DE2839883A1 - 3- eckige klammer auf 2-hydroxy-4- (substituierte)-phenyl eckige klammer zu -azacycloalkane und derivate hiervon, sowie deren verwendung als analgetika - Google Patents

3- eckige klammer auf 2-hydroxy-4- (substituierte)-phenyl eckige klammer zu -azacycloalkane und derivate hiervon, sowie deren verwendung als analgetika

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DE2839883A1
DE2839883A1 DE19782839883 DE2839883A DE2839883A1 DE 2839883 A1 DE2839883 A1 DE 2839883A1 DE 19782839883 DE19782839883 DE 19782839883 DE 2839883 A DE2839883 A DE 2839883A DE 2839883 A1 DE2839883 A1 DE 2839883A1
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Charles Armon Harbert
Michael Ross Johnson
Jun Lawrence Sherman Melvin
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDEnbR REINER F. MEYER DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.
8000 MÜNCHEN 80
LUCILE-GRAHN-STRASSE 22
TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT
18. August 1978 PC 5904
PFIZER INC.
235 East 42nd Street
New York, N.Y. 10017
USA
3-[2-Hydroxy-4-(substituierte)-phenyl]-azacycloalkane und Derivate hiervon, sowie deren Verwendung als Anaigetika
Die Erfindung betrifft Azacycloalkane und Derivate hiervon einschließlich ungesättigter Analoger hiervon, wobei jede Verbindung ±n der 3-Stellung einen 2-Hydroxy-4-substituierten-phenylrest aufweist, worin der Substituent in der 4—Stellung ein Alkylrest, der ein Sauerstoffatom als Teil der Kette aufweisen kann, oder ein Aralkylrest, der ein Sauerstoffatom als Teil der Alkylkette aufweisen kann, ist. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung dieser Kittel für pharmakologische und medizinische Zwecke, Zwischenprodukte für diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Azacycloalkane und Derivate hiervon einschließlich der ungesättigten Analogen besitzen 4- bis 7 Kohlenstoffatome im Azacycloalkylring und in der 3-Stellung
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ft*
einen 2-Hydroxy-4—(Z-W-substituierten)-phenylrest, worin Z ein Alkylenrest mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen oder der Rest -(alk^,) -O-(alkp) - ist, worin jeder der Indices m und η = O oder 1 ist und jeder der Reste (alk^) und (alko) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk^) + (aiko) nicht größer als 13 ist, und worin W ein Wasserstoffatom, ein Pyridylrest, Phenylrest, Fluorphenylrest oder Chlorphenylrest ist, sowie Derivate hiervon, Zwischenverbindungen hierfür und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als ZNS-Mittel, d. h. auf das Zentralnervensystem wirkende Mittel, insbesondere als Analgetika, Transquillizer, Sedativa und Mittel gegen Angstzustände für Säugetiere einschließlich Menschen und/oder als antikonvulsiv wirkende Mittel, als Diuretika und als Antidiarrhoemittel bei Säugetieren einschließlich Menschen.
Trotz der derzeitigen Verfügbarkeit einer Anzahl von analgetisch wirkenden Mitteln wird die Suche nach neuen-und verbesserten Mitteln fortgeführt, was auf das fehlen eines zur Steuerung von breiten Schmerzpegeln geeignetes und von einem Minimum an Nebeneffekten begleiteten Mittels hinweist. Das am häufigsten verwendete Mittel, nämlich Acetylsalicylsaure (Aspirin) besitzt für die Steuerung von starken Schmerzen keinen praktischen Wert, und es ist bekannt, daß es verschiedene nicht-erwünschte Nebeneffekte aufweist. Andere Analgetika wie d-Propoxyphen, Codein und Morphin, können süchtig machen. Die Notwendigkeit für verbesserte und potente Analgetika liegt daher auf der Hand.
In neuerer Zeit zeigte sich ein großes Interesse für Verbindungen vom Cannabinoltyp als Analgetika, siehe R. Mechoulam, Ed., "Marijuana. Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects", Academic Press, New York, N.Y., UoA (1973) und Mechoulam et al., Chemical Reviews, 76 (1976), 75-112.
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2833883
In der Deutschen Patentanmeldung 2 621 535 sind 3-(3,4-D!hydroxyphenyl) -piperidine beschrieben, welche Dopaminaktivität und hypotensive Aktivität besitzen. In dieser Beschreibung sind ebenfalls Zwischenprodukte für diese Verbindungen beschrieben, einschließlich N-Benzyl-, O-Benzyl- oder Methoxyderivaten, Δ - und Δ^-Derivaten und 3-(3»4~-I>ibenzyloxyphenyl)-3-hydroxy-li-benzylpiperidin. N-Alkyl-, Alkenyl-und Aralkylderivate dieser Verbindungen mit der gleichen Brauchbarkeit sind in der Deutschen Patentanmeldung 2 621 536 beschrieben.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte Azacycloalkane und Derivate hiervon einschließlich ungesättigten Analogen, welche in der 3-Stellung einen 2-Hydroxy-4-(substituierten )-phenyIrest enthalten, d. h. Verbindungen der folgenden Formel I-II, als ZFS-Mittel, insbesondere als Analgetika, Tranquillizer, Sedativa und Mittel gegen Angstzustände bei Säugetieren einschließlich Menschen und/oder als antikonvulsiv wirkende Mittel, Diuretika und Antidiarrhoemittel bei Säugetieren einschließlich Menschen wirksam sind. Ebenfalls umfaßt die Erfindung verschiedene Derivate dieser Verbindungen, welche als Dosierungsformen der Verbindungen brauchbar sind, Zwischenprodukte für Verbindungen der Formel I und II sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen besitzen die folgenden Formeln:
*6
OR,
OR,
oder
Z-W
Z-W
II
wobei in diesen Formeln die stereochemische Anordnung nicht wiedergegeben ist, und worin bedeuten:
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-Jf-
R^ ein Wasserst off atom, einen. Alkanoylrest mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Benzyli'est, den Rest P(O) (OH)ρ oder die Natrium- oder Kaliumsalze hiervon, den Rest -CO(CH2^-COOK oder die Natrium- oder Kaliumsalze hiervon, oder den Rest -CO-(CH2) -NR^Rc, worin ρ eine ganze Zahl von 1 "bis 4 ist, jeder der Reste R^ und R,- einzeln genommen ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder die Reste R^, und R1- zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 5-gliedrigen, heterocyclischen Ring in Form eines Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinoringes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bilden;
R2 einen Hydroxyrest oder den Rest R2", wobei R2' ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder ein Phenylalkylrest mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist;
R, ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste R0 und R, ein Hydroxyrest ist;
P.,- ein Wasserstoff atom, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest Rg', wobei Rg1 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe, ein Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein 2=Furfurylrest, 2->Tetrahydrofurfurylrest, 2-Thienylmethylrest oder 2-Tetrahydrothienylmethylrest ist;
χ =0 oder eine ganze Zahl von Λ bis 3 ist; Z einen der folgenden Reste:
(a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen; oder
(b) den Rest -(alk. ),n-0-(alko) - , worin jeder der Reste (alk.) und (alk?) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der
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der Kohlenstoffatome in (alk.) + (alk2) nicht größer als 13 ist, und jeder der Indices m und η = 0 oder 1 ist; und
W ein Wasserstoff atom, einen Pyridylrest oder den Best worin VL ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen der Formeln I und II, welche eine basische Gruppe enthalten. In Verbindungen, bei denen zwei oder mehr basische Gruppen vorliegen, beispielsweise in Verbindungen, worin der variable Hest W ein Pyridylrest ist und/oder OR, eine basische Estereinheit darstellt, sind selbstverständlich Polysaureadditionssalze möglich. Typische Vertreter solcher pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind die Salze mit Mineralsäuren wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Salze organischer Säuren wie das Zitrat, Acetat, SuIfosalicylat, Tartrat, Glycolat, Malat, Malonat, Maleat, Pamoat, Salicylat, Stearat, Phthalat, Succinat, Gluconat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Lactat, Mandelat und Methansulf onat.
Die Verbindungen der Formeln I und II weisen asymmetrische Zentren in den J- und 4-Stellungen in der Azacycloalkyleinheit auf, und sie können selbstverständlich noch weitere asymmetrische Zentren in dem Substituenten in der 4—Stellung, -Z-W, des Benzolringes und in dem E^-Substituenten aufweisen. Der Einfachheit halber stellen die zuvor angegebenen Formeln die racemischen Verbindungen dar. Jedoch sollen diese oben angegebenen Formeln generisch sein und umfassen die racemischen Modifikationen der eriindungsgemäßen Verbindungen, die diastereomeren Mischungen, die reinen Enantiomeren und Diastereomeren hiervon. Die Brauchbarkeit der racemischen Mischung, der diastereomeren Mischung wie auch der reinen Enantiomeren und Dieastereomeren wird durch die im folgenden noch beschriebenen, biologischen Untersuchungeverfahren bestimmt.
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ZO
Zusätzlich, zu den Verbindungen der zuvor genannten Formeln umfaßt die Erfindung verschiedene Zwischenprodukte, welche bei der Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II brauchbar sind. Die Zwischenprodukte besitzen die folgenden Formeln III und IV:
und
III
z-w
IV
Z-W
worin R,,' ein Wasserstoff atom oder ein Benzylrest ist und die Beste R/-', Z, V und der Index χ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie der Rest Rp" ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder ein Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist»
Wegen ihrer größeren biologischen Aktivität im Vergleich zu anderen hier beschriebenen Verbindungen sind Verbindungen der Formeini und II begünstigt, worin der Rest Rx, ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoylrest ist, Rp ein Wasserstoff- oder ein Alkylrest ist und Z und W die folgenden Bedeutungen besitzen:
Alkylen mit 5 his 10 Kohlenstoffatomen
Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
)m-0-(alk2)n )m-0-(alk2)n
0 1
, pyridyl
Bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II sind solche begünstigten Verbindungen, worin bedeuten:
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jeder der Reste R* und R2 e^-n Wasserst off atom;
Rg einen Allyl- oder Propargylrest;
Z = -C(CH,)2(CH2)6 und W = Wasserstoff; oder
Z = -OGH(GH3)(CH2)3 und W = Phenyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel I, worin R7, ein Hydroxyrest ist, werden aus dem entsprechenden, geeigneten 2-Brom-5-(Z-W-substituierten)-phenol nach der Reaktionsfolge hergestellt, welche als erste Stufe den Schutz der phenolischen Hydroxygruppe umfaßt. Geeignete Schutzgruppen sind solche, welche die folgenden Reaktionen nicht stören und welche unter Bedingungen entfernt werden können, die keine unerwünschten Reaktionen an anderen Plätzen dieser Verbindungen oder der hieraus gebildeten Produkte bewirken. Repräsentativ für solche Schutzgruppen sind Methyl, Äthyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl, worin der Substituent beispielsweise ein Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, Cl, Br, F, J, und ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Die genaue chemische Struktur der Schutzgruppe ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht kritisch, da ihre Bedeutung in ihrer Fähigkeit liegt, in der zuvor beschriebenen Weise zu wirken. Die Auswahl und die Identifizierung von geeigneten Schutzgruppen kann in einfacher und leichter Weise vom Fachmann getroffen werden. Die Geeignetheit und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxyschutzgruppe wird durch die Verwendung einer solchen Gruppe bei den hier gezeigten Reaktionsfolgen bestimmt.
Es sollte daher eine Gruppe sein, welche leicht zur Wiederherstellung der Hydroxygruppen entfernt werden kann. Die Kethylgruppe ist eine begünstigte Schutzgruppe, da sie leicht durch Behandlung mit PyridinhydrοChlorid entfernt werden kann. Die Benzylgruppe ist eine bevorzugte Schutzgruppe, da sie durch katalytisch^ Hydrogenolyse (Wasserstoffspaltung) oder durch Säurehydrolyse entfernt werden kann.
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ZZ
Das geschützte 2-Brom-5-(Z-W-substituierte)-phenol wird dann einer Grignard-Reaktion, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel mit dem geeigneten Azacycloalkan-3-on, siehe oberen Teil des Schemas A, unterworfen. Geeignete, gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel sind cyclische und acyclische Äther wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und der Dimethyläther von Äthylenglykol.
Das Grignard-Reagens wird in bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch Rückflußkochen eines Gemisches mit einem Anteil von 1 Mol des Bromreaktionsteilnehmers auf 2 Mol Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran. Das erhaltene Gemisch wird dann auf etwa 0 0C bis -20 0C abgekühlt. Das geeignete Azacycloalkan-3-on wird dann bei einer Temperatur von etwa 0 0G bis etwa -20 0C hinzugegeben«
Das Produkt der Grignard-Reaktion (Formel I1 R^ = benzyl, R^ = OH) wird dann mit einem geeigneten Reagens zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt. Gegebenenfalls werden die Benzylgruppe an der phenolischen Hydroxygruppe und, falls vorhanden, diejenige am Stickstoffatom der Azacycloalkyleinheit in geeigneter Weise durch katalytisch^ Hydrierung über Palladium-auf-Kohle entfernt. Alternativ kann die phenolische Benzylgruppe durch Säurehydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Trifluoressigsäure entfernt werden, falls die Beibehaltung der N-Benzy!gruppe gewünscht wird«, Eine weitere Alternative bei gewünschter Beibehaltung der K-Benzylgruppe besteht in der Verwendung eines Alkyläthers der phenolischen Hydroxygruppe, vorzugsweise eines Methyl- oder Äthyläthers als Reaktionsteilnehmer bei der Grignard-Reaktion» Die nachfolgende Behandlung des Produktes der Grignard-Reaktion mit beispielsweise Pyridinhydrochlorid entfernt die Alkylschutzgruppe unter Beibehaltung der N-Benzylgruppe»
Verbindungen der Formel I, worin R^ ein Hydroxyrest ist, werden durch Behandlung mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
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lS 2833883
Fluorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure unter Bildung von Verbindungen der Formel II dehydratisiert. Andere Dehydratisierungsmittel wie -Thionylchlorid, Pyridin, Phosphoroxychlorid und Tosyl- oder Mesylchlorid-SCU plus einem Säureacceptor können selbstverständlich verwendet werden. Die katalytisch^ Hydrierung dieser Verbindungen ergibt Verbindungen der Formel I. Selbstverständlich wird, falls einer der Reste Ry, oder Rg einer Verbindung der Formel II Benzyl ist, dieses durch, eine Stufe der katalytischen Hydrierung entfernt.
Da bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ein Rest Kg1» d.h. falls Ή.,- = Rr-1 ist, am Stickstoffatom der Azacycloalkyleinheit (Formeln I - IV) besitzen können, ist es häufig nicht erwünscht oder erforderlich, die Stickstoffschutzgruppe Hg1 zu entfernen, selbstverständlich ausgenommen der Fall, in welchem IL-ein Wasserstoffatom, ein Alkenylrest oder ein Alkinylrest sein soll. Die bevorzugte Stickstoffschutzgruppe, falls die Entfernung dieser Gruppe erforderlich ist, ist die Benzylgruppe, da sie leicht durch katalytische Hydrierung über Palladium-auf-Kohle entfernt werden kann. Die Debenzylierung wird vorteilhafterweise an dem Produkt der Grignard-Reaktion durchgeführt, um das entsprechende 3-Hydroxy-3-C-4-(Z-V)-2-hyaroxyphenyl]-azacycloalkan zu liefern, welches anschließend zu einer Verbindung der Formel II dehydratisiert wird, worin Rg = Ry, = K ist. Die katalytische Hydrierung (Pd/C) ergibt dann eine Verbindung der Formel I. Die Alkylierung oder Aralkylierung einer Verbindung der Formel I oder II mit KgGl oder RgBr ergibt dann die gewünschte Substitution an der Azacycloalkylgruppe. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, z. B. Alkanolen wie Äthanol, n-Butanol, 1-Hexanol, bei einer Temperatur von etwa 50 °C *>is zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt. Ein anorganischer oder organischer Säureacceptor wird verwendet, um die als Nebenprodukte gebildete Säure zu binden. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate und -hydroxide, Pyridin, Triethylamin und N-Methylmorpholin.
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Eine vorteilhafte Arbeitsxireise zur Einführung von Substituenten am Stickstoffatom des Azacycloalkylringes ist die reduzierende Alkylierung oder Aralkylierung, unter Verwendung des geeigneten Aldehyds in Anwesenheit eines Reduktionsmittels„ Wenn die Azacycloalkylverbindung die Formel I besitzt, kann das Reduktionsmittel molekularer Wasserstoff und ein Katalysator, ζ» B. Pd/C, aktive Metalle und Säuren oder Metallhydride sein. Wenn die Asacycloalkylverbindung die Formel II besitzt, do ho eine Azacycloalkenylverbindung ist, wird ein Metallhydrid eingesetzt, um eine Reduktion der Azacycloalkenylgruppe zu vermeiden» Wenn der Substituent ein Alkenyl- oder Alkinylrest ist, wird ebenfalls ein Metallhydrid als Reduktionsmittel eingesetzt, Natriumcyanoborhydrid ist als Metallreduktionsmittel bevorzugt» Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Alkoholen mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Äthylen- oder Propylenglykol, Dioxan, Benzol oder Toluol und bei einer Temperatur von etwa 10 0C bis etwa 50 0C durchgeführt» Die Reaktion wird bei etwa neutralem pH-Wert durch Zugabe einer Säure wie Essigsäure durchgeführt.
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iS
Schema A
R, Br
ο .
Pd/C
H2
H H
1
-H2O -N
OH
OH
Z-W
Pd/C, H2
@Rg' ■ benzyl
OH
Z-W
Pd/C, H2 @R6' φ benzyl
γ -
,N^ Grignard)
reaction
Z-W II
B2H6
H2O2, OH" H3O+
CrO3 Aceton.. AcOH H2SO4
III
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Geeignete Azacycloalkan-J-one sind Verbindungen der folgenden Formel:
worin Rg1 eine Stickstoff schutzgruppe ist. Die Funktion einer solchen Gruppe liegt darin, das Auftreten von nicht erwünschten Reaktionen am Stickstoffatom zu verhindern, wobei sie, wenn die gewünschte Reaktion abgeschlossen ist, gegebenenfalls oder notwendigerweise unter solchen Bedingungen entfernt werden können, xuelche keine nicht erwünschten Reaktionen an anderen Plätzen der Verbindungen oder der hieraus gebildeten Produkte bewirken. Repräsentative Vertreter solcher Reste sind Phenylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylmethylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Furfurylreste, Tetrahydrofurfurylreste, 2-Thienylmetiiylreste und 2-Tetrahydrothienylmethylreste.
Die allgemeine Fichtzugänglichkeit von Verbindungen der Formel V gibt Veranlassung zu einer Situation, bei welcher der Schutz dieses Reaktionsteilnehmers der Formel V in Form seines Benzylderivates häufig den bequemsten Weg zu Verbindungen der Formel I-II, worin der Rest Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, liefert. Die Debenzylierung von Verbindungen de: Formeln I-II, worin Rg ein Benzylrest ist, und die*nachfolgende Alkylierung der > Mi-Gruppe hiervon mit RgCl oder RgBr entsprechend den an sich bekannten Arbeitsweisen liefert das gewünschte Produkt, worin der Rest Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder Benzyl besitzt.
Da der Benzylrest weiterhin eine begünstigte Schutzgruppe für die phenolische Hydroxylgruppe darstellt, vereinfacht der Schutz sowohl der phenolischen Hydroxygruppe als auch des Stickstoffatoms
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2?
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der Azacycloalkan-J-on-reaktionsteilnehiiier durch Benzylierung als Folge der einzigen Reaktion die Regenerierung der phenolischen Hydroxy- und NH-Gruppen in "Verbindungen der Formeln I-Il, worin Rg ein Wasserstoffatom ist.
Im unteren Teil des Schemas A wird das 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin einer Hydroborierung und dann einer Oxidation zur Bildung eines 4—PiperidinoIs unterworfen, welches bei der Oxidation mittels Chromtrioxid in Acetonlösung in Anwesenheit von Essigsäure und Schwefelsäure bei einer Temperatur von etwa -10 0G bis etwa 20 0C das 4-Piperidon der Formel III liefert.
Die Herstellung von 4-Ro'substituierten Verbindungen der Formeln I oder II kann auf mehreren Weisen durchgeführt werden. Eine Methode, die im Schema B dargestellt ist, umfaßt die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einem geeigneten Grignard-Reagens Rp1MgBr in einem geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittel unter solchen Bedingungen, wie sie zuvor zur Herstellung eines 4-Rp'-4-Piperidinols beschrieben wurden, welches unter Verwendung eines Mittels wie Thionylchlorid-Pyridin zu einem 4-Rp'-substituierten-1 ^^,ö-Tetrahydropyridin dehydratisiert wird. Die katalytische Hydrierung ergibt dann eine gesättigte Verbindung der Formel I.
Schema B • N III V fl 90 V - R2 V SOCl2
ι
t		 Cl I Ιοί I C5ZZ5N
il
0		 Λ MgBr.
R 2' C
•z-w >< 1
S 04' ι 6
H2 I
C
981 , Pd/C ^2
1/1
Eine weitere Methode umfaßt die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einem geeigneten Triphenyl-Rp"-phosphoran in Dimethylsulfoxid (Schema C). Geeignete Triphenyl-Ro^-phosphorane sind Verbindungen, worin der Rest R^" alle zuvor angegebenen Bedeutungen für eine Verbindung der Formel IV besitsi Die so hergestellte 4—Alkyliden- oder Aralkylidenverbindung der Formel IV wird dann katalytisch hydriert (Pd/C). Eine gleichzeitigeDebenzylierung tritt ebenfalls auf.
Schema C
IV
@R6 f φ benzyl
Z-W
Die Säurebehandlung einer Verbindung der Formel IV bewirkt die Isomerisierung zu einer Verbindung der Formel II.
Eine weitere Methode, die wegen der Einführung des Ro'-Substituenten in einer frühen Stufe begünstigt ist, ist im Schema D dargestellt. Gemäß diesem Schema wird ein geschütztes (R.-1)-substituiertes 4—Piperidon mit einem geeigneten Grignard-Reagenc
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unter Bildung des entsprechenden 4-Rp'-4—PiperidinoIs umgesetzt, welches dann entsprechend der Arbeitsweise gemäß Schema B dehydratisiert wird. Die Hydroborierung und nachfolgende Oxidation des geschützten 4—Rp'-1,2,5>6-Tetrahydropyridins ergibt ein 4—R2'-3-Piperidinol, welches dann mit Chromtrioxid entsprechend der zuvor im Zusammenhang mit Schema A beschriebenen Arbeitsweise unter Bildung eines geschützten 4—Rp1-3-Piperidons der Formel V oxidiert wird. Wenn diese Verbindung den im Schema A angegebenen Reaktionen unterworfen wird, werden Verbindungen der Formeln II und I erhalten.
Das Schema D dient in angemessener Weise ziar Herstellung von Rp'-substituierten Produkten mit Ausnahme solcher Verbindungen, worin Ro1 = Benzyl ist. Der Benzylrest wird geeigneterweise entsprechend der Arbeitsweise gemäß Schema G eingeführt.
Schema D
R2 1MgBr
R,1
1°
I^ CrO3
_ Aceton
< Ss^o ü°lc
(D BH
(2) HjO|, Olf
(3) H,
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Die von Beckett et al., J.Med.Pharm.Chem., 1_ (.1959), 37-58 beschriebene Arbeitsweise liefert eine allgemeine Methode zur Herstellung von 1-(Rg'-substituierten)-4—Piperidonreaktionsteilnehmern von Schema D. Die Arbeitsweise umfaßt die Umsetzung eines geeigneten Amins Rg'-ΝΗ- m^ überschüssigem Äthylacrylat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol unter Bildung des entsprechenden N-di-(2-carbäthoxyäthyl)-PLg'-substituierten Amins. Der Diester wird dann über eine Dieckmann-Reaktion unter Verwendung von metallischem Natrium als Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Xylol unter Bildung des entsprechenden 1-Rg'-substituierten-3-Carbäth.-oxy-4—piperidons cyclisiert. Die Decarboxylierung dieses Produktes wird durch Rückflußkochen mit wäßriger Salzsäure unter Bildung des gewünschten 1-Rg'-substituierten 4—Piperidons durchgeführt. Das auf diese Weise erhaltene 4—Piperidon wird gemäß der Methode von Schema D in ein 3-Piperidon umgewandelt.
Von Prill et al., J.Am.Chem.Soc., ££ (1933), 1233-41 wurde eine allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung von Azacycloalkanonen beschrieben, nach welcher die Ketogruppe durch sorgfältige Auswahl von Reaktionsteilnehmerη in der 3- oder 4—Stellung eingeführt werden kann. Die Arbeitsweise umfaßt die Umsetzung des geeigneten, N-substituierten Aminosäureäthylesters mit dec geeigneten Äthyl-ftf-bromalkanoat unter Bildung eines Diesters, der dann mittels Natriumäthoxid unter Bildung eines 1-(substituierten)-Azacycloalkan-3-(oder —4—)-ons cyclisiert wird.
Die 2-Brom-5-(Z-W-substituierten)-phenolreaktionsteilnehmer werden durch Bromierung des geeigneten 3-(Zr-W-substituierten)-phenols nach Standardarbeitsweisen hergestellt, beispielsweise durch Behandlung mit Brom in Kohlenstofftetrachlorid bei einer Temperatur von etwa 20 0C bis 30 0G. Die erforderlichen 3-(Z-W-substituierten)-Phenole werden, falls es nicht bekannte Verbindungen sind, nach im folgenden noch beschriebenen Arbeitsweisen
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hergestellt. Eine geeignete Methode zur Herstellung solcher Reaktionsteilnehmer, in denen die Z-Einheit ein Alkylenrest oder der Rest -CaIk^)-O-Caiko) - ist, umfaßt die Wittig-Reaktion an einem geeigneten Aldehyds wie an 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd, dessen Hydroxyrest durch Benzylätherbildung; geschützt wurde. Dieser Aldehyd wird dann mit dem geeigneten Alkyltriphenylphosphoniumbromid behandelt, dessen Alkylgruppe die Propionaldehydgruppe auf die gewünschte Länge verlängert. Bei einer typischen Arbeitsweise wird der Aldehydreaktionsteiinehmer zu einer Aufschlämmung von Dimsylnatrium und Alkyltriphenylphosponiumbromid in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur unterhalb von 30 0G, z. B. von etwa 10 0C bis 30 0C, zugesetzt. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist, wird das alkensubstituierte, geschützte Phenol nach bekannten Methoden gewonnen. Die Hydrierung des Alkens über Palladium-auf-Kohle ergibt dann das gewünschte 3-(Z-W-substituierte)-Phenol. Sorgfältige Auswahl der Ausgangsmaterialien in Form des (3-hydroxyphenyl)-substituierten-Aldehyds und des Alkyltriphenylphosphoniumbromids als Reaktionsteilnehmer ergibt die gewünschten 3-(Z-W-substituierten)-Phenolreaktionsteilnehmer.
Eine weitere Arbeitsweise zur Herstellung von 3-(Z-W-substituierten)-Phenolen, worin Z ein Alkylenrest oder der Rest -CaIk^)-O-CaIk2)J1- ist, umfaßt die Wittig-Reaktion eines geeigneten, phenolischen Aldehyds oder Ketons, z. B. von 3-Hydroxybenzaldehyd oder eines C3-Hydroxyphenyl)-alkylketons, in welchem dk phenolische Hydroxygruppe durch Umwandlung in den Benzyl-, Methyl- oder Äthyläther geschützt ist. Durch Auswahl von geeigneten Reaktionsteilnehmern können Verbindungen mit geradkettigen oder verzweigten Alkylenresten CZ) hergestellt werden. Warm ein Keton, z.B. 3-Hydroxyacetophenon, als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, werden Verbindungen erhalten, worin Z eine Methylgruppe am Kohlenstoffatom benachbart zu dem Phenylrest aufweist.
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Die Substitution eines Methyl- oder Äthylrestes an anderen Plätzen, ζ. B. dem ß-Kohlenstoffatom des Alkylenrestes, wird durch Auswahl des geeigneten Carboalkoxy-alkyliden-triphenylphosphorans erreicht,. z. B. von (CgHc)^P=C(R1 )-C00C2H Der auf diese Weise gebildete, ungesättigte Ester wird zu dem entsprechenden Alkohol durch Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid, im allgemeinen in Anwesenheit einer kleinen Menge von Aluminiumchlorid, reduziert. Alternativ wird der Alkohol, falls die phenolische Schutzgruppe eine andere Gruppe als die Benzylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, ist, durch katalytische Reduktion des ungesättigten Esters unter Verwendung von Palladium-Kohle mit anschließender Behandlung des so gebildeten, gesättigten Esters mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Die Umwandlung des so gebildeten Alkohols zu dem entsprechenden losylat oder Mesylat mit anschließender Alkylierung des Tosylates oder Mesylates mit einem Alkalimetallsalz des geeigneten HO-(aiko)-¥-Reaktionsteilnehmers und die abschließende Entfernung der Schutzgruppe liefert das gewünschte Resorcin-3-(Z-W-substituierte)-phenol.
Eine Abänderung der oben genannten Folge umfaßt die Bromierung des Alkohols statt seiner Umwandlung in ein Tosylat oder Mesylat, Phosphortribromid ist ein geeignetes Bromierungsmittel. Das Bromderivat wird dann mit dem geeigneten H0-(alk2)-W in Anwesenheit einer geeigneten Base umgesetzt (Williamson-Reaktion).
Die Bromverbindungen dienen ebenfalls als wertvolle Zwischenprodukte zur Erhöhung der Kettenlänge der Alkyleneinheit bei der oben angegebenen Folge zur Bildung von Verbindungen, worin Z = -alkylen-W ist. Die Reaktion umfaßt die Behandlung des Bromderivates mit Tripheny!phosphin unter Bildung des entsprechenden Triphenylphosphoniumbromids. Die Reaktion des Triphenylphosphoniumbromids mit dem geeigneten Aldehyd oder Keton in Anwesenheit einer Base wie Hatriumhydrid oder n-Butyllithium. liefert ein ungesättigtes Derivat, welches dann katalytisch
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zu der entsprechenden, gesättigten Verbindung hyc.-jiert wird.
Eine alternative Methode zur Einführung eines Alkyl- oder Aralkylrestes in den aromatischen Ring und spezifisch eines solchen Restes, bei welchem das dem aromatischen Ring benachbarte Kohlenstoffatom ein tertiäres Kohlenstoffatom ist, umfaßt die durch Säure katalysierte, elektrophile Substitution von Guaiacol mit einem tertiären Alkohol in Anwesenheit einer Säure, z. B. von Methansulfonsäure. Die allgemeine Arbeitsweise besteht in der Umsetzung eines Gemisches von Methansulfonsäure und äquimolaren Mengen von Guaiacol und tertiärem Alkohol bei Temperaturen von etwa 30 0C bis etwa 80 0C bis zum praktischen AbschlxiS der Reaktion. Das Produkt wird dann durch Eingießen des Reaktionsgemisches auf Eis und anschließende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid isoliert. Das 2-Methoxy-4-alkylphenol wird dann in das gewünschte 3-Alkylphenol durch Entfernung der phenolischen Hydroxygruppe umgewandelt. Das Verfahren umfaßt die Umwandlung der Hydroxygruppe zu einer Dialkylphosphatgruppe durch Reaktion mit einem Dialkylchlorphosphonat, z. B. mit Diäthylchlorphosphonat, oder mit Diäthylphosphonat und Triäthylamin. Die Behandlung des Dialkylphospiiates mit Lithium/Ammoniak und anschließende Demethylierung des erhaltenen, alkylierten Methyläthers mit Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid oder anderen bekannten Demethylxerungsmitteln ergibt das gewünschte 3-Alkylphenol.
Ester von Verbindungen der Formeln I und II, worin R-1 ein Alkanoylrest oder der Rest -CO-(CHo) NR^R1- ist, werden in einfacher Weise durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln I und II, worin R,, ein Wasserstoff atom ist, mit der geeigneten Alkancarbonsäure oder einer Säure der Formel HOOC-(CHP) ΝΒ,Λί^ in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt. Alternativ werden sie durch Reaktion einer Verbindung der Formel I oder II mit dem geeigneten Alkancarbonsäurechlorid oder -anhydrid, z. B. von Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit einer Base wie Pyridin hergestellt.
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-yr-
Phosphatester werden durch Behandlung des geeigneten 1-Rg-[3-(4—Z-W)-2-Hydroxyphenyl]-azacycloalkans mit Kaliumhydrid und anschließend Dibenzylphosphorchloridat hergestellt. Die katalytisch^ Hydrierung des Dibenzylphosphatesters ergibt den gewünschten Phosphatester. Eine sorgfältige Neutralisation mit Natrium- oder EaIiumhydroxid ergibt die entsprechende Natrium- oder Kaliumsalze.
Die anaigetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach den folgenden Tests bestimmt, wobei Schmerz erzeugende Heize angewandt wurden.
Tests unter Verwendung von Schmerz erzeugenden Wärmereizen
Die angewandte Methode wurde nach Voolfe und MacDonald, J.Pharmacol.Exp.Ther., 80 (1944), 300-307 modifiziert. Ein gesteuerter Wärmereiz wurde auf die Pfoten von Mäusen auf einer Aluminiumplatte mit einer Stärke von 352 mm abgegeben. Eine Infrarot-Reflektorheizlampe von 250 Watt wurde unter dem Boden der Aluminiumplatte angeordnet. Ein Wärmeregulator, der mit Thermistoren an der Plattenoberfläche verbunden war, programmierte die Heizlampe, so daß eine konstante Temperatur von 57 0C eingehalten wurde. Jede Maus wurde in einen Glaszylinder mit einem Durchmesser von 165,1 mm, der auf der heißen Platte ruhte, eingesetzt, und die Zeitnahme wurde gestartet, sobald die Pfoten des Tieres die Platte berührte. Die Maus wurde 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit der Testverbindung auf die ersten "Zuck"-Bewegungen von einer oder beiden hinteren Pfoten beobachtet, oder bis 10 Sekunden ohne solche Bewegungen verstrichen waren.
Morphin besitzt einen MPEt-Q-Wert von 4 - 5»6 mg/kg (s.c).
^b2_Analgetische_yntersuchung_des_Zuckens_des_Schwanzes_von Mäusen
Die Untersuchung der SchwanzZuckungen bei Mäusen wurde nach D'Amour und Smith, J.Pharmacol.Exp.Ther., 2L (1941),74-79,
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Tr
modifiziert, wobei dem Schwanz gesteuert hochintensive Wärme zugeführt wurde· Jede Maus wurde in einem eng anliegenden Metallzylinder angeordnet, wobei der Schwanz durch ein Ende hiervon hervorragte. Dieser Zylinder wurde so angeordnet, daß der Schwanz flach über einer verdeckten Heizlampe lag. Beim Beginn des Testens wurde ein Aluminiumblech über der Lampe zurückgezogen, so daß der Lichtstrahl durch den Schlitz durchtreten konnte und sich auf dem Ende des Schwanzes fokussierte. Gleichzeitig wurde eine Zeitnahmevorrichtung in Betrieb gesetzt. Die Latenzzeit eines plötzlichen Zuckens des Schwanzes wurde bestimmt.Nicht-behandelte Mäuse reagieren üblicherweise innerhalb von 3 *>is 4- Sekunden nach der Exposition gegenüber der Lampe. Der Endpunkt beträgt aus Schutzgründen 10 Sekunden. Jede Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin und der Te st verbindung untersucht. Morphin besitzt einen MPEn,-)-Wert von 3,2 - 5»6 mg/kg (s.c.)
^c2_Arbeitsweise_unter_Eintauchen_des>_Schwanzes Diese Methode ist eine Modifizierung der anerkannten Arbeitsweise, welche von Benbasset et al., Arch.Int.Pharmacodyn., 122, (1959) j 4-34- entwickelt wurde. Männliche Albinomäuse (19-21 g) vom Charles-River-GD-1-Stamm wurden ausgewogen und zur Identifizierung markiert. Normalerweise wurden fünf Tiere in jeder Gruppe für die Wirkstoffbehandlung eingesetzt, wobei jedes Tier als eigene Kontrolle diente. i"ür allgemeine Auswahlzwecke wurden neue Testmittel zuerst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal oder subkutan appliziert, wobei sie in einem Volumen von 10 ml/kg angeliefert wurden. Vor der Wirkstoffbehandlung und 0,5 und 2 Stunden nach der Wirkstoff behandlung wurde jedes Tier in den Zylinder eingesetzt. Jeder Zylinder war mit Löchern versehen, um eine angemessene Ventilation sicherzustellen, und er war von einem runden Nylonpfropf verschlossen, durch den der Schwanz des Tieres hervorragte. Der Zylinder wurde in senkrechter Stellung gehalten, und der Schwanz wurde vollständig
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in ein Wasserbad mit konstanter Temperatur von 56 0C eingetaucht. Der Endpunkt für jeden Versuch war ein energisches Zucken oder eine energische ruckartige Bewegung des Schwanzes, gekuppelt mit einem motorischen Ansprechen. In einigen Fällen kann der Endpunkt nach der Wirkstoffzufuhr weniger heftig sein. Um eine übermäßige Schädigung des Gewebes zu vermeiden, wurde der Versuch innerhalb von 10 Sekunden abgeschlossen, und der Schwanz aus dem Wasserbad entfernt. Die Latenzzeit des Ansprechens wurde in Sekunden bis auf 0,5 Sekunden aufgezeichnet. Eine Trägerkontrolle und ein Standard mit bekannter Potenz wurden zusammen mit den Untersuchungstieren untersucht. Palls die Aktivität eines Testmittels nicht die Werte der Grundlinie zum Testzeitpunkt 2 Stunden wieder erreicht hatte, wurden die Latenzzeiten für das Ansprechen nach 4 und 6 Stunden bestimmt. Eine abschließende Messung wurde nach 24- Stunden durchgeführt, falls immer noch eine Aktivität am Ende des Testtages beobachtet wurde.
Test unter Verwendung von chemischen, Schmerz erzeugenden Heizen
Gruppen von fünf Mäusen Carworth-Parms-CF-I wurden subkutan oder oral mit Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testverbindung vorbehandelt. 20 Minuten (bei der subkutanen Behandlung) oder 50 Minuten (bei der oralen Behandlung) später wurde jede Gruppe mit intraperitoenalen Injektionen von Phenylbenzochinon, einem bekanntermaßen Magenkontraktionen hervorrufenden Reizmittel, behandelt. Die Mäuse wurden während 5 Hinuten auf Anwesenheit oder Abwesenheit von Krämpfen beobachtet, wobei 5 Kinuten nach Injektion des Reizmittels begonnen wurde. Die MPE^-Werte der Wirkstoffvorbehandlungen bei der Krampfblockierung wurden bestimmt.
Tests unter Verwendung von durch Druck Schmerz erzeugenden Reisen
?iiskt_beiDder_Haffner-Sch.wanzklemm-Methode Es wurde eine Modifizierung der Arbeitsweise von Haffner,
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Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel, Deutsch.Ked. Wschr., ££, (1929), 731/732 angewandt, um die Effekte der Test verbindung auf das Ansprechen durch aggressiven Angriff, hervorgerufen durch, einen Klemmreiz des Schwanzes, zu "bestimmen. Männliche Albinoratten (50-60 g) vom Charles-River (Sprague-Dawley)-CD-Stamm wurden verwendet. Vor der Wirkstoffbehändlung und erneut 0,5 » Ί, 2 und 3 Stunden nach der Behandlung wurde eine Johns-Hopkins-Kabelklemme von 6,4 cm auf die Wurzel des Rattenschwanzes aufgeklemmt. Der Endpunkt bei jedem Versuch war ein klarer Angriff und ein Beißverhalten, welches zu dem beeinträchtigenden Reiz gerichtet war, wobei die Latenzzeit für den Angriff in Sekunden aufgezeichnet wurde. Die Klemme wurde innerhalb von 30 Sekunden entfernt, falls ein Angriff noch nicht aufgetreten war, und die Latenzzeit des Ansprechens wurde als 30 Sekunden aufgezeichnet. Morphin ist bei 17*8 (i.p.) aktiv.
Tests unter Verwendung; von elektrischen, Schmerz erzeugenden Reizen
Es wurde eine Modifikation der Zurückzuck-Spring-Methode von Tenen, Psychopharmacologia, 12_ (1968), 278-285 zur Bestimmung der Schmerzschwellen angewandt. Männliche Albinoratten (175-200 g) vom Charles-River (Sprague-Dawley)-CD-Stamm wurden verwendet. Vor der Gabe des Wirkstoffes wurde die Pfot'e jeder Ratte in eine 20 %ige Glyzerin/Salzlösung eingetaucht. Die Tiere wurden dann in einer Kammer angeordnet und einer Reihe von Schocks von 1 Sekunde an den Pfoten ausgesetzt, wobei die Schocks mit zunehmender Intensität in Intervallen von 30 Sekunden erteilt wurden . Die Intensitäten waren: 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,42; 2,72 und 3,04mA. Das Verhalten eines jeden Tieres wurde auf das Vorliegen von (a) Zurückzucken, (b) Quietschen und (c) Springen oder rasche
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Vorwärtsbewegung beim Beginn des Schocks eingestuft. Einzelne Reihen mit zunehmenden Schockintensitäten wurden bei jeder Ratte unmittelbar bevor und 0,5 ι 2, 4 und 24- Stunden nach der Wirkstoffbehandlung durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Tests wurden als maximal möglicher Effekt in Prozent (%MPE) aufgezeichnet. Der %MPE-Wert einer jeden Gruppe wurde statistisch mit dem %riPE-Wert des Standards und der vor der Wirkstoffbehandlung erzielten Kontrollwerte verglichen. Der %MPE-Wert wurde wie folgt berechnet:
o'TVj-pir Testzeit - Eontrollzeit Λ m ' = Abschaltzeit - Kontrollzeit x '
Die analgetische Aktivität von bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt durch den durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierten Krampftest (PBQ-Test), wie er zuvor beschrieben wurde, sind im folgenden zusammengestellt. Die Tabelle I gibt die Werte für Verbindungen der Formeln wieder:
und die Tabelle II diejenigen für Verbindungen der folgenden i'ormeln:
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Anaigetisehe Aktivität in ED50 (mg/kg) oder % SciVatz (mb/kg)
subkutan
Analgesic Activity EDSQ (mb./kg.) Subcutaneous!)
(mg./kg.) or Z Protection
Tabelle I R6 Rl h ϊέ PBQ
benzyl benzyl benzyl OH 59(56)
H H H H 49(56)
H ' II H H >56
CH2CSCH H H H 53(10)
CH2C=CIi H II H 3.78
H
Tabelle II R6 H PBQ
benzyl >56
• benzyl 34.9(56)
H 32(56)*
CH3 23(56)
CH3 53(56)*
CK2CHCH 1.65
CH2C=CII 0.75*
*HC1 Salz
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aktive Analgetika bei der oralen und parenteralen Applikation und sie werden geeigneterweise in Kompositionsform appliziert. Solche Kompositionen bzw. Mittel umfassen einen pharmazeutischen Träger, der auf der Basis des gewählten Applikationsweges und entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wurde. Beispielsweise können die Verbindungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulen appliziert werden, welche Verdünnungsmittel wie Stärke,. Milchzucker, bestimmte Arten von Ton usw.
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enthalten. Sie können. In Kapseln in Mischung mit denselben oder gleichwertigen Verdünnungsmitteln, bzw. Streckmitteln appliziert werden. Ebenfalls können sie in Form van oralen Suspensionen, Lösungen» Emulsionen, Sirupprodukten und Elixieren appliziert werden, welche Aromastoff e und Farbstoffe enthalten können. Für die orale Applikation der therapeutischen Kittel gemäß der Erfindung sind Tabletten oder Kapseln, welche etwa 0,20 bis etwa 100 mg der Verbindung enthalten, für die meisten Anwendungen geeignet.
Der Arzt bestimmt die Dosierung, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, wobei dies mit dem Alter, dein Gewicht und dem Ansprechen des betreffenden Patienten und dem Applikationsweg variiert. Im allgemeinen kann jedoch die anfängliche analgetische Dosierung für Erwachsene von etwa 1,0 bis etwa 750 mg pro Tag in einer einzelnen Dosis oder in unterteilten Dosen betragen. In zahlreichen Fällen ist es nicht erforderlich, täglich 100 mg zu überschreiten. Der begünstigte, orale Dosierungsbereich beträgt von etwa 1,0 bis etwa 300 mg/Tag, der bevorzugte Bereich von etwa 1,0 bis etwa 50 mg/Tag. Die vorteilhafte, parenterale Dosis beträgt von etwa 0,1 bis 100 mg/Tag, der bevorzugte Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/Tag.
Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, einschließlich Einheitsdosierungsformen, welche zur Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Analgetika oder für die anderen hier angegebenen Anwendungsmöglichkeiten vorteilhaft sind. Die Dosierungsform kann als Einzeldosis oder als Mehrfachdosis gegeben werden, wie zuvor beschrieben, um die tägliche Dosis zu erreichen, welche für einen bestimmten Anwendungszweck effektiv ist.
Die hier beschriebenen Verbindungen bzw« Wirkstoffe können für die Applikation in fester oder flüssiger Form für die orale oder parenterale Applikation formuliert werden» Kapseln,
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welche die erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthalten, werden durch Vermischen von 1 Gew.-Teil Wirkstoff mit 9 Gew.-Teilen Verdünnungsmittel bzw. Streckmittel wie Stärke oder Hilchzucker hergestellt, und dann wird das Gemisch in übereinander schiebbare Gelatinekapseln eingefüllt, so daß jede Kapsel 100 Teile des Gemisches enthält. Tabletten, welche diese Verbindungen enthalten, werden durch Zusammenstellen geeigneter Mischungen von Wirkstoff und Standardinhaltsstoffen, wie sie bei der Herstellung von Tabletten verwendet werden, z. B. Stärke, Bindemittel und Gleitmitteln, hergestellt, so daß jede Tablette von 0,10 bis 100 mg des Wirkstoffes pro Tablette enthält.
Suspensionen und Lösungen dieser Wirkstoffe werden häufig unmittelbar vor der Anwendung hergestellt, um Probleme der Stabilität des Wirkstoffes, z. B. eine Oxidation, zu vermeiden, oder Probleme bei Suspensionen oder Lösungen, z. B. ein Ausfällen des Wirkstoffes bei der Lagerung, zu verhindern. Für eine solche Anwendung geeignete Mittel sind im allgemeinen feste Zusammensetzungen, welche für eine Injektionsapplikation angesetzt werden können.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Diuretika wird nach der Arbeitsweise von Lipschitz et al., J.Pharmacol., 197 (194-3)» 97 bestimmt, welche Hatten als Testtiere verwendet. Der Dosierungsbereich für diese Anwendung ist derselbe, wie er zuvor hinsichtlich der Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Anaigetika angegeben wurde.
Eine Brauchbarkeit als Antidiarrhoemittel wird nach einer Modifikation der Methode von Neimegeers et al., Modem Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever and Harbans LaI, Herausgeber, 2 (1976), 68-73 bestimmt. Charles-River-CL-I-Satten (170-200 g) werden in Gruppenkäfigen 18 Stunden vor dem Test untergebracht. Vor der Applikation von Rizinusöl müssen die
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Tiere über Nacht fasten, wobei Wasser ad libitum verfügbar ist. Der Testwirkstoff wird subkutan oder oral mit einem konstanten Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht in einen Träger aus 5 % Äthanol, 5 % eines polyoxyäthylierten pflanzlichen Öls als Emulgator (Warenbezeichnung Emulphor EL-620 von Antara Chemicals, New York, N.T., USA) und 90 % Salzlösung appliziert, wobei eine Stunde später oral 1 ml Rizinusöl gegeben wird. Die Tiere werden in kleinen Einzelkäfigen (20,5 χ 16 χ 21 cm) untergebracht, welche hierin aufgehängte Drahtböden besitzen. Ein verschiebbarer Karton wird unterhalb der Drahtböden angeordnet und 1 Stunde nach der Gabe des Rizinusöls auf Vorhandensein oder Fehlen von Diarrhöe untersucht. Eine mit Träger/Rizinusöl behandelte Gruppe dient als Kontrollgruppe für die jeden Tag durchgeführte Testuntersuchung. Die Ergebnisse werden als Anzahl der Tiere aufgezeichnet, welche 1 Stunde nach der Rizinusgabe geschützt sind. Im allgemeinen laufen die Dosierungswerte für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antidiarrhoemittel parallel mit den Werten ihrer Verwendung als Anaigetika.
Die Tranquillizeraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch orale Applikation hiervon bei Ratten in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht und Beobachtung der nachfolgenden Abnahme der spontanen, motorischen Aktivität bestimmt. Der tägliche Dosierungsbereich bei Säugetieren beträgt von etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
Die Aktivität als antikonvulsiv wirkendes Kittel wurde durch subkutane Applikation der Testverbindung bei männlichen Schweizer Hausen (Charles River) mit einem Gewicht von 14-23 g in einem Träger des Typs, wie er für die Anwendung als Antidiarrhoemittel verwendet wurde, bestimmt. Die Mäuse wurden in Gruppen von fünf Tieren eingesetzt. Einen Tag vor dem Einsatz mußten die Mäuse über Nacht fasten, wobei jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung stand. Die Behandlungen wurden in Volumina von 10 ml/kg,
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appliziert über eine Nadel zur subkutanen Injelcuion von 0,64 mm, durchgeführt. Die Tiere wurden mit der Testverbindung behandelt, und eine Stunde danach wurde ein elektrischer, konvulsierender Schock von 50 mA bei 60 Hs transcorneal gegeben. Kontrollen wurden gleichzeitig durchgeführt, bei denen den Hausen nur der Träger als Kontrollbehandlung appliziert wurde. Die Behandlung mittels elektrokonvulsivem Schock erzeugt tonische Extensorkonvulsionen bei allen Kontrollmäusen nit einer Latenzzeit von 1,5 - 3 Sekunden. Ein Schutz wird angenommen, wenn eine Maus keine tonischen Extensorkonvulsionen für 10 Sekunden nach der Applikation des elektrokonvulsiven Schocks zeigt.
Eine Aktivität als Mittel gegen Angstsustände wurde in einer ähnlichen Weise wie bei der Bestimmung der Antikonvulsivaktivität mit der Ausnahme bestimmt, daß als Konvulsionen hervorrufendes Mittel Pentylentetrazol mit 120 mg/kg intraperitoneal appliziert wurde. Die Behandlung erzeugt klonische Konvulsionen in weniger als 1 Minute bei mehr als 95 9° der behandelten Kontrollmäuse. Ein Schutz wird angenommen, wenn die Latenzzeit für Konvulsionen um wenigstens das 2-fache durch eine Wirkstoffvorbehandlung verzögert wird.
Die Aktivität als Sedativum/Depressionsmittel wird durch subkutane Behandlung von Gruppen von sechs Hausen mit verschiedenen Dosismengen der Testmittel bestimmt. 30 und 60 Minuten nach der Behandlung werden die Mäuse für 1 Minute auf einem Drehstab (Eotorod) aufgesetzt und hinsichtlich ihres Verhaltens auf dem Drehstab untersucht. Die Unfähigkeit der Mäuse, auf dem Drehstab zu reiten wird als Anzeichen einer Aktivität als Sedativum/Depressionsmittel angenommen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel i
Eine Losung von 20,.O g = 51,4- mmol 1— Brom—2—benzyloxy-4— (1,1-dimethylheptyl)-benzol in 75 ml tetrahydrofuran wurde langsam zu 2,5 g = 103 mmol Magnesiummetall mit einer Korngröße von 0,21-0,18 mm hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß gekocht und dann auf -10 0C abgekühlt. Es wurde eine Lösung von 9,71 g = 51*4- mmol EF-Benzyl-3-piperidon in 25 ml Tetrahydrofuran dann in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur unterhalb von 0 0C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde JO Hinuten im Anschluß an den Abschluß der Zugabe gerührt und dann zu 500 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 500 ml Äther hinzugegeben. Der Ätherextrakt xtfurde mit zwei Portionen von 250 ml Batriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das öl wurde mittels Säulenchromatografie über 700 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Äther-Cyclohexan gereinigt, wobei 17?1 g (67 5*0 der in der Überschrift genannten Verbindung als Öl erhalten wurden. IR-Spektrum: (CHCl,) 3448, 1618 und 1572 cm"1, MS: m/e 4-99 (W+), 481, 408 und 390.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 8,5 g = 17»03 mmol 1-Benzyl-3=[2-benzyloxy=4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-3-hydroxypiperidin, 2,0 g 10 % Palladium-auf-kohle und 60 ml Äthanol wurde unter 1 bar Wasserstoff für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Äthylacetat filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 3,8 g (70 %) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten xirurden. Eine zweite Ilenge der in der Überschrift genannten Verbindung von 0,396 (7 %) wurde aus der Mutterlauge gewonnen=
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■ν
F. ι 147 0G
IR-Spektrum: (KBr) 3413, 3236 und 1613 cm"1
MS: m/e 319 (M+), 301, 286, 234 und 216.
Analyse auf C-qH-^ITOo :
berechnet: C = 75,19 H = 10,41 IT = 4,33 % gefunden: G = 75,35 H = 10,13 N = 4,39 %
Beispiel 3
Ein Gemisch von 23,6 g = 74,2 mmol 3-C4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-3-piperidinol und 400 ml 2Ή Salzsäure vnirde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, eingedampft und in überschüssiger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 400 ml Dichlormethan aufgelöst. Der Dichlormethanextrakt wurde mit einem zweiten Dichlorsiethanextrakt von 400 ml aus der wäßrigen Phase vereinigt, es wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die Kristallisation aus Ather-Pentan ergab 13,0 g (58 %) der in der Überschrift genannten Verbindung. F. 122-123 °C.
IR-Spektrum: (KBr) 3448, 3289, 1613 und 1575 cm"1 MS: m/e 301 (M+), 286, 272, 258 und 216.
Die Neutralisation dieser Verbindung in Äther mit äthanolischer Chlorwasserstoff ergibt das HGl-SaIz mit i\ 156 0G (aus Äther-Äthanol) .
Beispiel 4
Ein Gemisch von 7,0 g = 14,0 mmol 1-Benzyl-3-C2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-3-hydroxypiperidin und 200 ml 2Ή Salzsäure wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
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Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zu einem dicken Rückstand eingedampft, dieser wurde in 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung-300 ml Äther-100 ml Dichlormethan aufgelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Dieses öl wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Äther-Cyclohexan gereinigt, wobei in der .Reihenfolge der Elution 5,1 g (76 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als Öl und 1,32 g (24 %) 1-Benzyl-3-C4-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHClx) 1653, 1610 und 1565 cm"1
Tit elverb indung:
IR-Spektrum: (G
MS: m/e 431 (M+), 396, 390 und 91·
Phenolische Verbindung:
IR-Spektrum: (CHCl5) 3509, 3175, 1667, 1623 und 1608 cm~1
MS: m/e 391 (M+), 376, 306, 300, 272, 187, 120 und 91
Beispiel 5
Ein Gemisch von 7,4 g = 24,5 mmol 3-[4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 2,0 g 10 % Palladium-auf-Kohle in I50 ml Äthanol und 75 ^l Äthylacetat wurde unter 1 bar Wasserstoff für 2,5 Stunden gerührt. Das Reaktions gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft. . Die Kristallisation des Rückstandes aus Äther-Pentan ergab 4,6 g (62 °/o) der Titelverbindung.
F. 138-140 0C
MS: m/e 303 (M+), 288, 260, 218 und 175.
Ili-Spektrum: (KBr) 3333 (breit), 1623 und 1592 cm"1. Die Neutralisation der Verbindung in Äther mit äthanolischer Salzsäure ergab das HCl-SaIz als hygroskopischen, glasartigen Körper nach dem Trocknen im Vakuum.
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Beispiel 6
Ein Gemisch aus 4,2 g = 8,73 mmol 1-Benzyl-3-C2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl 3-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 4,0 g 10 % Palladium-auf-Kohle und 50 ml Äthanol wurde unter 1 "bar Wasserstoff für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Äthylacetat filtriert, eingedampft, und der Rückstand wurde erneut in Äthylacetat aufgelöst und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Äther kristallisiert, wobei 1,1 g (42 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
Das Produkt ist mit demjenigen von Beispiel 5 identisch.
Beispiel 7
Zu einem Gemisch von 39»9 S = 80 mmol 1-Benzyl-3-C2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-1,2,5,6-t etrahydropyridin und 4,8 g =115mmol Natriumborhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 21,6 ml = 180 mmol Bortrifluoridätheratkomplex in 40 ml Tetrahydrofuran während einer Zeitspanne von 2 Stunden bei 0 0C bis 5 °C zugegeben. Das Rühren wurde für weitere 2 Stunden, bei 25 0C fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis abgekühlt und mit 6,5 ml Wasser die Reaktion abgestoppt (abgeschreckt) und dann wurden 20 ml 2N Natriumhydroxidlösung und 20 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid tropfenweise zugesetzt. Nach einem Rühren für mehrere Minuten wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und es wurden 20 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde partiell eingedampft und dann mit 6N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das konzentrierte Gemisch wurde mit 250 ml Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 %
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Ither-Gyclohexan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
α.
Beispiel 8
lr?®&5Siz2r£^z^£BzX^°^"~X!ljtlz^^®i^Z^eE5zi-2~E^§5Zili^t£iE££^SoS Zu einer gekühlten Lösung von 24,8 g = 50 mmol i-Benzyl-3— [ 2—b enzy loxy-4— (1,1 -d imethylneptyl) -pnenyl 3 -4-p ip er id ino 1, 100 ml Aceton* 6,Og = 60 mmol Chromtrioxid, 15 Eil Wasser und 20 ml Essigsäure wurden tropfenweise 20 ml konzentrierte Schwefelsäure mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur auf 5 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Stunden (t < 18 0C) gerührt und dann mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert= Das Reaktionsgemisch, wurde mit 500 ml Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde einmal mit gesättigter Natriumchloridlö'sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung wurde mittels Schnellsäulenchromatografie über 100 g Kieselerdegel unter Elution mit Äther durchgeführt,wobei die Titelverbindung erhalten wurde»
Beispiel 9
Zu einer auf 15 °C gehaltenen Lösung von 4,13 S = 12,0 mmol Triphenyl-3-ph.enylpropylph.osphoran in 24 ml Dimethylsulf oxid (aus 5? 10 g = 12,0 mmol Triphenyl^-pkenylpropylphosphoniumbromid und 12,0 mmol Dimsylnatrium in 24 ml Dimethylsulfoxid) x-nxrden langsam 4,97 g = 10,0 mmol 1-Benzyl-3~£2~benzyloxy<=4=- (1,1-dimethylh.eptyl)-phenyl] -4-piperidon in 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 2p 0C kommen gelassen und dann 4 Stunden bei 25 0C gerührt«, Es wurde dann zu 500 ml Eiswasser-250 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde mit zwei Portionen von 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft„ Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution
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mit 50 % Äther-Cyclohexan gereinigt, wobei die Titelverb indung erhalten wurde.
Beispiel 10
Zu einer bei 0 0C gehaltenen Lösung von 7»0 mmol 3-Phenylpropylmagnesiumbromid in 7 nil Tetrahydrofuran wurde langsam eine Lösung von 2,48 g = 5»0 mmol y1-Benzyl-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl ]-4-piperidon in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Bas erhaltene Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und dann zu 250 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung-250 ml Äther gegeben. Die Ätherphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 200 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Ather-Cyclohexan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurae.
Beispiel 11
Zu einer auf -5 C gehaltenen Lösung von 3iO g = 4,85 1-Benzyl-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-4-(3-phenylpropyl)-4-piperidinol in 5 ml Pyridin wurden langsam 2,89 S = 24,3 nffliol Thionylchlorid gegeben. Die Reaktion wurde dann durch langsame Zugabe des Reaktionsgemisches zu 200 ml kalter 20 %iger Kaliumcarbonatlösung abgestoppt. Dieses Gemisch. wurde mit 250 ml Äther extrahiert, der Extrakt wurde einmal mit 200 ml 20 %iger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 300 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Äther-Cyclohexan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
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Beispiel 12
4^£igeridino1
Ein Gemisch, von 6,17 g = 10,0 mmol 1-Benzyl-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylh.eptyl)-phenyl]-4-(3-ph.enyipropyl)-4-piperidinol, 2,0 g 10 % Palladium-auf-Kohle und 50 ml Äthanol wurde unter 1 bar Wasserstoff 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch, wurde durch. Diatomeenerde mit Äthylacetat filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch. Kristallisation aus Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 15
Ein Gemisch, von 2,0 g = 4-,57 mmol 3-[4-(i ,1-Dimethylh.eptyl)-2-hydroxyphenyl]-4-(3-phenylpropyl)-4-piperidinol, 0,95 G = 5,0 mmol p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 100 ml Toluol wurde unter Rückfluß für 2 Stunden unter Einsatz einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Reaktionsgemisch, wurde abgekühlt und zu 100 ml 20 %iger Kaliumcarbonatlösung-200 ml Dich.lormeth.an gegeben. Der Dichlormethanextrakt zusammen mit zwei weiteren Extrakten der basischen Phase in 200 ml Dichlormethan wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther-Pentan kristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 14-
Zu einer auf 25 0G gehaltenen Lösung von 1,0 g = 3»32 mmol 3-[ 4-(1,1 -Dime thy lheptyl)-2-hydroxyph.enyl] -1,2,5,6-tetrahydropyridin in 15 ml Acetonitril wurden 1,32 ml = 17,6 mmol 37 %ige Formaldehydlösung gegeben. Nach einem Rühren für 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf 0 C abgekühlt, und
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es wurden 332 mg = 5,3 mmol Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C während einer Zeitspanne von 1 Stunde erwärmt, während der pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 7 gehalten wurde. Das Reakbionsgemisch wurde eingedampft, mit 2N Kaliumhydroxidlösung basisch gemacht und mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther-Pentan kristallisiert, wobei 350 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
P.: 126-127 0C
IR-Spektrum: (CHGl3) 3546, 3175, 1689, 1624 und 1565 cm"1 MS: m/e 315 (M+), 300, 272, 257, 230, 187
Das Hydrochloridsalz, hergestellt durch Neutralisation der "Verbindung in Äther mit äthanolischer Salzsäure wurde als kristalliner Peststoff mit i\ 179 0C (aus Äthanol-Äther) erhalten.
Analyse auf: G21H55NO.HCl
berechnet: C = 71,67 H = 9,73 N = 3,98 Cl = gefunden: C = 71,54 H = 9,48 N = 3,94 Cl =10,22;
Beispiel 15
Ein Gemisch von 600 mg = 1,98 mmol 3-C4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-piperidin, 0,78 ml 37 %iger iOrmaldehydlösun^, 1,98 ml 1N Salzsäure und 15O mg 5 % Palladium-auf-Kohle wurde unter einem Druck von 3,8 bar Wasserstoff während 1,5 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 75 ml gesättiger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit zwei Portionen von 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 75 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 567 mg (90 %) der Titelverbindung als Gl erhalten wurden.
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IR-Spektrum: (CHCl3) 359Q1, 1629 wsä. 1575 cm"'1
MS: m/e 317 (K+), 302 und 233.
Die Neutralisation der Verbindung· in Äther mit äthanolischer Salzsäure ergab das Hydrochloridsalz mit Ev 1-98—199 °β (aus Äther-Äthanol).
Beispiel 16
Ein Gemisch von 0,900 g = 2,97 mmol 3-[4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl3-piperidin, 481 mg = 3*4-9 mmol wasserfreiem Kaliumcarbonat und 353 mS = 2,97 mmol 1-Brom-2-propin in 20 ml Äthanol wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft und in 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Dichlormethan aufgelöst. Der organische Extrakt wurde mit zwei Portionen von 150 ml gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 100 g Kieselerdegel unter Elution mit 2 % Kethanol-Dichlormethan gereinigt. Das Produkt wurde aus Pentan kristallisiert, hierbei wurden 117 mg (11,5 %) erhalten. i1.: 91-93 0C
IR-Spektrum: (CHCl3) 3356, 1637 und 1582 cm"1 MS: m/e 541 (M+), 326, 257 und 256.
Die Neutralisation des Produktes in Äther mit äthanolischer Salzsäure ergab das HCl-SaIz mit F. 180-181 0C (aus Äthanol-Äther) ;
Beispiel 17
Ein Gemisch von 1,Og= 3,33 mmol 3-C4-(1,1-Dimethylheptyl)-2 hydroxyphenyll-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 539 mg = 3,90 mmol wasserfreiem Kaliumcarbonat und 395 mg = 3s32 mmol 1-Brom-2-propin in 23 ml Äthanol wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und in 100 ml
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gesättigter Natriumbiearbonatlösung und 200 ml Dichlormethan aufgelöst. Der organische Extrakt wurde mit zwei Portionen von 150 Jal gesättigter natriumchlorid lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Pentan umkristallisiert, wo"bei 161 mg der Titeiverbindung erhalten wurden.
J1.: 116-117 °C
IR-Spektrum: (CHGl5) 3571, 3333, 1637 und 1572 cm"1 MS: m/e 339 (H+), 324, 3OO, 254 und 187. Die Neutralisation der Verbindung in Äther mit äthanolischer Salzsäure ergab das Hydrochloridsalz mit i1. 158 °C (aus Äther Äthanol) .
Analyse auf C25EU5HCLHCl:
berechnet: C = 73,48 H = 9,12 Ν = 3,72 % gefunden: C = 73,37 H = 8,91 N = 3,73 %
Beispiel 18
p_ip_eridin
Ein Gemisch von 900 mg = 2,97 mmol 3-[4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-piperidin, 481 mg = 3,48 mmol wasserfreiem Kaliumcarbonat und 359 mg = 2,97 mmol Allylbromid in 20 ml Äthanol wurde 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 mlg Dichlormethan aufgelöst. Der organische Extrakt wurde einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das Gl wurde mittels Säulenchromatografie über 125 g Kieselerdegel unter Elution mit 25 % Cyclohexan-Äther gereinigt, wobei 172 mg (15 %) 3-C4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-allyloxyphenyl]-1-N-(2-propenyl)-piperidin als Öl und 411 mg (40 %) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
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Tit e lverb indung
IR-Spektrum: (CHCl,) 1681, 1653, 1626 und 1597 cm"1 KS: m/e 34-3 (M+), 328, 316, 302, 259 und 258. Die Neutralisation der Titelverbindung mit äthanoIischer Salzsäure ergab das Hydrochloridsalz als glasförmigem Stoff.
Bis-Allylverb indung
IR-Spektrum: (CHCl3) .3521, 3226, 1653, 1629 und 1565 cm"1
KS: m/e 383 (H+), 368, 34-2, 298 und 257.
Beispiel 19
Ein Gemisch von 1,Og= 3,32 mmol 3-C4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 539 mg = 3,90 mmol wasserfreiem Kaliumcarbonat und 401 mg = 3,32 mmol Allylbrozriic in 23 ml Äthanol wurde23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Heaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in 25Ο ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Dichlormethan aufgelöst. Der organische Extrakt wurde einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einen Cl eingedampft. Das Öl wurde mittels Säulenchromatografie über 125 g Kieselerdegel unter Elution mit 5 % Methanol-Dichlormethan gereinigt, wobei 372 mg (29 %) 3-^4-(I,1-Dime thy lheptyl)· 2-allyloxyphenyl]-1-E-(2-propenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin als öl und 247 mg (22 %) der Titelverbindung mit F. 109-110 0C (aus Äther-Pentan) erhalten wurden.
T it elverbindung
IR-Spektrum: (CHCl3) 34-25, 1631 und 1572 cm"1 MS: m/e 341 (M+), 326, 300, 272 und 256. Die Neutralisation der Titelverbindung mit äthanolischer Salzsäure ergab das Hydrochloridsalz als glasförmigen Stoff.
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Bis-Ally!verbindung
IR-Spektrum: (GHCl3) 3521, 3215, 1653, 1629 und 1565 cm"1
MS: m/e 381 (M+), 366, 340, 312, 284, 2?1 und 260
Beispiel 20
Zu einer Lösung von 596 mg = 1,98 mmol 3-[4—(1,1-Dimethylheptyl)· 2-hydroxyphenyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 2,25 ml Toluol und 4,5 ml Pyridin wurden 180 ul - 3,96 mmol Cyclopropancarbon-
säurechlorid in 2,25 ml Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei 25 0C und für 0,5 Stunden bei 80 0C gerührt. Dann wurde eine weitere Portion von 180 ;ul = 3i96 mmol Cyclopropancarbonsäurechlorid hinzugegeben, und das Erhitzen auf 80 0C wurde für 2 Stunden fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch, dessen Reaktion abgestoppt war, wurde mit zwei Portionen von 75 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde einmal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Eine Lösung dieses Öles in 100 ml Äther wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 3,0 g = 78,9 mmol Lithiumaluminiumhydrid in I50 ml Äther hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden unter Rückfluß gekocht, in Eis abgekühlt und durch Zugabe von 3 ml Wasser, 3 ml 15 %iger Natriumhydroxidlösung und weiteren9 ml Wasser zersetzt. Nach einem 30-minütigem Rühren bei 25 0C wurde das zersetzte Reakt ions gemisch filtriert und das i'iltrat zu einem Feststoff eingedampft. Die Umkristallisation aus Dichlormethan und Pentan ergab 296 mg (42 %) der Titelverbindung I1.: 118 0O
MS: m/e 355 (H+), 340, 314-, 300 und 270 Die Neutralisation der Titelverbindung in Äther mit äthanolischer Salzsäure ergab das Hydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines Schaumes.
8 ο 9 811 /1 ο 41
In älmliclier Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
p.ip.eridin. als Öl, 515 mg (73 %) aus 600 ng = 1,98 mmol 3-ΐ4-(1,1-Dim.ethylneptyl)-2-liydroxyplienyl]-piperidin und 360 ill = 7 j82 mmol Cyclopropancarbansäurechlorid. IK-Spektrum: (CHCl5) 1639 und 1580 cm"1 MS: m/e 357, 342, 3I6, 302 und 273· Die Neutralisation der Titelverbindung in Äther mit äthanolischer Salzsäure ergab das Hydrochloridsalz der Titelverbindung als Schaum.
l^j^n^ ^98 mg (39 %) aus 412 mg = 1,37 mmol 3-[4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 586 ul = 5j48 mmol CyclobutancarbonsäureChlorid. Έ1.: 116-117 °C (aus Dichlormethan-Pentan) Iit-Spektrum: (CHCl5) 3571, 3279, 1634 und 1572 cm"1 MS: m/e 369 (M+), 354, 314, 3OO und 284.
Die Neutralisation der Titelverbindung in Äther mit äthanolischer Salzsäure ergab das Hydrochloridsalz der Titelverbindung als Schaum.
n als Öl, 427 mg (86 %) aus 415 mg = 1,37 mmol 3-[4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-piperidin und 586 ul = 5j48 mmol Cyclobutancarbonsäurechlorid. Iß-Spektrum: (CHCl5) 1637 und 1575 cm"1 MS: m/e 371 (M+), 356, 3I6 und 302o Die Neutralisation der Titelverbindung in Äther mit äthanolischer Salzsäure ergab das Hydrochloridsalz der Titelverbindung als Schaum.
Beispiel 21
Zu einer Lösung von 2,0 g 3-C4-(1,1™Dimethylheptyl)-2-hydroxy phenyl]-piperidin in 20 ml Pyridin bei 10 0C wurden 20 ml
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Essigsäureanhydrid zugesetzt, und das Gemisch, wurde unter Stickstoff während 18 Stunden gerührt. Es wurde dann auf Eis/Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde durch. Extraktion mit Ithylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert« Die "vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde.
In gleicher Weise wurden die Yerbindungen der Formeln I und II, worin Rc ein Wasserstoffatom und H- ein Wasserstoff bedeuten, in ihre Diacylderivate umgewandelt. Der Ersatz von Essigsäureanhydrid durch Propion-, Butter- oder Valeriansäureanhydride ergibt die entsprechenden Diacylderivate.
Wenn der Hest Eg eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, ergibt die zuvor beschriebene Arbeitsweise das Konoacylderivat der phenolischen Hydroxygruppe.
Beispiel 22
p.ip.eridin
0,227 g = 1,1 mmol Dicyclohexylcarbodiimid und 0,222 g = 1,0 mmol 4-N-Piperidylbuttersäurehydrochlorid wurden zu einer Lösung von 0,303 g = 1,0 mmol 3-[4-(i,1-Dirnethylheptyl)-2-hydroxyphenyll -piperidin in 25 ml Methylenchlorid bei Zimmertemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde für 18 Stunden gerührt und dann auf 0 0C abgekühlt und filtriert. Das Eindampfen des Piltrats ergab die Titelverbindung in Form ihres Hydrochloridsalzes.
Beispiel 23
überschüssiger Chlorwasserstoff wird in eine Lösung der geeigneten Verbindung der Formeln I-II eingeleitet, und der entstan dene Niederschlag wird abgetrennt und aus einem geeigneten
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Lösungsmittel, ζ. Β. Meth.anol-Ath.er (1:10) umkristallisiert.
Die übrigen Verbindungen der Formeln I-II werden in ähnlicher Weise in ihre Hydrochloride umgewandelt. In vergleichbarer Weise können die Hydrobromid-, Sulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Acetat-, Butyrat-, Citrat-, Malonat-, Maleat-, iHimarat-, Malat-, Glycolat-, Gluconat-, Lactat-, Salicylat-, SuIfosalicylat-, Succinat-, Pamoat-, Tartrat- und Embonatsalze hergestellt werden.
Beispiel 24
Zu einer auf 0 0C gehaltenen Lösung von 0,606 g = 2,0 mmol 3-[4— (1,1-Dimethylneptyl)-2-hydroxyphenyl]- piperidin in 3 ml Dichlormethan wurden 0,244 g = 2,0 mmol 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurden langsam 0,200 g = 2,0 mmol Bernsteinsäureanhydrid in 1 ml Dichlormethan zugesetzt. Das Heaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 0 0C gerührt, dann wurden 2,00 ml 11! Salzsäure langsam zugegeben. Das Heaktionsgemisch. wurde für v/eitere 5 Hinuten gerührt, und dann zu 100 ml Wasser-100 ml Dichlormethan gegeben. Der Dicnlormethanextrakt wurde über Kagnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Äthanol aufgelöst, und es wurden 2,00 ml 1N Fatriumhydroxidlösung in Äthanol zugegeben. Die Zugabe von Äther bewirkte die Kristallisation. Die Umkristallisation aus Ätnanol-Äther ergab die Titelverbindung.
Der Ersatz von Natriumhydroxid durch Kaiiumhydroxid bei der zuvor beschriebenen Arbeitsweise ergab das Kaliumsalz.
Kittels dieser Arbeitsweise wurden die übrigen hier beschriebenen Verbindungen in ihre Hemisuccinatester umgewandelt.
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Beispiel 25
Zu einer auf 0 0C gehaltenen Aufschlämmung von 0,126 g = 3 mmol Kaliumhydrid in 3 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 0,953 g » 3,14- mmol 3-C4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-piperidin in 3 ml Dimethylformamid gegeben. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung (etwa 10 Minuten) wurden 0,932 g = 3»14- mmol Dibenzylphosphochloridat langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde gerührt und dann zu 200 ml Äther-100 ml Wasser gegeben. Der Ätherextrakt wurde mit zwei Portionen von 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1,0 g 5 % Platin-auf-Kohle und 25 ml Äthanol vermischt und unter 1 bar Wasserstoff für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und es wurden 3,14- ml 1N Natriumhydroxid in Äthanol langsam zu dem Filtrat zugegeben. Die Zugabe von Äther bewirkte die Kristallisation des Produktes. Umkristallisation aus Äthanol ergab dann die Titelverbindung.
In ähnlicher Weise wurden die übrigen, hier beschriebenen Verbindungen in ihre Phosphatestermononatriumsalze umgewandelt, und durch Ersatz von Natriumhydroxid durch Kaliumhydroxid in ihre entsprechenden Kaliumsalze.
Beispiel 26
100 mg 3-[4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-piperidin wurde innig mit 900 mg Stärke vermischt und vermählen. Das Gemisch wurde dann in ineinanderschiebbare Gelatinekapseln derart eingefüllt, daß jede Kapsel 10 mg Wirkstoff und 90 mg Stärke enthielt.
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Beispiel 2?
Eine Tablettengrundmasse wurde durch VermisciierL der folgenden Bestandteile hergestellt:
Saccharose 80,3 Teile
Tapiokastärke 13»2 Teile
Magnesiumstearat 6,5 Teile
Es wurde ausreichend 1»Benzyl-3-C2-benzyloxy-4-(1,1-dimethyl=· heptyl)-phenyl]-1,2,556-teträhydropyridin in diese Grundmasse eingemischt, um Tabletten mit O9 -I; 0,5j 1j 5; 10 und 25 mg Wirkstoff zu erhalten.
Beispiel 28
Es wurden Suspensionen von 1»Benzyl-3-E4~(i,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-1,2,5»6-tetrahydropyridin durch Zugabe ausreichender Hengen von Wirkstoff zu 0,5 %iger Methylcelluloselösung zugegeben, um Suspensionen mit 0,05; 0,1; 0,5; 1j 5 und 10 mg Wirkstoff pro ml herzustellen«
Anhand der folgenden Präparationen wird die Herstellung von Ausgangsverbindungen beschrieben«,
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Präparation A
Zu einer Lösung von 1500 ml Dimethylsuiroxid, gesättigt mit Methylbromid wurde gleichzeitig eine Lösung von 294 g = 1,3^ mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-acetonitril in 200 ml Dimethylsulfoxid und eine Lösung von 420 ml 50 %igem wäßrigem Natriumhydroxid zugegeben. Durch das Reaktionsgemisch wurde während der zuvor beschriebenen Zugabe (30 Minuten) kontinuierlich Methylbromid bläschenförmig durchgeleitet, und dies wurde für weitere 1,5 Stunden fortgeführt, während die lieaktionstemperatur auf ^ 50 0C unter Kühlung mit Eis gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu 2 1 Wasser-2 kg Eis hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde viermal mit 1 1 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden zweimal mit 1 1 Wasser und einmal mit 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 325 g (98 %) des Produktes als Öl erhalten wurden. IR-Spektrum: (GHCl3) 2247, 1616 und 1603 cm"1 MS: m/e 251 (M+), 236, 160 und 91.
Präparation B
Zu einer auf 15 0G gehaltenen Lösung von 325 S = 1»25 mol 2-(3-3enzyloxyphenyl)-2-methylpropionitril in 1,85 1 Tetrahydrofuran wurden 1,6 mol Diisobutylaluminiumhydrid als 1,3M Lösung in Hexan hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf 15-18 0C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur kommen gelassen und für weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe des Reaktionsgemisches zu einer Lösung von I70 ml konzentrierter Schwefelsäure in 670 ml Wasser (Temperatur - 30 0C)abgestoppt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Zimmertemperatur kommen gelassen und dann weitere 2 Stunden gerührt. Die organische Schicht
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wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde einmal mit 1 1 Äther extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit 500 ml Wasser und 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 315 S (99 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
Präparation C
Zu einer auf 15 0G gehaltenen Lösung von 1,8 mol Dimsylnatriuni (aus Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid) in 2 1 Dimethylsulfoxid wurden portionsweise 768 g = 1,8 mol Pentyltriphenylphosphoniunbromid zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 15 Minuten bei 15-20 0C gerührt, und dann wurden 3*5 g = 1,24 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd langsam zugegeben (Reaktionstemperatur ^ 30 0C). Das erhaltene Gemisch wurde für 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann wurde es zu 6 1 Eiswasser zugegeben. Das Reaktionsgemische dessen Reaktion abgestoppt war, wurde viermal mit Portionen von 1 1 50 % Äther-Pentan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 1 1 Wasser und einmal mit 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Die Kristallisation dieses Öles in 50 % üther-Pentan (zur Entfernung von Triphenylphosphinoxic^, Filtration und Eindampfen des Filtrates ergab 559 g öl. Das rohe Öl wurde mittels Säulenchromatografie über 2 kg Kieselerdegel unter Elution mit 20 % Hexan-Dichlormethan gereinigt, wobei 217 g (57 %) 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-cis-oct-3-ererhalten wurden.
Ei-Spektrum: (CHCl5) 1610 und 1587 cm"1
MS: m/e 3O8 (M+), 293, 274, 265, 251, 239, 225, 217
und 91.
In ähnlicher Weise wurden 13,5 g (70 %) 1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyloct-2-enyl)-benzol aus 15,75 g = 0,062 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd und 37,5 g = 0,0899 mol
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Hexyltriphenylphosphoniumbromid hergestellt. Die Verbindung war ein Öl.
IR-Spektrum: (CHCl5) 1608 und 1582 cm"1
MS: m/e 322 (M+), 507, 279, 274, 265 und 231
Präparation D
Ein Gemisch von 65 g = 0,211 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylcis-oct-3-en und 7,5 g 10 % Palladium-auf-Kohle in 100 ml Äthanol wurde 1 Stunde in einer Parr-Apparatur bei einem Wasserstoff druck von 3,5 ^>ar hydriert. Nach 1 und 2 Stunden der Reaktion wurden weitere Portionen von 7,5 g 10 % Palladiumauf-Kohle zugegeben, und die Reaktion wurde für weitere 12 Stunden fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde Diatomeenerde mit Äthanol filtriert, und das Filtrat wurde zu einem öl eingedampft. Das Öl wurde mittels Säulenchromatografie über 1 kg Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Hexan-Di chlor me than gereinigt, wobei 105 g (78 %) 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyloctan erhalten wurden. IR-Spektrum: (CHCl5) 3571, 3311 und 1592 cm"1 HS: m/e 220 (M+), 205 und 135-
In ähnlicher Weise wurden 7,8 g (82 %) 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methylnonan aus 13,0 g = 0,0406 mol 1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyloct-2-enyl)-benzol hergestellt. Die Verbindung wurde in Form eines Öles mit folgenden physikalischen Daten erhalten: IR-Spektrum: (CHCl5) 357I, 3279, 1563 und 1527 cm"1 HS: m/e 234 (M+), 219, 191, 178, 164, 149, 135
und 121.
Präparation E
Zu einer auf 0 0C gehaltenen Lösung von 110 g = 0,50 mol 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyloctan in 200 ml Kohlenstofftetra chlorid wurde tropfenweise eine Lösung von 80 g = 0,50 mol
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Brom in 90 ml Kohlenstofftetrachlorid (Reaktionstemperatur - 30 0G unter Kühlung) hinzugegebene Das Re akt ions gemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt und dann eingedampft, wobei 150 g (100 c/o) 2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-methyloctan erhalten wurden.
πηνίο
PMR: öcrc
crci Q1Q5 (tt} endständiges Methyl), 0,8-1,9 (1, Methylene), 1,28 (s, gem dimethyl)«, 5?4- (bs, phenolisches H), 6,78 (dd, J=8 und 2Hz, C-6 ArH)9 7,02 (d, J=2Hz, C-2 ArH) und 7,37 (d, J=8Hz, C-5 ArH).
In ähnlicher Weise wurden 8,5 g (82 %) 2=(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-methylnonan in Form eines Öles aus 7S8 g = 0,033 mol 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methylnonan hergestellt» IR-Spektrum: (CHCl5) 3279, 1613 und 1587 cm"1
MS: m/e 314, 312 (M+), 212, 210, 185 und 187.
Präparation ¥
Zu einer auf -18 0C gehaltenen Aufschlämmung von 23,0 g = 0,575 mol Kaliumhydrid in 400 ml Ν,Η-Dimethylformamid wurde während einer Zeitspanne von 45 Minuten eine Lösung von 150 g = 0,5 mol 2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-methyloctan in 400 ml N,U-Dimethylformamid hinzugegeben (Reaktionstemperatur ~ -15 0C)0 Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 15 Minuten gerührt, danach wurde eine Lösung von 98»3 S = O?575 mol Benzylbromid in 200 ml U,IT-Dimethylformamid hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur erwärmt und für weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe des Reaktionsgemisches zu 6 1 Eiswasser abgestoppt. Dieses Gemisch vnirde sechsmal mit 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Portionen von 1 1 Wasser und einmal mit 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die 'Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
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IR-Spektrum: (CHCl5) 1592 und 1575 cm"1 MS: m/e 390, 388 (M+), 375, 373, 354-, 352, 305, 303 und 91.
Weiterhin wurden 10,4 g (95 %) 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylnonan aus 8,5 g = 0,027 mol 2-(3-Hydroxy-4-bromphenyl)-2-methylnonan, 0,744 g = 0,031 mol ITatriumhydrid und 5,3 C = 0,031 mol Benzylbromid in Form eines Öles gewonnen. IR-Spektrum: (CHCl3) 1600 und 1575 cm"1 MS: m/e 404, 402 (M+), 305, 303, 91.
Präparation G
Zu einer auf 0 0C gehaltenen Aufschlämmung von 1,7 g = 42,5 mmol Kaliumhydrid in 35 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde langsam eine Lösung von 7»22 g « 38,2 mmol 4-Bromresorcin gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt, und dann wurden 4,54- ml » 38,2 mmol Benzylbromid langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 3 Stunden bei 0 0C gerührt, und dann wurde es zu 200 ml kaltem Wasser und 200 ml Äther zugesetzt. Der Itherextrakt wurde zweimal mit 200-ml-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einen Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 25 % Äther-Pentan gereinigt, wobei in der Reihenfolge der Elution 2,2 g (16 %) 2,4-Dibenzyloxybrombenzol, 0,21 g (2 %) 5-Benzyloxy-2-bromphenol und 3,52 g (33 %) 3-Benzyloxy-4-bromphenol erhalten wurden.
5-Benzyloxy-2-bromphenol
IR-Spektrum: (CHCl,) 3521, 3221, 1610 und 1600 cm"1 MS: m/e 280, 278 (M+), 189, 187 und 91
3-Benzyloxy-4-brompheno 1
IR-Spektrum: (CHCl,) 3546, 3257, I6O3 und 1585 cm"1 MS: m/e 280, 278 (M+) und 91
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Präparation H
Ein Gemisch von 3 »50 g = 12,5 mmol 3-Benzyloxy-^-t»romphenol, 3,48 g = 14,4 mmol 2-(5-Phenylpentyl)-methansulfonat und 5,17 = 37,5 mmol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde 6 Stunden auf 85 0C erhitzt. Es wurde dann abgekühlt und zu 200 ml Wasser und 200 ml Äther zugesetzt. Der organische Extrakt wurde zweimal mit Portionen von 150 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 2:1 Pentan : Methylenchlorid gereinigt, wobei 4,39 g (82 %) des gewünschten Produktes als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (GHCl,) 1587 cm"1
MS: 426, 424 (M+), 280, 278 und 91.
Präparation I
0,2 mol Natrium wurden in 1,0 mol n-Propylalkohol aufgelöst, und das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad abgekühlt. Dann wurden 0,2 mol 3-Benzyloxybenzylchlorid unter konstantem Rühren während einer Zeitspanne von 0,5 Stunden zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt, und die Temperatur wurde allmählich auf Rückflußtemperatur erhöht. Nach 4-stündigem Rückflußkochen wurde der überschüssige Alkohol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser zur Auflösung des vorliegenden Salzes behandelt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
In Fällen, in denen der Alkoholreaktionsteilnehmer nicht leicht erhältlich oder bei Normaltemperaturen fest ist, wird eine Modifizierung dieser Arbeitsweise angewandt. Der geeignete
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Alkohol wird in Aceton aufgelöst und mit dem Halogenidreaktionsteilnehmer in Anwesenheit von gepulvertem Kaliumcarbonat für 6 bis 8 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, es wird Wasser zugesetzt, und der Äther wird entsprechend der zuvor beschriebenen Arbeitsweise gewonnen.
Präparation J
Eine Lösung von 51 »7 g 1-Brompropylbenzol in 234 ml Äther wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von 2 Stunden zu einem unter Rückfluß kochenden Gemisch aus 7»32 g Magnesium in 78 ml Äther gegeben. Das Reakt ions gemisch wurde weitere 30 Mnuten unter Rückfluß gekocht, und dann wurde eine Lösung von 41,6 g 3-Methoxy-acetophenon in 78 ml Äther tropfenweise hinzugegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 234· ml gesättigter Ammoniumchloridlösung abgestoppt, die Ätherschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses öl wurde in einem 300 ml Äthanol, 2 ml konzentrierte Salzsäure und 5 g 5 % Palladium-auf-Kohle enthaltenden Gemisch hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Äthanol wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Präparation K
Ein Gemisch aus 18,4 g 2-(3-Methoxyphenyl)-5-phenylpentan und 94 g PyridxnhydroChlorid wurde unter Stickstoff 2 Stunden auf 190 0G unter kräftigem Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 6N Salzsäure aufgelöst und mit Wasser auf
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600 ml verdünnt. Die wäßrige Lösung vrurde mit Äthylacetat (4- χ 100 ml) extrahiert, die Äthylacetat extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei das Rohprodukt erhalten wurdeo Das Produkt wurde mittels Kieselerdegelchromatografie gereinigt.
Präparation L
Ein Gemisch aus 29»4- g = 0,13 mol 3=BeHzyloxyacetophenon und 90,5 g = 0,26 mol Carbäthoxymethylentripheny!phosphoran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 170 C erhitzte Die klare Schmelze wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Äther verrieben, und der Niederschlag aus Triphenylphosphinoxid wurde durch Filtration entfernte Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt, dieser wurde über 1500 g Kieselerdegel chromatografiert und mit Benzol!Hexanlösungen mit zunehmender Benzolkonzentration, beginnend mit 40:60 und endend mit 100 % Benzol eluierto Das Einengen der geeigneten Fraktionen ergab das Produkt als öligen Rückstände
Präparation M
Eine Lösung von 1798 g = 60 mmol Äthyl-J-O-benzyloxyphenyl)-crotonat in 250 ml Äther wurde zu einem Gemisch von 394-2 g = 90 mmol' Lithiumaluminiumhydrid und 250 ml Äther gegebene Es wurden 0,18 g = 1,35 mmol Aluminiumchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann ab-= gekühlt. Es wurden 3*4- ml Wasser, 394 ml 6N Natriumhydroxid·= lösung und 10 ml Wasser nacheinander zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die ausgefallenen, anorganischen Salze wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde dann im Vakuum eingeengt, wobei 3-(3-Benzyloxyphenyl)-butanol als Öl erhalten wurde.
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11,1 g = 58 »1 mmol Tosylchlorid wurden zu einer Lösung von » 5 g = 57 mmol 3-(3-Benzyloxyphenyl)-1-butanol in 90 ml Pyri-
din bei -4-5 0C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden auf -35 0C gehalten, dann wurde es mit 1500 ml kalter 2N Salzsäure verdünnt und mit Äther (5 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (4- χ 250 ml) gewaschen und dann über läsu^SO^ getrocknet Das Einengen der getrockneten Extrakte lieferte das Produkt als Öl.
Präparation N
Eine Lösung von 4,56 g = 48,6 mmol Phenol in 40 ml Dimethylformamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 2,32 g = 48,6 mmol Natriumhydrid von 50 %, zuvor gewaschen jait Pentan, in 70 ml Dimethylformamid bei 60 0C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei 60-70 0G gerührt, danach wurde eine Lösung von 18,9 g = 46 mmol 3-(3-Benzyloxyphenyl)-butyltosylat in 80 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80 0G für 0,5 Stunden gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 25ΟΟ ml kaltem Wasser verdünnt und mit Äther (4 χ 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit kalter 2N Salzsäure (2 χ 300 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (3 x 3OO ml) gewaschen und dann über NaOSO2. getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab das Produkt in Form eines Öles. Der ölartige Rückstand wurde in Benzol aufgelöst und durch. 100 g Kieselerdegel filtriert. Das Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck ergab das Produkt in Form eines Öles.
Präparation 0
Ein Gemisch von 17»5 g = 35,4 mmol 3-(3-Methoxyphenyl)-butyltyiphenylphosphoniumbromid in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde
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zu 3»79 g = 35,4- mmol 4-Pyridincarboxaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 1,87 S = 39 mmol 50 %igem Ifatriumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre "bei 0-5 °C zugegeben. Fach dem Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch für 1 Stunde bei 0-5 0C gerührt, und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und dann mit 6K HCl angesäuert. Die wäßrige, saure Lösung wurde mit Benzol (4 χ 50 ml) extrahiert. Sie wurde dann basisch gemacht und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Das Eindampfen der vereinigten Extrakte nach dem Trocknen über HgSO. lieferte 4—(3-Methoxyphenyl)-1-(4—pyridyl)-1-penten in Form eines Öles.
Die katalytisch^ Hydrierung des auf diese Weise hergestellten Pentenderivates in Äthanol bei 3,1 bar in Anwesenheit von 1 g 10 % Pd/C und 1 ml konzentrierter HCl ergab die Titelverbindung.
Das auf diese Weise erhaltene Pentanderivat wurde durch Erhitzen eines Gemisches von 25 mmol der Verbindung und 35 g PyridinhydrοChlorid unter einer Stickstoffatmosphäre auf 210 C während 8 Stunden demethyliert. Das heiße Gemisch wurde in 40 ml Wasser eingegossen und die erhaltene Lösung wurde mit 6ΪΓ ITatriumhydroxidlösung basisch gemacht. Wasser und Pyridin wurden durch Destillation im Vakuum entfernt. Es wurden 50 ml Äthanol zu dem Rückstand zugegeben, und die ausgefällten, anorganischen Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde über Kieselerdegel unter Verwendung von 4 1 5 % Äthanol/Benzol, 1 1 10 % Äthanol/ Benzol, 1 1 13 % Äthanol/Benzol und 5 1 16 % Äthanol/Benzol chromatografiert. Das Produkt wurde Einengen der geeigneten Fraktionen des Eluates isoliert.
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Das 3-(3-Methoxyphenyl)-hutyl-triphenylphosphoniumbromid wurde durch Rückflußkochen eines Gemisches von 78,5 mmol 1-Brom-3-(3-methoxyphenyl)-butan und 78 »5 mmol Tripheny !phosphin in 60 ml Xylol während 18 Stunden hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen, und das Produkt wurde in einem Vakuumexsiccator getrocknet.
Präparation P
Zu einer Lösung von 69*4- mmol Dimethylsulfoxoniummethylid in 65 ml Dimethylsulfoxid bei Zimmertemperatur wurden 8,33 S = 55»5 mmol festes 3-Dimethoxyacetophenon zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei 25 0C und für 0,5 Stunden bei 50 0O gerührt und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und zu einem Gemisch von 200 ml Eiswasser-250 ml Äther-25 ml niedrigsiedendem Petroläther hinzugegeben. Der organische Extrakt wurde zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zu einem öl eingedampft, das fraktioniert destilliert wurde.
Präparation Q
Ein Gemisch von 30 ml = 251 mmol trockenem 2-Phenyläthanol und 690 mg - 30 mmol Natriummetall wurde 30 Minuten auf 110 0C erhitzt. Die erhaltene 1M Lösung von Natrium-2-phenyläthoxid wurde auf 60 0C abgekühlt, und es wurden 1,69 g - 10,3 mmol 3-Methoxy-oc-methylstyroloxid hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 15 Stunden auf 60 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu einem Gemisch aus Äther und Wasser zugegeben. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Überschüssiges 2-Phenyläthänol wurde
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Vakuumdestillation entfernt (K. 65 0C9 0,1 mm Hg). Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 300 g Kieselerdegel 60 unter Elution in 15™Hilc-I1rak:tionen, mit 60 % Äther= Pentan gereinigt«
Präparation B
Zu einer auf 0 0C gehaltenen Lösung von 498 mg = 1,74- mmol 2- (3-Methoxyphenyl) -2-hydroxypropyl=2<=phenyläthyläther in 2 ml Pyridin vrarden tropfenweise 477 Ml - 5S22 mmol Phosphoroxychlorid zugesetzt,. Das Eeaktionsgemisch wurde auf 20 0C nrährend einer Zeitspanne von 1,5 Stunden erwärmte Es wurde dann 1,5 Stunden bei 20 0G gerührt und dann zu I50 ml Äther und 100 ml 15 %iger Katriumcarbonatlösung zugegeben» Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 15 %iger Natriumcarbonat lösung (3 x 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft» Das öl wurde in 15 ml absolutem Äthanol aufgelöst, es wurden 100 mg 10 % Palladium= auf-Kohle zugesetzt, und das Gemisch wurde unter 1 bar V/assers t off gas gerührt. ITa ch dem Abschluß der Wasserst off aufnahme wurde das Eeaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert, und das i'iltrat wurde zu einem Öl eingedampfte Das Öl xvurde mittels präparativer Schichtchromatografie über Kieselerdegelplatten unter zweimaliger Elution mit 6:1 Pentan;Äther gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde»
Präparation S
Ein Gemisch von 176 mg = 0,65 mmol 2-(3=Methoxyphenyl)-propyl-2-phenyläthyläther, 0,4 ml = 4,96 mmol Pyridin und 4g = 34,6 mmol trockenem Pyridinhydrochlorid x-nirde 6 Stunden auf 190 0C erhitzt» Das ßeakt ions gemisch xfurde abgekühlt und
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zu einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 150 ml Äther zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 50 ^l Wasser gewaschen una zusammen mit einem zweiten Extrakt von 50 ml Äther der wäßrigen Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mittels präparativer Schichtchromatografie auf Kieselerdegelplatten unter sechsmaliger Elution mit 30 % Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Präparation T
Zu einer auf -78 0C gehaltenen Lösung von 1,0 mol Diphenylsulfoniumäthylid in 1 1 Tetrahydrofuran wurden langsam 1,0 mo 3-Iiethoxybenzaldehyd zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei -78 0C gerührt und dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Es wurde dann zu Äther-Wasser hinzugesetzt, und die Ätherphase wurde abgetrennt. Die Ätherphase wurde mir Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft. Die fraktionierte Destillation des Rückstandes ergab die Titelverbindung.
Präparation TJ
Zu einer Lösung von 0,5 1 1M Natriumbutoxid in Butanol wurden 6,33 mol 3-Methoxy-ß-methylstyroloxid zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden auf 70 0C erwärmt, dann wurde es abgekühlt und zu einem Gemisch aus Äther-Wasser gegeben. Die Ätherlösung wurde abgetrennt, über MgSO2^ getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt, 2-(3-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2-propylbutyläther, erhalten wurde. Es wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselerdegel unter Elution mit Äther-Pentan gereinigt.
Nach der Arbeitsweise von Präparation R wurde die Titelverbindung erhalten.
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Präparation V
Eine Lösung von 5»7 ml = 0,06 mol Phosphortribromid in 30 ml Äther wurde zu einer Lösung von 30,0 g = 0,143 mol 3-(3-Kethoxyphenyl)-1-butanol in 20 ml Äther bei -5 0C bis -10 0C zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei -5 0C "bis -10 0G während 2,5 Stunden gerührt. Es wurde dann auf Zimmertemperatur erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde über 200 g Eis gegossen, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 5 %iger Natriumhydroxidlösung (3 x 50 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (1 χ 50 ml) gewaschen und über Na2SO. getrocknet. Die Entfernung des Äthers und Vakuumdestillation des Rückstandes ergab die Titelverbindung.
Präparation V
1-substituierte-4-Pip_eridone
Ein Gemisch aus 3 mol Äthylacrylat und 1 mol des geeigneten Amins R^-1NHp in 200 ml trockenem Äthanol wurde 48 Stunden gerührt und unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann fraktioniert destilliert, um das entsprechende N-Di-(2-carbäthoxyäthyl)-R6'-amin, R6'-N-(CH2-CH2-COOC2H5)2, zu erhalten.
1 mol des disubstituierten Amins wurde dann durch Behandlung mit 49,5 E metallischem Natrium (Schrotkugeln) in 1 1 Xylol cyclisiert, und das Gemisch wurde auf 50 0C erwärmt, wobei feuchtigkeit sorgfältig ausgeschlossen wurde. Es wurde weitere Base tropfenweise zur Aufrechterhaltung der Reaktion zugesetzt;, Das Reaktionsgemisch wurde bei 50 0C für 3 "bis 4 Stunden im Anschluß an die Zugabe der Base gerührt und dann abgekühlt. 1 1 Wasser wurde vorsichtig zugesetzt, die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Äther (4 χ 200 ml) extrahiert und dann mit
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konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure .Lösung wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt, und das sich abtrennende Öl wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über K2CO, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 1 20 %iger HCl für 3 bis 4- Stunden unter Rückfluß gekocht, und das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei das gewünschte 1-substituierte—4-Piperidon erhalten wurde.
Präparation Σ
1-Rg'-substituierte-Azacycloalkan-3-one
Ein Gemisch des geeigneten N-(Rg!-substituierten)-glycinäthyl esters und des geeigneten ω-Halogenesters, BrCH0(CHp) CH2COO (1 mol) wurde bei Zimmertemperatur für 24 Stunden stehengelas sen. Es wurde dann mit Äther verdünnt, filtriert, und die ätherische Lösung wurde eingedampft.
Die <ύ, ω1 -Dicarbäthoxydialkyl-Rg · -amine, H5C2OOC-CH2-HR6' -CH2-(CH2) CH2COOC2Hc, wurden dann durch Erhitzen eines Gemisches von äquimolaren Mengen des Di-esters und von Natriumäthoxid auf Temperaturen von 120-130 0C unter solchen Bedingungen, welche die Destillation des als Nebenprodukt anfallenden Ätha nols erlauben, cyclisiert. Nach dem Abschluß der Entfernung des Alkohols wurde Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde dann mit Salzsäure angesäuert und unter Rückfluß gekocht, bis die Lösung keine Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid gab. Das Eindampfen der Lösung ergab das HCl-SaIz des 1-Rg'-substituierten-3-Pyridons. Eine sorgfältige Neutralisation mit Kaliumcarbonat ergibt das freie Keton.
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Präparation Y
Zu einer auf 0 0C gehaltenen Lösung von 7*0 mmol 3-Eb-enylpropylmagnesiumbromid in 7 dlL Tetrahydrofuran wurde langsam eine Lösung von 0,95 S = 5?0 mmol 1-Benzyl~4—piperidon in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und dann zu 250 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung-250 ml Äther gegeben. Die Ätherphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft« Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 200 g Kieselerdegei unter Elution mit 50 % Äther-Gyclohexan gereinigt, wobei 1-Benzyl-4-(3-phenylpropyl)-piperidinoI erhalten wurde.
6,18 g = 20 mmol des so hergestellten Piperidinols wurden dann zu 250 ml 2U Salzsäure gegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden unter .Rückfluß gekocht«. Es wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in 500 ml gesättigter Katriumbicarbonatlösung-300 ml Äther-100 ml Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO^ getrocknet und zu einem Öl eingedampft, dieses wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Äther-Cyclohexan gereinigt, wobei das Produkt, 1-Benzyl-4-(3-phenylpropyl)-1 ^^jö-tetrahydropyridin, erhalten wurde.
Hydroborierung und anschließende Oxidation des so hergestellten 1,2,5$6-Tetrahydropyridins entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 5 ergab 1"Benzyl~4~(3-phenylpropyl)-3*=piperidinolo
Die Oxidation der 3"I>iperidinolverbindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 ergab das gevränschte 1-Benzyl-4-(3-phenylpropyl)-3-piperidon«
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Claims (1)

  1. Pfizer inc. PC 5904
    Patentansprüche
    jäzacycloalkane der folgenden all gemeine η .Formel:
    Z-W
    worin.bed eut en:
    Ii^ ein Wasserstoff atom, einen Bensylrest, einen Allianoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den liest P(G)(GuJo oder Mono- oder Dinatrium oder -ksliumsalze hiervon, den ie st -CO(CKo)OCOuH oder die Eotrium- oder Laliu:>salze hiervon, oder den Hest -CG(CIi^) NIi^K1-, v.rorin 7. eine ganze Zahl von 1 bis M- ist, jeder der Reste Ii^ und R1- einzeln genommen ein Wasserstoffatom oder ein ^.lkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist, oder die iteste Hz und Rr zusammengenommen mit den otickstofi'atom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedriren, heterocyclischen Sing in Form eines Piperidino-, Pyrrole-, Pyrrolidino-, Korpholino- oder K-Alkylpiperazinorectes mit Λ bis M- Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bilden;
    Rp einen Hydroxyrest oder den Hest Rn', worin Rp' ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit Λ bis 6 Kohlenstoffatorr.eii, ein Phenylrest oder ein Phenylalkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist;
    R^ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest mit der naßgäbe, daß nur einer der Heste ±iP und H^ ein Hydroxyrest ist;
    lip ein Wasserstoffatom, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen oder den liest R^ · , vrobei Ii^-' ein Alk^lrest
    ο ' 6
    9 O 9 8 1 1 /1 O A 1
    BAD ORIGINAL
    mit 1 bis ß Kohlenstoff atomen, ein Piienylalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Cycloalkytoethylrest mit 3 Ms 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Furfurylrest, letrahydrofurf urylrest, 2-ThLeIIylmethyIrest oder 2-Tetrahydrothienylmethylrest
    χ = G oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; Z = entweder
    (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, oder
    (b) den Rest — Calk,.) -0-(alk25 -, worin jeder der Reste (alk,) und (aiko) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Stimme der Kohlenstoff atome in (alk.) + (alk~) nicht größer als 13 ist, und worin jeder der Indices m und η 0 o<ier 1 ist; und
    V ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Rest
    worin V^, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloraton ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ßp ein Hydroxyrest, Rx, ein Benzylrest und R^ ein R^'-Rest sind.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste R. und R^ ein Wasserstoffatom ist, R- der Rest Bp1 ist und R^ ein Wasserstoffatom oder Alkinylrest ist.
    4-. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Alkylenrest mit 4- bis 10 Kohlenstoffatomen und W ein Wasserstoffatom oder ein Phenylrest sind.
    90981 17
    Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Z der
    sind.
    Z der Rest GH(CH5)GH(CH3)(OHg)5 und W ein Wasserstoffatom
    6. Verbindung nach Anspruch A-, dadurch gekennzeichnet, daß Z der Best 0(CH^)~(CHp)g und ¥ ein Wasserstoffatom sind
    7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß χ = 1, Rp* e^n Wasserstoffatom und Rg ein Propargylrest sind.
    8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß χ = 1, Ro1 ein Wasserstoffatom und Rg ein Propargylrest sind.
    9. Verbindung nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß Z der Rest CH(CH5)(CH2), und W ein Phenylrest sind.
    10. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß χ = 1 und R0 1 ein Wasserstoffatom sind.
    C-
    11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Rg ein Wasserstoffatom ist.
    12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Rg ein Propargylrest ist.
    13. Azacycloalkane der folgenden allgemeinen Formel:
    Z-W
    v/orin bedeuten:
    Ryj ein Wasserstoff atom, einen Benzylrest, einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Rest P(O)(OH)0
    90981 1/1041
    -Zf-
    oder Mono- oder Dinatrium- oder -kali-Urasalze hiervon, den Rest -GO(CH2)2C00H oder die Natrium- oder Ealiumsalze hiervon, oder den Rest -CO(CH2) NR^Rc, worin ρ eine ganze Zahl von 1 "bis 4 ist, jeder der Reste Ra lind Rt- einzeln genommen ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder die Reste R^ und R^ zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring in Form eines Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinorestes mit Λ "bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bilden;
    R2' ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe;
    Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkenylrest mit 2.bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest Rg', wobei Rg1 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Furfurylrest, Tetrahydrofurfurylrest, 2-Thienylmethylrest oder 2-Tetrahydrothienylmethylrest ist;
    χ =0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; Z entweder
    (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen oder
    (b) den Rest -(alk,,) -0-(alk2) - , worin jeder der Reste (alk.) und (alk2) ein Alkylenrest mit Λ bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Surame der Kohlenstoff atome in (alk^,) + (alk2) nicht größer als 13 ist, und jeder der Indices m und η 0 oder ist; und
    W ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Rest
    "\O/"wi worin W^, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chlor
    atom ist;
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
    hiervon. 909811/1041
    14. Verbindung nach. Anspruch. 13» dadurch gekennzeichnet, daß Rx, ein Wasserstoffatom und Rg ein Alkinylrest oder ein Wasserstoffatom sind.
    15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß
    Z ein Alkylenrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen und W ein Wasserstoffatom oder ein Phenylrest sind.
    16. Verbindung nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet, daß
    Z der Rest CH(CH5)(CH2),, W ein Phenylrest, χ = 1 und jeder der Reste Rg und Rp1 ein Wasserstoffatom sind.
    17. Verbindung nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß Z der Rest C(CH5)2(CH2)g, jeder der Reste W, R5 1 und Rg ein Wasserstoffatom und χ = 1 sind.
    18. Verbindung nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß χ = 1, Z der Rest C(CH,)2(CH2)g, jeder der Reste R2 1 und W ein Wasserstoffatom und Rg ein Propargylrest sind.
    19. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    'Z-W
    worin bedeuten:
    R^ ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Rest P(O)(OK)2 oder Mono- oder Dinatrium- und -kaliumsalze hiervon, den Rest -C0(CH2)2C00H oder die Natrium- und Kaliumsalze hiervon, oder den Rest -CO(CH2) KR^R1-, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jeder der Reste R^ und Rj- einzeln genommen ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder die
    Reste IL und Bn. zusammengenommen, mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring in Form eines Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinoringes mit 1 "bis 4- Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bilden;
    Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest Rg'» worin Rg1 ein Alkyl rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Furfurylrest, ein Tetrahydrofurfurylrest, 2-Thienylmethylrest oder 2-Tetrahydrothienylmethylrest ist;
    χ =0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; Z entweder
    (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen oder
    (b) den Rest -(alk,.) -O-(alkp) - , worin jeder der Reste (alk,,) und (alkp) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome (alk.) + (aiko) nicht größer als 13 ist, und jeder der Indices m und η 0 oder ist; und
    W ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Rest
    worin W^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist;
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon.
    20. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste R^ und Rg ein Benzylrest ist.
    21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Alkylenrest und ¥ ein Wasserstoffatom oder ein Phenylrest sind.
    22. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Z der Rest (alk,,)m-0-(alk2)n ist, worin m = 0 und n = 1 sind und W der Rest _/7T\_„
    ist. "\2ai-
    23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß Z der Rest -OCH(CH5)2(CH2)j, W ein Phenylrest und χ = 1 sind.
    . Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    worin bedeuten:
    R. ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Rest P(O)(OH)2 oder Mono- oder Dinatrium- und -kaliumsalze hiervon, den Rest -CO(CH2)2C00H oder die Natrium- und Kaliumsalze hiervon, oder den Rest -CO(CH2) NR^Rc, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4· ist, jeder der Reste R^, und Rc einzeln genommen ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder die Reste Rj, und Rj- zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 6- oder 5-gliedrigen, heterocyclischen Ring in Form eines Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinoringes mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bilden;
    909811/1041
    R,- ein Wasserstoffatom, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoff at omen, einen Alkinylrest mit 2 "bis 6 Kohlenstoff atomen oder den Sest E^-1, wobei ±L-' ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Fhenylalkylrest mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Cycloalkylmethylrest mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Furfurylrest, Tetrahydrofurfurylrest, 2-Thienylmethylrest oder 2-Tetrahydrothienylmethylrest ist;
    Rp1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ;
    χ =0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; Z entweder
    (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen;oder
    (b) den Rest -(alk^)m-0-CaIk2)^- , worin jeder der Reste (alk^j) und (alkp) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (alk^,) + (alkp) nicht größer als 13 ist, und jeder der Indices m und η
    = 0 oder 1 ist; und
    W ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Rest "\O/Wl worin W. ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist;
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon.
    25· "Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste R- und R^ ein Benzylrest und Rp1 ein Phenylalkylrest sind.
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    26. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    z-w
    worin bedeuten^
    R-1 ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, den Rest P(O)(OII)0 oder Mono- oder Dinatrium- oder -kaliumsalze hiervon, den Rest -00(ΟΗρ)οΟΟΟΗ oder die Natrium- und Kaliumsalze hiervon, oder den Rest -COiCiLp^NR^Rt-, worin ρ eine ganze Zahl von 1 "bis 4 ist, jeder der Reste R^ und R1-einzeln genommen ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit Λ "bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder die Reste R^ und Rc zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring in Form eines Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Iiorpholino- oder N-Alkylpiperazinoringes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bilden;
    Ro1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe;
    Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest Rg', wobei Rg1 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Cycloalkylmethylrest mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Furfurylrest, Tetrahydrofurfurylrest, 2-Thienylmethylrest oder 2-Tetrahydrothienylmcthylrest ist;
    χ =0 oder eine ganze Zahl von 1 bis J; Z entweder
    (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen; oder
    (b) den Rest -(alk^) -O-^lkg),,- , worin jeder der Reste (alk.) und (alk2) ein Alkylenrest mit Λ bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Juane
    909811/10^1
    2833883
    <ier Kohlenstoff atome in (alk.) + (alkp) nicht größer als 13 ist; und jeder der Indices m und η = 0 oder 1 istj und
    W ein Wasserstoffatom, ein Pyridylrest oder den Rest
    \O/~wi worin VL ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist",
    sowie die pharmazeutisch, annehmbaren Säureadditionssalze hiervon.
    27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste R^ und Rg ein Benzylrest ist.
    28. Verwendung einer Verbindung einer der folgenden Formeln:
    oder
    Z-W
    Z-W
    worin bedeuten:
    R. ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Rest P(O)(OH)? oder Mono- oder Dinatrium- oder -kaliumsalze hiervon, den Rest -C0(CH2)2C00H oder die Natrium- oder Kaliumsalze hiervon, oder den Rest -CO(CH2) NR^Rn;, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jeder der Reste R^ und R(- einzeln genommen ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist, oder die Reste R^ und R^ zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder
    909811/1041
    6-gliedrigen, heterocyclischen Ring in Form eines Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Horpholino- oder N-Alkylpiperazinoringes mit 1 "bis 4- Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bilden;
    Rp einen Hydroxyrest oder den Rest Rp'' w0^ei Sp' e^n Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder ein Phenylalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist;
    R^ ein Wasserst off atom oder einen Hydroxyrest, mit der Haßgabe, daß nur einer der Reste Rp und R, ein Hydroxyrest ist;
    Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkenylrest mit 2 bis 6
    Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest RgS wobei Rg1 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Furfurylrest, Tetrahydrofurfurylrest, 2-Thienylmethylrest oder 2-Tetrahydrothienylmethylrest ist;
    χ =0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; Z entweder
    (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen;oder
    (b) den Rest -(alk,-) -0-CaLk^) - , worin jeder der Rest CaIk7,) und (aiko) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Haßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome (alk^) + (aiko) nicht größer als 13 ist, und jeder der Indices
    m und η = 0 oder 1 ist; und
    V/ ein Wasserst off atom, einen Pyridylrest oder den Rest
    Wl , worin W^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder
    Chloratom ist;
    sowie pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze hiervon 2^r Erzeugung von Analgesie bei einem Säugetier.
    90981 1/10M
    29· Verfahren zur Herstellung eines Azacycloaikans der folgenden allgemeinen Formel (A):
    Z-W
    worin bedeuten:
    R,, ein Wasserstoff atom, einen Benzylrest, einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Best P(O)(OH)2 oder Mono- oder Dinatrium- oder -kaliumsalze hiervon, den Rest -C0(CH2)2C00H oder die Natrium- oder Kaliumsalze hiervon, oder den Rest -GO(CH2) NR^R,-, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jeder der Reste R2, und Hr einzeln genommen ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder die Reste R^ und Rt- zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring in Form eines Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinoringes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bilden;
    R2 1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylalkyl-. rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe;
    Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest Rg', wobei Rg' ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein lurfurylrest, Tetrahydrofurfurylrest, 2~Thienylmethylrest oder 2=Ietrahydrothienylmethylrest ist;
    09811/1041
    χ =0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; Z entweder
    (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen; oder
    (b) den Rest -(alk,.) -0-(alk2)n- , worin jeder der Reste (alk^) und (alkp) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (alk^,) + (alk~) nicht größer als 13 ist, und jeder der Indices m und η = 0 oder 1 ist; und
    W ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Rest
    —\O/~^i worin VL ein Wasserstoff-, .Fluor- oder
    Chloratom ist;
    sowie der pharmazeutisch annehmbaren Saureadditionssalze hiervon, dadurch gekennzeichnet , daß ein geschütztes 2-Brom-5-(Z-W-substituiertes)-phenol der folgenden Formel
    O-Y
    Z-W
    worin X eine Schutzgruppe ist und Z und W die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
    über eine Grignard-Reaktion mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
    worin R2 1 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und R.-eine Stickstoffschutzgruppe ist,
    909811/1041
    umgesetzt wird, und gegebenenfalls
    (a) eine oder beide der Schutzgruppen entfernt werden;
    (b) die Verbindung der Formel A vor oder nach der Entfernung der Scnutzgruppen dehydratisiert wird;
    (c) ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalze hiervon hergestellt wird.
    30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Z-W
    worin Rx,, Άρ\ x, Rg1 Z und W die in Anspruch 29 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    ORn
    Z-W
    worin Rx,, R2', x, Rg5 Z und W die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
    reduziert wird, und gegebenenfalls
    (a) falls Rg ein Wasserstoffatom ist, diese Verbindung der Formel I unter Bildung einer Verbindung alkyliert wird, in welcher Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt;
    (b) die Verbindung der Formel I, worin Rx, ein Was s er st of fatom ist, verestert wird.
    31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel Wasserstoff in Anwesenheit von Palladiumauf-Aktivkohle verwendet wird.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007067A1 (de) * 1978-07-05 1980-01-23 Ciba-Geigy Ag Neue Phenylpiperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
EP0014997A1 (de) * 1979-02-23 1980-09-03 Hoechst Aktiengesellschaft 4-Aryloxy- und 4-Arylthio-3-phenylpiperidin-Derivate, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4312876A (en) * 1979-02-23 1982-01-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
US5360819A (en) * 1982-02-01 1994-11-01 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4302590A (en) * 1979-02-23 1981-11-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of 4-aryloxy-3-phenylpiperidines
ZA821888B (en) * 1981-04-01 1983-02-23 Haessle Ab Novel phenyl-piperidines
US4529732A (en) * 1983-03-14 1985-07-16 Pfizer Inc. 2-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]piperidines
FI864570A0 (fi) * 1986-11-11 1986-11-11 Farmos Oy Terapeutiskt anvaendbar foerening.
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US20040087590A1 (en) * 2002-08-23 2004-05-06 University Of Connecticut Novel biphenyl and biphenyl-like cannabinoids
DE102004036349A1 (de) * 2004-07-27 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
WO2014125233A2 (fr) 2013-02-14 2014-08-21 Galderma Research & Development Procédé de synthèse de 4-piperidin-4-yl-benzène-1,3-diol et de ses sels et nouveau composé 4-(2,4-dihydroxy-phényl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate de tert-butyle

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046901A (en) * 1975-05-16 1977-09-06 Roussel-Uclaf Phenylpiperidines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046901A (en) * 1975-05-16 1977-09-06 Roussel-Uclaf Phenylpiperidines

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007067A1 (de) * 1978-07-05 1980-01-23 Ciba-Geigy Ag Neue Phenylpiperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
EP0014997A1 (de) * 1979-02-23 1980-09-03 Hoechst Aktiengesellschaft 4-Aryloxy- und 4-Arylthio-3-phenylpiperidin-Derivate, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4312876A (en) * 1979-02-23 1982-01-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
US5360819A (en) * 1982-02-01 1994-11-01 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis

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PH15372A (en) 1982-12-10
JPS5538366A (en) 1980-03-17

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