FI78912C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, nya -etyl- -(2-metoxifenyl)-4-/(4-benshydryl piperazin-1-yl)-alkoxi/-bensylalkoholderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, nya -etyl- -(2-metoxifenyl)-4-/(4-benshydryl piperazin-1-yl)-alkoxi/-bensylalkoholderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78912C FI78912C FI834795A FI834795A FI78912C FI 78912 C FI78912 C FI 78912C FI 834795 A FI834795 A FI 834795A FI 834795 A FI834795 A FI 834795A FI 78912 C FI78912 C FI 78912C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- halogen
- acid
- color
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
Description
7891 2
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, uusien a-etyyli a -(2-metoks i fenyyli ) - 4-[(4-bentshydryyiipiperatsin-1-yyii)_ aikoksi]-bentsyylialkoholijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien bentshydryyii_ piperatsiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) och3 w U-7 w\ Ό mukaisten a-etyyli-a-(2-metoksi fenyyli)-4_[ (4-bentshydryyli-piperätsin-1-yyli)alkoks i]-bentsyylialkoholijohdannaisten ja näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa n on 2 tai 3.
Vastaavan rakenteen omaavia yhdisteitä on esitetty esimerkiksi seuraavissa viitejulkaisuissa: C.A. 22, Ί101; ^5, 18712; 40, 47125; 42, P 1015 b; 47, 9548 e; 50,12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P 103682 b; 76, P 11 9921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b. Missään näistä julkaisuista ei ole kuitenkaan mainintaa esitettyjen yhdisteiden farmakologisesta aktiivisuudesta.
US-patenttijulkaisussa 3,075,014 on esitetty difenyylialko-holeja, joissa alkoholiosa käsittää 4-17 hiiliatomia. Yhdisteillä on kolesterolitasoa alentava vaikutus.
FI-patentit 63012 ja 73961 koskevat difenyylipropanoleja, joissa toinen bentseenirenkaista on substituoitu. FI-patentin 63012 mukaiset yhdisteet ehkäisevät maksan mikrosomaalisen 2 78912 oksidaasi-systeerain toimintaa kun taas FI-patentin 73961 mukaiset yhdisteet edistävät saman maksaentsyymin muodostumista.
Esillä olevat yhdisteet ovat difenyylipropanoleja, joiden molemmat bentseenirenkaat ovat substituoidut. Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia.
Ne ehkäisevät FI-patenttijulkaisussa 63012 esitettyjen yhdisteiden lailla maksan mikrosomaalista mono-oksygenaasi-entsyymijärjestelmän toimintaa, mutta niiden vaikutus on tässä suhteessa selvästi tekniikan tason yhdisteitä parempi. Yhdisteitä voidaan tästä syystä käyttää terapiassa estämään tai vähentämään maksassa toksisiksi, aktiivisiksi metabolii-teiksi muuttuvien ksenobioottisten aineiden toksista vaikutusta, (D.M. Jerina et ai.: Science, 185, 573 (1974)). Mainittu toksinen vaikutus aiheuttaa nekroosia, veren dis-krasiaa, karsinoosia. Farmaseuttisissa yhdistelmissä keksinnön mukaan valmistettavat yhdisteet voivat lisätä muiden aktiivisten aineosien vaikutuksen kestoa.
Uusien yhdisteiden entsyymiä estävää aktiivisuutta testattiin ijn vivo mittaamalla heksobarbitaalin oksidaasiaktiivi-suuden muutos. Naaraspuolisia Hann.-Wistar-rottia, jotka painoivat 50 - 60 g, käsiteltiin oraalisesti yhdellä ainoalla testiyhdisteen 40 mg/kg:n annoksella. Tunti ja 24 tuntia aktiivisen aineosan antamisen jälkeen eläimet nukutettiin natriumheksobarbitaalin 60 mg/kg:n i.v.-annoksella ja mitattiin aika, joka kului täydelliseen heräämiseen (Noordhoek, J.: Eur. J. Pharmacol., 242 (1968)). Arvot merkittiin ja keskiarvot, keskihajonnat samoin kuin prosenttimääräinen kasvu kontrollieläimiin laskettiin jokaiselle ryhmälle. Vertailuyhdisteenä käytettiin proadifeeniä (2-dietyyliami-noetyyli)-a,a-difenyylivaleraattia), tehokkainta tunnettua yhdistettä 100 mg/kg:n annoksena. Veriplasman heksobarbitaa-likonsentraatio mitattuna koe-eläinten herätessä oli sama sekä käsitellyille että kontrollieläimille ja siten narkoosin keston kasvu ei johtunut määrätyistä keskushermoston keskinäisistä vaikutuksista (Jori, A. et ai.: Biochem. Pharmacol., 19, 2687 1970)). Tulokset on esitetty taulukossa 1.
3 78912 X = keskiarvo S.E. = keskiarvon keskihajonta n = eläinten lukumäärä
Kontrollieläimet käsiteltiin plasebolla.
A = a-etyyli-a-(2-metoksifenyyli)-4-[3-(bentshydryyli-pipe-ratsin-1-yyli)-propoks i]-bentsyylialkoholi
Taulukko 1
Yhdiste Annos Heksobarbitaali-narkoosin n (mg/kg) kesto l:na kontrollista 1 tunti 24 tuntia
Kontrolli - 100*8,3 (1) 100*11,1 (2) 10 A 40,0 116±6,7 172*8,7 10
Proad i- feeni 100,0 241*9,6 44*5,7 10
Kontrolli (X * S.E.) = 44,3 * 3,67 min (1) 47,0 * 5,21 min (2)1
Sekä narkoosin keston kasvu että vaikutuksen pysyvyys (yhdisteet olivat tehokkaita jopa 24 tuntia antamisen jälkeen) osoittivat, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet estävät ksenobioottisten aineiden biotransformaatiota maksassa pitkän aikaa. Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden teho on parempi kuin proadifeenin myös laadullisesti, koska päinvastoin kuin proadifeeni keksinnön mukaisten yhdisteiden aikaansaamaa estävää alkuvaikutusta ei seuraa mikrosomisen entsyymijärjestelmän aktiivisuuden kasvu, s.o. induktio.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden entsyymiä estävää aktiivisuutta testattiin edelleen määrittämällä maksan polysubs-traatin mono-oksygenaasientsyymijärjestelmän aktiivisuus plasebolla ja vastaavasti keksinnön mukaisilla yhdisteillä ή 78912 suoritetun käsittelyn jälkeen. Naaraspuolisille H.-Wistar-rotille, jotka painoivat 50 - 60 g, annettiin testiyhdistei-den yksi ainoa 40 mg/kg:n oraalinen annos. Kaksi tuntia käsittelyn jälkeen eläimiltä poistettiin päät ja maksat. Nämä huuhdeltiin fysiologisella suolaliuoksella 0°C:ssa, kuivattiin ja punnittiin, minkä jälkeen maksa homogenoitiin 0,1 molaarisella Tris-HCL-puskurilla (pH = 7,4), joka sisälsi 1,15% kaliumkloridia 0°C:ssa, sentrifugoitiin 9000 g:ssä 20 minuuttia ja eraäliuos (postmitokondriaalinen fraktio) käytettiin lisätutkimuksiin. Mikrosomaalinen fraktio valmistettiin noudattaen Cinti D.L. et al.:n menetelmää (Biochem. Pharmacol., £1_, 3249 ( 1972)). Aniliinihydroksylaasin aktiivisuus märitettiin £-amino-fenolin muodostumisnopeudesta Chabra R.S. et al.:n menetelmän Toxicol. Appi. Pharmacol.
22, 50 (1972) mukaisesti. Aminopyridiinidemetylaasin aktiivisuus mitattiin muodostuneen formaldehydin määrästä Gourlay G.K. et al.:n menetelmän Biochem. Pharma-col., 27, 965 (1978) mukaisesti. Kontrolliryhmät käsiteltiin plasebolla. Tulokset on esitetty taulukossa ja ne on esitetty prosenttimääränä kontrollista.
Taulukko 2
Yhdiste Aniliinihydroksylaasi Aminopyriini-deraetylaasi (nmoolia/g maksaa/min) (nmoolia/g raaksaa/min)
Kontrolli 100 ± 2,7 (1) 100 ± 4,3 (2) A 72 ± 5,8 71 * 8,1
Kontrolli (1) = 19,8 ± 0,53 X ± S.E.
(2) = 260,7 ± 11,2 X ± S.E.
Taulukosta 2 nähdään, että keksinnön mukaiset yhdisteet estävät olennaisesti biotransformaatiosta vastaavan entsyymi-järjestelmän aktiivisuutta jo kaksi tuntia antamisen jälkeen.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden keskushermoston aktiivisuuksia tutkittiin hiirillä ja rotilla seuraavilla menetelmillä: li 5 78912 sähköshokki (Swinyard, E.A., Brown, W.C., Goodman, L.S.: J. Pharmacol. Exp. Ther. _Η)6, 319 (1952)), metratsoli-spasrai (Everett, G.M., Richards, R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 8l_, 402 (1944)), tiosemikarbatsidi-spasmi (Da Venzo, J.P.,
Greig, M.E., Cormin, M.A.: Amer.J. Physiol. 201_, 833 (1961)), strykniini-spasmi (Kerley, T.L., Richards, A.G., Begley, R.W., Abreu, B.B., Wesver , L.C.: J.Pharmacol. Exp. Ther. 132. 360 (1961)), nikotiini-spasmi (Stone, C.A., Mecklenburg, K.L., Torhans, M.L.: Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)), pyörivän tangon testi (Kinnard, W.C., Carr, C.J.: J. Pharmacol. Expt. Ther. 121, 254 (1957)), fysostigmiinin letaliteetin estovaikutus (Nose, T., Kojima, M. Europ. J. Pharmacol. _K), 83 ( 1970), johimbiinin tehostusvaikutus (Quinton, R.M.: Brit. J. Pharma-col. 2_1_, 51 (1963)) ja analgeettinen aktiivisuus (Bianchi, G., Franceschini, Brit. J. Pharm. Chemother. 9, 280 (1954)).
Yllä olevilla menetelmillä testatut keksinnön mukaiset yhdisteet osoittautuivat täysin tehottomiksi, kun taas proadi-feeni tuotti antikonvulsiivisen sivuvaikutuksen (H. Ippen:
Index Pharmacorum (1970), 40S 3.1).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden akuuttia toksisuutta testattiin sekä koiras- että naaraspuolisilla H-Wistar-rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g. Yhdisteet annettiin yhtenä ainoana 500 mg/kg:n oraalisena annoksena. Eläimiä tarkkailtiin 14 päivää. Tulokset on esitetty taulukossa 3·
Taulukko 3
Yhdiste Menehtyneet eläimet n (500 mg/kg p.o. ) (%) .A 0 10
Proadifeeni 90 10
Arvot osoittavat, että esillä olevien keksintöjen toksisuus on huomattavasti alhaisempi kuin proadifeenillä ja siten niiden terapeuttinen indeksi on paljon edullisempi.
6 78912
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet valmistetaan esimerkiksi siten, että a) kaavan (II) ϊ0«,,(λΡ ...
mukainen propiofenoni, jossa kaavassa n merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) och3 mukaisen organometallisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa M on alkalimetalli, mieluummin litium, natrium tai kalium .tai MgX-ryhmä, jossa X on halogeeni, tai b) kaavan (IV) 11 7 78912 0CH3 ό-F-o “ mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan mieluummin sen alkalimetalli- tai kvaternäärisen ammoniumfenolaatin muodossa kaavan (V) ^ o X—(GHJ—n N-CH (V) W Ό mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa n merkitsee samaa kuin yllä ja X merkitsee halogeenia, alkyylisulfonyylioksia tai aryylisulfonyylioksia, tai sen suolan kanssa, mieluummin happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai °) kaavan (VI) 8 78912
O
C—^ OGH^ (vx) CXH5 _ mukainen propiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (VII) j—v /-λ Ό ^9\^WCHl'h'W \^Λ (VII) mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa n merkitsee samaa kuin yllä ja X on halogeeni, tai d) kaavan (VIII) 9 78912 OCHj [)ί()ο-ΡΛΧ (ΪΙΙΙ) ~ Ο,Η.- mukainen yhdiste, jossa kaavassa n merkitsee samaa kuin yllä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan 1-bentshydryyli-piperatsiinin kanssa, mieluummin happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa muunnetaan jonkin menetelmän muunnelman a) - d) mukaisesti saadut tuotteet niiden happoadditiosuoloiksi.
Menetelmän muunnelman a) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (II) mukainen propiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen organome.tallisen yhdisteen kanssa, mieluummin sopivasti substituoidun fenyyli-magnesiumkloridin tai -bromidin tai sopivasti substituoidun fenyylilitiumin kanssa kuivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa. Reaktio suoritetaan mieluummin aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. alifaattisessa eetterissä, kuten dietyylieetterissä, di-n-butyylieetterissä tai diety-leeniglykolidimetyylieetterissä, alisyklisessä eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten ligroiinissä, bentseenis-sä, tolueenissa, ksyleenissä, dimetyylisulfoksidissa tai heksametyylifosforiamidissa, tai näiden liuottimien seoksessa. Organometallista yhdistettä käytetään vähintään ekvimo-laarinen määrä. Reaktio suoritetaan mieluummin inertin kaa 10 7891 2 sun, esim. typen tai argonin atmosfäärissä. Reaktiolämpötila voi vaihdella -60°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä ja mieluummin se on -30...100°C. Kun reaktio on päättynyt, reaktioseos hajotetaan, mieluummin ammoniumkloridin vesiliuoksella ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste erotetaan. Tuote voidaan puhdistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. tislaamalla tai kiteyttämällä.
Menetelmän muunnelman b) mukaiset kaavan (IV) mukainen yhdiste, joka on mieluummin sen alkalimetalli- tai kvaternää-risen ammoniumfenolaatin muodossa, kondensoidaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa. Mieluummin reaktiossa käytetään kaavan (V) mukaista mesylaattia, tosylaattia, bromidia tai etenkin kloridia. Reaktio suoritetaan mieluummin inertissä orgaanisessa liuottimessa, happoa sitovan aineen läsnäollessa, vedettömissä olosuhteissa tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa. Orgaanisina liuottimina käytetään esimerkiksi estereitä, kuten etyyliasetaattia, eettereitä, kuten dioksaania, tetrahydrofuraania tai dietyylieetteriä, hiilivetyjä, kuten ligroiiniä, bentseeniä, tolueenia tai ksylee-niä, halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia, kloori-bentseeniä, happoamideja, kuten dimetyyliformamidia, ketone-ja, kuten asetonia, metyylietyyliketonia tai metyyli-isobutyyliketonia, alkoholeja, kuten etanolia, propanolia jne. Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden fenolaateiksi sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esim. alkalimetallialkoholaateilla, -amideilla, -hydrideillä, -hydroksideilla, -karbonaateilla tai kvaternäärisillä ammoniumyhdisteillä. Parhaimpina pidettyjä happoa sitovia aineita ovat epäorgaaniset ja tertiääriset orgaaniset emäkset, esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, pyridiini jne. Reaktio suoritetaan valinnaisesti katalysaattorin läsnäollessa. Katalysaattoreina voidaan käyttää esimerkiksi alkalimetallihalideja, mieluummin alkalimetallijodideja. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajalla alalla ja mieluummin se on 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
il 7891 2
Menetelmän muunnelman c) mukaisesti kaavan (VII) mukaiset Grignard-yhdisteet, joissa X merkitsee mieluummin bromiato-mia, saatetaan reagoimaan mieluummin kaavan (VI) mukaisen propiofenonin vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa, kuivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa menetelmän muunnelman a) mukaisesti.
Menetelmän muunnelman d) mukaisesti kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee mieluummin klooria tai bromia, saatetaan reagoimaan 1-bentshydryyli-piperatsiinin kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa sellaisen emäksen läsnäollessa, joka pystyy sitomaan reaktiossa muodostuneen hapon. Liuottimena käytetään esimerkiksi hiilivetyjä, kuten ligroiiniä, bentseeniä, tolueenia, halo-genoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia, eettereitä, kuten dioksaania, alkoholeja, kuten etanolia, estereitä, kuten etyyliasetaattia, happoamideja, kuten dimetyyliformamidia, ketoneja, kuten asetonia, metyyli-isobutyyliketonia, tai näiden liuottimien seoksia. Parhaimpina pidettyjä happoa sitovia aineita ovat epäorgaaniset ja tertiääriset orgaaniset emäkset, mutta tähän tarkoitukseen voidaan käyttää myös 1-bentshydryyli-piperatsiinin ylimäärä. Reaktio suoritetaan 20°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Kun reaktio on päättynyt, tuote eristetään. Reaktioseos voidaan kaataa esimerkiksi veteen ja tuote voidaan sitten eristää liuotinuuton avulla. Orgaaninen faasi pestään halogeenista vapaaksi vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Raaka tuote voidaan puhdistaa esimerkiksi kiteyttämällä.
Haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi teknikan tasolla tunnetuilla menetelmillä. Happoadditiosuolat voidaan valmistaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. vetyhalidien, kuten kloorivetyhapon, vetybromidin, jne., rikkihapon, fosforihap-pojen, muurahaishapon, etikkahapon, propionihapon, oksaalihapon, glykolihapon, maleiinihapon, fumaarihapon, viinihapon, meripihkahapon, askorbiinihapon, sitruunahapon, omena- 12 7891 2 hapon, salisyylihapon, maitohapon, bentsoehapon, kaneliha-pon, asparagiinihapon, glutamiinihapon, N-asetyyli-aspara-ragiinihapon, N-asetyyli-glutamiinihapon, alkylisulfonihap-pojen, kuten metaanisulfonihapon, aryylisulfonihappojen, kuten £-tolueeni-sulfonihapon jne. avulla.
Parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti vastaava happo lisätään liuokseen, jossa on kaavan (I) mukainen yhdiste inertissä liuottimessa, esim. etanolissa ja muodostunut suola saostetaan, mieluummin veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, kuten dietyylieetterillä.
Lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien avulla. Kaavan (II) tai (VI) mukaiset ketonit voidaan syntetisoida esimerkiksi Friedel-Crafts-ketonisynteesillä (G.A. Olah: Friedel-Crafts and related reactions, III/1, Interscience Publishers 1964, ss.
1 - 63).
Kaavojen (III) ja (VII) mukaiset yhdisteet valmistetaan esimerkiksi vastaavista aryylihalideista tunnetuilla menetelmillä (M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions of nonmetal-lic substances, Prentice-Hall- Inc. (1954) ss. 5 - 90), kun taas alkalimetalliorgaaniset yhdisteet voidaan valmistaa noudattaen julkaisussa Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1, ss. 134 - 159 ja 389 - 405 (1970) esitettyä menetelmää. Kaavojen (IV) ja (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida esimerkiksi vastaavista propiofenoneista saattamalla ne reagoimaan vastaavien Grignard-lähtöaineiden kanssa hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti (ks. esim.
M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall Inc. (1954) 138 - 143).
Kaavan (I) mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka valmistetaan valmisteiksi, jotka sopivat oraaliseen, rektaaliseen ja/tai parenteraaliseen käyttöön. Oraaliseen käyttöön valmistetaan tabletteja, rakeita tai kapse-
II
13 7891 2 leita. Oraaliset valmisteet sisältävät apuaineena esim. laktoosia tai tärkkelystä, täyteaineena tai granuloinnin apuaineena esim. gelatiinia, natriumkarboksimetyyliselluloosaa, metyyliselluloosaa, polyvinyylipyrrolidonia tai tärkkelysku-mia, hajotusaineena esim. perunatärkkelystä tai formaldehy-dikaseiinia jne. Valmisteet voivat sisältää myös kiinnitys-aineita tai voiteluaineita, kuten talkkia, kolloidista pii-happoa, steariinia, kalsium- tai magnesiumstearaattia jne.
Tabletit valmistetaan esimerkiksi märkägranuloinnin ja tämän jälkeen suoritettavan puristamisen avulla. Aktiivisen aineosan ja apuaineen ja valinnaisesti hajotusaineen osan seos granuloidaan vesipitoisen, alkoholisen tai vesipitois-alkoholisen täyteaineiden liuoksen kanssa sopivassa laitteessa ja granulaatti kuivataan. Hajotusaineen loppuosa, voiteluaine, kiinnittymistä estävä aine ja valinnaiset muut lisäaineet lisätään sitten rakeisiin ja seos puristetaan tableteiksi. Haluttaessa tabletit voidaan varustaa jakoviivalla, joka helpottaa niiden ottamista. Tabletit voidaan valmistaa myös aktiivisen aineosan ja sopivien lisäaineiden seoksesta suoraan puristamalla.
Haluttaessa tabletit voidaan muuntaa rakeiksi käyttämällä suoja- ja makuaineita ja pigmenttejä, jotka ovat yleisesti tunnettuja farmaseuttisten koostumusten valmistuksesta, esim. sokeria, selluloosajohdannaisia (metyyli- tai etyyli-selluloosaa, karboksimetyyliselluloosanatriumia jne.), polyvinyylipyrrolidonia, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia, elintarvikepigmenttejä, elintarvikeöljylakkoja, aromiaineita, rautaoksidipigmenttejä jne.
Kapselit valmistetaan täyttämällä aktiivisten aineosien ja lisäaineiden seos sopiviin kapseleihin.
Rektaaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset valmistetaan suppositorioiksi, jotka sisältävät aktiivisen aineosan lisäksi kantoainemassaa, rasvaa suppositoriota varten. Sopivia kantoaineita ovat kasvirasvat, esim. kovetetut kasviöljyt, i4 7891 2 12 - 18 hiiliatomia sisältävien rasvahappojen triglyseridit, mieluummin Witepsol (rekisteröity tavaramerkki). Aktiivinen aineosa jaetaan homogeenisesti sulatettuun kantoainemassaan ja suppositoriot valmistetaan valamalla.
Parenteraaliseen käyttöön valmistetaan injektiovalmisteita. Injektioliuoksen valmistamiseksi aktiivinen aineosa liuotetaan tislattuun veteen ja/tai erilaisiin orgaanisiin liuottimiin, esim. glykolieettereihin, valinnaisesti liuotusapu-aineiden, esim. polyoksietyleenisorbitaanimonolauraatin, -mono-oleaatin tai -monostearaatin (Tween 20, Tween 60,
Tween 80) läsnäollessa. Injektioliuos voi sisältää myös erilaisia lisäaineita, esim. säilöntäaineita, kuten bentsyyli-alkoholia, 2-oksi-bentsoehappometyyli- tai -propyyliesteriä, bentsalkoniumkloridia tai fenyylielohopeaboraattia jne., an-tioksidantteja, kuten askorbiinihappoa, tokoferolia, nat-riumpyrosulfaattia ja valinnaisesti kompleksin muodostajia metallien pienien määrien sitomiseksi, kuten etyleenidiamii-nitetraasetaattia, puskuriaineita pH-arvon säätämiseksi ja valinnaisesti paikallisia puudutusaineita, kuten lidokaii-. nia. Injektioliuokset suodatetaan, täytetään ampulleihin ja steriloidaan. Päivittäinen annos on potilaan tilasta riippuen 1 , 0 - 200,0 mg/kg, mieluummin 2,0 - 40,0 mg/kg, joka annetaan mieluummin useammissa pienemmissä annosyksiköissä.
Keksintöä selostetaan lähemmin seuraavien esimerkkien avul-la, joiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa keksinnön piiriä.
Esimerkki 1 a-etyyli-a-(2-metoksifenyyli)-4-(3-(4-bentshydryy- li-piperatsin-1-yyli)-propoksi]-bentsyylialkoholi
Grignard-lähtöaineeseen, joka on valmistettu 1,26 g:sta magnesiumlastuja ja 9,3 g:sta 3-bromi-anisolia 29 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain sekoittaen hieman palautusjäähdyttäen liuos, jossa on 11,1 g 4-(3-(4-bentshydryy1i-piperatsin-1-yyli)-propoksi]-propiofenonia 40
II
is 7891 2 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta keitetään hieman vielä 60 minuuttia. Jäähtymisen jälkeen se hajotetaan ammoniumkloridin 10*:sella vesiliuoksella, tetrahydrofuraani tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös uutetaan eetterillä. Eetterifaasit yhdistetään, pestään neutraaliksi vedellä, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Eetteri tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännöksen kiteytys n-heptaanin ja etanolin seoksesta tuottaa 9,1 g ot-sikkoyhdistettä, sulamispiste 99 - 101°C.
Analyysi yhdisteelle C36Hi|2N2®3:
Laskettu: C 78,51*, H 7,69*, N 5,09*; Löydetty: C 78,63*, H 7,80*, N 4,93*.
Yllä olevan emäksen kuivassa etanolissa olevaan liuokseen lisätään maleiinihapon kahden ekvivalentin etanolinen liuos ja seos laimennetaan kuivalla eetterillä. Bis-vetymaleaatti-kiteet suodatetaan pois ja kuivataan. Sulamispiste: 143 -145°C.
Esimerkki 2 5,2 g a-etyyli-a-(4-hydroksifenyyli)-2-metoksi-bentsyylial-koholia, 6,6 g 3-(4-bentshydryyli-piperatsin-1-yyli)-pro-pyylikloridia, 4,2 g kuivaa kaliumkarbonaattia ja 0,25 ml 40*:sta vesipitoista tetrabutyyliammoniumhydroksidiliuosta keitetään 52 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia 5 tuntia sekoittaen, minkä jälkeen liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja se uutetaan bentseenillä. Bentseenifaasit yhdistetään, ravistellaan ka-liumhydroksidin 5*:sen vesiliuoksen kanssa ja pestään neutraaliksi vedellä. Kuivataan vedettömän kalsiumkarbonaatin päällä, minkä jälkeen bentseeni tislataan pois tyhjössä ja jäännös kiteytetään heksaanin ja etanolin seoksesta, jolloin saadaan 8,9 g tuotetta, jolla on samat fysikaaliset ominaisuudet kuin esimerkin 1 tuotteella.
16 7891 2
Esimerkki 3 6,7 g a-etyyli-a-[4-(3-klooripropoksi)-fenyyli]-2-metoksi-bentsyylialkoholia, 4,2 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 5,0 g 1-bentshydryyli-piperatsiinia ja 0,17 g kaliumjodidia keitetään 70 mlrssa asetonia sekoittaen 12 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan eetteriin. Eetteriliuos pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksen kiteytys n-heksaanin ja etanolin seoksesta tuottaa 6,9 g tuotetta, jolla on samat fysikaaliset ominaisuudet kuin esimerkin 1 tuotteella.
Yllä olevan emäksen kuivassa etanolissa olevaan liuokseen lisätään sitruunahapon kahden mooliekviValentin etanolinen liuos ja liuos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään kuivasta eetteristä. Bis-divetysitraatin sulamispiste: 53°C.
Esimerkki 4 0 100 ml:aan 0,4 molaarista 4-j 3-(4-bentshydryyli-piperatsin- 1-yyli)-propoksi]-fenyylimagnesiumbromidin tetrahydrofuraanissa olevaa liuosta lisätään tipoittain 20°C:ssa liuos, jossa on 6,5 g 2-metoksi-propiofenonia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta keitetään vielä kaksi tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasi uutetaan bentseenillä. Liuotinfaasit yhdistetään, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännös trituroidaan ji-heksaanilla, kiinteä tuote suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen n-heptaanin ja etanolin seoksesta. Saadaan 9,3 g tuotetta, jolla on samat fysikaaliset ominaisuudet kuin esimerkin 1 tuotteella.
Yllä olevasta emäksestä esimerkin 1 mukaisesti valmistettu bis-vetyfumaraatti sulaa 161 - l63°C:ssa.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara a-etyl-a-(2-n\etoxifenyl)-4-[ (4-benshydrylpiperazin- 1-yl-)alkoxi]-bensylalkoholderivat med formel (I) /C0H ^ ^ /Λ ' c'r b väri n är 2 eller 3, samt syraadditionssalter av dessa föreningar, k ä n n e - tecknat av att a) en propiofenon med formel (II) o- . rs 1/ Vo-(CH,)„-N ^Ί—CH OI) väri n betyder samma som ovan, omsätts med en organometall-förening med formel (III), 23 7891 2 0CH3 väri M är en aikaiimetali, företrädesvis litium, natrium eller kalium, eller en MgX-grupp, väri X är halogen, eller b) en förening med formel (IV) och3 /.OH V°h (i7) _ CiH5 ” omsätts företrädesvis i form av dess alkalimetall- eller kvaternära ammoniumfenolat med en amin med formel (V) 24 7891
2 ^ O Ä-IOHJ-N N-CH (v) w Ό eller dess sait, varvid n i formeln betyder samma som ovan och X betyder halogen, alkylsulfonyloxi eller arylsulfo- nyloxi, företrädesvis i närvaro av ett ämne som binder syra, eller c) en propiofenon med formel (VI) o (vx) omsätts med en Grignard-förening'med formel (VII) li 25 7891 2 rA πΟ v-Mj/ VO-iCHJ-N N-CH w γ-\ <™ väri n betyder samma som ovan och X är halogen, eller d) en förening med formel (VIII) OCHj '_/ OH _ / Vo-icH.^X (Till) ~ U— väri n betyder samma som ovan och X är halogen, omsätts med 1-benshydryl-piperazin, företrädesvis i närvaro av ett ämne som binder syra och, om sä önskas, överförs de produkter som erhällits med nägot av förfarandevarianterna a) - d) tili sinä syra-additionssalter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU824187A HU186656B (en) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives, acid additionak salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU418782 | 1982-12-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834795A0 FI834795A0 (fi) | 1983-12-27 |
| FI834795A FI834795A (fi) | 1984-06-29 |
| FI78912B FI78912B (fi) | 1989-06-30 |
| FI78912C true FI78912C (fi) | 1989-10-10 |
Family
ID=10967254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834795A FI78912C (fi) | 1982-12-28 | 1983-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, nya -etyl- -(2-metoxifenyl)-4-/(4-benshydryl piperazin-1-yl)-alkoxi/-bensylalkoholderivat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4504481A (fi) |
| EP (1) | EP0115203B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59134785A (fi) |
| AT (1) | ATE26271T1 (fi) |
| AU (1) | AU556474B2 (fi) |
| CA (1) | CA1215060A (fi) |
| DE (1) | DE3370625D1 (fi) |
| DK (1) | DK160495C (fi) |
| ES (3) | ES528457A0 (fi) |
| FI (1) | FI78912C (fi) |
| GR (1) | GR79152B (fi) |
| HU (1) | HU186656B (fi) |
| IL (1) | IL70556A (fi) |
| ZA (1) | ZA839618B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990013539A1 (en) * | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | New n-substituted piperazine derivatives and drug for improving functional disorder of brain |
| JP2679872B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1997-11-19 | 明治製菓株式会社 | Ｎ−置換ピペラジン誘導体を含む脳機能障害改善剤 |
| GB0816783D0 (en) | 2008-09-15 | 2008-10-22 | Carmeda Ab | Immobilised biological entities |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3075014A (en) * | 1960-06-14 | 1963-01-22 | Richardson Merrell Inc | Basic substituted alkoxy diphenylalkanols, diphenylalkenes and diphenylalkanes |
| NL7306771A (fi) * | 1972-06-02 | 1973-12-04 | ||
| JPS5226822B2 (fi) * | 1973-05-31 | 1977-07-16 | ||
| HU168432B (fi) * | 1973-08-15 | 1976-04-28 | ||
| GB1491207A (en) * | 1973-11-12 | 1977-11-09 | Atomic Energy Authority Uk | Sensors for monitoring the electrical conductivity of electrically conductive fluids |
| JPS606946B2 (ja) * | 1974-03-12 | 1985-02-21 | 東京田辺製薬株式会社 | Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−ｎ’−アラルキル置換ピペラジンおよびその塩の製法 |
| US3998815A (en) * | 1974-06-24 | 1976-12-21 | Interx Research Corporation | 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts |
-
1982
- 1982-12-28 HU HU824187A patent/HU186656B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-12-23 AT AT83307966T patent/ATE26271T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 CA CA000444190A patent/CA1215060A/en not_active Expired
- 1983-12-23 DE DE8383307966T patent/DE3370625D1/de not_active Expired
- 1983-12-23 AU AU22910/83A patent/AU556474B2/en not_active Ceased
- 1983-12-23 EP EP83307966A patent/EP0115203B1/en not_active Expired
- 1983-12-27 FI FI834795A patent/FI78912C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 ES ES528457A patent/ES528457A0/es active Granted
- 1983-12-27 DK DK601483A patent/DK160495C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 ZA ZA839618A patent/ZA839618B/xx unknown
- 1983-12-27 JP JP58244947A patent/JPS59134785A/ja active Granted
- 1983-12-27 IL IL70556A patent/IL70556A/xx unknown
- 1983-12-27 US US06/565,923 patent/US4504481A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-28 GR GR73366A patent/GR79152B/el unknown
-
1985
- 1985-06-01 ES ES543797A patent/ES543797A0/es active Granted
- 1985-06-01 ES ES543796A patent/ES543796A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI78912B (fi) | 1989-06-30 |
| DK601483D0 (da) | 1983-12-27 |
| ZA839618B (en) | 1984-08-29 |
| CA1215060A (en) | 1986-12-09 |
| AU2291083A (en) | 1984-07-05 |
| IL70556A (en) | 1986-12-31 |
| JPH0348907B2 (fi) | 1991-07-25 |
| ES8601175A1 (es) | 1985-11-01 |
| JPS59134785A (ja) | 1984-08-02 |
| DE3370625D1 (en) | 1987-05-07 |
| DK160495C (da) | 1991-09-16 |
| HU186656B (en) | 1985-09-30 |
| ES8603854A1 (es) | 1986-01-01 |
| DK160495B (da) | 1991-03-18 |
| ES8603855A1 (es) | 1986-01-01 |
| US4504481A (en) | 1985-03-12 |
| ES543797A0 (es) | 1986-01-01 |
| FI834795A0 (fi) | 1983-12-27 |
| GR79152B (fi) | 1984-10-02 |
| FI834795A (fi) | 1984-06-29 |
| IL70556A0 (en) | 1984-03-30 |
| ATE26271T1 (de) | 1987-04-15 |
| EP0115203A1 (en) | 1984-08-08 |
| ES543796A0 (es) | 1986-01-01 |
| EP0115203B1 (en) | 1987-04-01 |
| ES528457A0 (es) | 1985-11-01 |
| DK601483A (da) | 1984-06-29 |
| AU556474B2 (en) | 1986-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ210694A3 (en) | Derivatives of piperidine, their use for preparing pharmaceutical preparations, process of their preparation, intermediates for preparing thereof and pharmaceutical compositions based thereon | |
| US4598080A (en) | Certain-2-methyl-6-{4-[1-phenyl-1-hydroxypropyl]-phenoxymethyl}pyridines which inhibit microsonal monoxygenase systems in liver | |
| FI78459B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dialkylaminoalkoxibensylalkohol-derivat. | |
| US4650874A (en) | N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines | |
| FI78912C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, nya -etyl- -(2-metoxifenyl)-4-/(4-benshydryl piperazin-1-yl)-alkoxi/-bensylalkoholderivat. | |
| CA2010217C (en) | Aralkylamine compounds | |
| US4551465A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1167341A1 (en) | Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI78913B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-(aminoalkoxifenyl)-1-fenylpropanoler. | |
| FI78911C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, nya -etyl- -(substituerad-fenyl)-4-/2- (disubstitueradamino)etoxi/-bensylalkoholderivat. | |
| US5434179A (en) | Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds | |
| US4276296A (en) | Substituted benzopyrano[3,4-c]pyridines, compositions and use thereof | |
| EP0034752B1 (en) | Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same | |
| CZ290242B6 (cs) | Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující | |
| CS216169B2 (cs) | Způsob výroby nových a jejich solí N-substituovaných N-2-(2-furylethyl) -aminů | |
| GB1561702A (en) | Pyridylguanidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |