FI66173B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-2-hydroxifenyl)-azacykloalkanderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-2-hydroxifenyl)-azacykloalkanderivat Download PDF

Info

Publication number
FI66173B
FI66173B FI782793A FI782793A FI66173B FI 66173 B FI66173 B FI 66173B FI 782793 A FI782793 A FI 782793A FI 782793 A FI782793 A FI 782793A FI 66173 B FI66173 B FI 66173B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
benzyl
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
FI782793A
Other languages
English (en)
Other versions
FI66173C (fi
FI782793A (fi
Inventor
Thomas Henry Althuis
Charles Armon Harbert
Michael Ross Johnson
Jr Lawrence Sherman Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI782793A publication Critical patent/FI782793A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66173B publication Critical patent/FI66173B/fi
Publication of FI66173C publication Critical patent/FI66173C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

rr-..... M „„ KUULUTUSJULKA1SU C&AHX
W (11) utlAccningsskrift COT /o Mä c Patentti r.vänncttv 10 09 1934 ·%& (45) Patent Eoddelat «« Κ.*3«-.α.3 C 07 D 211/22, 211/42, 211/70 pqKrjLjMux // c 07 D 227/04, 227/08 SUOMI—FINLAND PO 782793 (22) HmlMmUpM*!—AmBknintidaf 12.09.78 (23) AMw#aM— GlWfhet*·* 12.09.78 (41) TaHM |«ntMial —MvK a>Mtag ^ yg
Patentti- ja rakietarihallltut μμμμρμμ |· hMljaMcaiMi pm.—
Patent- och ragfataratyralaan ' ' Amaine tfcadod>mUkrttu*ρΛΛοβηΛ 31.05.84 (32)(33)(31) PyH««r «*»*«» »«fXnWta 13-09-77 USA(US) 832869 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Thomas Henry Althuis, Groton, Connecticut,
Charles Armon Herbert, Waterford, Connecticut,
Michael Ross Johnson, Gales Ferry, Connecticut,
Lawrence Sherman Melvin, Jr., Gales Ferry, Connecticut, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3~(2-hydroksifenyyli)--atsasykloalkaanijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 3-(2-hydroxifeny1)-aza-cykloalkanderivat
Keksintö koskee uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen I ja II mukaisten 3-(2-hydroksifenyyli)-atsasykloalkaa-nijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamista h OR, Rc rNxi I1 X o* (ch ) L I ! 1 1 " z iQ!
i II
joissa kaavoissa R-^ on vety, C^_^^-alkanoyyli tai bentsyyli, R3 on vety tai hydroksi, Rg on vety, bentsyyli, C2_6-alkenyylI, C -alkynyyli tai syklo-C3_g-alkyylimetyyli, χ on 0 tai koko-2'6 ''·?·{ i 66173 naisluku 1-3 ja Z on C^_^3~alkyyli.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia CNS-aineita, erikoisesti analgeettisinä, rauhoittavina, sedätidvisina ja kipua poistavina aineina nisäkkäissä, mukaanluettuna ihminen ja/tai kouristusta estävinä, diureettisina ja ripulia estävinä aineina nisäkkäissä, mukaanluettuna ihminen.
Huolimatta analgeettisten aineiden käytettävissä olevasta suuresta lukumäärästä tutkitaan jatkuvasti uusia ja parempia aineita, mikä viittaa sellaisen aineen puuttumiseen, joka on käyttökelpoinen laaja-asteisen kivun kontrolloimiseksi sivuvaikutuksien ollessa mahdollisimman pieniä. Tavanomaisesti käytetyllä aineella aspiriinilla ei ole käytännöllistä merkitystä voimakkaan kivun kontrolloimiseksi ja sillä on tunnetusti erilaisia ei-ha-luttuja sivuvaikutuksia. Muilla analgeettisilla aineilla kuten d-propoksifeenillä, kodeiinilla ja morfiinilla on mieltymistä lääkkeeseen aiheuttava vaikutus. Siten parempien ja voimakkaampien analgeettisten aineiden tarve on ilmeinen.
Myöhemmin on osoitettu suurta mielenkiintoa kannabinoli-tyyppisiin yhdisteisiin analgeettisinä aineina (R. Mechoulama,
Ed., "Marijuana, Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects", Academic Press, New York, N.Y., 1973; Mechoulam, et al., Chemical Reviews, 76, 75-112 (1976)).
Saksalainen patenttijulkaisu DE 2 621 535 kuvaa 3-(3,4-dihydroksifenyyli)piperidiinejä, joilla on dopaminerginen ja hy-potensiivinen vaikutus. Tässä julkaisussa kuvataan myös mainittujen yhdisteiden välituotteita, mukaanluettuna N-bentsyyli-, O-bents-yyli- tai metoksi-johdannaisia, Δ2- 5aÄ3 -johdannaisia ja 3-(3,4-dibentsyylioksifenyyli)-3-hydroksi-N-bentsyylipiperidiini. Mainittujen yhdisteiden N-alkyyli-, -alkenyyli- ja aralkyyli-johdannaisia, joilla on sama vaikutus, on kuvattu saksalaisessa patenttijulkaisussa DE 2 621 536.
Nyt on todettu, että kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa on 3-asemassa 2-hydroksi-4-(substituoitu)fenyyli-ryhmä, ovat tehokkaita CNS-aineina, erikoisesti analgeettisina, rauhoittavina, sedätiivisina ja kipua poistavina aineina nisäkkäissä, mukaanluettuna ihminen, ja/tai kouristusta estävinä, diureettisina ja kipua estävinä aineina nisäkkäissä, mukaanluettuna ihminen.
3 66173
Kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että suojattu 2-bromi-5-(Z-substituoitu)-fenoli, jonka kaava on
0-Y
Z
jossa Y on suojaryhmä, joka mahdollisesti on sama kuin ja Z tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan Grignard-reak-tion avulla yhdisteen kanssa, jonka kaava on h' (CH2?Xo jossa Rg" on typpi-suojaryhmä, joka mahdollisesti on sama kuin Rg; ja haluttaessa a) toinen tai molemmat suojaryhmät poistetaan, b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rg on hydroksi, de-hydratoidaan kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi, c) kaavan II mukainen yhdiste pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rg on vety, d) kaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa Rg on vety, alkyloidaan kaavan I tai II mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rg on muu kuin vety, e) kaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa R-^ on vety, esteröidään kaavan I tai II mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on C^_g-alkanoyyli, tai f) saatu kaavan I tai II mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kaavojen I tai II mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät emäksisen ryhmän, muodostavat happoadditiosuoloja. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat mineraalihapposuolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti, nitraatti, orgaanisten happojen suolat, kuten sitraatti, asetaatti, sulfo-salisylaatti, tartraatti, glykolaatti, malaatti, malonaatti, male-aatti, pamoaatti, salisylaatti, stearaatti, ftalaatti, sukkinaatti, glukonaatti, 2-hydroksi-3-naftoaatti, laktaatti, mandelaatti ja 4 66173 metaanisulfonaatti.
Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet sisältävät asymmetrisiä keskuksia 3- ja 4-asemissa atsosykloalkyyliosassa ja ne voivat luonnollisesti sisältää vielä asymmetrisiä keskuksia bentsenoidi-renkaan 4-asemassa olevassa substituentissa Z ja R.-subtituentissa.
O
Näinollen edellä mainitut kaavat kuvaavat raseemisia yhdisteitä. Kuitenkin mainitut kaavat on tarkoitettu yleisiksi ja kuvaamaan myös yhdisteiden diastereomeerisia seoksia, puhtaita enatiomeere-ja niiden diastereomeereja.
Edullisia kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R-^ on vety tai C^_ -alkanoyyli ja Z on C^_1Q-alkyyli.
Erityisen edullisia kaavan I tai II mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R^ on vety, X on 1, Rg on allyyli tai propargyyli, ja Z on -C(CH3)2(CH2)g.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 °n hydroksi, valmistetaan 2-bromi-5-(Z-substituoitu)fenolista, jolloin ensin suojataan fenolin hydroksiryhmä. Sopivia suojaryhmiä ovat sellaiset, jotka eivät häiritse myöhäisempiä reaktioita ja jotka voidaan poistaa olosuhteissa, jotka eivät aiheuta ei-haluttuja reaktioita mainittujen yhdisteiden tai niistä valmistettujen tuotteiden muissa asemissa. Edustavia sellaisia suojaryhmiä ovat metyyli, etyyli, bentsyyli ja substituoitu bentsyyli, jossa substituenttina on esim. 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, halogeeni (Cl, Br, F, I) tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi.
Suojaryhmän tarkka kemiallinen rakenne ei ole kriittinen. Sopivien suojaryhmien valinta ja indentifioiminen voidaan helposti suorittaa tunnetulla tavalla. Ryhmän tulee olla sellainen, joka voidaan helposti poistaa hydroksiryhmän vapauttamiseksi. Metyyli on edullinen suojaryhmä, koska se voidaan helposti poistaa käsittelemällä pyridiinihydrokloridilla. Bentsyyliryhmä on myös edullinen suojaryhmä, koska se voidaan poistaa katalyyttisellä hyd-rauksella tai happo-hydrolyysillä.
Suojattu 2-bromi-5-(Z-substituoitu)fenoli saatetaan sen jälkeen Grignard-reaktioon inertissä liuottimessa atsasykloalkaani- 3-onin (reaktiokaavio A) kanssa. Sopivia inerttejä liuottimia ovat sykliset ja asykliset eetterit, kuten esim. tetrahydrofuraani, dioksaani ja etyleeniglykolin dimetyylieetteri.
5 66173
Grignard-reagenssi muodostetaan tunnetulla tavalla, kuten esim. kuumentamalla paluujäähdyttäen seosta, jossa on 1 molaari-nen määrä bromi-reagenssia ja 2-molaarista määrää magnesiumia inertissä liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa. Saatu seos jäähdytetään sen jälkeen noin 0 - -20°C:seen. Sen jälkeen lisätään atsasykloalkaani-3-onia lämpötilassa noin 0 - -20°C.
Grignard-reaktion tuotetta (kaava I, R^ = bentsyyli, R3 = OH) käsitellään sen jälkeen sopivalla reagenssilla suojaryhmän poistamiseksi. Haluttaessa bentsyyliryhmä fenolin hydroksiryhmässä ja mahdollinen bentsyyliryhmä atsasykloalkyyli-osan typessä, poistetaan sopivasti katalyyttisellä hydrauksella käyttäen hiilellä olevaa palladiumia. Vaihtoehtoisesti fenolin bentsyyliryhmä voidaan poistaa happo-hydrolyysillä käyttäen esim. trifluorietikka-happoa silloin, kun halutaan, että N-bentsyyliryhmä säilyy. Vaihtoehtoisesti haluttaessa säilyttää N-bentsyyliryhmä käytetään hyd-roksiryhmän alkyylieetteriä, edullisesti metyyli- tai etyylieette-riä reagenssina Grignard-reaktiossa. Sen jälkeen Grignard-reaktio-tuotetta käsitellään esim. pyridiinihydrokloridilla, jolloin al-kyylisuojaryhmä poistuu ja jäljelle jää N-bentsyyliryhmä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rg on hydroksi, dehyd-ratoidaan käsittelemällä voimakkaalla hapolla, kuten kloorivety-, bromi-, rikki-, fluorivety- tai p-tolueenisulfonihapolla kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Muita dehydratoimisaineita kuten tionyylikloridia, pyridiiniä, fosforioksikloridia ja tosyyli-tai mesyylikloridia, -SO2 ja happoa sitovaa ainetta voidaan myös käyttää. Hydrattaessa katalyyttisesti mainittuja yhdisteitä saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä. Luonnollisesti, jos kaavan II mukaisessa yhdisteessä R^ tai Rg on bentsyyli, poistetaan se tällä katalyyttisella hydrauksella.
Koska suojaryhmä Rg" voi olla sama kuin kaavan I mukaisissa yhdisteissä oleva ryhmä Rg atsasykloalkyyli-osan (kaavat I-IV) typessä, ei usein ole toivottavaa tai tarpeellista poistaa typpi-suojaryhmää Rg"» paitsi silloin kun Rg:n on oltava vety, alkenyyli tai alkynyyli. Edullinen typpi-suojaryhmä, silloin kun mainittu ryhmä on poistettava, on bentsyyli, koska se on helposti poistettavissa katalyyttisellä hydrauksella käyttäen hiilellä olevaa palladiumia. Bentsyyliryhmä poistetaan edullisesti Grignard-reaktiosta 6 661 73 saadusta tuotteesta vastaavan 3-hydroksi-3-£4-(Z)-2-hydroksife-nyylL7atsasykloalkaanin muodostamiseksi, joka sen jälkeen dehyd-ratoidaan kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg = R^ = vety. Katalyyttinen hydraus (Pd/C) antaa tällöin kaavan I mukaisen yhdisteen. Alkyloitaessa tai aralkyloitaessa kaavan I tai II mukaista yhdistettä RgCl:llä tai RgBrrllä saadaan haluttu substituutio atsasykloalkyyliryhmään. Reaktio suoritetaan liuottimessa, esim. alkanoleissa, kuten etanolissa, n-butanolissa, 1-heksanolissa lämpötilassa noin 50°C:sta liuottimen paluujäähdytyslämpötilaan. Epäorgaanista tai orgaanista happoa sitovaa ainetta käytetään muodostuneen hapon sitomiseksi. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallikar-bonaatit ja -hydroksidit, pyridiini, trietyyliamiini, N-metyyli-morfoliini.
Edullinen menetelmä substituenttien liittämiseksi atsa-sykloalkyyli-renkaan tuppeen on pelkistävä alkylointi (tai aralky-lointi) käyttäen sopivaa aldehydiä pelkistysaineen läsnäollessa. Kun atsosykloalkyyli-yhdisteellä on kaava I, voi pelkistysaine olla molekylaarinen vety tai katalyytti, esim. Pd/C, aktiivinen metalli tai happo tai metallihydridi. Kun atsasykloalkyyli-yhdis-teellä on kaava II, so. atsasykloalkenyyli, käytetään metallihyd-ridiä atsasykloalkenyyli-ryhmän pelkistymisen estämiseksi. Myöskin kun substituentti on alkenyyli- tai alkynyyliryhmä käytetään metallihydridiä pelkistysaineena. Edullinen metalli pelkistysai-neena on natriumsyanoboorihydridi. Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, kun asetonitriilissä, tetrahydrofuraanissa, 1-4 hiiliatomia sisältävissä alkoholeissa, etyleeni- tai propyleeni-glykolissa, dioksaanissa, bentseenissä tai tolueenissa ja lämpötiloissa noin 10 - 50°C. Reaktio suoritetaan suunnilleen neutraalissa pH-arvossa lisäämällä happoa kuten etikkahappoa.
7 66173
Raaktiokaavlo A
I1 f6 a I I *
Pd/C >/κ, Br h2 / 6 “ ? *,
(\Ί ϋ (Λ OH OH
n 1 °"^2 ^ύκζ pd/C, H2 tPd/C, H2 @Rfi - bentsyyli @r6" ji bentsyyli f6 f6 j 6" N QrigHPl· N -H2° Ji f [ reaktio f ] o ” f η 8 66173
Typpi-suojaryhmän Rg" tehtävänä on estää ei-haluttuja reaktioita tapahtumasta typpiatomissa ja se voidaan reaktion päätyttyä haluttaessa tai tarvittaessa poistaa olosuhteissa, jotka eivät aiheuta ei-haluttuja reaktioita yhdisteiden tai niistä muodostettujen tuotteiden muissa asemissa. Edustavia sellaisia ryhmiä ovat fenyylialkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia alkyyliryhmässä, 1- 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sykloalkyylimetyyli, jossa on 3-6 hiiliatomia alkyyliryhmässä, furfuryyli, tetrahydrofurfuryyli, 2- tienyylimetyyli ja 2-tetrahydrotienyylimetyyli.
Koska lähtöaineina käytettäviä atsasykloalkaani-3-oneja ei ole yleisesti saatavissa on ko. yhdisteen suojaaminen sen bents-yyli-johdannaisena usein edullisin tapa valmistaa kaavojen I - II mukaisia yhdisteitä, joissa Rg on muu kuin vety. Kaavojen I - II mukaisten yhdisteiden debentsyloiminen, joissa yhdisteissä Rg on bentsyyli, ja sen jälkeen niiden NH-ryhmän alkyloiminen RgCl:llä tai RgBr:llä tunnetun menetelmän mukaisesti antaa tulokseksi halutun tuotteen, jossa Rg on muu kuin vety tai bentsyyli.
Koska bentsyyli on fenolisen hydroksiryhmän edullinen suoja-ryhmä, on sekä fenolisen hydroksin että atsasykloalkaani-3-onin typen suojaaminen bentsyloimalla yksinkertaista, jolloin vain yhdellä reaktiolla saadaan vapaa fenolinen hydroksidi ja vapaa NH-ryhmä.
Prill et ai., J. Am. Chem. Soc. , 55 , 123 3-41 ( 1933) kuvaa yleistä menetelmää atsasykloalkanonien valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan ketoryhmä voidaan valitsemalla reaktioaineita liittää 3- tai 4-asemaan. Menetelmän mukaan sopivan N-substituoidun aminohappoetyyliesterin annetaan reagoida sopivan etyyli--bromi-alkanoaatin kanssa diesterin muodostamiseksi, joka sen jälkeen syklisoidaan natriumetoksidilla 1-(substituoitu)-atsasykloalkaani- 3- (tai 4-)-onin saamiseksi.
2-bromi-5-(Z-substituoitu)-fenoli-yhdisteet valmistetaan bromaamalla sopiva 3-(Z-substituoitu)-fenoli tunnetun menetelmän mukaisesti esim. käsittelemällä bromilla hiilitetrakloridissa lämpötilassa noin 20-30°C. Tarvittavat 3-(Z-substituoitu)-fenolit, mikäli ne eivät ole tunnettuja yhdisteitä, valmistetaan seuraavilla menetelmillä. Sopiva aldehydi, kuten 2-(3-hydroksifenyyli)-2-metyy-lipropionaldehydi, jonka hydroksiryhmä on suojattu muodostamalla 9 66173 bentsyylieetteri , saatetaan Wittig-reaktioon. Mainittua aldehydiä käsitellään sen jälkeen sopivalla alkyylitrifenyylifosfoniumbromi-dilla, jonka alkyyliryhmä pidentää propionaldehydin haluttuun pituuteen. Tyypillisessä menetelmässä aldehydi lisätään dimsyylinat-riumin ja alkyyli-trifenyylifosfoniumbromidin lietteeseen dimetyyli-sulfoksidissa lämpötilassa alle 30°C, esim. noin 10-30°C:ssa. Reaktion päätyttyä alkeenisubstituoitu, suojattu fenoli otetaan talteen tunnetulla tavalla. Alkeenin hydraus hiilellä olevalla palladiumilla antaa tulokseksi halutun 3-(Z-substituoitu)-fenolin. Valitsemalla sopivasti lähtöaineet (3-hydroksifenyyli)-substituoitu aldehydi ja alkyyli-trifenyylifosfoniumbromidi saadaan haluttu 3-(Z-substituoi-tu)-fenoli.
Vaihtoehtoisesti sopiva fenolinen aldehydi tai ketoni, esim.
3-hydroksibentsaldehydi tai (3-hydroksifenyyli)alkyyli-ketoni, jossa fenolinen hydroksiryhmä suojataan muuttamalla bentsyyli-, metyyli-tai etyylieetteriksi, saatetaan Wittig-reaktioon. Valitsemalla sopivat reagenssit voidaan valmistaa yhdisteitä, joissa on suoria tai haaraketjuisia alkyyliryhmiä (Z). Käytettäessä ketonia esim. 3-hydroksiasetoksifenonia reagenssina saadaan yhdisteitä, joissa subs-tituentissa Z on metyyliryhmä hiiliatomissa, joka on fenyyliryhmän vieressä.
Metyyli- tai etyylisubstituutio muissa kohdissa, esim. alkyy-liryhmän /-•'-hiiliatomissa, aikaansaadaan valitsemalla sopiva alkok-sikarbonyyli-alkylideeni-tr if enyylif os f oraani , esim. (CgHj-)3P = C( R ' )-COC^Hg . Siten muodostunut tyydyttämätön esteri pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi antamalla reagoida litiumaluminiumhydridin kanssa yleensä aluminiumkloridin pienen määrän läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti silloin kun fenolinen suojaryhmä on muu kuin bentsyyli (esim. metyyli) alkoholi muodostetaan pelkistämällä katalyyttisestä tyydyttämätön esteri käyttäen hiilellä olevaa palladiumia ja sen jälkeen käsittelemällä muodostunut tyydytetty esteri litiumaluminium-hydridillä. Siten muodostuneen alkoholin muuttaminen vastaavaksi to-sylaatiksi tai mesylaatiksi ja sen jälkeen tosylaatin tai mesylaatin alkyloiminen sopivan HO-alkyyli-reagenssin alkalimetallisuolalla ja lopuksi suojaryhmän poistaminen aikaansaa halutun resorsinoli- 3-(Z-W-substituoitu)-fenolin.
Edellä esitetyn reaktiosarjän muunnelma käsittää alkoholin bromauksen sen asemasta että se muutettaisiin tosylaatiksi tai me- 10 66173 sylaatiksi. Fosforitribormidi on sopiva bromausaine. Tällöin bromi-johdannaisen annetaan reagoida sopivan HQ-alkyyli-yhdisteen kanssa sopivan emäksen läsnäollessa (Willamson-reaktio).
Bromi-yhdisteet toimivat myös arvokkaina välituotteina al-kyleeniosan ketjupituuden suurentamiseksi. Menetelmässä käsitellään bromi-johdannaista trifenyylifosfiinilla vastaavan trifenyylifosfo-niumbromidin saamiseksi. Trifenyylifosfoniumbromidin reaktio sopivan aldehydin tai ketonin kanssa emäksen kuten natriumhydridin tai n-butyylilitiumin läsnäollessa antaa tulokseksi tyydyttämättömän johdannaisen, joka sen jälkeen katalyyttisesti hydrataan vastaavaksi tyydytetyksi yhdisteeksi.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä alkyyliryhmän liittämiseksi aromaattiseen runkoon ja erikoisesti sellaisen ryhmän liittämiseksi, jossa aromaattisen renkaan vieressä oleva hiiliatomi on ter-tiäärinen hiiliatomi, käsittää guaiakolin katalysoidun elektrofii-lisen substituution tertiäärisellä alkoholilla hapon, esim. titaa-nisulfonihapon läsnäollessa. Yleisessä menetelmässä annetaan metaa-nisulfonihapon ja guaiakolin ja tertiäärisen alkoholin ekvimolaa-risten määrien reagoida lämpötiloissa noin 30-80°C siihen saakka, kunnes reaktio on olennaisesti päättynyt. Tuote erotetaan kaatamalla reaktioseos jäähän ja sen jälkeen uuttamalla sopivalla liuottimena kuten metyleenikloridilla. 2-metoksi-4-alkyyli-fenoli muutetaan sen jälkeen halutuksi 3-alkyyli-fenoli fenoliksi poistamalla fenolin hydroksiryhmä. Menetelmässä muutetaan hydroksiryhmä dialkyy-lifosfaattiryhmäksi antamalla reagoida dialkyylikloorifosfonaatin, esim. dietyylikloorifosfonaatin tai dietyylifosfonaatin ja trietyy-liamiinin kanssa. Käsittelemällä dialkyylifosfaattia litium/ammo-niakilla ja sen jälkeen demetyloimalla saatu alkyloitu metyyliesteri booritribromidilla tai pyridiinihydrokloridilla tai muulla tunnetulla demetyloimisaineella saadaan tulokseksi haluttu 3-alkyylifenoli.
Kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden esterit, joissa R^ on alkanoyyli valmistetaan helposti antamalla kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden, joissa on vety, reagoida sopiva alkaani-hapon kanssa kondensoimisaineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti ne valmistetaan antamalla kaavan I tai II mukaisen yhdisteen reagoida sopivan alkaanihappokloridin tai -anhydridin, esim. asetyylikloridin tai etikkahappoanhydridin kanssa emäksen kuten pyridiinin läsnäollessa.
n 66173
Kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden analgeettiset ominaisuudet määrätään kokeilla käyttäen nosiseptiivistä ärsykettä.
Kokeet käyttäen nosiseptiivistä lämpöärsykettä a) Analgeettinen kuumalevy-koe hiirellä Käytetty menetelmä on modifioitu menetelmästä, jonka on kuvannut Woolfe ja MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944). Säädetty lämpöärsyke kohdistetaan 3 millimetriä paksulla aluminiumlevyllä olevan hiiren jalkoihin. 250 watin heijastin -infrapuna-lämpölamppu sovitetaan aluminiumlevyn pohjan alle. Lämpö-säädin yhdistettynä levyn pinnalla olevaan termistoriin pitää kuu-mennuslampun vakiolämpötilassa 57°C. Jokainen hiiri pudotetaan lasisylinteriin (halkaisija 165 cm), joka nojaa lämpölevyyn ja aika aletaan laskea silloin, kun eläimen jalat koskettavat levyä. Eläintä tarkkaillaan 0,5 ja 2 tunnin kuluttua käsittelyn jälkeen koeyh-disteellä toisen tai molempien takajalkojen ensimmäisten "vipinä"-liikkeiden toteamiseksi tai 10 sekunnin tarkkailuaikaan saakka, mikäli sellaisia liikkeitä ei esiinny. Morfiinin MPE^q = 4-5,6 mg/kg ( s . c . ) .
b) Hiiren hännän analgeettinen vipinä-koe Hännän vipinäkoe hiirellä on modifioitu menetelmän mukaan, jonka on kuvannut D'Amour ja Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74-79 (1941), käyttäen säädettyä suuritehoista lämpöä kohdistettuna häntään. Kukin hiiri pannaan tiiviisti sovitettuun metallisylinte-riin hännän työntyessä esiin toisesta päästä. Sylinteri sovitetaan niin, että häntä lepää tasaisesti piilossa olevan kuumennuslampun päällä. Kokeen alkaessa alumiinia oleva suoja vedetään pois lampun päältä, jolloin valokimppu pääsee kulkemaan raon kautta ja sen keskiö kohdistetaan hännän päähän. Aikalaite pannaan käyntiin samanaikaisesti. Hännän äkillisen vipinän herkkyys huomioidaan. Käsittelemätön hiiri reagoi tavallisesti 3-4:n sekunnin kuluessa lampun vaikutuksesta. Suojapäätepiste on 10 sekuntia. Jokainen hiiri tutkitaan 0,5 ja 2 tunnin kuluttua käsittelyn jälkeen morfiinilla ja koeyhdisteellä. Morfiinin MPEj-q = 3,2-5,6 mg/kg (s.c.).
c) Hännän upotus-koe
Menetelmä on modifioitu menetelmästä, jonka on kehittänyt Benbasset, et ai., Arch, int. Pharmacodyn., 122, 434 (1959). Albino uroshiiriä, Charles River CD-I kanta, (19-21 g) punnitaan ja merkitään identifioimista varten. Normaalisesti käytetään 5 eläintä jo- m 66173 kaisessa lääkekäsittelyssä, jolloin jokainen eläin toimii omana kontrollinaan. Yleistä seurantatarkoitusta varten uusia koeaineita annostellaan ensinnä annoksella 56 mg/kg intraperitoneaalisesti tai ihonalaisesti annettuna tilavuudessa 10 mg/kg. Ennen lääkekä-sittelyä ja 0,5 ja 2 tunnin kuluttua lääkkeen annosta kukin eläin pannaan sylinteriin. Jokainen sylinteri varustetaan rei’illä riittävän ilmastoinnin sallimiseksi ja suljetaan pyöreällä nylon-tulpalla, jonka lävitse eläimen häntä työntyy esiin. Sylinteriä pidetään pystysuorassa asennossa ja häntä upotetaan kokonaan vakiolämpöti-lassa olevaan vesihauteeseen (56°C). Päätepiste kussakin kokeessa on hännän voimakas nykiminen tai värinä. Eräissä tapauksissa päätepiste voi olla vähemmän voimakas lääkkeen antamisen jälkeen. Kudos-vahingon estämiseksi koe keskeytetään ja häntä poistetaan vesihauteesta 10 sekunnin kuluessa. Rekisteröidään reaktion herkkyys sekunneissa lähimpään 0,5 sekuntiin saakka. Väliaine ja tunnettua vaikutusta oleva standardi testataan samanaikaisesti. Jos koeaineen aktiviteetti ei ole palautunut perusarvoon 2 tunnin koeajan kuluessa määrätään reaktion herkkyys H ja 6 tunnin kuluttua. Lopullinen mittaus tehdään 24 tunnin kuluttua, mikäli aktiviteettiä yhä todetaan koepäivän päättyessä.
Koe käyttäen kemiallista nosiseptiivistä ärsykettä Fenyylibentsokinoni-ärsykkeellä aiheutetun kiemurtelun estäminen 5 Carworth Farms CF-1 hiiren ryhmiä esikäsitellään ihonalaisesti tai suun kautta suolaliuoksella, morfiinilla, kodeiinilla tai koeyhdisteellä. 20 minuuttia (käsiteltäessä ihonalaisesti) tai 50 minuuttia (käsiteltäessä suun kautta) myöhemmin jokainen ryhmä käsitellään intraperitoneaalisesti fenyylibentsokinonilla, joka tunnetusta aikaansaa suoliston supistumisia. Hiirtä tarkkaillaan 5 minuuttia kiemurtelun läsnäolon tai poissaolon toteamiseksi alkaen 5 minuutin kuluttua ärsykkeen antamisesta. Lääkkeellä esikä-sitellyn hiiren kiemurtelu arvostellaan MPE^-arvoina.
Kokeet käyttäen nosiseptiivistä puristusärsykettä Vaikutus hännän puristuskäsittelyssä Haffnerin mukaan Käytetään muunnelmaa menetelmästä, jonka on kuvannut Haffner, Experimentelle Prufung Schmerzstillender. Mittel Deutsch Med. Wschr., 55, 731-732 (1929), koeyhdisteen vaikutuksen toteamiseksi voimak- 13 661 73 kaisiin reaktioihin, jotka aikaansaadaan hännän puristusärsyk-keellä. Käytetään urospuolisia albinorottia (50-60 g) Charles River (Sprague-Dawley) CD-kantaa. Ennen lääkekäsittelyä ja uudelleen 0,5, 1, 2 ja 3 tunnin kuluttua käsittelystä Johns Hopkins 63 mm:n puristin kiinnitetään rotan hännän juureen. Kunkin kokeen päätepiste on selvä, hyökkäävä ja pureva käyttäytyminen suunnattuna ärsykkeen päähän, jolloin hyökkäyksen herkkyys ilmoitetaan sekunneissa. Puristin poistetaan 30 sekunnin kuluessa, mikäli hyökkäystä ei ole todettu ja reaktion herkkyys ilmoitetaan sekunteina. Morfiini on aktiivinen arvolla 17,8 mg/kg (i.p.).
Kokeet käytettäessä nosiseptiivistä sähköärsykettä "Perääntymis-hyppy"-koe Käytetty menetelmä on modifioitu peräytymis-hyppy-menetel-mästä, jonka on kuvannut Tenen, Psychopharmacologia, 12, 278-285 (1968), ja jota käytetään kivun kynnysarvojen määräämiseksi. Koe-eläiminä käytetään urospuolisia albino rottia (175-200 g), Charles River (Sprague-Dawley) CD-kanta. Ennen lääkkeen antamista jokaisen rotan jalat kastetaan 20 %:seen glyseroli/suola-liuokseen. Sen jälkeen eläimet pannaan kammioon ja jalkoihin annetaan sarja 1 sekunnin sähköiskuja, jotka annetaan kasvavalla voimakkuudella 30 sekunnin välein. Nämä voimakkuudet ovat 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,H2, 2,72 ja 3,OH mA. Kunkin eläimen käyttäytymistä arvostellaan (a) peräytymisen, (b) vikinän ja (c) hypyn tai nopean eteenpäin suuntautuvan liikkeen esiintymisestä sähköiskun alkaessa. Yksinkertainen kasvava sarja sähköiskuja kohdistetaan jokaiseen rottaan juuri ennen lääkkeen antoa ja 0,5, 2,H ja 2H tuntia lääkkeen antamisen jälkeen.
Edellä esitettyjen kokeiden tulokset ilmoitetaan prosentteina mahdollisesta maksimivaikutuksesta (% MPE). Kunkin ryhmän % MPE verrataan staattisesti standardiarvojen ja kontrolliarvojen (ennen lääkekäsittelyä) % MPE-arvoihin. % MPE lasketaan seuraavasti: o koeaika kontrolliaika .. nnn 4 MPE = keskeytysaika - kontrollix 100 aika
Kaavojen I ja II mukaisten tiettyjen yhdisteiden analgeetti-nen aktiviteetti määrättynä fenyylibentsokinoni-ärsykkeellä aikaansaadulla kiemurtelu-kokeella (PBQ), joka on kuvattu edellä, esitetään seuraavassa. Taulukossa I on esitetty yhdisteiden arvot, ^ 66173 joilla on kaava ί6 Οι», ja taulukossa II on esitetty yhdisteiden arvot, joilla on kaava
Rr 0 r1
Analgeettinen aktiviteetti ED^q (mg/kg) tai suoja-% (mb/kg) ihonalaisesti
Taulukko I;
Rg Rj R3 PBQ
bentsyyli bentsyyli OH 59(56) H H H 49(56)1 H H H >56 CH2C=CH H H 53(10) CH2C=CH H H 3.78
Taulukko II:
R6 Rj PBQ
bentsyyli bentsyyli >56 H 34.9(56) H H 32(56)1 CH3 H 23(56) CH3 H 53(56)1 CH2C=CH H 1.65 CH2C=CH H 0.751 HCl-suola is 6 617 3
Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia analgeettisia aineita annettaessa suun kautta ja parenteraalisesti ja ne annostellaan sopivasti seosmuodossa. Sellaiset seokset sisältävät farmaseuttisen kantajan, joka valikoidaan riippuen valitusta annostelu-tavasta ja farmaseuttisesta käytännöstä. Esim. ne voidaan annostella tabletteina, pillereinä, jauheina tai rakeina, jotka sisältävät sellaisia lisäaineita kuin tärkkelystä, maitosokeria, tietynlaista sayea jne. Niitä voidaan annostella kapseleina seoksena samojen tai ekvivalenttisten lisäaineiden kanssa. Niitä voidaan myös annostella suun kautta annettavina suspensioina, liuoksina, emulsioina, siirappeina ja eliksiireinä, jotka voivat sisältää haju- ja väriaineita. Keksinnön mukaisten terapeuttisten aineiden suun kautta tapahtuvaa annostelua varten tapletit tai kapselit, jotka sisältävät noin Q,20 - 100 mg, ovat sopivia useimpia käyttötarkoituksia varten.
Lääkäri määrää annoksen, joka on kaikkein sopivin kullekin potilaalle ja se vaihtelee potilaan iän, painon ja herkkyyden ja annostelutavan mukaan. Yleensä kuitenkin analgeettinen alkuannos aikuisille voi olla noin 1,0 - 750 mg päivässä yhtenä tai jaettuina annoksina. Useimmissa tapauksissa ei ole välttämätöntä ylittää 100 mg päivässä. Sopiva suun kautta annettava annos on noin 1,0 -30Q mg päivässä; edullinen alue on noin 1,0 - 5Q mg päivässä.
Sopiva parenteraalinen annos on noin 0,1 - 100 mg päivässä; edullinen alue on noin 0,1 - 20 mg päivässä.
Yhdisteet voidaan saattaa annostelua varten kiinteään tai nestemäiseen muotoon suun kautta tapahtuvaa tai parenteraalista annostelua varten. Kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä sisältävät kapselit valmistetaan sekoittamalla 1 paino-osa lääkettä 9 paino-osan kanssa lisäainetta kuten tärkkelystä tai maitosokeria ja sen jälkeen seos pannaan gelatiinikapseleihin siten että kukin kapseli sisältää 100 osaa seosta. Mainittuja yhdisteitä sisältävät tabletit valmistetaan muodostamalla lääkkeen ja tablettien valmistuksessa käytettyjen tavanomaisten ainesosien, kuten tärkkelyksen, sideaineen ja voiteluaineen sopivia seoksia siten että kukin tabletti sisältää 0,10-100 mg lääkettä tablettia kohti.
Näiden lääkkeiden suspensioita ja liuoksia valmistetaan usein juuri ennen käyttöä tarkoituksella välttää lääkkeen (esim. hapettuminen) tai lääkkeen suspension tai liuoksen (esim. saostuminen) 16 661 73 stabiliteetti varastoitaessa. Sellaiset seokset ovat yleensä kuivia kiinteitä seoksia, jotka muodostetaan uudelleen injektoitavaa annostelua varten.
Yhdisteiden vaikutus diureettisina aineina määrätään menetelmän mukaan, jonka on kuvannut Lipschitz et ai., J. Pharmacol., 197, 97 (1943), käyttämällä rottia koe-eläiminä. Annosalueet tätä käyttöä varten ovat samat kuin mitä edellä on kuvattu käytettäessä yhdisteitä analgeettisinä aineina.
Ripulia estävä vaikutus määrätään menetelmällä, joka on modifioitu menetelmästä, jonka on kuvannut Neimegeers et ai., Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever ja Harbans Lal, Eds., 7, 68-73 (1976). Charles Tiver CD-I rottia (170-200 g) pidetään ryhmähäkeissä 18 tuntia ennen koetta. Eläimille ei anneta ravintoa yli yön, mutta vettä on käytettävissä mielinmäärin ennen risiiniöljyn antamista. Testattavaa lääkettä annetaan ihonalaisesti tai suun kautta vakiotilavuudessa 5 ml/kg ruumiinpainoa 5 %:sessa etanolissa, 5 %:sessa Emulphor EL-620:ssä (polyoksietyloitu kasvisöl-jy-emulsoimisaine, valmistaja Antara Chemicals, New York, N.Y.) ja 90 %:sessa suolaliuoksessa ja sen jälkeen annetaan tuntia myöhemmin risiiniöljyä (1 ml suun kautta). Eläimet pannaan pieniin yksittäisiin häkkeihin (20,5 x 16 x 21 cm), joissa on ripustetut verkko-lattiat. Kartonkilevy sovitetaan verkkolattioiden alapuolelle ja 1 tunnin kuluttua risiiniöljyn antamisesta tutkitaan ripulin läsnäolo tai poissaolo. Kutakin päivää varten käsitellään kontrolliryhmää yksistään väliaineella ja risiiniöljyllä. Tulokset ilmoitetaan niiden eläinten lukumääränä, jotka on suojattu 1 tunti risiiniöljyn annostuksen jälkeen. Yleensä annospitoisuudet näiden yhdisteiden käyttöä varten ripulia estävinä aineina vastaavat annospitoisuuksia käytettäessä niitä analgeettisina aineina.
Kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden rauhoittava vaikutus määrätään antamalla niitä suun kautta rotille annoksina 0,01 - 50 mg/kg ruumiinpainoa ja tarkkailemalla sen jälkeen spontaanisen motorisen aktiviteetin pienenemistä. Päivittäinen annosalue nisäkkäille on noin 0,01 - 100 mg.
Kouristusta estävä vaikutus määrätään antamalla ihonalaisesti koeyhdistettä urospuolisille sveitsiläisille hiirille (Charles River), jotka painavat 14-23 g, väliaineessa, jota käytetään ripuli- 17 661 73 kokeessa. Hiiret muodostavat viiden hiiren ryhmiä. Päivää ennen käyttöä hiirien annetaan paastota yli yön, mutta vettä annetaan mielinmäärin. Käsittelyt tapahtuvat tilavuuksissa 10 ml kg kohti 25 kaliiperisen ihonalaisen neulan kautta. Eläimiä käsitellään koeyhdisteellä ja kun tunti on kulunut annetaan sähkökouristusisku suuruudeltaan 50 mA 60 Hz sarveiskalvoon. Samalla suoritetaan kontrolli, jolloin hiirelle annetaan ainoastaan väliainetta kontrol-likäsittelynä. Sähkökouristusiskukäsittely aikaansaa ojentajalihaksen kouristuksia jokaisessa kontrollihiiressä herkkyyden ollessa 1,5 - 3 sekuntia. Suoja katsotaan aikaansaaduksi mikäli hiiressä ei esiinny kouristusta 10 sekunnin aikana sähkökouristusiskun antamisen jälkeen.
Kipuaestävä vaikutus määrätään samalla tavalla kuin kouristusta estävän aktiviteetin määräyksen yhteydessä lukuunottamatta sitä että kouristus aikaansaadaan antamalla laskimonsisäisesti 120 mg/kg pentyleenitetratsolia. Tämä käsittely aikaansaa nykiviä kouristuksia vähemmässä ajassa kuin 1 minuutissa yli 95 %:ssa kontrollihiiriä. Suoja katsotaan aikaansaaduksi mikäli herkkyys kouristukseen viipyy ainakin 2 kertaisesti suoritettaessa esikäsittely lääkkeellä.
Sedatiivinen/painetta alentava vaikutus määrätään käsittelemällä kuuden hiiren ryhmiä ihonalaisesti erilaisilla annoksilla koeaineita. 30 ja 60 minuuttia käsittelyn jälkeen hiiri pannaan pyörivään sauvakehikkoon 1 minuutin ajaksi ja tutkitaan sen suorituskyky. Mikäli hiiri ei pysty ratsastamaan pyörivässä kehikossa on se todistus sedatiivis/painetta alentavasta vaikutuksesta.
Esimerkki 1 l-bentsvvli-3-A2-bentsvvlioksi-4-( 1,l-dimetyyliheptyyli)- fenyyl jJ'-S-hydroksipiperidiini
Liuos, jossa on 20,0 g (51,4 millimoolia) l-bromi-2-bentsyyli-oksi-4-(1,l-dimetyyliheptyyli)bentseeniä 75 ml:ssa tetrahydrofu-raania, lisätään hitaasti 2,5 g:aan (103 millimoolia) magnesium-metallia, 70-80 meshia. Saatua seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 20 minuuttia ja sen jälkeen jäähdytetään -10°C:seen. Sitten lisätään liuos, jossa on 9,71 g (51,4 millimoolia) N-bentsyyli-3-pipe-ridonia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, sellaisella nopeudella että 18 661 73 reaktiolämpötila pysyy alle 0°C. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia lisäyksen päätyttyä ja sen jälkeen lisätään 500 ml:aan kyllästettyä ammoniumkloridia ja 500 ml:aan eetteriä. Eetteriuute pestään kahdesti 250 ml:n erillä natriumkloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi, öljy puhdistetaan kroma-tografoimalla kolonnissa, jossa on 700 g silikageeliä, ja eluoidaan 50 %:lla eetteri/sykloheksaania, jolloin saadaan 17,1 g (67 %) otsikoitua yhdistettä öljynä.
IR: (CHC13) 3448, 1618 ja 1572 cm"1.
MS: m/e 499 (M+), 481, 408 ja 390.
Esimerkki 2 S-ffi-dd-dimetvvliheptvvlD^-hydroksifenyyli^-S-piperidinoli
Seosta, jossa on 8,5 (17,03 millimoolia) l-bentsyyli-3-£2-bentsylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli^ 3-hydroksipiperidii-niä, 2,0 g 10 % palladiumia hiilellä ja 60 ml etanolia, sekoitetaan yhdessä atmosfäärissä vetyä 2 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimään lävitse käyttäen etyyliasetaattia ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 3,8 g (70 %) otsikoitua yhdistettä. Emäliuoksesta saadaan toinen saanto otsikoitua yhdistettä, 0,396 g (7 %). Sp: 147°C.
IR: (KBr) 3413, 3236 ja 1613 cm"1.
MS: m/e 319 (M+), 301, 286, 234 ja 216.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C20^33N02: C’ 7 ^ * 19 ϊ H, 10,41; N, 4,38 % Löydetty: C, 75,35; H, 10,13; N, 4,39 %.
Esimerkki 3 3-/4-(1.1-dimetvvliheptvvli )-2-hydroksifenyyl0'-l, 2,5,6- tetrahydropyridiini
Seosta, jossa on 23,6 g (74,2 millimoolia) 3-^U-(1,1-dimetyy-liheptyyli)-2-hydroksifenyyliJ?-3-piperidinolia ja 400 ml 2N kloori-vetyhappoa, kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, haihdutetaan ja liuotetaan ylimäärään kyllästettyä natriumbikarbonaattia ja 400 ml:aan dikloorimetaania. Dikloorime-taaniuute yhdistetään toisen dikloorimetaaniuutteen (400 ml) kanssa, joka saadaan vesipitoisesta faasista, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. Kiteytettäessä eetteri/pentaanista saadaan 13,0 g (58 %) otsikoitua yhdistettä. Sp.: 122-123°C.
19 661 73 IR: (KBr) 3448, 3289, 1613 ja 1575 cm"1.
MS: m/e 301 (M+), 286, 272, 258 ja 216.
Neutraloitaessa tämä yhdiste eetterissä etanolipitoisella kloorivedyllä saadaan HCl-suola, sp. 156°C (eetteri/etanolista).
Esimerkki 4 l-bentsyyli-3-£2-bentsyylioksi-4-(l,l-dimetyyliheptyyli)- fenvvli?-!,2,5,6-tetrahydropyridiini ia vapaa fenoli
Seosta, jossa on 7,0 g (14,0 millimoolia) l-bentsyyli-3-^2-bentsyylioksi-4-(1,l-dimetyyliheptyyli)fenyyl^7-3-hydroksipiperi-diiniä ja 200 ml 2N kloorivetyhappoa, kuumennetaan paluujäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan vähennetyssä paineessa paksuksi jäännökseksi, joka liuotetaan 500 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbonaattia, 300 ml:aan eetteriä ja 100 ml:aan dikloorimetaania. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi, öljy puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 400 g silikageeliä, ja eluoimalla 50 %:lla eetteri/syklo-heksaanilla, jolloin saadaan eluoimisjärjestyksessä 5,1 g (76%) otsikoitua yhdistettä öljynä ja 1,32 g (24 %) l-bentsyyli-3-^4-(1,1-dimetyyliheptyyli )-2-hydroksifenyyli>Al ,2,5,6-tetrahydropyridiiniä öljynä.
Otsikoitu yhdiste: IR: (CHC13) 1653, 1610 ja 1565 cm"1.
MS: m/e 481 (M+), 396, 390 ja 91.
Fenoli-yhdiste: IR: (CHC13) 3509, 3175, 1667, 1623 ja 1608 cm"1.
MS: m/e 391 (M+), 376, 306, 300, 272, 187, 120 ja 91.
Esimerkki 5 3-A- (1 % 1-dimetvvliheptvvli )-2-hvdroksif envvlQpiperidiini
Seosta, jossa on 7,4 g (24,5 millimoolia) 3-^4-(l,l-dime-tyyliheptyyli)-2-hgdroksifenyyli7-l,2,5,6-tetrahydropyriiniä ja 2,0 g 10 %:sta palladiumia hiilellä 150 ml:ssa etanolia ja 74 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitetaan 1 ilmakehässä vetyä 2,5 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimään lävitse ja haihdutetaan. Kiteytettäessä jäännös eetteri/pentaanista saadaan 4,6 g (62 %) otsikoitua yhdistettä. Sp. 138-140°C.
20 661 73 MS: m/e 303 (M+), 288, 260, 218 ja 175.
IR: (KBr) 3333 (leveä), 1623 ja 1592 cm"1.
Neutraloitaessa yhdiste eetterissä etanolipitoisella kloori-vedyllä saadaan HCl-suola hygroskooppisena lasina tyhjökuivauksen jälkeen.
Esimerkki 6 2- IM- (1,1-dimetyyliheptyyli )-2-hydroksifenyyli.7pipe^idiini
Seosta, jossa on 4,2 g (8,73 millimoolia) l-bentsyyli-3-/2- bentsyylioksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli.7-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiiniä, 4,0 g palladiumia (10 %) hiilellä ja 50 ml etanolia, sekoitetaan 1 ilmakehässä vetyä 2 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimään lävitse käyttäen etyyliasetaattia, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan uudelleen etyyliasetaattiin ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään eetterissä, jolloin saadaan 1,1 g (42 %) otsikoitua yhdistettä. Tuote on identtinen esimerkin 5 mukaisen yhdisteen kanssa.
Esimerkki 7 3- /.4-( 1,1-dimetyyliheptyyli )-2-hydroksifenyyli3-l-metyvli- 1,2,5,6-tetrahydropyridiini 25°C:seen liuokseen, jossa on 1,0 g (3,32 millimoolia) 3-A-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli/-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiiniä 15 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 1,32 ml (17,6 millimoolia) 37 %:sta formaldehydiliuosta. Sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tunti, jäähdytetään reaktioseos 0°C:seen ja lisätään 332 mg (5,3 millimoolia) natriumsyanoboorihydridiä. Reaktioseoksen annetaan lämmetä 25°C:seen tunnin aikana samalla kun pH pidetään arvossa 7 lisäämällä etikkahappoa. Reaktioseos haihdutetaan, tehdään emäksiseksi 2N kaliumhydroksidillä ja uutetaan 200 ml :11a dikloori-metaania. Orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään eetteri/pentaanista, jolloin saadaan 350 mg otsikoitua yhdistettä. Sp. 126-127°C.
IR: (CHC13) 3546, 3175, 1689, 1624 ja 1565 cm-1.
MS: m/e 315(M+), 300, 272, 257, 230, 187.
Hydrokloridisuola valmistettuna neutraloimalla yhdiste eetterissä etanolipitoisella kloorivedyllä saadaan kiteisenä aineena, sp. 179°C (etanoli/eetteristä).
Analyysi: laskettu yhdisteelle C2^H33NO.HC1: C, 71,67; H, 9,73; N, 3,98, Cl 10,07 % Löydetty: C, 71,54; H, 9,48; N, 3,94; Cl, 10,22 %.
21 66173
Esimerkki 8 3-A- (1.1-dimetvvliheptvvli )-2-hvdroksif enyyllAl-metyyli- piperidiini
Seosta, jossa on 600 mg (1,98 millimoolia) 3-^-(1,1-dime-tyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyld^-piperidiiniä, 0,78 ml 37 %:sta formaldehydiä, 1,98 ml IN kloorivetyhappoa ja 150 mg palladiumia n (5 %) hiilellä, hydrataan paineessa 3,9 kg/cm vetyä 1,5 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimään lävitse ja väkevöidään vähennetyssä paineessa. Jäännös laimennetaan 75 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattia ja uutetaan kahdesti 75 ml:n erillä dikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet pestään 75 ml :11a kyllästettyä natriumkloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 567 mg (90 %) otsikoitua yhdistettä öljynä.
IR: (CHC13) 3390, 1629 ja 1575 cm”1.
MS: m/e 317 (M+), 302 ja 233.
Neutraloitaessa yhdiste eetterissä etanolipitoisella kloori-vedyllä saadaan hydrokloridisuola, sp. 198-199°C (eetteri/etanolis-ta) .
Esimerkki 9 3-^4- (1 ,l-dimetvvliheptvvli)-2-hvdroksifenvvli7-l~( 2-propy- tiyyli )piperidiini
Seosta, jossa on 0,900 g (2,97 millimoolia) 3-^4-(1,1-dime-tyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli?piperidiiniä, 481 mg (3,49 millimoolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 353 mg (2,97 millimoolia) l-bromi-2-propyyniä 20 ml:ssa etanolia, kuumennetaan paluujäähdyttäen 22 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutetaan ja liuotetaan 100 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbonaattia ja 200 ml:aan dikloorimetaania. Orgaaninen uute pestään kahdesti 150 ml:n erillä kyllästettyä natriumkloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti käyttäen 100 g sili-geeliä ja eluoimalla 22 %:sella metanoli/dikloorimetaanilla. Tuote kiteytetään pentaanista (117 mg, 11,5 %), sp. 91-93°C.
IR: (CHC13) 3356, 1637 ja 1582 cm-1.
MS: m/e 341 (M+), 326, 257 ja 256.
Neutraloitaessa tuote eetterissä etanolipitoisella kloori-vedyllä saadaan HCl-suola, sp. 180-181°C (etanoli/eetteristä).
i 22 661 73 > Esimerkki 10 I 3-^ft-(l.l-dimetvvliheptyyli )-2-hydroksifenyyl:j)-l-( 2-pro- pynyyli)-!>2,5,6-tetrahydropyridiini
Seosta, jossa on 1,0 g (3,33 millimoolia) 3-^+-(1,1-dimetyy-j liheptyyli)-2-hydroksifenyyli?-l,2,5,6-tetrahydropyridiiniä, 539 mg (3,90 millimoolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 395 mg (3,32 millimoolia) l-bromi-2-propyyniä 23 ml:ssa etanolia, kuumennetaan j paluujäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja liuote- ! taan 100 mlraan kyllästettyä natriumbikarbonaattia ja 200 ml:aan dikloorimetaania. Orgaaninen uute pestään kahdesti 150 ml:n erillä kyllästettyä natriumkloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään pentaanista, jolloin saadaan 161 mg otsikoitua yhdistettä. Sp. 116-117°C.
IR: (CHClg) 3571, 3333, 1637 ja 1572 cm"1.
MS: m/e 339 (M+), 324, 300 , 254 ja 187.
Neutraloitaessa yhdiste eetterissä etanolipitoisella kloori-vedyllä saadaan hydrokloridisuola, sp. 158°C (eetteri/etanolista).
Analyysi: laskettu yhdisteelle (^HggNO·HC1: C, 73,48; H, 9,12; N, 3,72 % Löydetty: C, 73,37; H, 8,91; N, 3,73 %.
Esimerkki 11 3-/4-(1,1-dimetvvliheptyyli)-2-hydroksifenyylj^-l-(2-prope- nyyli)piperidiini
Seosta, jossa on 900 mg (2,97 millimoolia) 3-^-(1,1-dime-tyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli^piperidiiniä, 481 mg (3,48 millimoolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 359 mg (2,97 millimoolia) allyylibromidia 20 ml:ssa etanolia, kuumennetaan paluujäähdyttäen 23 tuntia. Reaktioseos väkevöidään vähennetyssä paineessa ja jäännös liuotetaan 250 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbonaattia ja 200 ml:aan dikloorimetaania. Orgaaninen uute pestään kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa öljyksi, öljy puhdistetaan kro-matografoimalla käyttäen 125 g silikageeliä ja eluoiden 25 %:lla sykloheksaani/eetterillä, jolloin saadaan 172 mg (15 %) 3-^+-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-allyylioksifenyyl i^-l-(2-propenyyli)-pipe-ridiiniä öljynä ja 411 mg (40 %) otsikoitua yhdistettä öljynä.
23 //:4 Π7
Otsikoitu yhdiste: ° IR: (CHC13) 1681, 1653, 1626 ja 1597 cm'1.
MS: m/e 343 (M+), 328, 316, 302, 259 ja 258 cm"1.
Neutraloitaessa otsikoitu yhdiste etanolipitoisella kloori-vedyllä saadaan hydrokloridisuola lasimaisena aineena.
IR: <CHC13) 3521, 3226, 1653, 1629 ja 1565 cm-1.
MS: m/e 383 (M+), 368, 342, 298 ja 257.
Esimerkki 12 3-^4-(1,1-dimetvvliheptvvli)-2-hydroksifenvvlO-l-(2-pro- penyyli)-!,2,5,6-tetrahydropyridiini
Seosta, jossa on 1,0 g (3,32 millimoolia) 3-^4-(1,1-dime-tyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli^-1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä, 539 mg (3,90 millimoolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 401 mg (3,32 millimoolia) allyylibromidia 23 ml:ssa etanolia, kuumennetaan paluujäähdyttäen 23 tuntia. Reaktioseos väkevöidään vähennetyssä paineessa ja jäännös liuotetaan 250 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbonaattia ja 200 ml:aan dikloorimetaania. Orgaaninen uute pestään kerran 10 0 ml :11a kyllästettyä natriumkloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi, öljy puhdistetaan kroma-tografoimalla käyttäen 125 g silikageeliä ja eluoiden 5 %:lla meta-noli/dikloorimetaania, jolloin saadaan 372 mg (29 %) 3-^4-(l,l-di-metyyliheptyyli)-2-allyylioksifenyyli7-l-(2-propenyyli)-l,2,5,6-tetrahydropyridiiniä öljynä ja 247 mg (22 %) otsikoitua yhdistettä, sp. 109-110°C (eetteri/pentaanista).
Otsikoitu yhdiste: IR: (CHC13) 3425, 1631 ja 1572 cm"1.
MS: m/e 341 (M+), 326, 300, 272 ja 256.
Neutraloitaessa otsikoitu yhdiste etanolipitoisella kloori-vedyllä saadaan hydrokloridisuola lasimaisena aineena.
Bis-allyyli-yhdiste: IR: (CHC13) 3521, 3215, 1653, 1629 ja 1565 cm"1.
MS: m/e 381 (M+), 366, 340, 312, 284, 271 ja 260.
Esimerkki 13 l-syklopropyylimetyyli-3-ZTt-(l,l-dimetyyliheptyyli)-2- hydroksjfenyylj?-!,2,5,6-tetrahydropyridiini
Liuokseen, jossa on 596 mg (1,98 millimoolia) 3-^4-(1,1-di-metyyliheptyyli )-2-hydroksifenyylij?-l ,2,5,6-tetrahydropyridiiniä 2,25 ml:ssa tolueenia ja 4,5 mi:ssa pyridiiniä, lisätään 180 ^,ul 24 66173 (3,96 millimoolia) syklopropaanikarboksyylihappokloridia 2,25 mlrssa tolueenia. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 25°C:ssa ja 0,5 tuntia 80°C:ssa. Lisätään vielä 18 ^,ul (3,96 millimoolia) syklopro-paanikarboksyylihappokloridia ja kuumennetaan 80°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja lisätään 300 mlraan kyllästettyä nat-riumkloridia. Jäähdytetty seos uutetaan kahdesti 75 ml:n erillä dikloorimetaania. Uute pestään kerran 50 ml :11a kyllästettyä nat-riumkloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. Tämän öljyn liuos 100 ml:ssa eetteriä lisätään pisaroit-tain seokseen, jossa on 3,0 g (78,9 millimoolia) litiumaluminium-hydridiä 150 ml:ssa eetteriä. Reaktioseosta kuumennetaan paluujääh-dyttäen 17 tuntia, jäähdytetään jäällä ja hajotetaan lisäämällä 3 ml vettä, 3 ml 15 %:sta natriumhydroksidia ja vielä 9 ml vettä.
Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuuttia 25°C:ssa, reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Kiteytettäessä uudelleen dikloorimetaanista ja pentaanista saadaan 296 mg (42 %) otsikoitua yhdistettä, sp. 118°C.
MS: m/e 355 (M+), 340, 314, 300 ja 270.
Neutraloitaessa otsikoitu yhdiste eetterissä etanolipitoisel-la kloorivedyllä saadaan hydrokloridisuola vaahtona·
Vastaavalla tavalla saadaan seuraavat yhdisteet: l-syklopropyylimetyyli-3-A-( 1,1-dimetyyliheptyyli )-2-hydroksifenyy.li7-piperidiini öljynä (515 mg, 173 %) 3-^4-(1,1-dimetyyliheptyyli )-2-hydroksifenyyli),piperidiinistä (600 mg, 1,98 millimoolia) ja syklopropaanikarboksyylihappokloridista (360 ^ul, 7,82 millimoolia).
IR: (CHC13) 1639 ja 1580 cm-1.
MS: m/e 357, 342, 316, 302 ja 273.
Neutraloitaessa tämä yhdiste eetterissä etanolipitoisella kloorivedyllä saadaan hydrokloridisuola vaahtona.
l-syklobutyylimetyyli-3-A -(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyl^7-1,2,5,6-tetrahydropyridiini (198 mg, 39 %) 3-^4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7~l,2,5,6-tetrahydropyri-diinistä (412 mg, 1,37 millimoolia) ja syklobutaanikarboksyylihappo-kloridista (586 ^ul, 5,48 millimoolia). Sp. 116-117°C (dikloori-metaani/pentaanista).
25 66173 IR: (CHC13) 3571, 3279, 1634 ja 1572 cm-1.
MS: m/e 369 (M+), 354, 314, 300 ja 284.
Neutraloitaessa tämä yhdiste eetterissä etanolipitoisella kloorivedyllä saadaan hydrokloridisuola vaahtona.
l-syklobutyylimetyyli-3-A-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli^-piperidiini öljynä (427 mg, 86 %) 3-(h-(1,1-dimetyyliheptyyli )-2-hydroksifenyyli^piperidiinistä (415 mg, 1,37 mil-limoolia) ja syklobutaanikarboksyylihappokloridista (586 ^ul, 5,48 millimoolia).
IR: (CHClg) 1637 ja 1575 cm"1.
MS: m/e 371 (M+), 356, 136 ja 302.
Neutraloitaessa tämä yhdiste eetterissä etanolipitoisella kloorivedyllä saadaan hydrokloridisuola vaahtona.
Esimerkki 14 l-asetyyli-3-/2-asetoksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli^ - piperidiini
Liuokseen, jossa on 2,0 g 3-^4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli^-piperidiiniä 20 mlrssa pyridiiniä 10°C:ssa, lisätään 20 ml etikkahappoanhydridiä ja seosta sekoitetaan typpiatmosfää-rissä 18 tuntia. Sitten se kaadetaan jää/veteen ja tehdään happa-meksi laimealla kloorivetyhapolla. Tuote erotetaan uuttamalla etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestään suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tuotteen saamiseksi öljynä.
Vastaavalla tavalla kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa Rg on vety ja R^ on vety, muutetaan niiden diasyyli-johdannaisiksi. Korvattaessa etikkahappoanhydridi propioni-, voi tai valeriaanahappoanhydrideillä saadaan vastaavat diasyylijohdannaiset.
Kun Rg on muu kuin vety saadaan edellä kuvatussa menetelmässä fenoli-hydroksiryhmän monoasyyli-johdannainen.
Esimerkki 15
Hydrokloridisuolan muodostaminen
Ylimäärä kloorivetyä johdetaan kaavojen I-II mukaisten yhdisteiden liuokseen ja saatu sakka erotetaan ja kiteytetään uudelleen sopivasta liuottimesta, esim. metanoli/eetteristä (1:10).
Muut kaavojen I-II mukaiset yhdisteet muutetaan hydroklorideiksi vastaavalla tavalla.
26 661 73
Samalla tavoin valmistetaan hydrobromidi-, sulfaatti-, nitraatti-, fosfaatti-, asetaatti-, butyraatti-, sitraatti-, malo-naatti-, maleaatti-, fumaraatti-, malaatti-, glukolaatti-, gluko-naatti-, laktaatti-, salisylaatti-, sulfosalisylaatti-, sukkinaat-ti-, pamoaatti-, tartraatti- ja embonaatti-suolat.
Esimerkki 16 3-A-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7piperidiini- 21-O-hemisukkinaattiesteri-natriumsuola 0°C:seen liuokseen, jossa on 0,606 g (2,0 millimoolia) 3-A-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyll7piperidiiniä 3 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 0,24*1 g (2,0 millimoolia) 4-N,N-dimetyy-liaminopyridiiniä. Saatuun liuokseen lisätään hitaasti 0,200 g (2,0 millimoolia) meripihkahappoanhydridiä 1 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia 0°C:ssa ja sen jälkeen lisätään hitaasti 2,00 ml IN kloorivetyhappoa. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia ja sitten lisätään 100 ml:aan vettä ja 100 ml:aan dikloorimetaania. Dikloorimetaaniuute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan etanolia ja lisätään 2,00 ml IN natriumhydroksidia. Lisättäessä eetteriä tapahtuu kiteytyminen. Kiteytettäessä uudelleen etanoli/eet-teristä saadaan otsikoitu yhdiste.
Korvattaessa natriumhydroksidi kaliumhydroksidilla edellä kuvatussa menetelmässä saadaan kaliumsuola. Tällä menetelmällä voidaan muut edellä kuvatut yhdisteet muuttaa hemisukkinaattiseste-reiksi.
Esimerkki 17 3-/4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyylj7 piperidiini- 2 *-O-fosfaattiesteri-mononatriumsuola 0°C:seen lietteeseen, jossa on 0,126 g (3,14 millimoolia) kaliumhydridiä 3 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään liuos, jossa on 0,953 g (3,14 millimoolia) 3-/4-(1,l-dimetyyliheptyyli)-2-hydrok-sifenyyli7piperidiiniä 3 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen kun kaasun kehittyminen päättyy (noin 10 minuuttia) lisätään hitaasti 0,932 g (3,14 millimoolia) dibentsyylifosfokloridaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti ja sitten lisätään 200 ml:aan eetteriä ja 100 ml:aan vettä. Eetteriuute pestään kahdesti 100 ml:n erillä vettä, kuivataaan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 27 661 73 jäännökseksi. Jäännös sekoitetaan 1,0 g:n kanssa platinaa (5 %) hiilellä ja 25 ml:n kanssa etanolia ja sekoitetaan 1 atmosfäärissä vetyä 3 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimään lävitse ja suodokseen lisätään hitaasti 3,14 ml IN natriumhydroksidia etanolissa. Lisättäessä eetteriä tapahtuu tuotteen kiteytyminen. Uudelleen kiteytettäessä etanolista saadaan otsikoitu yhdiste.
Vastaavasti muut yhdisteet voidaan muuttaa fosfaattiesteri-mononatriumsuoloiksi sekä korvaamalla natriumhydroksidi kalium-hydroksidilla vastaaviksi kaliumsuoloiksi.

Claims (2)

  1. 28 Patenttivaatimus 66173 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen I ja II mukaisten 3-(2-hydroksifenyyli)-atsasykloalkaanijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi R R6 i i o*i r ί pr, I II joissa kaavoissa on vety, C^g-alkanoyyli tai bentsyyli, on vety tai hydroksi, Rg on vety, bentsyyli,Cj^-alkenyyli, C alkynyyli tai syklo-C_ ,-alkyylimetyyli, x on O tai kokonaisluku j"0 1- 3 ja Z on j-alkyyli, tunnettu siitä, että suojattu 2- bromi-5-(Z-substituoitu) fenoli, jonka kaava on
  2. 0-Y \z jossa Y on suojaryhmä, joka mahdollisesti on sama kuin R^, ja Ζ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan Grignard-reak-tion avulla yhdisteen kanssa, jonka kaava on K ,ch2> k A jossa Rg" on typpi-suojaryhmä; joka mahdollisesti on sama kuin R6; ja haluttaessa 66173 29 a) toinen tai molemmat suojaryhmät poistetaan, b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa on hydroksi, de-hydratoidaan kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi, c) kaavan II mukainen yhdiste pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa on vety, d) kaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa Rg on vety, alkyloidaar? kaavan I tai II mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rg on muu kuin vety, e) kaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, esteröidään kaavan I tai II mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on C^_g-alkanoyyli, tai f) saatu kaavan I tai II mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 66173 30 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 3-(2-hydroxifenyl)-azacykloalkanderivat med formlerna I och II och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, R#; R* fc A f 1 T1 f Ί ?Ri ,CH2>^riQ] . 3 II i vilka formler är väte, C,| _,--alkanoyl eller bensyl, R^ är väte eller hydroxi, Rg är väte, bensyl, C2_g-alkenyl, C2_g-alkynyl eller cyklo-C2_g-alkylmetyl, x är O eller ett heltal 1-3 och Z är C.j f kännetecknat därav, att en skyddad 2- brom-5-(Z-substituerad) fenol med formeln O-Y Ά z väri Y är en skyddsgrupp, som eventuellt är samma som R1, och Z betecknar samma som ovan, omsätts medelst en Grignard-reaktion med en förening med formeln R " ,CH2,XxA där Rg" är en kväve-skyddsgrupp, som eventuellt är samma som Rg,· och om sl önskas, a) avlägsnas en eller vardera skyddsgruppen, b) dehydratiseras en förening med formeln I, där R^ är hydroxi, för erhällande av en förening med formeln II, c) reduceras en förening med formeln II för erhällande av en förening med formeln I, där R^ är väte,
FI782793A 1977-09-13 1978-09-12 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -(2-hydroxifenyl)-azacykloalkanderivat FI66173C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83286977 1977-09-13
US05/832,869 US4147872A (en) 1977-09-13 1977-09-13 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)-phenyl]azacycloalkanes and derivatives thereof as analgesic agents and intermediates therefor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI782793A FI782793A (fi) 1979-03-14
FI66173B true FI66173B (fi) 1984-05-31
FI66173C FI66173C (fi) 1984-09-10

Family

ID=25262819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI782793A FI66173C (fi) 1977-09-13 1978-09-12 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -(2-hydroxifenyl)-azacykloalkanderivat

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4147872A (fi)
JP (5) JPS5935397B2 (fi)
AR (2) AR222019A1 (fi)
AT (1) AT368753B (fi)
AU (1) AU507953B1 (fi)
BE (1) BE870403A (fi)
CA (1) CA1113463A (fi)
CH (1) CH638187A5 (fi)
DE (1) DE2839883A1 (fi)
DK (1) DK401078A (fi)
ES (2) ES473287A1 (fi)
FI (1) FI66173C (fi)
FR (4) FR2401913A1 (fi)
GB (1) GB2004548B (fi)
IE (1) IE47717B1 (fi)
IL (1) IL55555A (fi)
IT (1) IT1099026B (fi)
LU (1) LU80219A1 (fi)
NL (1) NL7809272A (fi)
PH (1) PH15372A (fi)
PT (1) PT68542A (fi)
SE (2) SE7809606L (fi)
YU (1) YU215678A (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
FI792076A (fi) * 1978-07-05 1980-01-06 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya fenylpiperidinderivat
US4302590A (en) * 1979-02-23 1981-11-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of 4-aryloxy-3-phenylpiperidines
US4216218A (en) * 1979-02-23 1980-08-05 American Hoechst Corporation Antidepressant and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
US4312876A (en) * 1979-02-23 1982-01-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
ZA821888B (en) * 1981-04-01 1983-02-23 Haessle Ab Novel phenyl-piperidines
US4709016A (en) * 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US4529732A (en) * 1983-03-14 1985-07-16 Pfizer Inc. 2-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]piperidines
FI864570A0 (fi) * 1986-11-11 1986-11-11 Farmos Oy Terapeutiskt anvaendbar foerening.
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CN1671639A (zh) * 2002-08-23 2005-09-21 康涅狄格大学 新型联苯大麻素和类似联苯的大麻素
DE102004036349A1 (de) * 2004-07-27 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate
EP1889198B1 (en) 2005-04-28 2014-11-26 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
DK3395372T3 (da) 2009-02-20 2022-04-19 Enhanx Biopharm Inc System til afgivelse af glutathion-baseret medikament
EP2427178B1 (en) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
BR112015019208A2 (pt) * 2013-02-14 2017-07-18 Galderma Res & Dev processo de síntese

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2310761A1 (fr) * 1975-05-16 1976-12-10 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la phenyl-piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
AT368753B (de) 1982-11-10
IE781837L (en) 1979-03-13
CH638187A5 (fr) 1983-09-15
SE7809606L (sv) 1979-03-14
CA1113463A (en) 1981-12-01
ES473287A1 (es) 1980-03-01
DK401078A (da) 1979-03-14
FI66173C (fi) 1984-09-10
GB2004548B (en) 1982-03-24
FR2401913B1 (fi) 1983-01-21
IT7827557A0 (it) 1978-09-12
FR2412530A1 (fr) 1979-07-20
JPS5640155B2 (fi) 1981-09-18
FI782793A (fi) 1979-03-14
AU507953B1 (en) 1980-03-06
PH15372A (en) 1982-12-10
FR2412531B1 (fi) 1983-01-14
DE2839883A1 (de) 1979-03-15
IL55555A (en) 1982-08-31
FR2412529B1 (fi) 1983-01-14
SE8305422D0 (sv) 1983-10-03
SE8305422L (sv) 1983-10-03
FR2412530B1 (fi) 1982-11-12
ATA658078A (de) 1982-03-15
JPS5538366A (en) 1980-03-17
AR220567A1 (es) 1980-11-14
FR2412529A1 (fr) 1979-07-20
IT1099026B (it) 1985-09-18
US4147872A (en) 1979-04-03
LU80219A1 (fr) 1980-04-21
FR2412531A1 (fr) 1979-07-20
FR2401913A1 (fr) 1979-03-30
JPS5935397B2 (ja) 1984-08-28
BE870403A (fr) 1979-03-12
AR222019A1 (es) 1981-04-15
YU215678A (en) 1983-06-30
IL55555A0 (en) 1978-12-17
PT68542A (en) 1978-10-01
JPS5538365A (en) 1980-03-17
JPS5463086A (en) 1979-05-21
ES480151A1 (es) 1980-04-01
NL7809272A (nl) 1979-03-15
IE47717B1 (en) 1984-05-30
JPS5495577A (en) 1979-07-28
GB2004548A (en) 1979-04-04
JPS5492973A (en) 1979-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66173B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-2-hydroxifenyl)-azacykloalkanderivat
US5482967A (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
CS414391A3 (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridines, preparations and methods of use
EA003272B1 (ru) Производные дигидро- и тетрагидрохинолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические составы
EP0045171B1 (en) 9-amino-1-hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines and derivatives thereof
CZ289752B6 (cs) 1-Fenylalkanonové ligandy 5-HT4 receptoru, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, způsob jejich přípravy a pouľití
US4263438A (en) 3-[2,4-(Disubstituted)-phenyl]azacycloalkanones as analgesics
Atwal et al. Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects
NZ195329A (en) 6,7-benzomorphan derivatives and pharmaceutical compositions
HUT71132A (en) Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
FI83775B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensazepinderivat.
EP0313288B1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists
BG99253A (en) Epi - epibatydine derivatives
KR880001320B1 (ko) 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법
JPH0559117B2 (fi)
US4351833A (en) 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics
US3992544A (en) Tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives
FI78912C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, nya -etyl- -(2-metoxifenyl)-4-/(4-benshydryl piperazin-1-yl)-alkoxi/-bensylalkoholderivat.
US4623647A (en) [1,3]oxazino[4,3-a]-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CS221990B2 (en) Method of preparation of the bicyclic ketone
CA1133479A (en) 3-(2-hydroxy-4-(substituted) phenyl) azacycloalkanes and derivatives thereof as analgesic agents and intermediates thereof
US3557098A (en) Substituted-7,12-dihydropleiadene derivatives
US4332942A (en) 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)azacycloalkanes as analgesics
US4310669A (en) Intermediates to 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes
PL163370B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro-[4. 5] dekanu PL PL

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.