DE1695720A1 - Neue Phenothiazin-Derivate - Google Patents

Neue Phenothiazin-Derivate

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DE1695720A1
DE1695720A1 DE19671695720 DE1695720A DE1695720A1 DE 1695720 A1 DE1695720 A1 DE 1695720A1 DE 19671695720 DE19671695720 DE 19671695720 DE 1695720 A DE1695720 A DE 1695720A DE 1695720 A1 DE1695720 A1 DE 1695720A1
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hydrogen
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DE19671695720
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English (en)
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Anton Dr Ebnoether
Ernst Dr Jucker
Erwin Dr Rissi
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D211/40—Oxygen atoms
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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Patentanwälte
Dr. W. c« '.-A DH.-ha. P- Wirth'
SANDOZ AG. Dr"
Basel
Neue Phenothiazin-Derivate .
Die Erfindung betrifft neue Phenothiazin-Derivate der Formel I, worin R, Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Cyangruppe oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, wobei die Alkylreste jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und entweder R und R2, für je eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom für einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder N-Methyl-piperazinring stehen, wobei dann R Wasserstoff bedeutet, oder R- für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und R2, zusammen mit R die Gruppierung -(CHp)2- bedeutet, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Erfindungsgemäss können die Verbindungen der Formel I erhalten werden, indem man
a) Verbindungen der Formel II, worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor, Brom, Jod oder den Rest einer organischen Sulfonsäuren steht,'in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit Verbindungen der Formel III, worin R-, R2, und R1- obige Bedeutung besitzen, · umsetzt, oder
b) Verbindungen der Formel V, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Alkalimetallamids und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Verbindungen der Formel VI, worin R0, R-., R,. und R_ obige
*- j τ· D Bedeutung besitzen und X' für Chlor, Brom oder Jod steht,
kondensiert, oder
Neue Unterlagen
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c) Verbindungen der Formel VIII, worin R1 und R0 qbige-Bedeutung besitzen und R^ für eine Alkylgruppe mit;l - 3 Kohlenstoffatomen steht, mit Verbindungen der Formel-III kondensiert, oder
d) Verbindungen der Formel XI, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel XII, worin R , R ,R^, und R1- obige Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines : säurebindenden Mittels und in einem unter den Reaktions- ' bedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und
-.- den gebildeten Ester der Formel XIII, worin R1 , R0, Rx, R1, ; und Rj- obige Bedeutung besitzen, deearboxyliert, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R, Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl- oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet, wobei der Alkylrest jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatome enthält, und R0, R~, Rj, und.
R obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel XV,
I
worin R, und Rp obige Bedeutung-besitzen, mit Verbindungen der Formel IV, worin R^, R1. und R obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetallamids in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt.
^ Das Verfahren a) wird beispielsweise wie folgt durchgeführt: Man erhitzt eine Verbindung der Formel II in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie abs. Toluol oder abs. Xylol, während längerer Zeit (10 - 50 Stunden) mit einer Verbindung der Formel III unter Rühren bei Normaldruck zum Sieden, oder eventuell im Bombenrohr auf 130 - l80°, Als säurebindendes Mittel verwendet man vorzugsweise eine anorganische oder tertiäre organische Base oder, ein zweites MpI einer Verbindung der Formel III. Das erhaltene Produkt kann, in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigi werden.
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Bei Verfahren b) verfährt man beispielsweise folgendermassen: Eine Suspension einer Verbindung der Formel V und eines Alkalimetal lamids, z.B. Natriumamid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in flüssigem Ammoniak, abs. Aether oder abs. Dioxan oder deren Gemischen, wird mit einer Verbindung der Formel Vl versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die Kondensation nach Verfahren c) wird gegebenenfalls in einem hochsiedenden (z.B. zwischen I50 und 200°), unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorteilhafterweise unter Erhitzen auf Temperaturen um I50 - 200°, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen metallischen Natriums, ausgeführt; die Verfahrensendprodukte werden auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt.
Bei Verfahren d) kann man als säurebindende Mittel z.B. ein Alkalimetallkarbonat einsetzen, während die Decarboxylierung vorzugsweise durch Erhitzen in Anwesenheit eines Kupferkatalysators und gegebenenfalls in einem hochsiedenden, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
In Verfahren e) wird als Alkalimetallamid z.B. Lithiumamid und als Lösungsmittel z.B, Ammoniak, abs. Aether, abs.Dioxan oder deren Gemische eingesetzt.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder aus den Phenothiazinen der Formel V zugänglich, z.B. durch Umsetzung mit 1,3-Dihalogen-propanen oder 3-Halogen-l-propanolen, welche in 2-Stellung eine Methylgruppe tragen können, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumamid in flüssigem Ammoniak und anschliessende Behandlung der in letzterem Falle erhaltenen
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3-Hydroxypropyl-phenothiazine rait Thionylchlorid, Phosphortrlbromld oder p-Toluol-, Methan-, Aethansulfonylchlorid usw..
Die Verbindungen der Formel III sind neu und werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Alkalimetallamids, z.B. Lithiumamid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in flüssigem« Ammoniak oder abs. Aether, abs. Dioxan usw. oder deren Gemischen mit l-Benzyl-4-pIperIdon umsetzt und von dem erhaltenen Kondensationsprodukt die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Praktisch verfährt man beispielsweise so, dass man eine Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak langsam mit der Verbindung der Formel IV versetzt und nach ca. 50-minütigem Rühren l-Benzyl-4-piperidon tropfenweise zugibt. Nach ca. zweistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen, versetzt den Rückstand mit abs. Aether und rührt das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion während 4 - 5'Stunden bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Ansehliessend wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen mit wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt; die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Zur hydrogenolytischen Abspaltung der Benzylgruppe wird die als Rückstand erhaltene Verbindung z.B. in Eisessig über einem Palladiumkatalysator bei etwa 50° und ca. 5 atü in einem Druckgefäss hydriert.
Die Ausgangsprodukte der Formel VI sind neu und können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
III in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel VII, worin X' für Chlor, Brom oder Jod steht und R? obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
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Dies kann z.B. so geschehen, dass man die Verbindung der Formel III in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder dessen Homologen, vorlegt, Ammoniak einleitet und die Verbindung der Formel VII zusetzt. Die Isolierung der Reaktionsprodukte und Reinigung erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII sind ebenfalls neu und werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel IX, worin R, und Rp obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel X, worin Y für Chlor oder Brom steht und Rg obige Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt. Als Lösungsmittel kann z.B. Toluol, als säurebindende Mittel können z.B. Alkalimetallalkoholate, wie Natriumäthylat, Alkalimetallkarbonate oder tertiäre organische Basen verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erhitzen auf den Siedepunkt der Lösung durchgeführt.
Die als Ausgängsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel
XII sind neu und können — durch Kondensation
einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel XIV, worin R2 und Y obige Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonats, einer tertiären organischen.Base oder eines Alkalimetallalkoholates und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch sedative und neuroleptische Eigenschaften aus, wie z.B. narkosepotenzierende Wirkung, Hemmung bedingter und emotioneller Reaktionen sowie der motorischen Aktivität usw. Daneben besitzen die Verbindungen ausgeprägte adrenolytische, ferner auch hypotensive bzw. antihy-.pertensive, bradykarde und analgetische Eigenschaften. Die Ta-
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gesdosis soll 10 - 500 mg betragen, Die neuen Verbindungen der Formel I können in der Inneren Medizin als Sedativa, zur Behandlung, von Kreislauferkrankungen, insbesondere der hypertonen Formenkreises und zur Behebung von vegetativen Dystönien.verwendet werden, vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträgli-. chen, wasserlöslichen Salze.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen gemeinsam mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangabeh in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1; 2-Chl or-10^-(4-hydroxy-4:(l-methyl-2-0X0-3-pyrrolidinyl)piperidinoJpropyI^phenothiazin
Ein Gemisch von 5,6 g 2-Chlor-10-(3-chlorpropyl)phenothiazin und 7,2 g 4-Hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-piperidin wird in 40 ml Xylol im Bombenrohr während 48 Stunden auf 170° erhitzt. Der Rohrinhalt wird mit 100 ml Benzol herausgespült und mit Wasser neutral gewaschen . Man'trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man nimmt den kristallinen Rückstand in 50 ml eines Gemisches von Benzol/Petrolather 4 : 1 auf, filtriert ab, ä
dampft das Lösungsmittelgemisch ab und kristallisiert den Rückstand zur weiteren Reinigung aus Aceton/Petroläther um. Man erhält das reine 2-Chlor-10-^3-[4-hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidinoIpropyl}phenothiazin vom Smp. 122 - 123°.
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben kann auch folgende Verbindung der Formel I erhalten werden (Beispiel 2):
Beispiel 2; S
hydroxypiperidino Jpropyll phenothiazin
Smp. des Hydrogenfumarats 197 - 200° (Zers.).
Beispiel y. 2-Cyano-10^:i4Ihydroxy:4-(lImethyl-2::oxo::3:: pyrrolidinyl)piperidinoIpropyI^phenothiazin_
Ein Gemisch von 16,5 g 2-Cyano-10-(3-chlorpropyl)phenothiazin, 10,9 g 4-Hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidin und 25,3 g Kaliumkarbonat wird in 300 ml Toluol unter Rühren während 42 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert von den anorganischen Bestandteilen ab und wäscht das FiItrat mit Wasser neutral. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 60 - 70°
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zur Trockne eingedampft.· Das erhaltene Rohprodukt wird in Aether aufgekocht und der erhaltene Kristallbrei abgesaugt. Zur Reinigung kristallisiert man einmal aus Aceton um und erhält das reine 2-Cyano-10-[3-[4-hydroxy-4-(l-methyl-2-oxoj5-pyrrolidinyl)piperidino]propyl}phenothia2in vom Smp. 152 -
Analog wie in Beispiel 3 beschrieben kann auch folgende Verbindung der Formel I erhalten werden {Beispiel 4):
Beispiel 4; 2-Trifluormethyl-10={3-[4-hydroxy-4-:(l-methyi-2-; oxo-3-pyrrolidinyl)piperidino jpropyl£phenothiazin
Smp. 129,5 - 130,5° (aus Aceton/Aether).
Beispiel 5: 12ii3;I4-Hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidino Jpropyl];phenothiaz in
Ein Gemisch von 23,35 S 10-(3-Chlorpropyl)phenothiazine 16,8 g 4-Hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-pyrrolidinyl)piperidin und 35,2 g Kaliumkarbonat wird in 400 ml Xylol während I5 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man filtriert von den organischen Bestandteilen ab und wäscht das Piltrat mit Wasser neutral. ^ Man trocknet über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel bei 60 - 70° unter vermindertem Druck ab und löst den dickflüssigen Rückstand in Toluol. Man extrahiert dreimal mit 10 #iger wässeriger Weinsäurelösung, stellt darauf die Weinsäureextrakte mit festem Kaliumkarbonat basisch und extrahiert mit Benzol. Die vereinigten Benzolauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 50° unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Aceton gelöst und mit der berechneten Menge Bromwasserstoffsäure (33 # in Eisessig) versetzt. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Aceton um. Smp. des Hydrobromlds: I85 - I870.
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Analog wie in Beispiel 5 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 6 bis
Beispiel 6; ^
pyrrolidinyl)piperidino]propyl£phenothiazin
Smp. Il6 - 118° (aus Isopropanol).
Beispiel 7; ^
pyrrolidinyl)piperidino]propyl^phenothiazin
—■—--; -
Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt in Benzol gelöst und an 56Ο g Aluminiumoxid ehromatographiert. Man eluiert zuerst mit Benzol und anschliessend mit einem Gemisch Benzol/ Chloroform 7 ' 3· Der Eindampfrückstand des Benzol/Chloroform-Eluates wird in Aceton gelöst und durch Zugabe Von 95 % der berechneten Menge 33 $igen Bromwasserstoffes in Eisessig in das Hydrobromid übergeführt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton erhält man reines 2-Acetyl-10-{3-[4-hydroxy-4-(l-methyl-2~oxo-3-pyrrolidinyl)piperidino]propyljphenothiazin-hydrobromid vom Smp. I9I -
Beispiel 8; 2-Chlor-ig:{3I[4::hydroxy*4::(l-rnethyl::2::oxo::3:: pyrrolidinyl)piperidino]2-methylpropyl|phenothiazin
Smp. des Hydrogenmaleinats: 121 - 125° (aus Aceton/Aether).
Beispiel 9; 2-Methylmercapto-10-£>-[4-hydroxy-4-(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidino]propyl£phenothiazin
Klare, glasartige Masse.
IR-Spektrum (CHpClp) Characteristische Bänden bei 1667 cm" (C=O) und 3450 cm"1 (OH)
UV-Spektrum (CH..0H) Absorptionsmaxima bei 263,5 1™ (log £4,56) und' 315»5 nm (log £ 3,64) 109820/2202
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Beispiel 10; 2-Chlor-10-[3-[4-hydroxy-:4::(l;:äthyl-2-oxo-3~
Klare, glasartige Masse. " ' .
IR-Spektrum (CH2Cl2) Characteristische Banden bei 1662 cm"1
22
(C=O), 3400 cm"1 (OH)
UV-Spektrum (CH OH) Absorptionsmaxima bei 256,5 nm log £.4,52), 311 nm (log £3,62)
Beispiel 11; S^^^^ W 3-pyrrolidinyl)piperidino j propyl^phenothiazin
Klare, glasartige Masse.
IR-Spektrum (CHpCl2) Characteristische Banden bei 1658 cm" (C=O), 3^00 cm"1 (OH)
UV-Spektrum (CHJOH) Absorptionsmaxima bei 256,5 nm (log 6 4,51), 306 nm (log 63,63)
Beispiel 12; 2-Methoxy=10:{3i [ if-hydroxy=4-(l-rnethyl-32-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidino jpropyl^phenothiazin
Klare, glasartige Masse.
IR-Spektrum (CH2Cl2) Characteristische Banden bei 1667 cm"
(C=O), 3400 cm"1 (OH)
UV-Spektrum (CH-OH) Absorptionsmaxima bei 253,5 nm (log £
4,41), 308 nm (Iog£3r66)
Beispiel I3; 10-^3-[4-(dimethylcarbamoylmethyl)-4-hydroxypiperidino]propyl~}phenothiazin
Smp. 112 - 113,5° (aus Aceton)
Beispiel 14; 2-Brom-10-||3- [4- (dime thylcarbamoylme thyl) -4-hydroxypi'peridino Jpropyllphenothiazin
Smp. 100 - 101° (aus Isopropanol).
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Beispiel 15'; 2-Methylmercapto-lO- £_3- 14- (dimethylcarbamoyl-_ methyl)-^-hydroxypiperidinolpropyl^phenothiazin
Smp. des Hydrogenfumarats; 162 - l64° (aus Aethanol).
Beispiel 16; 2-Methoxy-102£3-[4-(dimethylcarbamoylmethyl)-4-hydroxypiperidino Jpropyl^phenothiazin
Smp. des Hydrogenmaleinats; 120 - 122° (aus Aceton), Beispiel 17; S
Smp. des Hydrogenmaleinats; l62 - I650 (aus Aceton/Petroläther).
Beispiel l8; 2-Chlorr10r|-3;[4=Cdiäthylcarbamoylmethyl)::4:- hydroxypiperidino]propyl^phenothiazin
Smp. des Hydrogenfumarats 137 - 139° (aus Aceton). Beispiel 19; 2
methyl)-4-hydroxypiperidino]propyl^phenothiazin Smp. des Hydrogenfumarats I53 - 155° (aus Aceton). Beispiel 20; ^-Chlor-lO-l^-r^-hydroxy-^-O^
Smp. des Dihydrobromids: 247 - 249° (Zers.) (aus Aethanol). Beispiel 21'; S
Smp. des Hydrogenmaleinats: I63 - I650 (aus Aceton).
Beispiel 22; 2-Chlor-10-^3-[4-hydroxy-4-(morpholinocarbonylme1
Smp. des Hydrogenfumarats; 159 - l62° (aus Aceton).
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Beispiel 23; 2-Acetyl-lo-^3-[4-(dimethylcarbamoylmethyj-4-
Smp. 98 - 101° (Sintern ab 85°) (aus Essigester/Pentan),
Beispiel 24; 2-Cyano-10;:£3::[4-(dimethylcarbamoylmethyl)-4-hydroxypiperidino ] propyl]_phenothiazin
Smp. 125,5 - 126,5° (aus Isopropanol).
Beispiel 25; 2-Trifluormethyl-:10-.{3-[4-(dimethylcarbarnoylmethyl) -4-hydroxypiperidino]propylJ-phenothiazin
Smp. 120,5 - 121,5° (aus Isopropanol).
Beispiel 26; 2-Chlor-10=f3=[4-dimethylcafbamoylmethyl)-:4::
hydroxypiperidino]-2-methylpropyl^phenothiazin
Ein· Gemisch von 33,4 g 2-Chlor-10-(2-methyl-3-chlorpröpyl) phenothiazin und 38,4 g 4-(Dimethylcarbamoylmethyl)-4-hydroxypiperidin in 500 ml abs. Xylol wird während 48 Stunden im Autoklaven auf 170° erhitzt. Der Autoklaveninhalt wird mit Wasser neutral gewaschen und anschliessend wie in Beispiel
s 27 beschrieben aufgearbeitet.
Hydrogenmaleinat Smp. I96 - I980 (Aethanol).
Beispiel 27t i^
pyrrolidinyl)piperidinojpropylj phenothiazin
In eine Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 2,4 g Natrium in ca. 700 ml fl· Ammoniak) werden portionenweise 11,9 S 2-Chlorphenothiazin eingetragen, das Reaktionsgemisch zwei Stunden gerührt und darauf tropfenweise mit der Lös*ung von 14,0 g rohem l-(3-Chlorpropyl)-4-hydroxy-4-(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidin in 70 ml abs.
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Benzol versetzt. Man lässt den Ammoniak verdampfen und gibt 400 ml Toluol zu, zersetzt anschliessend unter Eiskühlung mit 200 ml 20 $&iger Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Schicht noch einmal mit Toluol. Die vereinigten Toluolextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen und mit 10 #iger Weinsäurelösung ausgezogen. Die sauren Auszüge werden mit Kaliumkarbonat alkalisch gestellt und die freigesetzte Base mit Benzol extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol abgedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisation aus Aceton das reine 2-Chlor-lO-J3-[4-hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidinojpropyl}phenothiazin. Smp. 122 - 124°.
Analog wie in Beispiel 27 beschrieben kann folgende Verbindung der Formel I erhalten werden (Beispiel 28}:
Beispiel 28: 2-ChIOr-IO1(^;[4-(dimethylcarbamoylmethyl)-4-
Smp. des Hydrogenfumarats 197 - 200° (Zers.).' Beispiel 29; 2-ChIOr-IO1 [jj-[^hydroxy-4-Iiz
Eine Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt £us 0,7 g Lithium in 400 ml fl. Ammoniak) wird tropfenweise mit dem Gemisch von 18,1 g 2-Chlor-10-[3-(4-oxopiperidino)propyl]phenothiazin [K. Stach et al., Monatsh. f«Chemie £2*. (1962), 1090] und 24,0 g 1-Methyl-2-pyrrolidon versetzt. Nach dreistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen und versetzt mit 400 ml abs. Toluol. Man rührt nun 17 Stunden bei Zimmertemperatur und 4 Stunden bei 100° und zersetzt darauf mit 200 ml 20 #iger Ammoniumchloridlösung.
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Die Toluolschicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und nach Trocknung über Magnesiumsulfat eingedampft. Man Chromatograph!ert den Rückstand an 390 g Aluminiumoxid: Mit Benzol wird nicht umgesetztes Ausgangsmaterial, mit Benzol/ Chloroform 4 : 1 das 2-Chlor-10-^3-[4-hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidinoJpropyljphenothiazin eluiert, welches nach Umkristallisation aus Aceton bei 121 - 123° schmilzt,
Analog wie in Beispiel 29 beschrieben kann auch folgende Verbindung der Formel I erhalten werden (Beispiel 30):
Beispiel 30; 2-Chlor-10-{3-[4-(dimethylcarbamoylmethyl)-4-
Smp. des Hydrogenfumarats: 197 - 200° (Zers.). Beispiel 31; 2
pyrrolidinyl)piperidinoIpropyllphenothiazin
Ein Gemisch von 4,65 S 2-Chlor-10-(3-äthoxycarbonyloxypropyl) phenothiazin und 2,54 g 4-Hydroxy-4-(l-me,thyl-2-oxo-3-pyr>rolidinyl)piperidin wird während 6 Stunden auf l8o° erhitzt. f- Man löst den Kolbeninhalt in Benzol, extrahiert mehrmals mit Wasser und verfährt dann weiter wie in Beispiel 27(Weinsäureextraktion) beschrieben.
Aus dem Rohprodukt erhält man nach Umkristallisieren aus Aceton das reine 2-Chlor-10-{3-[4-hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidinoJpropyl}phenothiazin vom Smp. 122 123,5°.
Analog wie in Beispiel 31 beschrieben kann auch folgende Verbindung der Formel I erhalten werden (Beispiel 32):
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Beispiel 32: 2
hydroxypiperidinoIpropyl^phenothiazin
Smp. des Hydrogenfumarats 197 - 200° (Zers..)-Beispiel 33: 2
Ein Gemisch von 3,0 g 2-Chlorphenothiazin-lO-carbonsäurechlorid 2,6 g l-(3-Hydroxypropyl)-4-hydroxy-4-(l~methyl-2-oxo-3~ pyrrolidinyl)piperidin und 4,1 g Kaliumkarbonat in 100 ml
abs. Toluol wird während 17 Stunden unter Rühren zum Sieden I
erhitzt. Man filtriert von den anorganischen Bestandteilen ab, extrahiert das Filtrat dreimal mit Wasser, trocknet Über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab.
Der Rückstand wird im Hochvakuum in Gegenwart von 0,5 g Kupferpulver während drei Stunden auf 190° erhitzt, der Kolbeninhalt darauf in 200 ml Toluol aufgenommen, über Hyflo filtriert und das Piltrat mit Wasser extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, dampft zur Trockne ein und erhält nach Umkristallisation aus Aceton das reine 2-Chlor-10-^3-[4-hydroxy-4-(l-methyl-2-öxo-3-pyrrolidinyl)piperidinoJ
propyll phenothiazin vom Smp. 122 - 123,5°.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermassen erhalten werden:
Beispiel 34: 4-Hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidin
(für Beispiele 1, 3, 4, 5, 6, 7,'8, 9, 12, 31, 43 und 46):
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- 16 -. 100-2414
a) l-Behzyl-4-hydroxy24-(l-methyl-S-oxo-J-pyrrolidinyl^ piperidin
1,4 g Lithium werden in 300 ml flüssigem. Ammoniak in Gegenwart von Eisen-III-nitrat zu Lithiumamid umgesetzt. Diese Lithiumamidsuspension wird darauf tropfenweise mit 20,8 g l-Methyl-2-pyrrolidon versetzt. Man rührt das Gemisch während 30 Minuten bei der Temperatur des flüssigen Ammoniaks und tropft darauf langsam 18,9 g l-Benzyl-4-piperidon zu. Nach zweistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen und versetzt den Rückstand mit 500 ml abs. Aether. Man rührt P während 4 Yz Stunden bei Siedetemperatur und zersetzt darauf das Reakfcionsgemisch unter Eiskühlung mit 100 ml 10 #iger Ammoniumchloridlösung. Die Aetherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den Rückstand unter stark vermindertem Druck, wobei das reine l-Benzyl-4-hydroxy-4-(l-methyl-
-4 2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidin bei I55 - 170°/10 Torr übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen).
b) 4-Hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidin
11,8 g l-Benzyl-4-hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) % piperidin werden in I50 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 2,5 g eines Palladiumkatalysators (10 % auf Kohle) bei einem Anfangsdruck von 5 &tü und einer Temperatur von 5O0 hydriert. Die für die Debenzylierung berechnete Menge Wasserstoff ist nach 4 Stunden absorbiert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 40 #iger wässeriger Kaliumkarbonatlösung und Chloroform auf. Man sättigt die wässerige Phase annähernd mit festem Kaliumkarbonat, extrahiert mehrmals mit Chloroform und dampft die über Natriumsulfat getrockneten Extrakte ein. Der Rückstand wird unter stark vermindertem Druck de-
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- 17 - 100-2414
stilliert, wobei das reine 4-Hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidin bei 120 - l40o/10~ Torr übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen).
Analog wie in Beispiel 34 beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Beispiel 35 bis, 42):
Beispiel 35: (für Beispiel 2, 13, 14, I5, l6, 23, 24, 25, 26 und 32):
a) l-Benzyl-4-(dimethylcarbamoylmethyl)-4-hydroxypiperidin
Sdp. 164 - l67°/10 Torr
b) 4-(Dimethylcarbamoylmethyl)-4-hydroxypiperidin Sdp. 140 - l60°/0,01 Torr Beispiel 36; (für Beispiel 10):
a) l-Benzyl-4-hydroxy-4-(l-äthyl-2-oxo-31-pyi'r'olidinyl) piperidin Rohprodukt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Sdp. 170 - 19O°/O,O8 Torr v:
Beispiel 37; (für Beispiel 17):
Rohprodukt wird ohne Reinigung welterverarbeitet.
Sdp. I80 - 200°/0,1 Torr
. 1098 20/2202
- l8 - 100-2414
Beispiel 38: (für Beispiel l8 und I9):
a) l-Benzyl-4-(diäthylcarbamoylmethyl)-4-hydroxypiperidin Sdp. 167 - 168°/Ο,ΟΟ5 Torr
b) 4-(Diäthylcarbamoylmethyl)-4-hydroxypiperidin Sdp. 121 - 123°/0,l Torr
Beispiel 39? 4-Hydroxy-4-(4-methyl-l-piperazinylcarbonylmethyl) piperidin
(für Beispiel 20):
Sdp. 175 - 178°/0,08 Torr
Beispiel 40: 4-Hydroxy-4-(l-pyrrolidinylcarbony!methyl)-piperidin
(für Beispiel 21): Sdp. I60 - 18O°/O,O9 Torr
Beispiel 41: 4-Hydroxy-4-(morpholinocarbonylmethyl)piperidin (für Beispiel 22):
Smp. des Hydrogenmaleinat I5I - I520 (aus Aethanol/Aether).
Beispiel 42: 4-Hydroxy-4-(l-isopropyl-2-OXO-3-pyrrolidinyl)-piperidin
(für Beispiel 11):
Sdp. 159 - l60°/0,i Torr
Beispiel 43: l;;(3-Chlorpropyl)-4-hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidin
(für Beispiel 27):
1098 20/2
- 19 - . 100-2414
In eine Lösung von 19*8 g 4-Hydroxy-4-(l-methyl-2-OXO-3-pyrrolidinyl)piperidin in 50 ml abs. Benzol wird unter Eiskühlung und starkem Rühren Ammoniak eingeleitet und gleichzeitig eine Lösung von 31*5 g l-Brom-3-chlorpropan in 30 ml abs. Benzol eingetropft. Anschliessend versetzt man mit 20 #- iger Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion, trennt die wässerige Phase ab und stellt sie durch Zugabe von Kaliumkarbonat alkalisch. Die freigesetzte Base wird mit Benzol extrahiert.
Nach Trocknung der Benzolextrakte über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das rohe l-(3-Chlorpropyl)-4-hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidin " als leicht gelb gefärbtes OeI.
Analog wie in Beispiel 43 besehrieben kann auch folgende Verbindung erhalten werden (Beispiel 44)ί
Beispiel 44; l-(3-Chlorpropyl)-4-(dimethylcarbamoylmethyl)-4~ hydroxypiperidin
(für Beispiel 28):
Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 45: ^-Chlor-lO-D-äthoxycarbonyloxypropyl^pheno- J thiazin
(für Beispiel 31):
Ein Gemisch von 29,2 g 2-Chlor-10-(3-hydroxypropyl)phenothiazin, 10,8 g Chloramelsensäureäthylester und 6,8 g Natriumäthylat in 400 ml abs. Toluol wird während 24 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man versetzt mit verdünnter Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion und dekantiert die organische Phase ab, trocknet sie Über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand an der 20-fachen Menge
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- 20 - 100-2414
Aluminiumoxid* Durch Eluieren mit Benzol/Petröläther 1 : 4 erhält man das rohe 2-Chlor-10-(3-äthoxycarbonyloxypropyl) phenothiazin als dickflüssiges OeI.
Beispiel 46: l-(3-Hydroxypropyl)-4-hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidin
(für Beispiel 33):
Ein Gemisch von 19*8 S 4-Hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidin, 13,9 g l-Brom-3-propanol und 41,4 g Kaliumkarbonat wird in 200 ml Diäthylketon während 16 Stünden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man filtriert von den anorganischen Bestandteilen ab, dampft das Piltrat zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Sdp. 200 - 210°/ 0,ol Torr.
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100-2414
h^h · :
Ia
CH2-CH-CH2-X II
III
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100-2414
1R, IV
X'-CH9-CH-CH5-;
R R2
PH
VI
X^CH0-CH-CH0-X1 ß I . ti.·
R2 VII
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100-2414
CEUfCH-CH0-O-C-O-Hg ·
2 Γ 2
VIII
5H0-CH-CH0-OH Η2
IX
Y-(J-O-R6
0 '
OCl XI
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100-2414
HO-CH2-CH-CH2-N. Ro
G-H
XII
C-O-CH2-CH-CH2-N o Ro
OH
XIII
HO-CH2-CH-CH2-Y XIV
ch2-(j;h-ch2-n^J>·
XV
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Claims (5)

_ 25 - 100-241-1S
1. Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoffs Halogei die Trifluormethyl-, die Gyangruppe oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, wobei die Alkylreste jeweils 1 - 4 Kohlenstoff atome enthalten,, oder eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen und Rp Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und entweder R-, und R, für je eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom für * einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholine oder N-Methyl-piperazinring stehen, wobei dann R„ Wasserstoff bedeutet, oder R-, für eine Alkylgruppe mit 1 ■=· 4 Kohlenstoffatomen steht und R^, zusammen mit R^ die Gruppierung -(GHO)O~ bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Cyangruppe oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, wobei die Alkylreste jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, oder eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen und Rp Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und entweder R_ und R2, für je eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit j dem Stickstoffatom für einen Pyrrolidin-, Piperidin-,Morpholin- oder N-Methyl-piperazinring stehen, wobei dann R_ Wasserstoff bedeutet,oder R, für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und Rj+ zusammen mit R_ die Gruppierung -(CHg)2-bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) Verbindungen der Formel 11, worin R. und Rp obige Bedeutung besitzen und X für Chlor, Brom, Jod oder den Rest einer organischen SuIfonsäure steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem unterden Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit Verbindungen der Formel III, worin R,, R1, und R1- obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
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- 100-2414
b) Verbindungen der Formel V, worin R, obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Alkalimetallamids und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Verbindungen der Formel VI, worin Rp, R,, R1, und R obige Bedeutung besitzen und X1 für Chlor, Brom oder Jod steht, kondensiert, oder
c) Verbindungen der Formel VIII, worin R, und Rp obige Bedeutung besitzen und R^ für eine Alkylgruppe mit 1-3
^ Kohlenstoffatomen steht, mit Verbindungen der Formel III • kondensiert, oder
d) Verbindungen der Formel XI, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel XII, worin R„, R-, R2, und R_. obige Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels und in einem unter der Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und den gebildeten Ester der Formel XIII, worin R,, Rp, R-,, Ru und Rp. obige Bedeutung besitzen, decarboxyliert, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R, Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl- oder eine Alko-
t xy- oder Alkylthiogruppe bedeutet, wobei der Alkylrest "' jeweils 1-4 Kohlenstoff atome enthält, und R2, R.,, R^ und R1. obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel XV,
-> τ ,
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV, worin R,, R1, und R„ obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetallamids in einem unter den Reaktionsbedingungen Inerten Lösungsmittel umsetzt.
3· Verbindungen der Formel III, worin R und R2, für je eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom für einen Pyrrolidin-,Piperidin-,Morpholin- oder N-Methyl-piperazinring stehen, wobei dann Rc Wasserstoff bedeutet, oder R, für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und R1, zusammen mit R die Gruppierung - (CH2) 2-bedeutet. 4
- 27 - 100-2414
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
III, worin R, und PU für je eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom für einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder N-Methyl-piperazinring stehen, wobei dann R_ Wasserstoff bedeutet, oder R-.
für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und R2, zusammen mit R6. die Gruppierung -(CHp)2- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
IV, worin R,, R^ und R1. obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetallamids in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit 1-Benzyl-4-piperidon umsetzt und von dem erhaltenen Kondensationsprodukt die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff.
3700/SR/HP SA MDQg—AG·*
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