten, pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Gele, Polyalkylenglykol usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, Konservlerungs-, Stabilisierungs-,Netz-oder Emulgiermittel und Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Menge an aktivem Medikament, welches in den ocen beschriebenen Präparaten vorhanden ist ,ist verschieden. Die Frequenz mit welcher diese Präparate verabreicht werden, variiert abhängig von der Menge an aktiver Substanz in aen Präparaten und denjeweiligen Bedürfnissen des Patienten.
Infolge der Möglichkeit verschiedener räumlicher Anordnungen ihrer Atome versteht es sich, dass die Verfahrensprodukte in mehr als einer möglichen stereoisomeren Form er-
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halten werden. Die hierin DoachrioLenen Verhindvii.-en sollen alle diene isorr.ereri Formen i;;:.;'ai;se:i.
BAD
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Bei π pi c-l 1
Herstellung von racer.iisohern cis-2-Benzoyl-cctahydro-6 (PAl) -isocliinolon aus racemi sehern 2-Benzoy 1 -1, 3, 4 ,"{, c, ei a-hexahydro-6('2H)-isoc}iinolon.
500 ml 3 η vvässrice Chlorwasserstoff !'säure ur.d JO C eines i^-i^en Rhodiuni/Aluniiniunioxydkatalysatoi's v.-erden su einer Lösung von 15I g räcemisc'hem 2-Benzoyl-l,3,4,7,8,8ahexaliydro-6(2H)-isocliinolon in J)Q0 π 1 absoluten Aetli^nol'ce-* geben. Das Gewisch wird bei Raumtemperatur und AtmospiiUrendruck solange liydrier-t, bis die \7asserstoffaufnahme aufhört. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und mit Aethanol gewaschen. Das Piltrat wird teilweise im Vakuum eingedampft, mit 3!3OO ml Dichlormethan verdünnt, und dann mit 3 η wässriger Chlorwasserstoffsäure, gesättigter, wässriger liatriurnbicarbonat· und Natriumchloridlosung gewaschen. Die organische Phase wird Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und man erhält ein kristallines Produkt. Die gaschromatographische Analyse ergibt, dass es 6l,9,' racemisches cis-2-Benzoyl-octahydro-6(2H) -isochinolon und 13?$ racemisches trans-2-Benzoyl-octahydro-6(2H)-isochinolon enthält. Das Produkt wird zweimal aus Benzol umkristallisiert und man erhält racemisches eis-2-Benzoyl-octahydro-o(2Il) -isochinolon mit einem Schmelzpunkt von 147-148,5°0--
^- BADORIGiNAt,
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Beispjel 2
Herstellung von raceniischem trans-2-Benzoyl-octahydro-6(2)-isochinolon aus racemischem 2-Benzoyl-l,3,4,7r8,8ahexahydro-6(2H)-isochinolon,
Zu.einer Lösung von 25,5 S racemischem 2-Benzoyl-l,3,4, 7,8,8a-hexahydro-ö(2H)-isochinolori in 1000 ml 95$-igem Aethanol werden 2,5 g lOfo Palladium/Kohlekataiysator gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter einem Druck von j5 Atmosphären solange hydriert, bis die V/asserstoffaufnahme aufhört. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und mit 95/o-igem Aethanol und Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und man erhält ein OeI welches durch Behandlung;mit Aether kristallisiert. Das Produkt wird zweimal aus absolutem Aethanol umkristallisiert und man erhält ■ racemisches trans-2-Benzoyl-octahydr.o-6(2H)-isochinolon welches nach zwei weiteren UmkristalliGationen aus absolutem Aethanol einen Schmelzpunkt von 157,5-159°C hat.
Beispiel 3 ■
Herstellung von 21-Benzoyl-4(R),5(R)-dimethy1-1',2',3', 4T,4'a(S), 7t i8t i8'a(S)-octahydrospiro[l,3-dioxolan-2,6l(51H)-isochinolin] und 2'-3enzoyl-4(R) ,5(R)-dimethyl-l' ,2' ,3' ,4 ' ,4 'a(R.), 71,8' ,8'a(R)-octahydr-ospiro[l,3-dioxolan-2,6l (5'H)-isochinolin.
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Zu einer Lösung von 23,4 g racemischem trans-2-Benzoyloctahydro-6(lll)-is*ochinolon in 2 Liter wasserfreiem Benzol werden 2,24 g p-Toluolsulfonsäure und 9,83 g (-)-Butan-2(R), 3(R)-diol gegeben. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden am .Rückfluss erhitzt und das dabei gebildete Wasser in einem Wasserabscheider gesammelt. Nach Zugabe von 18 ml Pyridin wird das Gemisch mit 4 Liter Benzol verdünnt, hierauf viermal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Letzte Spuren von Pyridin werden durch Destillation mit Toluol im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand (29»62 g) wird mehreremale fraktioniert kristallisiert,gemass dem folgenden Schema:
29,62 g Gemisch
6 Stunden am Rückfluss mit destilliertem Petroläther (Siedebereich 3O°C-6o°C)
unlöslicher Teil
i Urnkristall isatiGn aus Aether
2'-Benzoyl-4(R),5(R)-dimethyl-l',2!,3',4·^^^ 7 ', 8', 8'a(R)-octahydro-[6I
löslicher Teil
Umkristallisation aus Aethanol/Wasser 1:1
2' -Benzoyl-4 (R), 5(R) -diir.ethyl-
(5'H)-isochinolin], (12,95 g) Schmelzpunkt 181-185°C; [a]25 -8,8 bis -9,42°. D
octahydrospiro[1,^-dioxolan-2,6' (5il)-isochinolin], (12,45 g) Schmelzpunkt 145-148,5°C ; [a]25 + 8,3β bis 8,93°.
Eine analytisch reine Probe von 2'-Benzoyl-4(R),5(R)-dimethyl-lf,2',3l,4f,4la(S),7t i8!,8la(S)-octahydrospiro[l,3- dioxolan-2,6'(5'H)-isochinolin] zeigt folgende Werte: Schmelz-
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punkt -147-148,5°C [a]jp +9,93° (e 1,005, CII OH).
Eine analytisch reine Probe.von 2'-Benzoyl-4(R),5(R)-dirr.ethyl-1', 2',3', 4', 4 ' a(R),7 ',8f,8 ' a(R) -octahydrospirο [1,3-dioxolan-2,61-(5'll)-isochinolin zeigt folgende Vierte: Schmelzpunkt l82-164°C, [a]^5 - 8,75° (c 0,96, CH OH).
Beispiel 4
Herstellung von 4a(S) ,&a(S)-2-Benzoyloctahydro-6(2H)~ isochinolon.
Eine Lösung von 2,5 g 2'-Benzoyl-4(R),5(R)-dimethyl-1'-, 2' ,y ,4' ,Va(S) ,7' ,8' ,S'aiSi-octahydrospirofl/^-dioxolan-^,^' (5'H)-isochlnolin] in 100 ml 70$£-iger Essigsäure wird während 1,5 Stunden auf 100-1050C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit 1 Liter Benzol verdünnt, mit 100 ml 2 η wässriger Natriumcarbonatlösung und anschliessend dreimal mit 100 rnl V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 2 g 4a(s),8a(S)-2-Benzoyloctahydro-6(2K)-isochinolon mit einem Schmelzpunkt von 151-153°C (aus absolutem Aethanol); [a]^5 +61,8° (c 1,01,
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19336G0
Beispiel 5
' Herstellung von' 4a(R) ,ba(R) -2-Benzoyloctahydro-6(2Il) isocliinolon.
Eine Lösung von 0,329 g 2'-Benzoy]-4(R),5(R)-dimethyll'^'^'i^'^'a (R),7**8' ,8' a(R)-octahydrospiro[l,3-dioxolan-2,6'(5'H)-isochinolin] in 50 ml 70^-iger Essigsäure wird während 4 Stunden und HO Minuten auf 100-1050C erhitzt. Hierauf wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit 500 ml Benr.ol verdünnt, mit 50 ml 2 η wässriger Natriumcarbonatlcsung. und dann dreimal mit 50 ml V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 0,256 g 4a(R.),8a(R)-2-Bensoyloctahydro-6(2H)-isochinolon mit einem Schmelzpunkt von 151-153°C (aus absolutem Aethanol); [a]p5 -62,6° (c 1,005, CHCl,).-
Beispiel 6
Herstellung von racemischem cis-7-Benzoyl-decahydro-2K~ pyrido(3i^-d]-azepin-2-on aus raeemischem cis-2-Benzoyl-octahydro-6(2H)-isochinolon.
10 g Natriumazid werden zu einer Suspension von 20,6 g feingemahlenem, racemischem cis-2-Benzoyl-octahydro-6(2H)-isochinolon in 800 g Polyphosphorsäurc gegeben und das Gemisch
während l6 Stunden bei 55-6O0C gerührt. Nach Abkühlen auf Raum- ■■tmmmq^ 909882/1715
BAD ORIGINAL
temperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eisgegossen. Die erhaltene Lösung wird bei O0C mit festem Natriumcarbonat alkalisch gestell't und mit Diohlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasηer gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dsr ölige Rückstand kristallisiert bei Behandlung mit A cc ton aus.. Die fraktionierte Kristallisation des kristallinen Produktes aus Aceton ergibt cis-7-Bem:oyl-decahydro~2H-pyrido-[3,4-d]azepin-2-on ,welches nach einmaliger Umkristallisation aus absolutem Aethanol und dreimaliger Umkristaliisation"aus Aceton einen Schmelzpunkt von l67-l68,5°C hat.
Beispiel 7
Herstellung von 5a(s),9a(s)-7-Benzoyldecahydro-2H-pyrido[3i^-d]azepin-2-on.
1,3 g Natriumazid werden zu einem Gemisch von 2,57 g feingemahlenem 4a(S),3a(S)-2-Benzoyloctahydro-6(2H)-isochinolon und 100 g Polyphosphorsäure gegeben. Das Reäktionsgemisch v/ird während 16 Stunden bei 55-6o°C (Badtemperatur) gerührt, hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und auf ca. 3βθ g Eis gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen ist, wird die erhaltene Lösung mit 370 ml 6 η wässriger NatriumcarbonatlÖsung alkalisch gestellt und dreimal mit 300 ml Methylenchlorid ex- < trahiert. Der Methylenchloridextrakt v/ird dreimal mit 40 ml V/asser gewaschen,, über..;wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
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und zur Trockene eingedampft. Man erhält 2,72 g kristallines 5a(S),9aCs)-7-Benzoyldecahydro-2H-pyrido[3,4-d]azepin-2-on.■ Aus absolutem Aethanol kristallisiert diese Substanz mit 1 Mol Aethanol und hat einen Schmelzpunkt von 200-2030C; fa]jp +37,63°
(c 1,0547* CHCl-,). Beim fYQclinen wird das Aethanol abgegeben und der Schmelzpunkt beträgt nunmehr 90-1000C.
Beispiel 8
Herstellung von racemischem trans-7-Benzoyl-decahydro-2H-pyrido[3,iJ--d]azepin-2-on aus trans-2-Benzoyl-octahydro-6(2H)-isochinolon.
2,5 S Natriumazid werden zu einem Gemisch von 5*15 S trans-2-Benzoyl-octahydro-6(2H)-isochinolon und 200 g PoIyphosphorsäure gegeben und das erhaltene Gemisch während.Io Stunden bei 55-60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Polyphosphorsäure durch Zugabe von Eis hydrolysiert. Die erhaltene Lösung wird mit konzentrierter Natriumcarbonat lösung alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 5*^5 S kristallines racemisches trans-7-Benzoyl-decahydro-2H-pyrldo[3,4-d]azepin-2-on. Nach Umkristallisation aus Aethanol/ Aether hat diese Substanz einen Schmelzpunkt von 187-1Ö9OC
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Beispiel 9
Herstellung von raeemischem. 2-Benzoyl-l,2,3>4,7,8,9,9aoctahydro-6li-pyrido[3,4-d]azepin-6-on aus racemischen 2-Benzoyll,3,^,7,8,8a-hexahydro-6(2H)-isochinolon.
0,5 S Natriumazid werden zu. einer Suspension von 1,02 g fein gemahlenem, racemischem 2-Benzoyl-l,3,4,7»8,8a-hexahydro-6(2H)-isochinolon in 40 g Polyphosphorsäure gegeben
und das Gemisch während 30 Hinuten bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird Eis zugegeben. Die erhaltene
Lösung wird ο ei 00C mit gesättigter v;a.ssriger Ilatriurr.carbonatlösung alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert.
Der Dichlormethanextrakt wird mit '.-,'asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. ' Das Produkt kristallisiert bei Behandlung mit Aceton aus und
man erhält raoerr.isches 2-2erizoyl-l,2,3,4,7,6,9,9a-oetahydro-6H-pyrido[3,4-ä]azepin-o-on ir.it einem Schmelzpunkt von '219-221°:;.
Beispiel 10 · : : .
Herstellung von raeemischem cis-7-3ervzoy"l-decahydro-2H-pyrido[3,4-d]azepin-2-on aus raeemischem 2-Benzoyl-l,2,3,4, 7,8,9,9a-octahydro-cH-pyrido[3,4-d]azepin-6-on.
Zu einer Lösung von 5,4 g racerr.ischerr, 2-Benzoyl-i,2,3,
4,7i8,9,9a-octahydro-6H-pyridof3-4-d]azepin-6-on in 450 ml
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ÖÄÜ ORlQIWAL
absolutem Ac-thanol werden 10 ml 3 η wässi'ige Chlorwasserstoffsäure und 5,4 g lJ:/j Rhodiur.i/Aluminiumoxydkatalysator gegeben. Das Reaktionsremisch wird bei Raumtemperatur und Atn osplvirenäruck hydriert bis die Wasserstoffaufnahre aufhört. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und mit Aethanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 2 η wässriger Natrjumcarbonatlösung neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 1000 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das nicht kristalline Produkt erweist sich im IR-Spektrum als identisch mit dem racemischeiii cis-7-3enzoyl-decahydro-2H-pyrido(3,4-d]azepin-2-on von Beispiel 6 und hat nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton einen Schmelzpunkt von l62-l65°C
Beispiel 11
Herstellung von racemischem cis-l-Benzoyl-j5-(2-Aminoäthyl)-4-piperidin-essigs'äureäthylester aus racemischem cis-7-Benzoyl-decahydro-2H-pyrido[3,4-d]azepin-2-on.
Eine Lösung von 2,8 g racemischem cis-7-Berizoyl-decahydro-2H-pyridof3,/4-d] azepin-2-on in 500 ml 5fo-iger äthanolischer Chlorwasserstoffsäure wird während 100 Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf v/ird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 1200 ml Dichlormethan aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 0,53 S, Natriumcarbonat
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in 10 ml Wasser geschüttelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man erhält öligen racemischen cis-1-Benzoyl-3-(2-aminoäthyl)-4-piperidin-essigsaureathylester.
Beispiel 12
Herstellung von racemischem trans-l-Benzoyl-3-(2-aminoäthyl)-4-piperidin-essigsäureäthylester aus racemischem trans-7- Benzoyl-decahydro-2H-p;/rido [3,4-d] azepjin-2-on.
Eine Lösung von 2 g racemischen trans-7-Benzoyl-decahydro-2H-pyrido[3,4-d)azepin-2-on in 350 ml 5^-iger äthanolischer Chlorwasserstoffräure wird während 65 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in V/asser gelöst, mit 2 η wässriger Natrium-· carbonatlösung alkalisch gestellt und hierauf im Vakuum.zur' Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit siedendem Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird von den organischen Salzen durch Filtration getrennt und zur Trockene eingedampft. Man erhält racemischen trans-1-Benzoyl-3-(2-aminoäthyl)-4-piperidin-essigsäureäthylester.
Beispiel 13
Herstellung von raeen-dschem cis-l-Baizoyl-3-vinyl-4-pjperidjji-ens3t> säureäthylester (raceiniseher -li-Benzoylmeroquinen-äthyleste-r) aus •raeemischem cis-l-Benzoyl-3-(2-aminoäthyl)-4-piperidir-essigsäure-
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—..·::,ν-. £*& BAD ORIGINÄR
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äthylester.
Ein Gemisch von 1,91 racemisch.?»! cis-l-Ben^oyl-3-(2-amJnoäthyl)-4-piperidiri-ensi£säureäthylester, 1,38 g Ameisensäure und 1,05 g Jlfi-lgeni Formaldehyd wird -während 1 Stur.de auf IQO0C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werien 5,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und das so erhaltene Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Die Lesung wird durch Schütteln mit Aether gewaschen, mit 2 η Natrlumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von etwa 8 alkalisch gestellt und hierauf mit Dich!armethan extrahiert. Der Extrakt wird mit V.'asser gewaschen, iiber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält öligen racemischen cls-l-Benzayl-3-(2-Qimethylaminoäthyl)-4-Fip-~"-i£inessigsäureäthylester. Zu einer gerührten Lösung dieses Produktes in 10 ml Methanol werden bei Q0C 2 ml 30;j-iges wässriges Wasserstoffsuperoxyd zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur angewärmt und während l6 Stunden gerührt. Der Ueberschuss an Wasserstoffsuperoxyd wird durch Zugabe von Platinmoor und 1-stündigeS Rühren bei 00C zersetzt. Das Platinmoor wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das FiItrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft -und man erhält racemisches eis-1-Benzoyl-J>-(2-dimethylaminoäthyl)-2!-piperidinessigsäureäthylester-N-oxyd in Form· eines Oeles. Durch Erhitzen dieses Produktes im Vakuum bei einer Temperatur von 90-i25°C während etwa 25 Minuten erhält man racemischen N-Benzoyl-
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weleher nach Reinigung durch preparative Dünnschichtchromatographie und Umkristallisatio.vi aus Hexan einen Schmelzpunkt von 66-6&°O hat·.
Beispiel 14
Herstellung von raceird schein trans-l-Bcnzovl-^- (2-dimethylaminoäthyl) -■V-piperiäi:. -essirsäureäthylester aus racemischem trans-l-Berizoyl-^- (2—amino:ir.hyl)-'r-pi;. ^rI ";;r.-'i-3nigsäureäthy!ester.
Ein Gemisch von 1,4 g raceir.ischem trar.s-l-Benzoyl-3- (2-aniinoäthyl)-4-piper'iäi;i-essigS'üureätr.ylester, 1,4 g Ameisensäure und 1,1 g J57;i-igetn wässrigen) Formaldehyd wird auf 95-1000C erhitzt. Das Gemisch geht hierbei in eine klare Lösung über und eine starke Gasentwicklung tritt ein, welche nach 1,-5 Stunden aufhört. Mach Abkühlen auf Raumtemperatur wird 1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsaure zugesetzt und da.s Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml V/asser gelöst, durch Schütteln rr.it Aether gewaschen, mit 2 η wässriger ITatri urne arb on ablesung alkalisch, gestellt und mit Di chlorine than extrahiert. Der Extrakt "wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und man erhält racemischen trans-l-Benzoyl-3- (2-dJmethylarninoäthyl)-4-piperidin-essigsäureäthy!ester
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Beispiel 15
Herstellung von racemischem trans-l-Ben::oyl-3-(2-dimethylaminoäthyl)-4-pineridin-essigsäureäthylester-N-oxyd aus racemischem trans-l-3ensoyl-3-(2-dimet.hylan:inoäthyl)-4-niperidinessigsäureäthylester.
Zu einer gerührten Lösung von 0,73 g racemisation transl-Ben2oyl-3-(2-dimethylamirioäthyl)-4-pipericjin-essigsäureäthylester in 10 ml Methanol wird bei 00C 1 ml 30^-iges V/asser-, stoffsuperoxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Der Ueberschuss an Wasserstoffsuperoxyd wird durch zweistündiges Rühren bei 00C mit Platinmoor zersetzt. Das Platinmoor wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhält racemisches trans-l-Benzoyl-3-(2-dimethylaminoäthyl)-4-piperidin-essigsäureäthylester-N-oxyd.
Beispiel 16
Herstellung von racemischem trans-l-Benzoyl-3-vinyl-4-piperidin-essigsäureäthylester aus racemischem trans-1-Benzoyl-3-(2-dimethylaminoäthyl)-4-piperidin-essigsäureäthylester-N-oxyd.
In einer Flasche v/erden 0,63 £ racemisches trans-I-Benζoyl· 3-(2-dimethylaminoäthyl)-4-piperidin-essigsäureäthylester -H-oxyd während 20 Minuten bei 90-1200C pyrolysiert. Das Produkt ^" '909882/1715
BAO ORKBtNAl.
- 6ο -
wird :r.it Aether an einer Kolonne von 400 g Silicagel chromatographiert und man erhält' rf Gemischen trans-l-Benzoyl-j5~vinyl~ 4-piporic!in-essigsäureäthy !ester in Form eines Glases.
Beispiel 17
Herstellung von racemischem cis-7-Berizoyl-l-nitrosodecahydro-2H-pyrido[j5,4-d]azepin-2-on aus racemischem cis-7-Benzoyl-decahydro-2H-pyrido[ j5,4-d]azepin-2-on.
Zu einer Lösung von 5,521 g Stickstofftetroxyd in J>6o ml Tetrachlorkohlenstoff werden bei -70°C 9*84 g wasserfreies , Natriumacetat gegeben. Man lässt die Temperatur des Gemisches auf O0C ansteigen und setzt unter Rühren eine Lösung von. 10,88 g racemiscliem cis-7-Benzoyl-decahydro-2H-pyrido[5j4-dJ azepin-2-on in 40 ml Dichlormethan hinzu. Nach 30 Minuten bei 00C wird das Garnisch in Eis/;/assergemisch geschattet. Das erhaltene Gemisch wird in einen Schütteltrichter gegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit eiskaltem Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 00C eingedampft. Man erhält racemisches cis-7-Benzoyl-l-nitrosodecahydr'O-2H-pyrido[3J4-d3azepin-2-cn.
BAD
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Beispiel 18
Herstellung von raoemischem trans-7-Benzoyl-l-nitrosodecahydro-2H-pyrido[3,4-d)azepin-2-on aus racemischem trans-7-Benzoyl-decahydro-2H-pyrido[3,4-d]azepin-2-on.
Zu 100 ml einer Lösung von Stickstofftetroxyd in Tetrachlorkohlenstoff v/erden bei -70° 2,46 g wasserfreies Natriumacetat gegeben. Man lässt die Temperatur des Genasches auf 00C ansteigen und setzt 2,6 g racemiscnes trans-7-Benzoyldecahydro-2H-pyrido[j5i4-d]azepin-2-on in 50 ml Diehlormethan unter Rühren hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 00C gehalten. Hierauf wird das Ganze in ein Eis/V.'assergemisch geschüttet und die organische Phase in einem Schutteltrichter abgetrennt,'Die wässrige Phase wird dreimal mit 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält trans-7-Benzoyl-lnitrosO-decahydro-2H-pyrido[3,4-d]azepin-2-on in Form eines gelben Pulvers. SämtJ-iche Operationen v/erden bei C0C durchgeführt.
■■'■■■ Beispiel 19 '
Herstellung von racemischem N-Benzoyl-meroquinen fracemische cis-l-Benzoyl-^-vinyl-^-piperidin-essigsäure] aus racemischem cis-7-Benzoyl-l-nitroso-deca]'.ydro-2H-pyridof3,4-d]-
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BAD ORfGWAL
azepin-2-on.
Das gemäss Beispiel 17 erhaltene raeernlsche cis-7-Benzoyll-nitroso-decal'iydro-2H-pyrido[3i^-d]a:iepin-2-on wird in einen mit einem Rückflusskühler versehenen Kolben gegeben und unter · Stickstoffatmosphäre auf einem Oelbad bei 125° während 1 Stunde erhitzt. Der Rückstand wird in 50 ml 1 η Kaliumhydröxydlösung aufgenommen, mit 50 ml V/asser verdünnt und durch Schütteln mit Aether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 50 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Aether extrahiert. Die Aetherphase v.'ird mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält IJ-Benzoyl -ceroquiner. in Form eines Oeles.
Beispiel 20
Herstellung von l-Benzoyl-3(S)-vinyl-Ji-(S)-piperidinessigsäure.
Zu 145 nil einer mittels Trockeneis/«oet:on gekühlton, 0,15 molaren Lösung von Distickstofftstroxyä in Tetrachlorkohlenstoff v/erden 3»-51C wasserfreies Natriumacetat gegeben und die Temperatur des Gemisches auf 00C ansteigen gelassen. Hierauf wird eine Lösung von 3,86 g 5a(S),9a(s)-7-Benzoyldecahydro-2H^pyrido[3i4-d]azepin-?-on in 50 rnl Methylenchlorid unter Rühren zugegeben und das Gemisch nach 30-minütigem Stehen bei Q0C auf ein Eis/v/sdsergemisch (.280 ml") gegossen.
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Das erhalten Gemisch wird in einen 8r:h:.:tteltr.i rhter {:e: ehen und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird dreimal mit 430 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Phaser.· werden i.:it 100 nil V.'asser gev/asc.l en, über waaserfreieiu Natriumsulfat getrocknet und im VcJ.'uurn eingedampft. All diese Operationen v/erden bei 00C durchgeführt. Man erhält an quantitativer Ausbeute 3-Nit-roBo-i.a(5) ,9a.(S)-7-benzoyldeeahydro-2il-pyrido[ ΐ,Η-d]asepin-2-on, in Form eines schwach gelben Pulvers, .welches sofort weiterverarbeitet wird.
Dieses Kitrosoprodukt wird unter Stickstoff auf 12i3°C (Badtemperatur) erhitzt. Die anfänglich starke Reaktion hört nach 30 Minuten auf. Der Rückstand (3,92 g) wird in 19 rnl 1 η wässriger Kaliumhydroxydlösung aufge.noir.men, rr:it 6o ml V.'asser verdünnt und \?-ierinal nit 150 rrl Aether gewaschen. Hierauf wird die Lösung mit 19 ml 1 η wässriger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und viermal mit 300 ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit 60 ml V/asser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, Man erhält 2,3^ g ölige l-Benzoyl-3(s)-vinyl-4(S)-piperidinessigsäure.
Beispiel 21
.Herstellung von raceinischer trans-l-Benzoyl-3-vinyl-4-piperidin-essigsäure aus racemischt-in 7-Benzoyl-l-nitroso-decahydro-2H-pyrido[3,4-d]azepin-2--on.
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Das gemäss Beispiel 18 erhaltene raceniische trans-7-Benzoyl-l-nitroso-decahydro-2H-pyrido[3iZl— d]azepln-2-on wird unter Stickstoff während 1 Stunde auf 125°C erhitzt. Hierauf wird das Produkt in 13 ml 1 η wässrige Kaliumhydroxydlösung und 50 ml Wasser aufgenommen, viermal mit 100 ml Aether gewaschen, mit 13 ml 1 η wässriger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und viermal mit 200 ml Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit 70 ml Wasser gewaschen, dieses Wasser mit der wässrigen Phase vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ölige räcemische transl-Benzoyl-j5-vinyl-4-piper idyl -essigsäure.
Beispiel 22
Herstellung von racemischem N-Benzoylmeroquinen-methylester [racemischem cis-l-Benzoyl-J-vinyl-^-piperidin-essigsäuremethy!ester] aus racemischem N-Benzoylmeroquinen [räcemische cis-l-Benzoyl-3-vinyl-4-piperidin-essigsäure]. . -
Zu einer gerührten Lösung von 5 j 29 g racemischem N-Benzoylmeroquiran in 50Ö ml Aether wird 1 g Diazomethan in 50 ml Aether gegeben. Das Rühren wird noch während 15 Minuten fortgesetzt. Der Ueberschuss an Diazomethan wird durch tropfenweise Zugabe von Eisessig zersetzt bis die gelbe Farbe verschwindet. Das Reaktionsgemisch wird mit «*t Aether auf 1000 ml verdünnt, mit 2 η Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschenΛ ' . -
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene . , „, 909882/1715
eingedampft. Man erhält öligen N-Benzoylmeroquinen-methylester.
Beispiel 23
Herstellung von racemischem trans-l-Benzoyl-3-vinyl-4-piperldin-essigsäuremethylester.
Zu einer Lösung von 0,476 g racemischer trans-1-Benzoyl-3-vinyl-4-piperidin-essigsäure in 4 ml Methanol werden 9 ml einer Lösung von Diazomethan in Aether (Konzentration etwa 5 g/130 ml) gegeben. Nach einigen Mimten werden weitere 9 ml Diazomethanlösung zugesetzt und hierauf das Gemisch bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Das überschüssige Diazomethan wird durch Zusatz von einigen Tropfen Eisessig zerstört und die so erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 0,5 g eines öligen Rückstandes verbleibt. Das rohe Produkt wird präparativ auf Silicagelplatten mit Benzoläther (1:1) chromatographiert. Die Elution mit 95/^-igem Aethanol ergibt 0,201 g öligen racemischen trans-l-Benzoyl-j5-vinyl-4-piperidin-essigsäuremethy!ester.
Beispiel 24
Herstellung von 1-Benzoyl-;5(S)-vinyl-4(S)-piperidinessigsäuremethylester.
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Zu einer gekühlten Lösung von 2,"3-1Ig 1-Benzoyl-3(S)-■ r
vinyl-4(S)-piperidin-essigsäure in 20 ml Methanol v/erden 20 ml einer Lösung von Diazomethan in Aether (Konzentration etwa 3 g/l30ml) gegeben. Nach einigen Minuten vjerden v/eitere 20 ml Diazornethanlösung zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt. Der Ueberschuss an Diazomethan wird durch Zugabe von einigen Tropfen Eisessig zerstört und das so erhaltene Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 2,9 g eines öligen Rückstandes erhält. Das rohe Produkt wird präparativ auf Silicagelplatten mit Benzoläthergemisch 1:1 chroriiatcgraphiert. Die Elution mit■"95,^-ißem Aethanol ergibt 1,059 g öligen 1-Benzoyl-3(S) -vinyl-4(3) -piperidinessigsäuremethylester: [O^5 -1,61° (c 1,1193» CHCl,).
Beispiel 2p
Herstellung von raeemischem 3 cy an orr.ethyl)-glutarsäurediäthylester.
Zu einer siedenden Lösung von 37*24 g Clutaconsäurediäthylester und JO,08 g Benzylcyanoaeetat in 100 ml v/asserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während 4 Stunden eine Lösung von 22,4 g Kalium-t-Butoxyd in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 12 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt. Zu dem Rückstand werden IQQ'."'ihÜA"Wasser' gegeben und das Gemisch mit 3 Liter
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Benzol extrahiert. Der Bensolextrakt wird viermal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wird fraktioniert destilliert und man erhält 4Γ2, 55 g rr:cen;ischen 3-(a-Ben::.yloxycarbonylcyanomethyl)glutarsäurediäthylester mit einem Siedepunkt von 167-17^°C bei 0,15 mm Hg.
Beispiel 26
Herstellung von racemischem j5-(l-Benzyloxycarbonyl-lcyanopropyl)glutarsäurediäthylester.
Das Gemisch von l8 g racemischem 3-(a-Benzyloxycarbonylcyanomethyl)glutarsäurediäthylester, 15,6 g Aethyljodid und
6,72 g Kalium-t-Butoxya in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter'Rühren während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der während der Reaktion gebildete Niederschlag ;-\rird ab filtriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinten Filtrate
werden zur Trockene eingedampft und nach Zugabe von 20 ml VJasser mit .1 Liter Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit V/asser gewaschen, üoer wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wird fraktioniert destilliert und man erhält 11,35 g racemischen 3-(l-Benzyloxycarbonyl-2-cyanopropyl)glutarsäurediäthylester mit einem Siedepunkt von 154-159OC bei 25 μ.
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Beispiel 27
Herstellung von racernischein j5- (1 ~Cyanopropj'l) glutarsäure diäthylester.
Zu einer Lösung von 2J>,h g racemischem 3-(l-Benzyloxycarbonyl-l-cyanopropyl)glutarsäurediäthylester in 600 ml Aethanol werden 3 g 10$ Palladium/Kohlekatalysator gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Aufnahme von Ο,Οβ Mol Wasserstoff ist die Reaktion beendet. Der Katalysator wird mittels Celit abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (20,32 g)"wird während 1 Stunde im Vakuum auf 17O-l8o°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird dieser Rückstand in 1 Liter Aether gelöst. Die ätherische Lösung wird dreimal mit 50 ml konzentrierter wässriger Natriumbiearbonatlösung gewaschen, dann mit Wasser gewaschen,, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 14,17 g 3-(l-Cyanopropyl)-glutarsäurediäthylester mit einem Siedepunkt von 84-86°C bei 20 μ. .
Beispiel 28
Herstellung von racemischem cis-4-Aethoxycarbony!methyl-5-äthyl-2-piperidon und racemischem trans-4-Aethoxycarbonylmethyl-5-äthyl-2-piperidon. . <v
Zu einer Lösung vm 101,2^g racemischem 3-(l--tyanopiO]^l)glutarsäure 909882/1715 ^
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diäthylester in 1200 ml absolutem Aethanol werden 31,8 g Raneynickel gegeben und das Gemisch bei 110 Atmosphären hydriert, wobei die Temperatur im Laufe der Hydrierung langsam von Raumtemperatur auf 152°C ansteigt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Katalysator durch Celit abfiltriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach Behandlung des Rückstandes mit Aether erhält mah 57*6 g cis-4-Aethoxycarbonylmethyl-5-äthyl-2-piperidon -mit einem Schmelzpunkt von 86-88°C. Nach einer Umkristallisation aus Methylenchlorid /Aether beträgt der Schmelzpunkt 89-91°C. Die Mutterlaugen werden eingedampft und man erhält 23,5 S eines öligen Ruckstandes welcher von einer Kolonne von 2 kg Silicagel chromatographiert wird. Die Elution mit Aethanol/Chloroform ergibt 16 g racemisches trar.s- ^-Aethoxycarbonylmethyl-^-äthyl^-piperidon.
Beispiel 29
Herstellung von racemis-chem cis-jJ-Aethyl-^-piperidinessigsäureäthylester.
Eine Lösung von O,64O g racemischem cis-'-4-Aethoxycarbonylmethyl-5-äthyl-2-piperidon und 0,684 g Triäthyloxonium-fluoroborat in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur während 65 Stunden gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene rohe Enoläther wird in 20 ml absolutem Aethanol gelöst, die Lösung auf 00C abgekühlt und ir.t 0,25 g Natriumborhydrid portionsweise versetzt. Das Reaktior.s-
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gemisch wird während 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 1 Liter Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird dreimal mit 50 ml V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 7 ml eiskalter 1 η Chlorwasserstoffsäure gelöst, die erhaltene Lösung mit 100 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit je 50 ml Aether gewaschen. Hierauf wird die Lösung mit 8 ml 1 η Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 1 Liter Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 0,591 g racemisch»η cis-3-Aethyl-4-piperidin-essigsäureäthyl-
ester ir.it" einem Siedepunkt von 91-92°C (Badtemperatur) bei 0,5 -mm- Hg.
Beispiel 30
Herstellung von racemischem cis-6-Hethoxy-4-i3-[l-benzoyl-3-vinyl-4-piperidyl]-2-oxopropyljchinolin aus 6-Methoxylepzdin und racamischeir. N-Benzoylmero.quineri-methylester [cisl-Benzoyl-3-vinyl-4-piperidin--essigsäuremethylester].
Zu einer Lösung von 0,032 Mol Lithiurndiisopropylamid [hergestellt bei 20° in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff durch Zugabe von 6 ml trockenem Diisopropylamin zu 15,5ml Phenyllithium in Benzol/Ae-ther (7:3) ] wird tropfenweise eine Lösung von 5>6 'g 6-Mpohoxylepidin in 60 ml trockenem
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4^;i©^ BADORiGINAl.
Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgeniisch wird während 20 Minuten gerührt. Zu der so erhaltenen homogenen dunkelbraunen Lösung von 6-Methoxylepidyllithium wird tropfenweise während 20 Minuten eine Lösung von K,6 g racernischem N-Benzoylmerochinen-methylester in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Hierauf wird das Rühren weitere 60 Minuten fortgesetzt. Während des ganzen Vorganges wird die Reaktionstemperatur auf 200C gehalten. Anschliessend wird Eis ,und Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Essigsäure und 10£i Natriumbicarbonat auf ein pH von etwa 8 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Aether extrahiert. Der Aetherextralct wird mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Aluminiumoxydkolonne (550 g) mit der Aktivität II adsorbiert. Nach Elution von nicht-umgesetztem 6-Methoxylepidin mit Benzol, wird das amorphe racemische cis-o-Methoxy-1*-^-[1-benzoyl-J-vinyl-·1!—piperidyl]-2-oxopropylj" chinolin mit Benzol welches 20-50$ Aethylacetat enthält eluiert.
Beispiel 31
Herstellung von racemischem cis-6,8-Dimethoxy-4-[3>-(3-äthyl-4-piperidyl)-2-oxopropyl]-chinolin aus 6,8-Dimethoxylepidyl-lithium und racernischem cis-3-Aethyl-4-piperidinessigsäureäthy!ester.
Zu einer mit Trockeneis gekühlten Lösung von ca. 0,036 Mol 90 9882/17 15
Lithiumdiisopropylamid (hergestellt durch Zugabe von 6 ml Diisopropylamin in 10 ml Toluol zu 16 ml ca. 2 molarem n-Butyllithium in Hexan bei -78°C in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff) wird tropfenweise während 5 Minuten und unter Rühren eine Lösung von 7*3 g 6,8-Dimethoxy-lepidin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das inhomogene Gemisch welches 6,8-Dimethoxy-lepidyllithium enthält wird während 15 Minuten gerührt und hierauf mit einer Lösung von 5*65 g racemischem cis-jJ-Aethyl-^-piperidinessigsäure-äthyl"-ester in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während 30 Minuten •versetzt. Das Rühren wird während 60 Minuten bei -780C fortgesetzt. Hierauf werden 50 ml Wasser zugesetzt, die wässrige Phase mit Essigsäure neutralisiert und mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird mit etwa 1^-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält etwa 6g eines rohen Produktes, welches wie durch pünnschichtchromatographie festgestellt werden kann nur Spuren vor» Keton enthält. Die vereinten wässrigen Phasen werden mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform/Aethanol (19:1) extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft·. Man erhält 5 g praktisch reines racemisches cis-6,8-Dimethoxy-4-[>-(3-äthyl-4-piperidyl)-2-oxopropyl]-chinolin in Form eines gelben Oeles.
Beispiel 32
Herstellung von 6-Methoxy-4-£3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidylO-' 2-öxopropylJchinolin aus 6-Methoxylepidin und Meroquinen-äthyl«
,ester [3(R)-vinyl-if(S)-piperidin-essigsäureäthylester]. .·
' · . ;i 909882/1715 .;v
Zu einer Lösung von 0,034 Mol Lithiumdiisopropylaniid (hergestellt bei 20°C unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff durch Zugabe von 6 ml trockenem Diisapropylarain su l6 ml etwa 2fll4 molarem Phenyllithium in Benzol/Aether (7:3)] "wird tropfenweise eine Lösung von 6 g 6-Methoxylepidin in etwa 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben und das Reaktionsgemisch während 20 Minuten bei 00C gerührt. Zu der so erhaltenen dunkelbraunen Lösung von 6-Methoxylepidyllithium wird tropfenweise eine Lösung von 3,5 g Meroquinenäthylester in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch bei 00C 60 Minuten gerührt. Nach der Zugabe von 50 ml Wasser, wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure/Natriumacetat auf ein' pH-Wert von 9 eingestellt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne von 350 g neutralem Aluminiumoxyd mit der Aktivität II adsorbiert. Nach der Elution von nichtumgesetztem 6-Methoxylepidin mit Dichlormethan, wird amorphes 6-Methoxy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-oxopropy IJ chinolin mit Dichlormethan, welches 1 bis 10$ Methanol enthält, eluiert.
Beispiel 33
Herstellung von 7-Chlor-4-£3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-oxopropylj chinolin aus 7-Chlorlepidin und Meroquinen-äthyl- ester [3(R)-vinyl-4(S)-piperidin-essigsäureäthylester].
909882/1715 BA0 ORKiIHAt
Zu einer Lösung von etwa 0,0075 Mol Lithiumdiisopropylamid [hergestellt unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff durch Zugabe von 1,3 ml - trockenem Diisopropylamin in 4 ml viasserfreiem Tetrahydrofuran zu 3*5 ml etwa 2,1 molarem Phenyllithium in Benzol/Aether (7s3)] welche/ in einem Trocken·?· eisbad gekühlt ist, wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 1,33 S trockenem 7-Chlorlepidin in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei -75°C gerührt. Zu'der so erhaltenen gerührten rotbraunen Lösung von-7-Chlorlepidy!lithium wird tropfenweise eine Lösung von 0,70 g trockenem Merochihen-äthylester ■in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Trockeneisbad wird entfernt und die Lösung während 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen -75 und +200C gerührt. Nach der Zugabe von weiteren 10 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Essigsäure und 10$ Natriumcarbonat auf ein/pH-Wert von etwa 8 eingestellt und hierauf mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte v/erden mit Wasser gewaschen, über-wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, ein gelbes OeI, wird in einer Kolonne von 70 g neutralem Aluminiumoxyd mit der Aktivität II adsorbiert. Nach der Elution von nicht-umgesetztem 7-Chlorlepidin mit Dichlormethan wird amorphes, gelbes 7-Chlor-3-(3-i3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-oxopropyl]chinolln mit Dichlormethan, welches 2
S-
bis 10$ Methanol enthält eluiert. Das Monohydrochlorid dieser Verbindung wird aus Methanol/Aceton umkristallisiert und hat
einen Schmelzpunkt von 236-237°C (Zers.), [α]fp +26,9° (c 1,02
CH3OH). 909882/1715
BADORiQiNAL Beispiel 34
Herstellung von epimeren 6-Methoxy-4-£3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-hydroxypropylj chinolinen aus racemischem cis-6-Methoxy-4-(3-[l-benzoyl-3-vinyl-4-piperidyl]-2-oxopropyl)chinolin.
Zu einer gerührten Lösung von 2,8 g racemischem cis-6-Methoxy-4-[5-[l-benzoyl-3-vlnyl-4-piperidyl]-2-oxopropyl}-chinolin in 150 ml Toluol wird bei 00C tropfenweise eine Lösung von 25$-igem Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben und der Verlauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Zugabe von 12 ml wird die Reaktion durch Zugabe von 10 ml eines eiskalten Gemisches von Wasser/Methanol (1:1) abgebrochen. Das erhaltene Gemisch wird bei 200C gerührt. Das ausgefallene Aluminiumoxyd wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und die vereinten Filtrate zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöstj mit 1 η Natriumhydroxydlösung und V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt, racemische epimere cis-6-Methoxy-4-^3- [j5-vinyl-4-piperidyl] -2-hydroxypropyllchinoüne, wird in 40 ml Aceton gelöst und zu einer Lösung Vielehe Ig Dibenzoyl-(d)-weinsäure in 10 ml Methanol enthält, gegeben. Durch Kristallisation erhält man das entsprechende Dibenzoyl-(d)-tartrat. Die Mutterlauge wird in die freie Base übergeführt, welche an einer Kolonne mit 20 g neutralem Aluminiumoxyd cer -Aktivität II gereinigt wird. Die Elution mit Dichlormethai·./
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Methanol (9:1) ergibt zusätzliches Produkt, welches nicht als neutrales Dibenzoyl-(d)-tartrat kristallisiert v/erden konnte.
Zur vollständigen Trennung wird das oben erwähnte kristalline Dibenzoyl-(d)-tartrat viermal aus Methanol/Aeeton u'mkristallisiert und man erhält neutrale Dibenzoyl-(d)-tartrate der epirneren 6-Methoxy-4-ij5-[5(r0-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-hyuroxy-propyl>chinoline mit einem Mischschmelzpunkt von l89-1900C; [cc]^5 = -27,4° (c 0,82, Methanol).
Beispiel 35
Herstellung von racemischen, epimeren eis 6,8-Dimethoxy-4-[J-(3-äthyl-4-piperidyl) -2-hydroxypropyl ] -chinoline/] aus racemisehem cis-6,8-Dimethoxy-4-[3-(3-äthyl-4-piperidyl)-2-oxopropyl]-chinolin.
Zu einer gerührten eiskalten Lösung von 5 g racemisehem cis-6,8-Dimethoxy-4-[3-(3-äthyl-4-piperidyl)-2-öxopropyl]-chinolin in I50 ml Methanol v/erden 0,9 g festes Natriumborhydrid gegeben. Nach'öO-rninütigem Rühren werden 5.0 ml Wasser zugesetzt und das Methanol abgedampft. Der wässrige Rückstand · wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit-Chloroform/Aethanol (9:1) extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat ge- · trocknet und eingedampft. Man erhält 5 g racemischen, epimere '* .cis-6,8-Dimethoxy-4-[3-(3-äthyl-4-piperidyl).-2-hydroxypropyl"| chinoline in Form eines Oeles.
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Beispiel 36
Herstellung von epimeren 6-Methoxy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl] -2-hydroxypropylJchinolinen aus 6-Kethoxy-4-(3-(3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-oxopropyl)chinolin.
Eine Lösung von 1,8 g 6-Methoxy-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-oxopropyl)chinolin in 20 ml Methanol wird zu einer eiskalten Lösung von 1 g Natriumborhyärid in 100 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird bei 00C bis 20°C während 90 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 50 ml V.'asser wird das Methanol durch Destillation entfernt. Die zurückbleibende wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 η Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und zu einer Lösung von 0,98 g Dibenzoyl-(d)-weinsäure in Aceton gegeben. Die Kristallisation ergibt die neutralen Dibenzoyl-(d)-tartrate der epimeren 6-Methoxy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-hydroxypropyljchinoline welche nach Umkristallisation aus Methanol/Aceton einen Schmelzpunkt von 189-19O°C haben; [α]jp -27,0° (c 1,09, Methanol).
Die freie Base, epimere 6»Methoxy-il-{3-l3{R)-vinyl-4(S)- -piperidyl]-2-hydroxypropyljchinoline, wird als viskoses farbloses OeI erhalten; M1? + 39,6° (o 1,425* Chloroform).
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Beispiel·' v»7 ·
Herstellung von epimeren 7-Chlor-4-{3-{3(R)-viiiyl-4(S)» piperidyl 3 -2-hydroxypropyl} chinolinen aus 7-ChIor-U-{3- [3 (R) vinyl-4(S)-piperidyl]-2-oxoprppylj cLinolin, ..-:."-..
Zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 1,9c g 7-Chlor-4_·-3-(3(R)-VIn^yI-1I-(.S)-piperidyl] -2-oxopropyli-chinolin in 60 ml Methanol -wir a 1 g Natriuniborhydrid portionsweise zugegeben. ... Nach 10-minütige.!':, Rühren werden 20 ml Wasser zugesetzt und : ■'"-das Methanol abgedampft,. Das zurückbleibende. Gor.usch v.'ird :i3iit·'..: 1 η Natriumhydroxydlösung alkaliseh gestellt .und mit"Dichlor- : '-'-methan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über"' wasserfredeir, Natriumsulfat getrocknet und man" erhält nach -Ein-^* dampfen l,6l g epirr.ere 7-Chlor-4-{3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyli-2-hydroxypropyl}chinoline. Das neutrale Diben,zoyl■-(d)-tartrat-'"·■ hat nach Umkristalli-sation aas Dichlormethan/l-Tethanöl einen " Schmelzpunkt von 196-199OC, .- ',-"■■■ - . . ' ■': : ■ ' r'"" " ;
BAD ORiQtHAL
909882/1715 ■'■':■'
Beisoiel 38
Herstellung von epimeren 6-Methoxy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(S)· piperidyl] -2-acetoxypropyl}chiiiclinen aus epirceren o-I-'ethoxy- ^-{3-[3(R) -vinyl-^S) -piperidyl] -2-hydroxypro'pylJchinolinen.
Zu einer Lösung von 1,15 S epimerer 6-Kethoxy-4-{3-[3(R) ■ vinyl-4(s)-piperidyl]-2-hydroxypropyl} chinoline in 4o ml Eisessig werden 4 ml frisch destilliertes Bortrifluorid-ätherat gegeben. Die Lösung wird l8 Stunden bei 500C stehen gelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt und nach Zugabe von Eis mit β η Natriumhydroxydlösung auf ein«» pH von ca. 8 eingestellt. Die eiskalte alkalische Phase wird mit Dichloride than extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält epimere 6-Methoxy-4-|3-[3(R)-vinyl-4(s)-piperidyl]-2-acetoxypropyIj chinoline als farbloses Glas;' [al^ +21,4° (c O,835.> Chloroform).
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8o -
Beispiel 39
Herstellung von raeemischeii, epimeren
aus raeeniischen, epiraeren eis-6,8-Diinethoxy-4-i3-{3-iit!iyl-'!il— piperidyl) -2-h,ydroxyprop;v 1 ] -chinolinen.
Zu einer Lösung eines rohen Gemisches von 5 E raeemisehen, epiineren cis-6,8-Diraethoxy-%- ί J>~ (3-äthy 1-4-piperidyl) -S-Jhyd propyll-eiiinolineii in 200 ml Eisessig werden 20 ml frischdestilliertes Bortrifluoridätherat gegeben und die Losung 15 Stunden bei 50°C gehalten. Die Essigsäure wird abgezogen» Viasser zugesetzt» die vüssrige Losung mit konzentrierter' Ämmoniumhydroxydlosung neutralisiert (pH ca. 8) und mit. Diehlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden ... mit gesättigter Ifatriumchloridlosung gewaschen» über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.. Man erhält . ^»5 g raceiriische» epimere eis-ßjS-MiriethQxy-A-I^-'Cj^äthyl-
-'s
4-pIperidyl).-:2-acetöxypropyll -chinoline in Fora eines Oeles» .
Beispiel 40
Herstellung von epimeren 7-Chlor-4-{3-[j5(R)-vinyl-4(S)-Oi peridyl] ^-acetoxypropyljd^r.olinen aus epimeren 7-Chlor-4-{j5- [3(R vinyl-4(S)-piperidyl]-2-hydroxypropyl}chinolinen.
Zu einer Lösung von 0,656 g epimerer 7-Chlor-4-J3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-hydroxypropyl} chinoline in JO ml Eisessig werden 3 ml frisch destilliertes Bortrifluoridätherat gegeben. Die Lösung wird 19 Stunden bei 500C stehen gelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Eis wird zugegeben und das eiskalte Gemisch mit 6 η Natriumhydroxydlösung a.xf ein pH von ca. 8 eingestellt und mit Di chlorine than extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mittels praparativer DlinnschichtChromatographie [Chloroform/Triäthylamin (9:1)] gereinigt und man erhält epimere 7-Chlor-4-{3-f3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-acetoxypropylj chinoline in Form eines viskosen Oeles.
Beispiel4l
Herstellung von eis und trans-6-Methoxy-4-{3-[3(R)~ vinyl-4(R)-piperidyl]-prop-l-eny3jchinolin aus epimeren ■ 6-Methoxy~4-|?-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-hydroxypropylJ chinulincn.
9 0 9 8 8 2/1 71 5 BÄ0
Zu einer eiskalten Lösung von C, 6 g epiir.erer 6-Kethoxy-.. 4-{?-[3(R)-viny1-4(S)-piperidyl]-2-hydroxypropyl}-chinoline in 20 ml Pyridin wird 1 ml Thionylchlorid- gegeben. Die erhaltene rötlichbraune Lösung wird 4 Stunden bei einer Temperatur zv;ischen 0 und 200C stehen gelassen. Hierauf wird V/asser zugesetzt und die wässrige Phase mit Essigsäure auf einen pll-'..;ert von etwa 7 eingestellt ur.d mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte v/erden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ein- gedampft und man erhält ein amorphes Gemisch von eis ur.d tr ans -6-I'ethoxy-4- {j>- [3(R) -viny 1-4 (R) -piper idyl] -prop-1-enyl}. chinolin.
Beispiel 42
Herstellung von Desoxychinin [6-Kethoxy-4-{a-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-methyl} chinolin] und Desoxychinidin [6-Methoxy-4-ta-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-methyl} - , chinolin] aus eplmeren 6-Methoxy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperi-;-. dyl]-2-acetoxypropyl}chinolinen.
a) I4it Benzol und 5^ Essigsäure und ilatriumace-tiatv...,
Zu einer Lösung von 1,241 g epimerer 6-Methoxy-4-{3-(3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-'2-acetoxypropylJchinoline in I50 ml Ben zol und 7,5 ml Eisessig werden 17 g Natriumacetat-trihydrat zugesetzt. Das Gemisch wird unter RUhren während 14 Stunden am
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SAO ORiQJfiAL
Rückfluss erhitzt. Haeh Abkühlung werden 100 ml Eiswasser zugegeben und das erhaltene Gemisch durch Zugabe von 6 η Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit Aether extrahiert, die Aetherextrakte rr:it Hasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne von 30 g neutralem ÄlumlniUHioxyd 'der Aktivität II adsorbiert; die mit Aethylacetat elulerteri Fraktionen werden vielter mittels präparatlver DünnsehlchtchroTnatogi'.aphie gereinigt und man erhält ein Gemisch von Desoxychlnln und Desoxychinidin in Form eines farblosen viskosen Celes mit der spezifischen Drehung {tx]~ = +76,3° (c 1,21, CHCl5).
b) Mit Benzol und 10/i Essigsäure,
■ - Ein e Lösung'von 0,656 g e plmer e r " 6-Methoxy -k-?3-{3(R)-vinyI-4(S)-plperidyl3-2-acetoxypropylj·-chinoline in 50'ml Benzol und 5 nil Essigsäure wird wähTendv22 Stunden am' Rüdkfluss -erhitzt.-Hierauf; wird'das .Reaktlonsgealsch wie unter a)", aufgearbeitet.und das Gemisch von'Desoxychlnln und "Desoxy- " chinidin mittels präparativer Dümischichtchromatographle (Chloroforin/Triäthylamln 9:1) getrennt. ' · -
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Beispiel kj
Herstellung von racemischem 6,8-Dimethoxy-desoxydihydrocinchonidin und racemischem 6,8-Dimethoxy-desoxydihydrocinchonin aus raceniischen, epimeren cis-6,S-Dimethoxy-4- [J>-(j5-äthyl-4-piperidyl) -2-acetoxypropyl ] chinolinen.
Zu einer Lösung von 4,2 g racenn sehen, epimeren cis-6,8-Dirnethoxy-4-[3-(3-lithyl-4-piperidyl) -2-acetoxypropyl] chirioliiien in 300 ml Jfcnzol werden yd ml Eisessig und 50 g Natriumacetat-trihydrat gegeben und das Gemisch unter* Rühren während 12 Stunden am Rückfluss erhitzt, iiach Abkühlen v/erden 200 ml Eiswasser zugesetzt, die v.'üssrige Phase mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung neutralisiert (pH ca. 8), von den Benzolschichten abgetrennt und mit Dichlormethän extrahiert. Die vereinten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 3j6 g des rohen Reaktionsproduktes. Adsorption an 100 g neutralem Alumiriiumoxyd mit der Aktivität II und Elution mit Aethylacetat ergeben 2,15 g eines Gemisches von racemischem 6,8-Dimethoxy-desoxydihydrocinchonidin und racemischem 6,8-Dirnethoxy-desoxydihydrocinchonin in Form eines farblosen Oeles.
SADORKälNAL
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Beispiel 44
Herstellung yon 7'-Chlordesoxyeinehonin (7 [5(R)-Yinyl^(s5-quinuclidin-2(R)-yl]-methyl}chinQlin] und 7 '-Chlor-.desoxycinchqnidin [7--chlor-4-{a- [5(R)-vinyl-r4(S)r-quinuclidin-2(S)-yl}r-methylj[ chinolin} aus epitneren 7-Chlor-4-{3-f3fR)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-acetoxypropyl·}chinoline?*.
Zu einer Lösung von 0,3OjS g epimerer 7-Chlor-4-{3- (j5fR)-vinyl^4(s)-piperidyl3-2-acetoxypropylJchinoline in 50 ml Benzol werden 2,5 ml Eisessig und 5,5 S Natriumacetat-trihydrat zugegeben. Das Gemisch wird während 11 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen v/erden 100 ml Eiswasser zugegeben, worauf das Gemisch mit 6 η Kaliurnhydroxydlösung alkalisch gestellt wird und mit Aether extrahiert wird. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie fChloroform/Triäthylamin (9sI)] gereinigt und man erhält ein Gemisch von 7'-Chlordesoxycinchonin und 7'-Chlordesoxycinchonidin.
Beispiel 45 .
Herstellung von Desoxychinin [6-Methoxy-4-{a-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl}-methyl}chinolin} und Desoxychinidin {6-Methoxy-4-{ot-i5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-methy^- -
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chinolin] aus epin.ercm 6-Methox.y-h- {3- [3(R) -vinyl-4(s)-piperidyl]-2-hydroxypropylJchinoline^.
a) In ;3ensol/Z3.?icsäure (4:1).
Eine Lösung von 0,350 G epir.ierei· 6-Kethoxy-4-{3- [3(R) vinyl-4 (ε)-pipei-idyl ]-2-hydroxypropyl} chinoline in 50 ml Baisol/Essigsäure (4:1) wird während 29 Stunden am Ruckfluss erhitzt- Kaon Zugabe von etwa 5P "ml V/asser v/ird die wässrige Phase mit 6 η Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit V/asser gewaschen* über wasserfreien: Magnesiumsulfat geiroorcnet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird r/.ittels präparativer Dünnsehichtchrorr.atograpnie (Chloroform/Triäthylarnin 9:1) getrennt und man erhält ein Gemisch von Dssoxychinin und Desoxychinidin.
b) In Benzol/Essigsäure (9:1).
Eine Lösung von I76 mg epircerer 6-Methoxy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(s)-piperidyl]-2-hydroxypropyl} chinoline in 50 ml Benzol-Essigsäure ^9:1) viird während 67 Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch wie unter a) angegeben aufgearbeitet und man erhält ein Gemisch von Desoxychinin und Desoxychinidin.
BAD ORIGINAL
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BeJSj)IcI ^6
Herstellung von Desoxychinin und Desoxychinidin aus eis* und trans-o-Helhoxy-^-^J;- [ J (R) -vinyl—!( -(R) -pi pe ι-j dyl] -propl-enyl}--ehinolin.
Eine Lösung welche 0,11 c eines rohen Gemisches von eis- und trans-6-Methoxy-*J - jj3- [ J (R) -vinyl-4 (R) -piperidyl ] -prop-1-enyl^chinol in in 10 ml Benzol und 1 ml Essigsäure enthält, wird während '4 l/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf wer der/ etwa 10 ml V.'asser zugesetzt. Die wässrige Phase wird rr.it 6 η Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetiierextrakte werden ir.it V.'asser g'jwacchen, Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie [Chloroforrn/Triäthylamin (9:1)] getrennt und man erhält ein reines Gemisch von Desoxychinin und Desoxychinidin.
Beispiel 47
Herstellung von Chinin [6-Methoxy-oc (R)-[5(R)-vinyl-4(3)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol] und Chinidin [6-Methoxya(S)-[5(R)-vlnyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolin-, methai7Ol| aus Desoxychinin und Desoxychinidin.
Eine Lösung v/elche 0,826 g eines Gemisches von Desoxy-909882/1715 BAD
chinin und Dosoxychinidin in 40 ml Dimethylsulfoxyd/t-Butanol (4:1) enthält wird unter einer Atmosphäre von trockenem Sauerstoff während 10 Minuten bei 200C gerührt (es wird keine Sauerstoff aufnähme beobachtet). Zu diener Lösung werden 0,6 g trockenes Kalium-t-Butoxyd gegeben und die erhaltene rotbraune Lösung bei 20° gerührt, wobei die Sauerstoffaufnahme gernessen wird. Es wird eine nahezu konstante Aufnahme von 2,5 ml/Min, beobachtet bis die Totalaufnahme etwa 68 ml erreicht hat.. Hierauf nirr.mt die Sauerstoffaufnahme ab. Nach Aufnahme von 71,5 ml Sauerstoff wird die Reaktion durch Zugabe von' V/asser und einiger Tropfen Essigsäure abgebrochen. Die erhaltene leicht gelbe Lösung wird im Vakuum (0,1 mm) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlorrr.ethan gelöst und mit 2 η Schwefelsäure extrahiert. Die sauren Extrakte v/erden alkalisch gestellt und rr.it Dichloride than extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die so erhaltenen Basen werden aus Aethanöl kristallisiert und man erhält Chinidin. Die Mutterlauge wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Chloroform/Triäthylamin/Methanol, 85:10:5) getrennt und man erhält Chinin'und Chinidin.
Chinidin wird aus Aethanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt von 17O-171°C (nach Trocknen bei 90°C); [ajp5 = +259,0° (c 1,095, Aethanol). Chinin wird ■ als neutrales (d)-Tartratmonohydrat· kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt von 207-209°C (Zersetzung, "90 9882/17 15
" BADORlQlNAt,
die Kristalle beginnen bei etwa.l80° zu sintern); •[α]ίΐ'> = -15**1° (c 0,855/ Methanol).
Beispiel 48 . -
Herstellung von racemischem 6,8-Dirr.ethoxy-dihydrocinchonidin und racemischem 6,8-Dimethoxy-dihydrocinehonin aus racemischem 6,8-Dimethoxy-desoxydihydrocinchonidin und racemischem ö^e-Dimethoxy-desoxydihydrocinchonin.
Die Reaktion wird in einem 250-ml Dreihalskolben weichereine Gasbürette und .ein Gasauslassrohr trägt und mit einer Brlenmeyerflasche mittels eines Gummischlauches verbunden ist und-mit einem.Magnetrührer ausgerüstet ist, durchgeführt. Eine Lösung von 1,97 -g eines Gemisches von racemischen: 6,8-Dimethoxy-desoxydihydro-cinchonidin und racemischem 6,8-Dirnethoxy-desoxydihydro-cinchonin in 8O ml Dimethylsulfoxydt.-Butanol (4;.l) wird in einer Atmosphäre von trockenem Sauerstoff bei 2Q°\. während mehreren Minuten gerührt (es wird keine
Sauerstoffaufnahme beobachtet). Hierauf werden 0,917 g festes Kalium-t.-Butoxyd auf einmal zugesetzt. Die Säuerst off auf nahrr.e wird gemessen und die Lösung wird gerührt. Nach Aufnahme von 145 ml (ca.. 1 Mol Aequivalent) werden 5 ml-Wasser zugegeben, dft! pH durch Zugabe von Essigsäure auf ca. 8 eingestellt und die Lösung.im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 100 ml Pichlormethan gelöst, mit 10^-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung (zweimal 20 ml) gewaschen und mit Wasser
909882/1716-.. BADORlG1NA1.
(1 Mal 2C ml) gewaschen, über Natriumsulfat ;:je trocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wird durch präparatlve D'ännschichtchromatographie in 0,826 g racemisches ojS-Din.ethoxy-dihydrocinchonidin (Tohmelzpunkt 17G-175°C; aus' Aceton) und 0,691 g racernisches ϋ,δ-Dirnethoxy-dihyärocinchonin (Schmelzpunkt llj5-117°Cj 'als Monohydrat aus Aceton) getrennt.
Beispiel J-9
Herstellung von 7' -ChIorcinchonin (7-Chlor-a (S)- (5(R)-vinyl-ii(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethariol] und 7'-Chlorcinchonidin [7-Chlor-a (R) - [5(R)-VIrIyI-^ (S)-quinuclidin-2(S)-yl ]-^-chinolinrnethanol] aus 7 '-Chlordesozycirichonin und 7'-Chlordesoxycinchonidin.
Die Hydroxylierungsr&aktion v;ird in einem 100 ml Dreihalskolben welcher eine GasbUrefce und ei.n' Gasauslassrohr trägt und r.it einer Erlewr.eyer flasche ir.ittels eines Gummi-Schlauches verbunden ist und mit einem Magnetrilhrer ausgerüstet ist, durchgeführt. Eine Lösung, Vielehe 0,164 g eines Gemisches von 7'-Chlorodesoxycinchonin und 7'-Chlorodesoxycinchonidin in 10 ml Dimethylsulfoxyd/t-Butanol (k:l) enthält, wird in dieser Flasche unter einer Atmosphäre von trockenem Sauerstoff bei 200C während 10 Minuten gerührt (es wird keine Sauerstoffaufnahme beobachtet). Zu dieser Lösung werden 0,12 g Kaiiurn-t-Butoxyd gegeben und dann die Sauerstoff aufnahme gernessen. 11,8 ml Sauerstoff (etwa 1 Mol Aequi-
werden .v;; i·^ ^
valent) im aufgenommen, -und hierauf wird während 2 Minuten
.,, , 9P9882/ 1715 ■■■":-
BADORiQlNAL
keine weitere Sauerstofi'nui'nahine beobachtet. Hierauf wird- die Reaktion durch Zugabe von 2 ml Wasser und einigen Tropfen Essigsäure abgebrochen. Die erhaltene gelbliche Lösung wird im Vakuum (0,1 mm) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlorn.ethan gelöst, mit 1 η wässriger Natriumhydroxydlösung und V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschicht Chromatographie (Chloroforiri/Triäthylamin/i'iethanol 85:10:5) getrennt und man erhält '('-ChlorcincLonin und 7'-Chlorcinclionidin.
7'-Chlorcinchonidin kristallisiert aus Aeeton/A ether und hat einen Schmelzpunkt von l65-lo9°C (Sinterpunkt l45°C); [ü]^5 = -67° (c 0,90, Aethanol).
7'-Chlorcinchonin, kristallisiert aus Aethanol/Aether mit einem Schmelzpunkt von 247-2500Cj [α]jp +196° (c 0,88, Ae thanol/Di chlorine than 4:1) .
Beispiel 50
In zu den Beispielen 47 und ^9 analoger V/eise können folgende Verbindungen hergestellt werden:
7-Methoxy-a(3)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol und das Racemat hiervon.
7-Methoxy-a(R) -[5(R)-äthyl-4(s)-quinuolidin-2(c)-yl]-4-chinolinrnethanol und das Raoemat niervon.
909882/1715 BAD oRiaiNAt.
6,7-Diniethoxy-a (S) - [5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylJ-4-chinolinn.ethanol und das Racemat hiervon.
6,7-Dirnethoxy-α (R)-[5(R)-äthyl-4 (S)-quinuclidin-2 (S)-yl]-4-ehinolinrnethanol und das Racemat hiervon.
. 6-Methyl-a(S)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yL]-4-chinolinmethanol .
6-Methyl-a(R)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol .
6-Chlor-a(S)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol und das Racemat hiervon.
6-Chlor-a(R) -[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol und das Racemat hiervon.
6-Methoxy-a(R) -[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinniethanol , Antipode und Racemat hiervon.
6-Methoxy-a(3)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]~ 4-chinolinmethanol , Antipode und Racemat hiervon.
7-Chlor-o(S)-[5(R)-äthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl3-4-chinolinme'chanoL
7-Chlor-a(R)-[5(R)-äthyl-4(s)-quinuclidin-2(S)-yl3-4-chinolinmethanol ·
Beispiel 51
Herstellung von epimeren 6-Methoxy-4-(*3-[-l-benzoyl-3(R) vinyl-4(S)-piperidyl]-l-bromo-2-oxopropylJ-chinolinen aus 6-Methoxy-4-{3-[l-benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-oxopropylj-chinolin.
. ....... 909 88 2/ 1715 ■';
BAD ORIGINAL
" 93 " 19-336QO
In einer 500 ml Pyrexflasche werden zu einer Lösung von 3 q 6-Methoxy-4-{3-{L-benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-oxopropyl^-chinolin in 300 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff, '1,72 g festes N-Bromsuccinircid und einige Kristalle Dibcnzoylperoxyd zugesetzt und das Gemisch mittels einer 250-Watt IR Heizlampe unter Rühren bestrahlt. Nach 90 Minuten Bestrahlung wird das auf Rückflusstemperatur erhitzte Gemisch abgekühlt, filtriert, der'Filterkuchen mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und die vereinten Filtrate zur Trockene eingedampft. Man erhält 3>9 S einer rohen amorphen Mischung von epimeren o-Methoxy-4-{3-[l-benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-l-brOm-2-oxopropylJ-chinolinen.
Beispiel 52
Herstellung diastereomerer 6-Methoxy-4-{3-fl-Denzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-l,2-oxapropylj -chinoline aus epimeren 6-Methoxy-4(-3-[l-benzoyl-3(R)-vinyl""4(S)-piperidylj-l-brom-2-oxopropyXf-chinolinen.
Zu einer Lösung von 3,9 g rohen epimeren 6-Methoxy- ^-{'3-[l-benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-l-brom-2-oxopropyl|- chinolineiin 3OO ml Methanol wird ein Ueberschuss an festem Natriumborhydrid gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt, mit 50 ml Wasser versetzt und weitere 12 Stunden gerührt. Das Methanol wird abgedampft, der wässrige Rückstand mit Dichlormet-nan extrahiert, die'organischen
909882/1715
BAD ORIGINAL
Extrakte mit Wasser gewaschen, über v/asserfreier: Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 2,7 c rohes Produkt welches an 90 g neutralem Aluminiunioxyd r.vit der Aktivität II adsorbiert wird. Die EIu ti on mit Benzol welches 10-5CJo Aethylacetat enthält ergibt 1,4 g eines arr.orphen untrennbaren Gemisci.es der di as t ere or. er en 6-Methoxy-4- [3- [1-benzoyl-3(R)-vinyl-4(s)-piperidyl]-l,2-oxapropyl}-chinoline; [a]^5 = +12,4° (c 1,33, Chloroforn;).
Beispiel 53
Herstellung diastereoriierer 6-Methoxy-4-|3-[-3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-l,2-oxapropyl} -chinoline aus diasteromeren 6-Methoxy-4-[3-[l-benzoyl-3(R)-vinyr-4(S)-piperidyl]-1,2-oxapropylJ-chinolineη .
Zu einer gerührten, mit Trockeneis gekilhlten Lösung von 1,2 g diastereornerer 6-Methoxy-4-f3- [l-benzoyl-3(R)-vin3/l-4(S)-piperidyl]-l,2-oxapropyl}-chinoline in 100 ml trockenem Toluol und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff werden 2 ml einer ca. 1,5 molaren Lösung von Diisobutylalurrdniun-hydrid in Toluol gegeben. Das Rühren wird während 45 Minuten bei -780C fortgeführt, worauf 5 ml Methanol/V/asser (1:1) zugesetzt werden und das Gemisch weitere 90 Minuten bei 200C gerlihrc wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und die vereinten Filtrate zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt (1,1 g) w.ird mittels präparativer Dünnsehicht-
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BAD
Chromatographie (Silicagel; Chloroform: Triäthylan.in: Methanol 83:10:15) Getrennt und r;an erhält 0,578 g eines amorphen untrennbaren Gemisches der diastereomeren ö-Methoxy-^-/^-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidylJ-1,2-oxapropylj-chinoline.
Beispiel
Herstellung von Chinin, Chinidin, Epichinin, Epichinidin aus einem Gemisch von diastereomeren 6-Hethoxy-4-[3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl] -1,2-oxapropyl j -chin öl inen.
Eine Lösung von 0,356 g diastereorr.erer e-lle'ch [3(R)-vinyl-4 (S)-piperidyl]-1,2-oxapropylJ-chinoline in 50 ir.l Toluol und 2 ml Aethanol wird während 2k Stunden am Rückfluss erhitzt. Das -Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mittels präparativer'Dünnschichtchromatographie getrennt. Man erhält 0,049 g Chinin [neutrales (d)-Tartrat: Schmelzpunkt 207-209°C, Zersetzung >200°C} foej^5 -153,3° (c 0,90, Methanol)} ■-
0,087 g Chinidin Schmelzpunkt 171-172°C i«]^5 +25o° (c 0,82 Aethanol);
0,068 g Epichinin '[neutrales Dibenzoyl- (d)-tartrat: Schmelzpunkt l87-l89°Cj [cx-]ß5 + 67,7° (c 0,93 Aethanol-chloroform 3:2)]; O,O65 S Epichinidin [neutrales Dibenzoyl-(d)-tartrat: Schmelzpunkt 167-1680C [oc]p5 + 2,4° [c 0,90, Aethanol-chloroform (4:1)].
909882/17 15
BADORiGfNAL Beispiel 55
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
pro Tablette
7'-Methoxydihydrocinchonin Dicalciumphosphat-dihydrat Maisstärke
Magnesiumstearat
Totalgewicht 225 mg
Beispiel 56
Es werden in üblicher V/eise Kapseln, folgender Zusammensetzung hergestellt:
pro Kapsel
25 mg
175 mg
24 mg
1 mg
6' ,7' -Dirnethox-ydihydrocinchonin Totalgewicht 50 mg
Maisstärke 150 mg
Talk 10 mg
210 mg
9 0 9882/ 1 71 5
Beispiel· 57
.Us "werden in üblicher VJeise Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt: ■ ■ - ■-
ö'iT'-Dlmethoxydihydrocinchonidin 0,0.25 S hydrie rtes Kokosnussöl ' 1*23-0 g
Carnaubawachs Ο,θΛ5 g

Claims (1)

  1. ■■-'9$. τ.
    1333IQ0
    Pat on banspr-üehe :
    1. Verfahren zur ilerstcllung von raceralschen oder optisch aktiven Chinol Inder ivat en, epiir.er in: ",den Stellungen- α,, 2 und 5, der allgemeinen Formel ,. - -·■--.· ' -;,'
    (R1).
    v 1' in
    no,
    worin R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Kethylendioxy, R? Vinyl oder niederes Alkyl und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei Vienn R1 Methylendioxy bedeutet m die Zahl 1 darstellt, .
    und von Säureadditionssalzaihiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte, racerr.ische oder- optisch aktive Chinolinderivate, epimer in den Stellungen 2 und 5, der allgemeinen Formel
    .. 'c.-ti -'■ ■
    I -\
    T ; \ i 8 3 C: Ο H
    worin R,, Rp und m die obige Bedeutung haben,
    hydroxyliert und dass man gewünschtenfalls so erhaltene Basen in Säureadditionssalze überfuhrt.
    2. Verfahren zur Herstellung von raceir.ischen oder optisch aktiven Chinolinderivaten, epiir.er in den Stellungen α, 2 und 5* der allgemeinen. Formel
    HO
    worin R- Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Methylendioxy, Rp Vinyl oder niederes Alkyl und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei wenn R, Methylendioxy bedeutet m die Zahl 1
    darstellt,
    '■ ■"■* 'ί 'Ίίί<·
    909882/1715
    BAD
    und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemischeoder optisch aktive, epimere Verbindung der allgemeinen Formel
    Ν—Η
    vjorin R, > PL· und m die obige Bedeutung haben, . cyclisiert und dass man gewünschtenfalls so erhaltene Basen in Säureadditionssalze überführt.
    3. Verfahren zur Herstellung von racemisehen oder optisch aktiven Chinolinderivaten, epimer in den Stellungen 2 und 5. der allgemeinen Formel
    909882/1715
    - IQl -
    1933B0O
    «."·;'■ :.·-'-"worin -R^. Wasserstoff, Hydroxy, ^Halogen, - riieöeres ~; ;;. . ::.:·:■: Alkyl* niederes Alkoxy- oder Me thylemdi OXyV-R^ Vinyl ~ oder niederes Alkyl und m die Zahl 1" bder^g-^JÖdeußen, wobei wenn R, Methylendioxy bedeutet m die Zahl .1 darstellt,-■
    und von Säureadditionssal,zen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituier tie, racernisehe oder optisch aktive, epimere Verbindungen der'= allgemeinen Formel
    Ν—Η
    worin R1, R0 und ra die obige Bedeutung haben,
    X el
    9 O 9 8 8 2 /5$ΊΉ& &$.%-$ 9
    BAD
    - 1G2 -
    und[R Hydroxy, Äeyioxy oder TöJiylöxy bedeutet, cyclisiert/ und dass man ge'v.'Unsehtenfalls eine so erhaltene Base in Säureadditionssalze uoerführt.
    Γ i
    . t
    K. Verfahrer: zur Herstellung von 2iaeernii?cr.an oder optiseh aktiven Chinolinderivaten der allgerr.eii.en Fonr.elr. ;
    Villa
    und
    VIIIb
    worin R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Kethylendioxy, Rp Vinyl oder niederes Alkyl, ::. die Zahl 1 oder 2 und R^. 'Jasserstoff oder Acyl bedeuten, wobei \-;snn R-. Methylenaioxy bedeutet m die Zahl 1 darstellt,
    und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinolinderivat der allgemeinen Formel
    909882^1715IiStS
    BAD ORIQiNAL
    worin R, und m die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    OQR-
    oder
    COOR-
    IXa
    IXb
    worin R_ und Rj, die obige Bedeutung haben und R eine niedere Alkylgruppe darstellt,
    einem Antipoden oder Racemat hiervon, kondensiert, und dass man gewünsehtenfalls so erhaltene Basen in Säureadditionssalze überführt,
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxylierung mittels t/iolekularem Sauerstoff durchführt. .
    BAD ORIGINAL
    9882/1715
    6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxylierung in Gegenwart einer starken Base durchführt.
    • 7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Base ein Alkalimetallhydroxyd oder ein Alkalimetallalkoxyd ver'.veridet.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5 bis I3 dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxylierung bei etwa Raumtemperatur durchführt.
    9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5. bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel B eine Verbindung verwendet, worin Rp Vinyl oder Aethyl und (R1) Wasserstoff, Methöxy oder Halogen in Stellung 6* oder 7' oder in den Stellungen 6' und 7' oder 6' und 8', Antipoden oder Racemate hiervon, verwendet.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5 bis 9* dadurch ,gekennzeichnet, dass man 6-Methoxy-4£a-[5(R)-vinyl-(oder äthyl)-4(S)-quinuclidin-2(S oder R)~ylJ-methyl}-chinolin, eir/Antipoden oder/Racemat hiervon, als Ausgangsmaterial verwendet.
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5 bis 9»
    da'durch uekennzelehnet, dass man als Ausgangsrnaterial 7-Methoxy-
    909882/ 1 7VS
    4-ioc-[5(R)-vinyl(oder äthyl)-4(s)-quinuclidin-2(S oder R).-yl]-
    methylj'chlnolin, ein'Antipoden oder/Raceinat hiervon, verwendet. '
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 6-Methyl-4.-a-[f5(R)~vinyl(oder athyl)-4(S)-quinuclidin-2(S oder R)-yl]-methyl? chinolin, ein^Anfipoden oder/Racemat hiervon, verwendet.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5 bis 9> dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 6-Chlor-
    4{a-[5(R)-vinyl(oder üthyl)-4(s)-quinuclidin-2(S oder R)-yl]-
    ^l "■'■■"- ο« ' iiv\
    methyl j-chinolin , ein/Antipode« oder/Racemat hiervon, verwendet.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5 .bis. 9i dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial T-Chlor-4ja-[5(R)-vinyl(oder äthyl)-4(S)-quinuclidin-2(S 'oder R)- v yl]-methyl^chinolin, ein/Antipode* oder/Racemat hiervon,verwendet.
    15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet,dass man als Ausgangsmaterial.6,7-Dirnethcxy-4$a-[5(R)-vinyl(oder äthyl)-4(S)-quinuclidin-2(.S oder R)-yl]-methyl_£chinolin, eir/ Antipodenoder/Racemat hiervon, verwendet.
    16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5 bis 9> dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial-6,8-Dimethoxy-4{α-[5(R)-vinyl(oder äthy1)-4(S)-quinuclidin-2(S oder R)-ylJ-πlethyl·3chinolin, ein» Antipodenoder/Racemat hiervon,ver-, wendet.
    ■ '../-.Vv; ■'. ::;■:---: _....· '. ■. ,,-\ . ■· BAD ORIGINAL· - -
    909882/1715
    1?· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung einer Verbindung der Formel, E .mit te la einer Gir.Ttcrr^. organischen oder anorganischen I'rotonsäure ■ durchfuhrt.
    lö. Verfahren nach Anspruch 17. dadurch gekennzeichnet, · dass man als schwache Protonsäure Arntnoniuinehlorid, ein niederes Alkanol oder eine Lewissäure verv.'endet.
    19· Verfahren nach Anspruch 2, 17 oder lö dadurch gekennzeichnet, dass rr.an die Cyclisierung bei einer Temperatur zwischen etvra O0C und der Rückflusstenrperatur des Reaktionsgemisches durchfuhrt.
    20. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 17 bis 19> dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel E eine Verbindung verv.'endet, worin R0 Vinyl oder Aethyl und (R1) Wasserstoff, Methoxy oder Halogen in Stellung 6' oder 7r oder in den Stellungen 6' und 7'oder 6' und 8', Antipoden oder Racerr.ate hiervon, verwendet..
    21. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausg.angsmaterial 6-Methoxy-4-{3-[3.(,R) -vinyl (oder, äthyl ).-4(S) -piperidyl] -1„2-qxa- .} propyij -ehinolin., s ein' Antipodeh oder/Ra.cernat hiervon ,verwendetLv -,
    8 2/1715 bad
    22. Verfahren nach einen der Ansprüche 2 und 1" bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass η:an als Aucgangsmaterial 7-ChI or-4-D- [3(R)-vinyl (oder äthyl) -4(s) -pj peridyl) -1,2-oxapropylj -chinolin, ein? Antipodenoder/Racemat hj er ν on ,verwendet .
    23» Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung einer Verbindung der Formel C, worin R eine Hydroxy- oder Acylgruppe darstellt, oder einer Verbindung der Formel D ,mittels einer organischen Säure als Cyclisierungsmittel durchführt.
    2h. Verfahren nach Anspruch 23, ladurch gekennzeichnet, dass· man als Cyclisierungsmittel Ameisensäure, Eisessig oder Propionsäure verwendet..
    25· Verfahren nach Anspruch 3* 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung bei einer Temperatur zwischen etwa 200C und etwa 10O°C durchführt.
    26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung bei etwa Raumtemperatur durchführt.
    27. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung einer Verbindung der Formel C, worin R die Tosyloxygruppe darstellt,durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
    909882/1715
    ,-. - ,,;■*.. BAD OR5Ö1NAL
    28. Verfahren nach Anspruch 2?', dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches .Lösungsmittel Methanol, Aethanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verv;endet.
    ■29· Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 23 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsnaterial der Porn.el C oder D eine Verbindung verwendet, worin R» Vinyl oder Aethy 1 und (R-,) VJasserstoff, Meth.oxy oder Halogen in Stellung 6' oder 7' oder in den Stellungen 6' und 7' oder 6' und .&', Antipoden oder Raeemate hiervon, verwendet.
    30· Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 23-bis 29} dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 6-Hethoxy-4- p [ 5-(H) -vinyl (oder äthjV1. ) -4 (S) -piperidyl ] -2-acetoxypropyljchinolin, ein' Antipoden oder/Racemat .hiervon · verv»Tendet. · '
    31. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 23 bis 29> dadurch gekennzeichnet, dass man als-Ausgangsmaterial f-Chlor-4-£3[3(R)-vinyl(oaer äthyl -4(S)-piperidyl]-2-acetoxypropylj.chinolin, ein/ Antipodenoder^Racemat hiervon, verwendet. '
    32. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 23 bis 29* dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsrnaterial 7-Chlor-4-f3-[3(R)-vinyl(oder äthyl)-4(s)-piperidyl]-2-
    • hydroxypropylj chinolin, ein/Artipodewoder/Racemat hiervon,verwendet. ''■ 909882/ 1715 .
    33· -Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 23 bis 29j dadurch gekennzeichnet, dass man als Auscangsir.aterial ό-Methoxy-4-Q-[3(Π)-vinyl(oder äthyl)-4(S)-piperidyl]-2-hydroxypropyljchinolin, ein/ Antipodefl oder/Racer.iat hiervon verwendet.
    34. Verfaliren nach einem der, Ansprüche 3 und 23 bis 29> dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eis und/oder trans-6-Methoxy-4-:{3- f 3(R) -vinyl (oder LthyI) -4 (R V piperidylj-prop-l-enyljchinolin, ein/ Antipoden oder/Racemat hiervon,verwendet.
    35. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 23 bis 29* dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eis und/oder trans-7-Chlor-4-[3- f 3(R) -vinyl (oder äthyl).-4(p)-piperidyl]-prop-l-enyly chinolin, eir/ Antipode*! oder/Racemat hiervon,verwendet.
    36. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart einer Base durchführt.
    37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalinetall- alkoxyd oder ein Alkalimetalldialkylamid verwendet.
    909882/1715
    - no -
    j58. Verfahren nach Anspruch v5 oder ^V, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dose 'Jatriuir.hycirid, Hatriummethoxyd oder Lithiuirdiisopror-vlarhin verwendet.
    39· Verfahren nach einen; der Ansprache 4 und 36 bis 3b, dadurch gekennzeichnet, dann man die Kondensation bei
    einer Temperatur zwischen etwa -700C und etwa +500C durchführt.
    40. Verfahren nach Anspruch j9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation-bei etwa Raumtemperatur durchführt.
    kl. Verfahren nach einer;; der Ansprüche --1J uiid 36 bis
    40, dadurch gekennzeichnet, dass man als AUsgan£.material
    der Formel X eine Verbindung verv/endet, worin (R,)^ V/asserstoff, Methoxy oder ilalogen in Stellung 6 oder 7 oder in den Stellungen 6 und 7 oder 6 und ό bedeutet.
    42. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 und 3^ bis
    41, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsrnaterial der Formeln IXa oder IXb eine Verbindung worin R 'Vinyl oder AethyI bedeutet, einVAntipodehoder/Racernat hiervon,vervrendet.
    9882/1715
    - Ill -
    H~3. Vorfahren ;--.ur Herstellu!:.·" von phnrr.azeut Äschen Präparater, init A:itih;:alarin-und anrlarrhythrnirjcher V-irl-ung, dadurch gekennzeichnet, dass κ:an eine Verbindung der allgemeinen Formeln
    Ub
    worin R, Wasserstoff, K\"droxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder I-Iethylendioxy, Rp Vinyl oder niederes Alkyl und rn die Zahl 1 oder 2.bedeutet, wobei wenn R, Methylendioxy bedeutet rn die Zahl 1 darstellt und wobei wenn (R1) die Kethoxygruppe in Stellung 6' bedeutet R^ von Aethvl verschieden ist,
    ihre Antipoden oder Racemate oder Säureadditionssalze hiervon als wirksamen Bestandteil, mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vemischt»
    909882/1715
    BAD
    h!\. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet,, dass es. eine Verbindung der allgemeinen Formeln
    Xb
    Ub
    worin R- Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Methylendioxy, Rp Vinyl oder niederes Alkyl und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei wenn R. Methylendioxy bedeutet m die Zahl 1 darstellt und wobei wenn (R--,) die Methoxygruppe in Stellung 6' bedeutet Rp von Aethyl verschieden ist,
    Antipoden oder Racemate oder Säureadditionssalze hiervon, sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.
    909882/1715
    45. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln
    Ib
    Hb
    worin R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Methyler.dioxy, R Vinyl oder niederes Alkyl and m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei wenn R, Methylendioxy bedeutet m die Zahl 1 darstellt und wobei wenn (R-,) die Methoxygruppe in Stellung 6'
    bedeutet R von Aethyl verschieden ist, 2
    Antipoden und Racematenund Säureadditionssalzenhiervon als Antimalaria-und antiarrhythmische Mittel.
    BAD ORIGINAL
    909882/1715
    KG. Chinolinderivate der allceir.eiiien Formeln
    Γ Ii ,,R0 I 1 JJ f■ HOvx H
    ■J.''
    Ib
    lib
    worin R, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Methylendioxy, Rp Vinyl oder niederes Alkyl und ir. die Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei wenn R, I-iethylendioxy bedeutet m die Zahl 1 darstellt und wobei wenn (R,) die Methoxygruppe in Stellung 6' bedeutet H^ von AethyI verschieden ist, ' .
    Antipoden und Racemate und Säureadditionssalze hiervon.
    4γ. α(S)-f5(S)-vinyl(oder äthyl)-k(3)-quinuelidin-2(R) yl}-4-chinolinruethanol, ein Antipode, Racemate und Säureadditionssalze hiervon.
    48. ο(R)-[5(S)-vinyl(oder äthyl)-4(S)-quinuclidin-2(S) yl]-4-cliinolinmethanol, ein Antipode, Racerr»ate und Säure-
    additionssalze hiervon. -
    90 98 8 2/1715
    BAD
    49. Y-I-:ef'io:^v-a(S)-lr)(3)-vinyl(oder äi;.;-l)-^(3)-quinuoliclln-2(i\) ~yl] -^-chinolinr/iethanol, ein Antipode, Ka.cerr.ate und Säureaaditionssalze hiervon.
    50. 7-Methoxy-a(R)-f5(3)-vinyl(oder Uthyl)-4(ß)-qujnuclidjn-2(S)-yl] -^-chinoliiirr.ethanol, ein Antipode, Raoei.iate und Säureaudi ti cocaine hiervon.
    51. 6,7-Din:ethoxy-a (S)-[;;.(S)-vinyl (oder äthyl)-4(.s)-quinuclidiri-2(R)-yl]-4-chinolin:riethanol, ein Antipode, Racemate und SäureadditioiiGcsalze liicryon.
    52. 6,7-Diiiset.hoxy-a(R)-(5(S)-vinyl(oder äfchyl)-^ (S)-quinuclidi.n-2(S)-yl]—'l-chinolinraethanol, ein Antipode, Racemate und Säureadditionssalze hiervon.
    53. 6,8-Dimethoxy-a(S)-[5(S)-vinyl(oder äthyl)-4(S) quinuclidin-2(R)-yl3-'ί^-chinol·inmethanol,. ein Antipode, Racemate und Säureaddxtionssalze hiervon.
    5JK 5,8-Dimethoxy-a(R) -[5(S)-vinyl(oder äthyl)-h(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol, ein Antipode, Racemate und Säureadditionssalze hiervon.
    55. 6-Hethyl-a(S)-l5(S)-vinyl(oder äthyl)-4(S)-quinuclidin-2(RJ-yl]-i!--chinolinmethanoli ein Antipode., Racemate und Saure .'"iddi ti ons öalze hiervon.
    909882/1715
    BAD ORIQiNAL,
    56. 6-l':ciui.yl-«(-R)-[5(ö)-viriyI{oder äthyl)—4(-E) -qui-. nuclidin-2(3) -yl ] -^-chinolin^ethanol, ein Antipode, Raeemate und Säureadditionssalze hiervon.
    57. 6-Chlor-a (S) - [ ? (3) -vinyl (oder äthyl) -4 (S) -qui nuciidin-2(R)-yl]-'t-chinolinmethanol, ein Antipode, Racemate" und Säureadditionssalze hiervon.
    56. 6-Chlor-a(R)-[5(S)-vinyl(oder äthyl)-4(S)-quinuclidin-2(3)-yl]-4-chinolinmethanol, ein Antipode, Racemate und Säureadaitionsoalze hiervon.
    59. 7-Chlor-a(S) - [5(S)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]■ 4-chinolinmethanol, ein Antipode, Racemate und Säureadditionssalze hiervon.
    60. 7-Chlor-a(R)-[5(S)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yll-4-chinolinmethanol, ein Antipode, Racemate und Säure-' additionssalze hiervon.
    61. 7-Chlor-o. (S) - [5(3)-äthyl-4(S) -quinuclidin-2(R) -yl] ■ 4-chinolinrnethanol, ein Antipode, Racemate und Säureadditionssalze hiervon.
    BAD ORlQJNAt 90 98 8 2/ 1715
    - II/ -
    62. 7-Chlor-α (R) - [5(S) -äthyl-4 (S) -quir.uolidin-2 (5)-yl ] · 4-chiriolinn.cthaiiol, ein Antipode, Raceinate und Saureadditior.s· sal ζe hi erv on.
    G'5. 6-Methoxy -a (S) - [ >(S) -vinyl-4 (S) -qui u'inlidin-2 (?.) yl] -4-chinolininethanol, ein Antipode, Racemate und Säure-additionssalze hiervon.
    64 .· 6-Methoxy-α (R) - [ 5 (S)--vinyl -Λ (S)-quinuclidine (S) yl]—4I--chinolinmethanol, ein Antipode, Raceir.ate und Säureadditionssalze hiervon.
    BAD ORIQJNAi.
    909882/1715
    - llo -
    Ö5. -Chinoliisuorivato der allgemeinen For:.-. 2 Ί r*
    <V„r-
    und
    (Vnr
    HIb
    IVb
    worin R, '.vasserstoff, Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Kethylendiöxy, Rp Vinyl oder niederes Alkyl und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten wobei wenn R, Methylendioxy bedeutet m die Zahl 1 darstellt, . .
    ihre Antipoden und Racernate und Säurcaäditionscalze hiervon.
    66. 6'-Kethoxy-4(α-[5(S)-vinyl-4(s)"-quinjciidin-2(ü)-yl ]-me-thylj chlnolin, ein Antipode unc Racercate und Säureadditionssalze hiervon.
    67. Kla.-[5(S)-vinyl(oder äthyl) -'+(S)-quinuclidin-2(s)-
    yl]-rnethyljchinolin, ein Antipode und■ Racemäte und Säureaddi tionssalze hiervon.
    90 988-2/Ί 715
    BAD ORIGINAL,
    68. t'-Mfcthoxy-'t[a- [5(::·)-viny 1-4 (S)-quinuclidine(R)-yl] -inethyl^crinolin, ein Antipode u:.d R acerbate und S Mureaddi tionsnal.^e hiervon.
    69. 4 fee- [ 5 (S) -vinyl (oder äthyl) -4 (S) -quinucli dj n-2 (R) · yl] -rnethylichiuolin, ein AntipoJe und Racor;:ate und Säureaddjtionssalze hiervon.
    70. γ-Chior-^{α-[3(3)-vinyl(oder äthyl)-4(S)-quinuclidin-2(S) -yl] -ir.ethylj chinolin, ein Antipode und Raceirate und Säureadditionssalze hiervon.
    71. 7-Chlor-4-^.-[5(S)-vinyl(oder äthyl)-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-methyljchinolin, ein Antipode und Racemate und Säureadditionssalze hiervon.
    72. 7-Methoxy-4-£c£-[5(S)-vinyl(oder äthyl)-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl']-methylichinolin, ein Antipode und Racemate und SäureadditioiT.ssalze hiervon.
    73. 7-Methoxy-4-[α-[5(S)-vinyl(oder äthyl)-4(S)-qulnuclidin-2(R)-yl]-rnethylichinolin, ein Antipode und Racemate und Säureadditionssalze hiervon.
    BAD ORiQINAt
    909882/ 1715
    Chinolinüerivate der allgemeinen Formeln
    N-R
    N-Ti1
    Villa VIIIb
    worin R1 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Methylendioxy, Rp Vinyl oder niederes Alkyl, m die Zahl 1 oder· 2 und R^, Wasserstoff oder Acyl bedeuten, wobei wenn R, Methylen·
    Ji
    dioxy bedeutet m die Zahl 1 darstellt, Antipoden, Racemate und Säureadditionssalze hiervon.
    75· 6-Methoxy-4-{3-[3(R)-vinyl"Ms)-piperidyl]-2-oxopropyljchinolin, ein Antipode, Racemate und Säureadditionssalze hiervon.·
    76. 7-Chlor-4-{>[3(R)-vinyl-4(3)-piperidyl]-2-oxopropyljchinoline, ein Antipode, Racemate und Säureadditionssalze hiervon.
    909882/17 15
    BAD ORKJiNAL
    77· 1I-p-[.5'{it)-vinyl( odor Kthyi)-4(S)-p> pori dvlJ-^-e^opropylt-chlnolirij ein Antipode, haceuiale und ui:m\;add.i.'eilor.-j:;al.;e lii er ν on.
    73. '1I-(M 5U)~vinyl(odor Uthyl}-" (J )-pit.-.:r'j. jyl j-;:--o.wpropylT chinolin, e:i η AntipoxiO, iiaceinr.O« unci" Jür-i'e-.d:;!. ν..!.>.·:.ί···ti?;!..·„· hiervon.
    79. 6, Ö-Di rnoUio;vy-'!t-{3- [.> (H)-vinyl ( eder ilthy 1) --ί (.J}-piperidyl]-2-oxo-propyl? ohinolin, ein Antipode, rsace;.;at3 und Säureadditionssalüe hiervon.
    8θ. o,8-Dimethoxy-4-^3-[3 (S)-vinyl(oder Lzhyl)-<] [S)-piperidyl]-2-ox.o-propyl^ciiinolin, ein-Antipode, Racemate und Säureadditionssal2:e hiervon.
    81. 7-Chlor-4-^.5-C3(S)-vinyl(oder äthyl)-^ (3 )-pipnridyl)-2-oxo-propyIVchinolin, ein Antipode, Raceniate und Säureadditicr.ssalze hiervon.
    '82, G-inetho:«:y-'t-|.3-r ij>{3 )-vinyl( oder äthyl )-^ (3 )-piperidyl] 2-oxo-propylVchinolin, ein Antipode, Racemate und Säureadditionssalze hiervon.
    9-09882/171
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