LU80219A1 - Procede de preparation de nouveaux 3-(2-hydroxy-4(substituant)-phenyl)-azacycloalcanes et d'un medicament les contenant - Google Patents
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Description
D. 5ο.ο25
8“/Y Ο A Gf*ND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
................* W
,, 12 septembre 1978 /fidhnk du ---------------------E.----------------------------------------- ug.Sjf.y Monsieur le Ministre , âe l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : ________________________________________ ÎBK
Service de la Propriété Industrielle
J// i, LUXEMBOURG
ήίτ 3 % D ^eman^e de Brevet d’invention j I. Requête ......La.....société, dite.!.....P.EIZER INC-,.....2.3.5.....Eas.fc.....4.2nd.....Stree.fc*_JL_...........................ai ......NEIfcYQRK.,......Etat... da....îî.ew- York,......Etats-nni.s......d..!.ÂiTLériq.ue.i|(.....repréaen-............
.......têe....par....Monsieur... Jacques. ...de....lluy.ser.f.....agissant.....en....q.ualitê...........................(2) ......de-mandataire..............................................................................................................................................................................................................................
dépose........ ce douze.....septembre.....19..oo.....s.oixante.-dixr.hu.i.t...................................(3) à..........15.......... .... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .......l.'.Erocédé.....de....preparation....de....nouTv?:eaux.....3.-/2 “h.ÿdr.QXy-4.Is.Ub.&t.ir.............(4) ...........tuant)-pb®Kÿ'lJ"a,zacyàloalcane.s....et....d..,..un....iaêdi.caiiient.....les.......................................
...........contenant-··...................................................................................................................................................................................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ......voir-au · verso.......................................................................................................................................................................................................................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de SEIfc:YQSK............................... le ..2.7. juillet X.9..7..8...
3. la description en langue f rançaise..................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4.....·//................ ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .—12.....septembre-19 7 8..................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)....................brevet................................................déposée®/4/ (7)........aux-Etats.-.Uni.s.....d..i.Âmér.iq.u.e................
le ........13.....septembre.....1-9-7·?...........(No·.·.....832-/8-6-9).........................................................................................................................(8) au nom de s.....inventeurs....................................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
........3-5··/.....feM··.·.....Royal............................................................................................................................................................................................................ W
sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, -κ avec ajournement de cette délivrance à .......18...............................mois.
II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : l-^gon?,omjvi*o 1 Q*78 /y.'·'' "... ^ \ //·>·'·'.....'··.. * \ Pr. le Ministre à............1.5......... heures /-.·? · dé ^Économie Nationale et des" Classes Moyennes,
coh ~ %\1>É Z
{ ^ / / > A 68007__/ < ^_ , D. 5ο*ό25
REVENDICATION DE LA PRIORITE
» de la demande de brevet /
Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE
«r __„ .
Du 13 SEPTEMBRE 1977 Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de: PFIZER INC.
pour: "Procédé de préparation de nouveaux 3- ^2-hydroxy-4(substi tuant) -phényï?-acacycloalcanes et d'un médicament les contenant".
r i ! : * La présente invention concerne certains azacycloalcanes et des dérivés de ces composés, ainsi que des analogues insaturés, ayant 4 ä 7 atomes de carbone dans le noyau azacycloalkyle et portant en position 3 un groupe 2'hydroxy-4-(substituant Z--W) 5 phênyle dans lequel Z est un radical alkylène ayant un à treize atomes de carbone ou un groupe de formule (alk ) -0-(alk9) -dans lequel chacun des indices m et n est égal ä 0 ou 1 et chacun des radicaux (alk^) et (alk2) est un radical alkylène ayant un à treize atomes de carbone, à condition que la somme des atomes 10 de carbone des radicaux (alk^ plus (alk2) ne soit pas supérieure à treize, et W est un atome d'hydrogène ou un groupe pyridyle, phênyle, fluorophényle ou chlorophényle ; des dérivés de ces composés, des composés intermédiaires et des procédés permettant de les obtenir. Les produits de l'invention sont intéressants 15 pour l'action qu'ils exercent sur le système nerveux central, notamment comme analgésiques, tranquillisants, sédatifs et anxiolytiques chez les mammifères, y compris l’homme, et/ou comme agents anti-convulsifs, diurétiques et antidiarrhéiques chez les mammifères, y compris l'homme.
20 Malgré les nombreux agents analgésiques classiques dont on dispose, on continue de rechercher des agents nouveaux et plus actifs, ce qui montre bien que l'on ne dispose pas d'agents permettant de combattre des degrés élevés de douleur, tout en produisant un minimum d'effets secondaires. L'agent utilisé le 25 plus couramment, c'est-à-dire l'aspirine, n'offre aucun intérêt pratique pour lutter contre une douleur aiguë et on sait que cette substance produit divers effets secondaires indésirables.
. D'autres agents analgésiques tels que le d-propoxyphène, la codéine et la morphine présentent un risque d'accoutumance. Il 30 s'impose donc de toute évidence de trouver des agents analgésiques puissants et sans inconvénients.
Plus récemment, on a attaché un grand intérêt aux analgésiques du type dit cannabinol (Edition R, Mechoulam, "Marijuana. Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects", 35 Academie Press, New York, N.Y. 1973 ; Mechoulam et collaborateurs, "Chemical Reviews" , 76, 75-112 /1976/).
La demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne mise à l'Inspection Publique le 25 novembre 1976 sous le n° * ' . 2 ♦ 2 621 535 décrit des 3"(3,4-dihydroxyphënyl)pipéridines douées d'activité dopaminergique et hypotensive. Elle décrit également des composés intermédiaires utilisés dans la préparation de ces composés, parmi lesquels on mentionne des dérivés N-bensy-5 liques, 0-benzyliques ou O-méthcxyliques, des dérivés Azet Δ3 - et la 3-(3,4-dibenzyloxyphényl)-3-"hydroxy-’-N“benzylpipêridine.
Des dérivés N-alkyliques*N-alcényliqueset N-aralkyliques de ces composés., ayant les mêmes applications, sont décrits dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne mise à 10 l'Inspection Publique le 25 novembre 1976 sous le n° 2 62l 536.
On vient de découvrir que certains azacycloalcanes et leurs dérivés, y compris des analogues insaturés, portant en position 3 un groupe 2-hydroxy-4-(substitué)-phenyle (formules I et II ci-dessous) agissent sur le système nerveux central, 15 notamment comme analgésiques, tranquillisants, sédatifs et anxiolytiques chez les mammifères, y compris l'homme et/ou comme anti-convulsifs, diurétiques et agents antidiarrhéîqueschez les mammifères, y compris l'homme. L'invention concerne également divers dérivés de ces composés qui sont intéressants comme forme 20 posologique des composés en question, des corps intermédiaires pour l'obtention de composés de formules I et II, et des procédés permettant de les obtenir. Les composés de l'invention correspondent aux formules : ?6 ' ' ?6 N a Γ Ί fi f Ί fi
E, Z-W R, ^ Z—W
^ et ' L
i * ii (dont la stéréochimie n'a pas été représentée), formules dans 25 lesquelles : R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle^-P ( 0)(OH)2 ou ses sels de sodium et de potassium, -CO- (CH2)2-COOH ou ses sels * 3 de sodium et de potassium ou -CO (CK^p-NR^Rg G& jD est un nombre entier égal à 1 -4, chacun des symboles , Ret considéré individuellement est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de 5 carbone, et Rj. forment avec l’atome d'azote auquel - ils sont liés un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal choisi entre les noyaux pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino et N-alkylpipërazino dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone ; 10 ïhj est un 9rouPe hydroxy ou un groupe R2*/ la variable étant choisie entre l'hydrogène et des groupes alkyle en C^Cg, phényle et phenylalkyle dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone ; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ä condi- 15 tion qu’une seule des variables R2 et R^ représente un groupe hydroxy ;
Rg est ün atome d’hydrogène ou un groupe alcényle ayant 2 à 6 atomes de carbone, alcynyle ayant 2 à 6 atomes de carbone ou Rg', la variable Rg' étant choisie entre des 20 groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, des groupes cycloalkylméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le radical cycloalkyle, des groupes phenylalkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le radical alkyle, les groupes 2-furfuryle, 2-tétrahydrofurfuryle, 2-thiénylmëthyle et 25 2-tétrahydrothiénylmëthyle ; x est un nombre entier égal à 0 - 3 ; Z représente (a) un groupe alkylène ayant un à treize atomes de carbone ; (b) un groupe -(alk1) -0-(alk9) - dans lequel chacun des radicaux (alk^) et (alk2) est un ” 30 radical alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de (alk^) plus (alk2) ne soit pas supérieure à 13 ; chacun des indices m et n est égal à 0 ou l ; et W est un atome d'hydrogène ou un groupe pyridyle, ou-^.^ 35 dans lequel il est un atome d'hydrogène ou un radical fluoro ou chloro.
L'invention concerne également les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique des composés 4 de formules I et II qui contiennent un groupe basique. Dans les composés, qui présentent deux ou plus de deux groupes basiques, par exemple ceux dont la variable ¥ est un groupe pyridyle et/ou OR^ représente une portion ester basique, des sels de poly-. 5 addition d'acides peuvent naturellement exister. Des exemples représentatifs de ces sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique sont des sels d'acides minéraux tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, nitrates ; les sels d'acides organiques tels que les citrates, 10 acétates, sulfosalycilates, tartrates, glycolates, malates, malonates, maléates, pamoates, salicylates, stéarates, phtalates, succinates, gluconates, 2~hydroxy~3-naphtoates, lactates, mandélates et méthanesulfonates.
Les composés de formules I et II présentent des centres 15 d'asymétrie dans les positions 3 et 4 du groupe azacycloalkyle et peuvent évidemment présenter 'd'autres centres d'asymétrie dans le substituant (-Z-W) en position 4 du noyau benzénique et dans le substituant Rg. Par commodité, les formules ci-dessus représentent les composés racémiques. Toutefois, ces 20 formules sont considérées comme des formules générales qui couvrent les formes racémiques des composés de l'invention, les mélanges diastéréoisomères, et leurs énantiomorphes et diastéréoisomères purs. L'intérêt du mélange racémique, du mélange diasté-réoisomëre ainsi que des énantiomorphes et diastéréoisomères 25 purs est déterminé par les méthodes d'évaluation biologique, décrite plus loin.
Outre les formules ci-dessus, divers composés intermédiaires intéressants à utiliser dans la préparation des composés de formules I et II entrent également dans le cadre de l'inven-* 30 tion. Les composés intermédiaires répondent aux formules III et IV ci-dessous : R,'' t6 |6 M f1' ' M T1' xv T&“ - ‘Yià„ 0 z-w / ^ zw
V
s ' 5 * dans lesquelles R ' est un atome d’hydrogène ou un groupe benzyle ; Rg', Z, U et x ont les définitions données ci-dessus ; et R0" est un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en à C^, un groupe phênyle ou un groupe phénylalkyle dont le radical 5 alkyle comprend 1 à 3 atomes de carbone.
On apprécie pour leur très grande activité biologique, par rapport à celle d’autres composés décrits dans le présent mémoire, les composés de formules I et II dans lesquels R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle ; R2 est un atome 10 d'hydrogène ou un groupe alkyle ; et Z et W ont les valeurs indiquées ci-dessous î ......Z........ m n W_
Alkylène ayant 5 à 10
atomes de carbone - H
Alkylène ayant 2 à 6 atomes de carbone φ-V Pyridyle 20 1 - 0 pyridyle
Les composés préférés de formules I et II sont, parmi les composés appréciés ci-dessus, ceux dans lesquels :
Chacune des variables et R2 est un atome d'hydrogène ; x = 1 ; 25 Rg est un groupe allyle ou propargyle ; Z est un groupe -C (CH^) 2 (CH2) g et ΤΊ est un atome d'hydrogène ou bien Z est un groupe -OCHiCH^) (CH^^ et X-7 est un groupe phényle.
30 Les composés de l'invention de formule I dans laquelle R^ est un groupe hydroxy sont préparés à partir.du 2-bromo 5-(substituant Z-W)phénol correspondant par une série de réactions comprenant comme première étape une protection du groupe hydroxy-phénolique. Des groupes protecteurs convenables sont ceux qui 35 n'interfèrent pas avec les réactions subséquentes et qui peuvent être éliminés dans des conditions qui n’entraînent pas de réactions indésirables en d'autres sites des composés en question ou de produits obtenus à partir de ces composés. Des exemples représentatifs de ces groupes protecteurs sont les groupes méthyle, 6 éthyle, benzyle ou benzyle substitué dont le substituant est par exemple un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un halogène (chlore, brome, fluor, iode) ou un radical alkoxy ayant 1 à 4. atomes de carbone, 5 La structure chimique exacte du groupe protecteur n'est pas déterminante vis-à-vis de l'invention, étant donné que son importance réside dans son aptitude à se comporter de la manière décrite ci-dessus. Le choix et l'identification de groupes protecteurs qui conviennent sont sans difficulté pour 1 * homme de 10 l'art. Pour déterminer si le groupe protégeant la fonction hydroxy est convenable et efficace, on utilise ce groupe dans les séquences réactionnelles illustrées dans le présent mémoire. Il doit donc s'agir d'un groupe aisément éliminé pour régénérer les groupes hydroxy. Le groupe méthyle est un groupe protecteur 15 apprécié parcequ'il est aisément éliminé par traitement au chLorhydrate de pyridine· Le groupe benzyle est un groupe protecteur apprécié parce qu'il peut être éliminé par hydrogêno-lyse catalytique ou par hydrolyse acide.
Le 2-bromo-5-(substituant Z-W)phénol protégé est en fait 20 soumis à la réaction de Grignard dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, avec 1'azacycloalcanone-3 correspondante (partie supérieure du schéma A). Les solvants inertes vis-à-vis de la réaction sont avantageusement des éthers cycliques et acycliques tels que, par exemple, le têtrahydrofuranne, le dioxanne et 25 l'éther diméthylique de 1'éthylène-glycol.
Le réactif de Grignard est formé d'une manière connue, par exemple, par chauffage au reflux d'un mélange d'une proportion molaire du corps réactionnel brome et de deux proportions molaires de magnésium "dans un solvant organique inerte tel que le tétrahy-30 drofuranne. Le mélange résultant est ensuite refroidi à une température d'environ 0 à -20°C. L’azacycloalcane-3-one correspondante est ensuite ajoutée à une température qui va d'environ 0 à -20°C.
Le produit de la réaction de Grignard (formule I, = benzyle ; = OH) est ensuite traité avec un réactif propre 35 à éliminer le groupe protecteur. Le cas échéant, le groupe benzyle est porté par le groupe hydroxyphénolique et, le cas échéant, celui qui est porté par l'atome d'azote du groupe azacycloalkyle, sont commodément éliminés par hydrogénation catalytique sur du palladiui if 7 * fixé sur du carbone. A titre de variante, le groupe benzyle phénolique peut être éliminé par hydrolyse acide, en utilisant par exemple l’acide trifluoracétique, si l'on désire conserver le groupe N-'-benzyle. Une autre variante lorsque le maintien du 5 groupe N^benzyle est désiré, consiste à utiliser un éther alkyli-que du groupe hydroxy-phénolique, de préférence un éther de méthyle ou d'éthyle comme corps réactionnel dans la réaction de Grignard. Un traitement subséquent du produit de la réaction de Grignard avec, par exemple, le chlorhydrate de pyridine, élimine 10 le groupe alkyle protecteur et maintient le groupe N-benzyle.
Des composés de formule I dans laquelle est un groupe hydroxy sont déshydratés par traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, fluorhydri-que ou p-toluënesulfonique pour produire des composés de formule 15 II. On peut naturellement utiliser d'autres agents déshydratants tels que le chlorure de thionyle, la pyridine, l'oxychlorure de phosphore et un mélange de chlorure de tosyle ou de mésyle et d'anhydride sulfureux, plus un accepteur d'acide. Une hydrogénation catalytique de ces composés donne les composés de formule I.
20 Naturellement, si l'un ou l’autre des groupes R et R du composé i 6 de formule U est un groupe benzyle, il est éliminé par cette hydrogénation catalytique.
Etant donné que les composés de 1'invention peuvent porter un groupe Rg'(Rg=Rg') sur l'atome d'azote du groupe aza-25 cycloalkyle (formules I-IV), il n'est souvent pas avantageux ni nécessaire d'éliminer le groupe Rg' protégeant l'atome d'azote excepté, naturellement, lorsque Rg doit être un atome d'hydrogène ou un groupe alcényle ou alcynyle. Le groupe que l'on préfère pour protéger l'azote, lorsque l'élimination de ce groupe est 30 nécessaire, est le groupe benzyle attendu qu'il est facilement éliminé par hydrogénation catalytique par passage sur du palladium fixé sur du carbone. La débenzylation est avantageusement effectuée sur le produit de la réaction de Grignard, pour former le 3~hydroxy-3^/4V(z~îï) -2-hydroxyphényl7azacycloalcane corres-35 pondant qui est ensuite déshydraté en un composé de formule II dans lequel Rg et R représentent chacun un atome d’hydrogène. L'hydrogénation catalytique (Pd/C) donne ensuite un composé de formule I. Une alkylation ou une aralkylation du composé de
V
8 formule I ou IX avec R..C1 ou RrBr fixe ensuite le substituant o o désiré sur le groupe azacycloalkyle, La réaction est conduite dans un solvant, par exemple, un alcanol tel que l’éthanol, le n-butanol ou le 1^-hexanol, à une température allant d’environ 5 50°C à la température de reflux du solvant. Un accepteur d'acide, minéral ou organique, est utilisé pour fixer l’acide formé comme sous-^produit, Des bases convenables sont des carbonates et hydroxydes de métaux alcalins, la pyridine, la triéthylamine et la N-méthylmorpholine.
10 Un mode opératoire apprécié pour l'introduction de substituants sur l'atome d'azote du noyau azacycloalkyle est une alkylation (ou aralkylation) par voie de réduction, dans laquelle l'aldéhyde correspondant est utilisé en présence d'un agent réducteur. Lorsque le composé azacycloalkylique répond à la 15 formule I, l'agent réducteur peut être l’hydrogène moléculaire utilisé conjointement avec un catalyseur tel que Pd/C, des métaux actifs et des acides ou des hydrures métalliques. Lorsque le composé azacycloalkylique répond à la formule II, c'est-à-dire lorsqu'il s'agit d'un composé azacycloalcénylique, on utilise un 20 hydrure métallique pour éviter la réduction du groupe azacyclo-alcényle. De même, lorsque le substituant est un groupe alcényle ou alcynyle, on utilise un hydrure de métal comme agent réducteur. On préfère utiliser comme réducteur métallique le cyanoboro-hydrure de sodium. On conduit la réaction dans un solvant inerte 25 tel que 1'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, des alcools ayant 1 à 4 atomes de carbone, 1'ethylëneglycol ou le propylèneglycol, le dioxanne, le benzène ou le toluène et à une température d'environ 10 à environ 50°C. La réaction est conduite à un pH voisin de là neutralité, ajusté par addition d'un acide tel que 30 l'acide acétique.
V
9
Schéma A
H ^6 09 ά i i 'Pd/C /R, Br «2 / 6 ôua Cl? Cls
π ^ ! 0Hßl" I iftL
\X\.z-w \/\z-w 'pd/C, H2 'Pd/C, H2 @Rg’ = benzyle @Rg* φ benzyle V V ' R9 ,6 ,6 >6 ; réaction ^ ' CXae Grignardj^? * Qk V I 0H w I1
Z—W
1) b2h6 2) H202, 0H“ 3) H30+ ; V y
J · Cr93 N
% V4
v OH
III I
% 10
Des azacycloalcanones-3 avantageuses à utiliser répondent à. la formule :
V
Ί6
N V
ÇL.
*2 dans laquelle Rg' est un groupe protégeant l'azote. Le rôle d'un tel groupe est d'empêcher des réactions indésirables de 5 ce produit au niveau de l'atome d'azote et lorsque la réaction désirée est terminée, ce groupe peut éventuellement ou nécessairement être éliminé dans des conditions qui n'entraînent pas de réactions indésirables en d'autres sites des composés ou des produits formés à partir de ces composés. Des exemples de ces 10 groupes sont des groupes phénylalkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le radical alkyle, des groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, des groupes cycloalkylmêthyle dont le radical cycloalkyle comprend 3 à 6 atomes de carbone, et les groupes furfuryle, tétrahydrofurfuryle, 2-thiënyiméthyle et 2-tétrahydro-15 thiënylmëthyle.
L'indisponibilité générale de composés de formule V crée une situation selon laquelle la protection du corps réactionnel de formule V sous la forme de son dérivé benzylique offre fréquemment le moyen le plus pratique d'obtenir des 20 composés de formules I et II dans lesquelles Rg représente autre chose c£u'un atome d'hydrogène.
La débenzylation des composés de formules I et II dans lesquelles Rg est un groupe benzyle,suivie de l'alkylation subséquente de son groupe de liaison ' NH avec RgCl ou RgBr 25 conformément à des procédés connus, donne le produit désiré dans lequel Rg représente autre chose qu'un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle.
En outre, étant donné que le groupe benzyle est un groupe apprécié pour la protection du groupe hydroxyphénolique, la 30 protection du groupe hydroxyphénolique et de l'atome d'azote ί “ „ 11 des azacycloalcane-B-'-ones réactionnelles par benzylation simplifie, du fait qu’il n’y a qu'une réaction, la régénération des groupes hydroxyphénolique et -^NH dans les composés de formules I et II dans lesquelles Rg est un atome d'hydrogène.
5 Dans la portion inférieure du schéma A, la 1,2,5,6- tétrahydropyridine est soumise à une hydroboration puis à une oxydation pour former le 4-pipê.ridinol qui, par oxydation au trioxyde de chrome en solution acëtonique en présence d'acide acétique et d'acide sulfurique à une température d'environ -10 à 10 environ 20°C, donne une 4-pipéridone de formule III.
La préparation des composés à substituant R2' en position 4, de formule I ou II, peut être effectuée par l'un quelconque de divers procédés. Un.procédé (schéma B) consiste à faire réagir un composé de formule III avec un réactif de Grignard 15 P^'MgBr convenable dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, dans des conditions semblables à celles qui ont été indiquées ci-dessus pour la production d'un 4--R2 ' -4-pipéridinol qui est déshydraté en utilisant un agent tel qu'un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine, en une 1,2,5,6-tétrahydro-20 pyridine portant un substituant R2' en position 4. Une hydrogénation catalytique donne ensuite un composé saturé de formule I. Schéma B
V - · V
1 l6 R9'MgBr. χ . n irai \ ttt Λ 111 S0C12- c5h5n
fa' · V
Çu ex Y v3 ,. ' 12 »
Un autre procédé consiste à faire .réagir un composé de formule III avec un triphényl-KR2"-phosphorane convenable dans le dimêth.ÿ.1 sulfoxyde (schéma C) . Des triphényl-R2'Vphosphoranes convenables sont ceux dans lesquels R2" a toutes les valeurs 5 indiquées ci-dessus â propos de la formule IV. Le composé 4- alkylidène ou 4-aralkylidène ainsi produit (formule IV) est
ensuite soumis à une hydrogénation catalytique (palladium fixé sur du carbone). Une débenzylation a également lieu simultanément. Schéma C
/ , y Γ I ?Ri f >
Vi
Z-W yCd IV
III R2" X@Rg ' φ benzyjle ' »2
•J-Pd/C
f6
Vf Cu ' A? vtôl
h z-W
II
. * I
X
10 Un traitement acide du composé IV entraîne la formation par isomérisation d'un composé de formule II.
Un autre procédé, que l’on apprécie attendu qu'il permet d'introduire le substituant R2' à. un stade précoce/ est illustré sur le schéma D. Sur ce schéma, une 4-pipéridone substituée par 15 un groupe protecteur R^' est amenée à. réagir avec un réactif de
Grignard convenable pour former le 4tR '^r-pipéridinol correspon-• dant qui est déshydraté conformément au mode opératoire du schéma B.
; 13
Une hydrobaration suivie d'une oxydation de la 4-4^2^1,2,5,6-tëtrahydropyridine protégée donne un 4^-.^1-3rpipéridinol qui est ensuite oxydé avec le trioxyde de chrome conformément au mode opératoire illustré ci-dessus par le schéma A, pour former , 5 une 4^21-3-pipéridone protégée de formule V, En soumettant ce composé aux réactions illustrées par le schéma A, on obtient des composés de formules XI et X,
Il est commode de s'inspirer du schéma D pour préparer des produits à substituant excepté lorsque R2' est un groupe 10 benzyle. Le groupe benzyle est avantageusement introduit par le mode opératoire du schéma C.
Schéma D
V - V R' i i6 ?6 VMsSr ^ <9 ~ <9—9 y oh /
/ (1) B H
/ (2) H902, OH
/ (3) H3O+ R ' Ώ t (6 [6 N Cr03 N.
J I acétone | |
W ‘Y^OH
V V
. ·. V
Le mode opératoire décrit par Beckett et collaborateurs dans "J. Med. Pharm. Chem,", ^L, 37-58 (1959) constitue un mode 15 opératoire général pour la préparation des 1-(substituant Rg')- 4-pipéridones réactionnelles du schéma D. Le mode opératoire consiste à faire réagir une amine R6"-NH2 correspondante avec un excès d'acrylate d'éthyle dans un solvant convenable tel que l'éthanol pour produire l’amine N^di-(2-carbéthoxy3thyl) -Rg'- 20 substituée correspondante* Le diester est ensuite cyclisé par 14 l’intermédiaire de la réaction de Dieckmann en utilisant du sodium métallique comme base dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que le xylène, pour obtenir la 3-carbêthoxy- 4-pipéridone correspondante portant un substituant Rg ' en position 5 1. La décarboxylation de ce produit est effectuée par chauffage « au reflux avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, pour former la 4-piperidone désirée portant un substituant Rg' en position 1. La 4-pipéridone ainsi obtenue est transformée en une 3-pipéridone par le procédé du schéma D.
10 Prill et collaborateurs décrivent dans "J. Am. Chem.
Soc.V 5_5, 1233-41 (1933) un mode opératoire général pour la préparation d'azacycloalcanones par lequel le groupe cétonique peut, lorsque les corps réactionnels sont judicieusement choisis, être introduit en position 3 ou en position 4. Ce moc^e opératoire 15 consiste à faire réagir l'ester éthylique d'amino-acide correspondant substitué sur l'atome d'azote, avec 11 cü-bromalcanoate éthylique correspondant pour former un diester qui est ensuite cyclisé au moyen d'êthylate de sodium de manière à former une 1-(substituant)-azacycloalcane-3(ou 4)-one.
20 Les 2-bromo-5-(substituant Z-W)-phénols réactionnels sont préparés par bromation du 3-(substituant Z-W)-phénol correspondant par des procédés classiques, par exemple par traitement avec du brome dans le tétrachlorure de carbone à une température d'environ 20 à 30°C. Les 3-(substituant Z-W)-phénols 25 nécessaires, s'ils ne sont pas connus, sont préparés par des procédés décrits dans le présent mémoire. Un procédé pratique pour la préparation des corps réactionnels dans lesquels le groupe Z est un groupe alkylène ou (alk^)-O-(alk2)n~ implique la réaction ide Wittig portant sur un aldéhyde convenable tel que 30 le 2-(3-hydroxyphényl)-2-méthyl-propionaldéhyde, dont le groupe hydroxy est protégé par formation de l'éther de benzyle.Cet aldéhyde est ensuite traité avec le bromure d'alkyltriphênyl-phosphonium convenable dont le groupe alkyle allonge le groupe propionaldéhyde à la longueur désirée. Dans un mode opératoire 35 classique, l’aldéhyde réactionnel est ajouté à une suspension de dimsvl-sodium et de bromure d’alkyltriphénylphosphonium dans le diméthylsulfoxyde à une température inférieure à 30°C, par exemple à une température d'environ 10 à 30°C. Lorsque la a 15 ‘ réaction est terminée, le phénol protégé à substituant alcénique est recueilli par des opérations, connues. L'hydrogénation de l'alcëne par passage sur du palladium fixé sur du carbone donne ensuite le 3-(substituant Z-W) phénol désiré. Le choix judicieux 5 de l’aldéhyde à substituant 3-hydroxyphényle et du bromure d'alkyltriphénylphosphonium comme composants de départ donne les 3-(substituant Z—W) phénols réactionnels désirés.
Un autre mode opératoire pour la préparation de phénols portant en position 3 un substituant Z-W dans lequel Z est un 10 radical alkylêne ou (alk )-0-(alk„) - implique la réaction de
Wittig portant sur un aldéhyde ou une cétone phénolique convenable, par exemple le 3-hydroxybenzaldéhyde ou une 3^(hydroxyphényl) alkyl-cétone dont le groupe hydroxyphénolique est protégé, par exemple par transformation en l'éther de benzyle, de méthyle ou 15 d'éthyle. Par le choix des corps réactionnels convenables, on peut obtenir des composés portant des groupes alkylêne (Z) à chaîne droite ou ramifiée. Lorsqu'on utilise comme corps réactionnel une cétone telle que la 3-hydroxyacétophénone, on obtient des composés dans lesquels Z porte un groupe méthyle sur 20 l'atome de carbone adjacent au groupe phényle.
La substitution d'un groupe méthyle ou éthyle en d'autres sites, par exemple sur l'atome ß de carbone du groupe alkylêne, s'obtient par le choix du carbalkoxyalkylidënetriphénylphosphorane correspondant, par exemple (CgH^)^P=C(R')-COOC2H2. L'ester 25 insaturé ainsi produit est réduit en l'alcool correspondant par réaction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, généralement en présence d'une petite quantité de chlorure d'aluminium. A titre de variante, lorsque le groupe protégeant la fonction phénolique edt autre chose qu'un groupe benzyle (par exemple i 30 méthyle), l'alcool est produit par réduction catalytique de l'ester insaturé en utilisant le palladium fixé sur du carbone, la réduction étant suivie du traitement de l’ester saturé ainsi produit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium. La transformation de l'alcool ainsi obtenu en le tosylate ou le mésylate correspondant 35 suivie de l'alkylation du tosylate ou du mésylate avec un sel de métal alcalin du corps réactionnel HO-(alk2>-W convenable et l’élimination finale du groupe protecteur donne le phénol désiré portant en position 3 un substituant Z-W (résorcinol).
16
Une modification de la séquence réactionnelle ci-dessus comprend la bromation de l'alcool au lieu de sa transformation en un tosylate ou mésylate. Le trihromure phosphoreux est un , agent de bromation convenable. Le dérivé bromé est ensuite 5 amené à réagir avec le composé H0-(alk2)-W correspondant en . présence d'une base convenable (réaction de Williamson).
; Les composés- bromes sont également des composés intermé diaires avantageux à. utiliser pour allonger la chaîne du groupe alkylêne dans la séquence ci-dessus, afin d'obtenir les composés 10 dans lesquels Z est un groupe-alkylène-W. Le procédé consiste à traiter le dérivé bromé avec la triphénylphosphine pour produire le bromure de triphénylphosphonium correspondant. La réaction du bromure de triphénylphosphonium avec l'aldéhyde ou la cétone convenable en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium 15 ou le n-butyl-lithium donne un dérivé insaturë qui est ensuite hydrogéné par voie catalytique en le composé saturé correspondant.
Un autre procédé pour introduire un groupe alkyle ou · aralkyle dans le noyau aromatique , et spécifiquement un groupe dont l'atome de carbone adjacent au noyau aromatique est un 20 atome tertiaire de carbone, implique la substitution électrophile^ catalysée par un acide, du guaiacol avec un alcool tertiaire en présence d'acide tel que l'acide méthanesulfonique. Le mode opératoire général consiste à faire réagir un mélange d'acide méthanesulfonique et de quantités équimolaires de guaiacol et 25 d'alcool tertiaire ä des températures d'environ 30 à environ 80°C jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement terminée. Le produit est isolé en versant le mélange réactionnel sur de la glace puis en l'extrayant avec un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène.Le 2-méthoî<y-4-alkylphénoi est ensuite 30 converti en le 3-alkylphënol désiré, par élimination du groupe hydroxyphénolique. Le procédé consiste à transformer le groupe hydroxy en un groupe dialkylphosphate par réaction avec un chlorophosphonate dialkylique tel que le chlorophosphonate de diéthyle ou avec un phosphonate diéthylique et la triéthylamine.
35 Le traitement du dialkylphosphate avec du lithium et de l'ammoniaque, suivi d'une déméthylation de l'éther méthylique alkylé résultant avec le trihromure de bore ou le chlorhydrate de pyridine ou d'autres agents, connus de déméthylation donne le 3-alkylphénol désiré.
17 »
Des esters des composés de formules I et II dans lesquelles est un groupe alcanoyle ou -CO-(C^îpNR^Rtj sont faciles à préparer par réaction de composés de formules I et II,dans lesquelles est un atome d'hydrogêne, avec l’acide alcanoïque 5 convenable ou un acide de formule HOOC-(CE^) v-NR^R,- en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide.
A titre de variante, on peut les préparer par réaction d'un composé de formule I ou II avec le chlorure ou l'anhydride d'acide alcanoïque convenable, par exemple le chlorure d'acétyle 10 ou l'anhydride acétique, en présence d'une base telle que la pyridine,
Des esters d'acide phosphorique sont préparés par traitement du l-Rg^/3- (4-Z-W) -2 ^hydroxyphényl7a z acy c 1 o a 1 c an e correspondant avec l'hydrure de potassium puis avec le phosphoro·*· 15 chlorhydate de dibenzyle. Une hydrogénation catalytique de l'ester dibenzylphosphorique donne l'ester phosphorique désiré.
En neutralisant avec précaution au moyen d'hydroxyde de sodium ou de potassium, on obtient les sels de sodium ou de potassium correspondants.
20 Les propriétés analgésiques des composés de l'invention ont été déterminées par des tests utilisant des Stimuli nociceptifs .
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs thermiques a) Test analgésique de la plaque chauffante (souris) 25 La méthode utilisée est une version modifiée de la méthode de Woolfe et MacDonald décrite dans "J. Pharmacol Exp. Ther.",80y 300-307 (1944). On fait agir un stimulus thermique de grandeur réglée sur les pattes de souris posées sur une plaque d'aluminium de 3,17 mm d'épaisseur. Un radiateur à infrarouges 30 de 250 watts,'équipé d'un réflecteur, est placé sous la face inférieure de la plaque d'aluminium. Un régulateur thermique, connecté à des thermistors disposés sur la plaque, programme le radiateur chauffant pour maintenir une température constante de 51°C. On laisse tomher chaque souris dans un cylindre de verre 35 de 16,5 cm de diamètre reposant sur la plaque chauffante et on déclenche le chronomètre lorsque les pattes de l'animal entrent en contact avec la plaque. On observe chaque souris une demi^-heure et deux heures après traitement avec le composé d'essai pour déceler les premiers mouvements de "tremblotement" de l'une des 13 ψ pattes, postérieures ou des deux, ou bien on laisse s'écouler une période de 10 secondes en l'absence de ces mouvements. La morphine a une valeur ΕΜΡ^0 de 4 à. 5,6 mg/kg (voie sous-cutanée).
* b) Tests analgésiques d'écartement brusque de la queue (souris) 5 Le test d'écartement brusque de la queue chez la souris est une version modifiée selon D'Amour et Smith, "J. Pharmacol. Exp. Ther.", T2, 74--79 (1941) par action sur la queue d'un stimulus thermiquede grande intensité. Chaque souris est engagée dans un cylindre métallique bien ajusté, la queue faisant saillie ^0 par une extrémité. Ce cylindre est disposé de manière que la queue soit couchée à plat au dessus d'une lampe chauffante qui est cachée. Au début du test, un volet d'aluminium masquant la lampe est tiré en arrière, le faisceau lumineux pouvant ainsi passer à travers la fente et étant focalisé sur l'extrémité de la 15 queue. Un chronomètre est en même temps déclenché. On détermine la période de latence d'un écartement brusque de la queue. Des souris non traitées réagissent habituellement 3 à 4 secondes après l'exposition à la lampe. Le seuil de protection est de 10 secondes. Chaque souris est testée 0,5 et 2 heures après traite-20 ment avec la morphine et avec le composé d'essai. La morphine a une valeur EMP,^q de 3,2-5,6 mg/kg (voie sous-cutanée), c) Méthode par immersion de la queue
Il s'agit d'une version modifiée de la méthode au réceptacle mise au point par Benbasset et collaborateurs, dans 25 "Arch. int. Pharmacodyn", 122, 434 (1959). On pèse des mâles de souris albinos (19-21 g) de souche Charles River "CD-I" et on les marque pour les identifier. On utilise normalement cinq animaux dans chaque groupe de traitement avec la substance active, chaque animal constituant son propre témoin. A des fins de 30 sélection générale, on administre d’abord les nouveaux agents d'essai à une dose de 56 mg/kg par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée, délivrée dans un volume de 10 ml/kg. Avant le traitement avec le médicament,puis 0,5 et 2 heures après, on place chaque animal dans le cylindre. Chaque cylindre présente des trous qui 35 permettent une aération satisfaisante et est fermé au moyen d'un bouchon rond en "Nylon" à travers lequel la queue de l'animal fait saillie. Le cylindre est maintenu en position verticale et la queue est complètement plongée dans un bain-marie à température 19 constante (56°C). Dans chaque essai, la réaction consiste en une secousse ou une contraction énergique de la queue, liée à une réponse motrice. Parfois, la réaction peut être moins énergique après l'administration du médicament. Pour éviter une 5 détérioration inutile du tissu, on arrête l'essai et on retire la queue du bain-marie au bout de 10 secondes. La période de latence de la réaction est notée en secondes, en arrondissant à la demi-seconde la plus proche. Un véhicule servant de témoin et une substance de référence de puissance connue sont testés en 10 même temps que les candidats à la sélection. Si l'activité d'un agent utilisé dans le test n'a pas repris les valeurs initiales au bout de deux heures d'essai, on détermine les périodes de latence de la réaction au bout de 4 heures et 6 heures. Une mesure finale est effectuée au bout de 24 heures si l'on observe 15 encore une activité à la fin de la journée d'essai.
Test utilisant des Stimuli nociceptifs chimiques Suppression des crispations sous l'effet irritant de la phényl-benzoquinone
Des groupes de 5 souris des élevages Carworth CF-1 sont 20 préalablement traités par administration sous-cutanée ou absorption orale de sérum physiologique, de morphine, de codéine ou du composé d'essai. 20 minutes (en cas de traitement sous-cutané) ou 50 minutes (en cas de traitement oral) plus tard, on traite chaque groupe par injection intrapéritonéale de phénylbenzoqui-25 none, substance irritante connue pour son aptitude à provoquer des contractions abdominales. On observe les souris pendant 5 minutes pour constater s'il y a ou non des crispations, en commençant 5 minutes après l'injection de la substance irritante. On détermine les effets EMP^-g d'inhibition des crispations des substances 30 actives utilisées dans les pré-traitements.
Tests utilisant des stimuli nociceptifs agissant par pression
Effet exercé par pincement de la queue selon la méthode Haffner
On utilise une version modifiée de la méthode Haffner 35 ("Experimentelle Prüfung schmerzstillender Mittel", Deutsch Med. Wschr., 55, 731-732 (1929) pour déterminer les effets exercés par le composé d'essai sur les réponses d'agressivité provoquées r * 20 • par un stimulus consistant en un pincement de la queue. On utilise des mâles de race albinos (50^60 g) de souche Charles River (Sprague Dawley) CD. Avant le traitement avec le médicament et de nouveau 0,5 heure, 1 heure, 2 heures et 3 heures 5 après le traitement, on adapte une pince "bulldog" Johns
Hopkins de 6,35 cm à la base de la queue du rat. La réaction obtenue dans chaque essai est un comportement évident d’attaque et de morsure dirigé vers le stimulus d'excitation, la période de latence de la réaction étant notée en secondes. On retire la 10 pince au bout de 30 secondes si la réaction n'a pas encore eu lieu et on choisit cette période de 30 secondes comme période de latence de la réaction. La morphine est active à la dose de 17,8 mg/kg (voie intrapéritonéale).
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs électriques 15 Test de "flexion-saut"
On utilise une version modifiée de la méthode de saut après recul décrite par Tenen dans "Psychopharmacologia"/ 12, 278-285 (1968) pour déterminer le seuil de douleur. On utilise des mâles de rats albinos (175-200 g)de souche Charles River 20 (Sprague Dawley) CD. Avant l'administration du médicament, on plonge les pattes de chaque rat dans une solution physiologique de sel à 20 % de glycérol. On place ensuite les animaux dans une chambre et on expose leurs pattes à une série d'impulsions d'une durée d'une seconde, délivrées sous intensité croissante 25 a des intervalles de 30 secondes. Ces intensités sont égales à 0,26, 0,39,0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 et 3,04 mA. On observe le comportement des animaux en notant les . réactions de^(a) flexion» (b) émission de cris et (c) exécution d'un saut ouzd'un rapide mouvement en avant au moment où les . 30 impulsions sont déclenchées. On fait agir sur chaque rat une seule série croissante d'intensités de choc, juste avant le traitement par le médicament et 0,5 heure, 2 heures, 4 heures et 24 heures après.
Les résultats des essais ci-dessus sont exprimés par le 35 pourcentage d'effet maximal possible (EffP %). La valeur EMP% de chaque groupe est comparée par une méthode statistique avec les valeurs EMP% de la substance de référence et du témoin avant l'administration de la substance active. La valeur EMP % se 21 calcule d'après la relation suivante : temps test τ temps témoin EMP% = ------------ —------- x 100 temps de suppression - temps témoin L'activité analgésique de certains composés de l'invention, déterminée d'après le test des crispations provoquées par irritation à la phénylbenzoquinone (PBQ) décrit ci-dessus, est reproduite dans ce qui suit : Le tableau I donne les résultats obtenus pour des composés de formule : !6
JSL
I I 0Ri et le Tableau II donne les résultats obtenus pour des composés de formule : ï*
N
Activité analgésique ED,-q (mg/kg) ou protection % (mg/kg), voie sous-cutanée.
TABLEAU I
R6 R1 *3 PBQ
benzyle benzyle OH 59(56) H H H 49(56)* H ’ Ή H >56 \ CH2C=CH H H 53(10) CH2C=CH H H 3;78 / 22
TABLEAU II
R- R
. 6 1 PBQ
benzyle benzyle >56 benzylg H 34,9(56) H H 32(56)* ^3 H 23(56) CH3 H 53(56)* CH2^=CH H 1, 65 CH2C=CîI H 0,75* * chlorhydrate
Les composés de la présente invention sont des analgésiques actifs par voie orale et par voie parentérale et sont administrés avantageusement sous la forme de compositions. Ces 5 compositions comprennent un support pharmaceutique choisi d'après la voie désirée d'administration et la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer sous la forme de comprimés, de pilules, de poudres ou de granulés contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d'argile, , 10 etc. On peut les administrer en capsules, en mélanges, avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents. On peut aussi les administrer sous la forme de compositions orales telles que suspensions, solutions, émulsions, sirops et élixirs qui peuvent contenir des parfums et des agents colorants. Pour 1'administrais tion orale deé agents thérapeutiques de l'invention, on utilise avantageusement pour la plupart des applications des comprimés ou des capsules contenant environ 0,20 à environ 100 mg de substance active. Le médecin est à même de déterminer la dose qui convient le mieux à un patient individuel et qui varie avec 20 l'âge, le poids et la réaction de ce patient ainsi que la voie d’administration. Toutefois, en général, la posologie analgésique initiale pour des adultes peut aller d'environ 1,0 à environ 750 mg par jour en une seule ou en plusieurs prises. Dans de nombreux cas, il n'est pas nécessaire de dépasser 100 mg par jour.
r 23 *
La plage posologique orale appréciée va d’environ 1,0 à environ 300 mg par jour ; la plage préférée va d'environ 1,0 à environ 50 mg par jour. La plage parentérale appréciée va d’environ * 0,1 à environ 100 mg par jour ; la plage préférée va d’environ 5 0,1 à environ 20 mg par jour.
L’invention concerne également des compositions pharmaceutiques, y compris des formes posologiques unitaires, permettant d’utiliser les nouveaux composes comme analgésiques et pour les autres applications indiquées dans le présent 10 mémoire. La forme posologique peut être administrée en une seule ou en plusieurs doses, comme indiqué ci-dessus, pour observer la posologie quotidienne efficace pour une application particulière.
Les composés (substances actives) décrits dans le 15 présent mémoire peuvent être formulés en compositions solides ou liquides destinées à être administrées par voie orale ou par voie parentérale. Des capsules contenant les médicaments de l’invention sont préparées en mélangeant une partie en poids de médicament avec 9 parties d’excipient tel que l'amidon ou le 20 lactose puis en chargeant le mélange dans des capsules de gélatine à emboîtement de manière que chaque capsule contienne 10C parties du mélange. Des comprimés contenant les composés de l’invention sont préparés par formulation de mélanges convenables de médicament et d’ingrédients classiques utilisés dans la confection de 25 comprimés, par exemple de l’amidon, des liants et des lubrifiants, de manière que chaque comprimé contienne 0,10 à 100 mg de substance active.
Des suspensions et solutions de ces médicaments sont souvent préparées juste avant leur utilisation afin d’éviter les 30 problèmes de stabilité de la substance active (par exemple oxydation)ou de suspensions ou solutions (par exemple précipitation) du médicament pendant l’entreposage. Des compositions, avantageuses à utiliser de la sorte sont en général des compositions en poudre qui sont reconstituées en vue de l’administration 35 par injection.
Leur activité comme agents diurétiques se détermine par la méthode de Lipschitz et collaborateurs, décrite dans "J. Pharmacol.", 197, 97 (1943) qui utilise des rats comme animaux » * s 24 d'essai. La plage posologique pour cette application est la même que celle qui a été indiquée ci-dessus. à propos de l’utilisation des composés de 1’invention comme agents analgésiques, * L’activité antidiarrhéique se détermine par une version 5 modifiée de la méthode de Neimegeers et collaborateurs, "Modern ' Pharmacology-Toxicology”, éditions Willem van Bever and Harbans
Lal, ]_, 68^73 (1976) . Des rats Charles River CD-l (170-200 g) sont logés par groupes dans des cages 18 heures avant l’essai.
Les animaux sont privés de nourriture pendant environ 16 heures, 10 tout en disposant d’eau à volonté, avant l’administration d’huile de ricin. Le médicament d’essai est administré par voie sous-cutanée ou par voie orale à un volume constant de 5 ml/kg de poids corporel dans un véhicule contenant 5 % d’éthanol, 5 % de " "Emulphor EL-620" (huile végétale polyoxyéthylée émulsionnante 15 de la firme Antara Chemicals, New York, N.Y.) et 90 % de solution physiologique de sel, et on fait absorber aux animaux une heure plus tard une dose d’épreuve d’huile de ricin (1 ml, voie orale). On place les animaux dans de petites cages individuelles (20,5 x 16 x 21 cm) équipées de fonds suspendus en toile métalli-20 que. Une feuille de carton pouvant être jetée est disposée au-dessous des fonds en toile métallique et elle est examinée une heure après l’administration d’huile de ricin pour déceler la présence ou l’absence de diarrhée. Un groupe traité avec ce véhicule et l’huile de ricin est utilisé comme témoin pour les 25 essais de chaque jour. Les résultats sont exprimés par le nombre d’animaux protégés une heure après l’épreuve. En général, les doses d’utilisation de ces composés comme agents antidiarrhéiques sont parallèles aux doses d’utilisation comme agents analgésiques. ’ L’activité tranquillisante des composés de l’invention x 30 est déterminée par administration orale de ces composés à des rats, à des doses d’environ 0,01 à environ 50 mg par kg de poids corporel et en observant les baisses subséquentes d’activité motrice spontanée. La plage posologique quotidienne chez les mammifères va d’environ 0,01 à enyiron 100 mg, 35 L’activité anticonyulsive a été déterminée par l’adminis tration sous^cutanëe du composé d* essai à des mâles de souris Swiss (Charles River) pesant 14t23 g dans un véhicule du type utilisé pour l’application antidiarrhéique. Les souris sont utilisées par groupes de 5. La veille de l’administration, on fait jeûner « 25 * les souris pendant toute la durée de la nuit mais on leur donne de l'eau à. volonté. Les traitement sont effectués à des volumes de 10 ml par kg à l'aide d'une aiguille hypodermique n° 25. Les animaux sont traités avec le composé d’essai et, une heure apres 5 l'administration, de ce composé, on procède à l'application d'un électrochoc par voie transcornëenne (50 mA, 60 Hz). On effectue en même temps des essais témoins dans lesquels les souris ne sont traitées que par absorption du véhicule. Le traitement par électrochoc produit des convulsions toniques des extenseurs chez 10 toutes les souris^témoins avec une période de latence de 1,5 à 3 secondes. On considère qu'il y a protection lorsqu'une souris ne présente pas de convulsions toniques des extenseurs pendant 10 secondes après l'application de l'électrochoc.
L'activité anxiolytique se détermine de la même manière 15 que l'activité anticonvulsive à la différence que la substance produisant des convulsions est le pentylènetétrazole administré par voie intrapéritonéale à la dose de 120 mg/kg. Ce traitement provoque des convulsions cloniques en moins d'une minute chez plus de 95 % des souris-témoins traitées. On considère qu'il y a 20 protection lorsque la durée de latence avant l'apparition des convulsions est prolongée d'un facteur au moins égal à 2 par traitement préalable avec le médicament.
L'activité sédative/dépressive se détermine en traitant des groupes de six souris par administration sous-cutanée de 25 diverses doses d'agents d'essai. 30 et 60 minutes après le traitement, on installe les souris sur une barre rotative pendant une minute et on observe leur comportement sur la barre rotative. L'inaptitude^des souris à se tenir sur cette barre est considérée comme une prduve d'activité sédative/dépressive.
30 EXEMPLE 1 l-Benzyl-3-/2-benzyloxy~4-(1,l-diméthylheptyl) phényl/"3^hydroxypipéridine
On ajoute lentement une solution de 20,0 g (51,4 mmoles) de i-bromo-^2-benzyloxy-4-(l,l-dimëthylheptyl) benzène dans 75 ml 35 de tétrahydrofuranne à 2,5 g (103 mmoles) de magnésium métallique en particules de 0,177 à 0,210 mm. Le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 20 minutes puis refroidi à -10°C. Une solution de 9,71 g (5l,4 mmoles) de N-benzyl-3-^pipéridone dans 26 * 25 ml de tétrahydrofuranne est ensuite ajoutée à un débit choisi de manière que la température de réaction soit maintenue au-dessous de 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes après la fin de l’addition, puis il est ajouté à , 5 500 ml de chlorure d'ammonium saturé et extrait avec 500 ml d’éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec deux portions de 250 ml de chlorure de sodium, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant une huile. L'huile est purifiée par chromatographie sur colonne de 700 g de gel de 10 silice êlué avec un mélange à 50 % d'éther et de cyclohexane ; on obtient 17,1 g (67 %)du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile :
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3448, 1618 et 1572 cm 1.
Spectre de masse : m/e 499 (M+), 481, 408 et 390.
15 EXEMPLE 2 3-/4-(1,Γ-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl7-3- pipéridinol
On agite sous atmosphère d'hydrogène d'un bar pendant 2 heures un mélange de 8,5 g (17,03 mmoles) de l-benzyl-3-20 /2-benzyloxy-4- (1,1-diméthylheptyl) phényl7~3--hydroxypipéridine, 2,0 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone et 60 ml d'éthanol.
On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées en utilisant de l'acétate d'éthyle, puis on évapore le filtrat.
Par recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on 25 obtient 3,8 g (70 %) du composé indiqué dans le titre. Une seconde récolte de ce composé, pesant 0,396 g (7 %) est obtenue à partir de la liqueur-mère.
Point de fusion : 147°C.
Speétre infrarouge : (KBr) 3413, 3236 et 1613 cm 30 Spectre de masse : m/e 319 (M+), 301, 286, 234 et 2i6.
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C20H33NO2 75,19 10,41 4,38
Trouvé : 75,35 10,13 4,39 EXEMPLE 3 35 3-/4··- (1,1-dimêthylheptyl) -r2-hydroxyphény 1/---1,2,5,6- ____tëtrahydropyridine_'
On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 23,6 g (74,2 mmoles) de 3-/5-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl7- 3-pipéridinol et de 400 ml d'acide chlorhydrique 2N. On laisse t » 27 refroidir le mélange réactionnel, on l'évapore et on dissout le résidu dans un excès de bicarbonate, de sodium saturé puis on extrait la solution avec 400 ml de dichlorométhane. On réunit ' la phase d'extraction au dichlorométhane et un second extrait 5 (400 ml de dichlorométhane) de la phase aqueuse, on déshydrate l'extrait total sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une huile. Par cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient 13,C g (58 %) du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion : 122-123°C.
Spectre infrarouge : (KBr) 3448, 3289, 1613 et 1575 cm
Spectre de masse : m/e 301 (M+) , 286, 272, 258 et 216.
Par neutralisation de ce composé dans l'éther avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le 15 chlorhydrate fondant à 156°C (après recristallisation dans un mélange d’éther et d'éthanol.
EXEMPLE 4 l-Benzyl-3-/2~benzyloxy-4-(1,l-diméthylheptyl) phényl/-i,2,5,6-tétrahydropyridine et le phénol libre 20 On fait refluer pendant 6 heures un mélange de 7,0 g (14,0 mmoles) de l-benzyl-3-/2-benzyloxy-4-(1,l-diméthylheptyl) phênyl/-3-hydroxypipéridine et de 200 ml d'acide chlorhydrique 2N. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un résidu consistant que l'on dissout dans 25 500 ml de bicarbonate de sodium saturé, 300 ml d'éther et 100 ml de dichlorométhane. On sépare là phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une huile. On purifie l'huile par chromatographie sur colonne de 400 g de gel de sijjLice en effectuant l'élution avec de l'éther à 50 % 20 dans le cyclohexane pour obtenir, par ordre d'élution, 5,1 g (76 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile et 1,32 g (24 %) de l-benzyl^-3-/4-=-(l,lT-diméthylheptyl)-2^hydroxyphé-nyl/-rl,2,5,6-tétrahydropyridine sous la forme d'une huile.
Composé indiqué dans le titre :
Spectre infrarouge : (CHC1,) 1653, 1610 et .1565 cm ^ 4-
Spectre de masse : m/e 431 (M )( 396, 390 et 91.
Composé phénolique :
Spectre infrarouge : (CHC13) 3509, 3175, 1667, 1623 et 1608 cm ^.
28
Spectre de masse : m/e 391 (M+) , 376/306/ 300/ 272, 187, 120 et 91.
EXEMPLE 5 3-/4-(1,1 --diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl/pipéridine 5 On agite pendant 2,5 heures sous pression d’hydrogène de un bar un mélange de 7,4 g (24,5 immoles) de 3-/4-(1,1-diméthÿlheptyl) -- 2 -hydroxyphény 1/-1,2,5,6-tétrahydropyridine et de 2,0 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone dans 150 ml d'éthanol et 75 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange ΙΟ réactionnel sur de la terre de diatomées et on évapore le filtrat. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient 4,6 g (62 %) du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion : 138-140°C.
15 Spectre de masse : m/e 303 (M+), 288, 260, 218 et 175.
Spectre infrarouge : (KBr) 3333 (large), 1623 et 1592cm 1.
Par neutralisation du composé dans l'éther avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate sous la forme d'une substance vitreuse hygrosco-20 pique après séchage sous vide.
EXEMPLE 6 3--/4- (1,1-dimé thy lheptyl) -2 -hydroxyphényl/pipéridine
On agite sous pression d’hydrogène de un bar pendant 2 heures un mélange de 4,2 g (3,73 immoles) de l-benzyl-3-25 /2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl/-1,2,5,6-tétrahydro-pyridine, 4,0 g de palladium ä 10 % fixé sur du carbone et 50 ml d'éthanol. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de » diatomées eh utilisant l'acétate d'éthyle, on évapore le filtrat x et on redissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle puis on 30 filtre la solution. On évapore le filtrat et on fait cristalliser le résidu dans de l'éther pour obtenir 1,1 g (42 %) du composé indiqué dans le titre.
Le produit est identique à celui de 11 exemple 5.
EXEMPLE 7 35 l-Benzyl-3v/2-benzyloxyT-4-- ( i, 1 -dimé thy lheptyl ) phénvl/- _ _ ·_ 4-pipéridinol_' '
On ajoute 21,6 ml (180 mmoles) de complexe d'éther du trifluorure de bore dans 40 ml de tétrahydrofuranne en une 29 période de 2 heures ä 0-5°C ä un mélange de 39,9 g (80 mmoles) de l-benzyl--3-/2-benzyloxy--4v.(l, 1-dimëthylheptyl) phënyl/-l,2,5,6-tétrahydropyridine et de 4,8 g (115 immoles) de borohydrure de sodium dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On continue d'agiter 5 pendant encore 2 heures â. 25°C, On refroidit le mélange réactionnel dans de la glace et on le desactive par addition de 6,5 ml d'eau puis on ajoute goutte à. goutte 20 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 20 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 %. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant quelques minutes, 10 on le refroidit et on y ajoute goutte à goutte 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est partiellement évaporé puis rendu basique par addition d'hydroxyde de sodium 6N. Le mélange concentré est extrait avec 250 ml d'éther, la phase d'extraction à l'éther est lavée avec 100 ml de chlorure 15 de sodium saturé, puis elle est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice élue avec de l'éther à 50 % dans le cyclohexane ? on obtient ainsi le composé indiqué dans le titre.
20 EXEMPLE 8 l-Benzvl-3-/2-benzyloxy-4-(i,1-dimêthylheptyl)phényl/“ 4-pipéridone ... .
On ajoute goutte à goutte 20 ml d'acide sulfurique concentré à une solution refroidie de 24,8 g (50 mmoles) de 25 l-benzyl-3-/2-benzyloxy*-4- (1,1-dimêthylheptyl) phényl-4-pipéri- dinol, 100 ml d'acétone, 6,0 g (60 mmoles) de trioxyde de chrome, 15 ml d'eau et 20 ml d'acide acétique, en réglant la vitesse d'addition de manière à maintenir la température à 5°C. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 heures (tempéra-30 ture inférieure à l8°C) puis on le neutralise par addition d'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait le mélange réactionnel avec 500 ml d'éther, on lave la phase d'extraction à l'éther une fois avec du chlorure de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On effectue la purifi-35 cation par une rapide chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice élué avec de l’éth.er ; on obtient ainsi le composé indiqué dans le titre.
» i 30 EXEMPLE 9 * 1 ' V I 1 l--BenzylT-3^^benzyloxy~4r (1,1-âiméthyl.heptyl) phénylÿ- - · 4 —(3-?hénylpropyliddne)pipéridine .........
On ajoute lentement 4,97 g (10,0 mmoles) de l-benzyl-3-5 /2-benzyloxy-4- ( 1 , l-dimêthylheptyl) phênyl7^4-piperidone dans 10 ml de dimêthylsulfoxyde à une solution à 15°C de 4,13 g (12,0 mmoles) de triphênyl-3-phënyl--propylphosphorane dans 24 ml de diméthylsuifoxyde /obtenue S partir de 5,10 g (12,0 mmoles) de bromure de triphényl 3-phénylpropylphosphonium et de 12,0 mmoles 10 de dimsyl-sodium dans 24 ml de diméthylsulfoxyde/. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer à 25°C, puis on l'agite à cette température pendant 4 heures. On l'ajoute ensuite à 500 ml d'eau glacée et 250 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec deux portions de 250 ml 15 d'eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice élué avec de l'éther à 50 % dans le cyclohexane ; on obtient ainsi le composé indiqué dans le titre.
EXEMPLE 10 20 l-Benzyl-3-/2-ben2:yloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phênyl/- 4-(3-phénylpropyl)-4-pipérid'inol ' ' '_
On ajoute lentement une solution de '2,48 g (5* O mmoles) de l-benzyl-3-/2-benzylöxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl/-4-pipéri-dane''dans 10 ml de tétrahydrofuranne à une solution à 0°C de 25 7,0 mmoles de bromure de 3-phénylpropylmagnésium dans 7 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant est agité pendant 1 heure puis ajouté à 250 ml de chlorure d'ammonium saturé et 250 ml d'éther. La^ phase d'éther est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie 30 sur colonne de 200 g de gel de silice élué avec de l'éther à 50 % dans le cyclohexane; on obtient ainsi le composé indiqué dans le titre.
EXEMPLE 11 l-Benzyl-3-/2-benzyloxy-4-(1, l-dimêthylheptyl) phënyl/ 35 -4-(3-phénylpropyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridine
On ajoute lentement 2,89 g (24,3 mmoles)de chlorure de thionyle à une solution à -5°C de 3,0 g (4,85 mmoles) de 1-benzyl-3-/2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl/-4-(3-phényl- 31 propyl)-4-pipéridinol dans 5 ml de pyridine. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer lentement à 25°C et on l’agite pendant encore 12 heures. On désactive le mélange réactionnel par lente addition à 200 ml de carbonate de potassium 5 froid, à 20 %, Le mélange désactivé est extrait avec 250 ml d'éther, l'extrait est lavé une fois avec 200 ml de carbonate de potassium à 20 %, déshydraté sur du sulfate de magnésium puis évaporé. Le résidu est purifié par une chromatographie sur colonne de 300 g de gel de silice et élué avec de l'éther à 10 50 % dans le cyclohexane ; on obtient ainsi le composé indiqué dans le titre.
EXEMPLE 12 3- /4- (1, l’-diméthylheptyl) - 2 hy droxyphény 1/-4- (3~phênylpropyl) - .................4-pipéridinol......
15 On agite sous pression d’hydrogêne d'un bar pendant 2 heures un mélange de 6,17 g (10,0 mmoles) de l-benzyl-3-/2-benzyloxy-4- (1,1-diméthylheptyl) phényl/-4- (3-phénylpropyl) - 4- pipéridinol, 2,0 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone et 50 ml d'éthanol. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre 20 de diatomées en utilisant l'acétate d'éthyle et on évapore le filtrat. On purifie le résidu par cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, ce qui donne le composé indiqué dans le titre.
EXEMPLE 13 25 3-/4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphény 1/“4-(3-phénylpropyl)- _1,2,5,6-tétrahydroxypyridine
On chauffe au reflux pendant 2 heures, en présence d'un séparateur de Dean Stark, un mélange de 2,0 g (4,57 mmoles) de 3-/4-(1,1-diméthylhepty1)-2-hydroxyphény1/-4-(3-phênylpropyl)-30 4-pipéridinol, 0,95 g (5,0 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique monohydraté et 100 ml de toluène. On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à 100 ml de carbonate de potassium à 20 % et 200 ml de dichloromëthane. La phase d'extraction au dichlorométhane, réunie avec deux autres phases d'extraction au 35 dichlorométhane (200 ml) de la phase aqueuse, est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient le composé indiqué dans le titre.
32 EXEMPLE 14 3-/4- (1,1-diméthylheptyl) ^2-r-hydroxyphény 1/-=--1 vN-rmëthy 1-1,2,5,6-_tétrahyflropyridine ...........
On ajoute 1,32 ml (17,6 mmoles) de solution de 5 formaldéhyde à 37 % à une solution à 25°C de 1,0 g (3,32 mmoles) de 3-/4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hYdroxyphényl/-l,2,5,6-tétrahydro-pyridine dans 15 ml d’acétonitrile. Après agitation pendant 1 heure, on refroidit le mélange réactionnel ä 0°C et on y ajoute 332 mg (5,3 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium. On laisse le 10 mélange réactionnel se réchauffer à 25°C en une heure tout en maintenant le pH à 7 par addition d'acide acétique. On évapore le mélange réactionnel, on le rend basique par addition d'hydroxyde de potassium 2N et on l'extrait avec 200 ml de dichlorométhane. On déshydrate l'extrait organique sur du sulfate de magnésium 15 et on l'évapore. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient 350 mg du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion = 126-127°C
Spectre infrarouge : (CECl^) 3546, 3175, 1689, 1624 et 20 1565 cm ^.
Spectre de masse : m/e 315 (H+), 300, 272, 257, 230, 187.
Le chlorhydrate, préparé par neutralisation du composé dans l'éther avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, 25 s'obtient sous la forme d'une substance solide cristalline fondant à 179°C après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
» Analyse : \ C % H % N% Cl%
Calculé pour 30 c2]H33N0.HC1 71,67 9,73 3,98 10,07
Trouvé : 71,54 9,48 3,34 10,22 EXEMPLE 15 3-/4-.(g 1-dlméthylheptyl)-2-hydroxyphényl/-l-N-méthylpipéridine
On hydrogène pendant 1,5 heure sous pression d'hydro-35 gène de 3,85 bars, un mélange de 600 mg (1,98 mmole) de 3-/4-(1,1-diméthylhepty1)-2-hydroxyphényiy-pipéridine, 0,78 ml de « 33 formaldéhyde à 37 %, 1,98 ml d'acide chlorhydrique IN et 150 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbone. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées et on le concentre sous pression réduite. On dilue le résidu avec 75 ml de solution 5 saturée de bicarbonate de sodium et on 11 extrait avec deux portions de 75 ml de dichlorométhane. Les extraits rassemblés sont lavés avec 75 ml de chlorure de sodium saturé, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en donnant 567 mg (90 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile. 10 Spectre infrarouge : (CHC1 ) 33 90, 162S et 1575 cm.
Spectre de masse : m/e 317 (M+), 302 et 233.
Par neutralisation du composé dans l'éther avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate fondant à 198-199°C (après recristallisation dans 15 un mélange d'éther et d'éthanol.
EXEMPLE 16 3-/4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl/-l-N-(2-propynyl)pipéridine_
On chauffe au reflux pendant 22 heures un mélange de 20 0,900 g (2,97 immoles) de 3-/4-(1,1-diméthylheptyl) -2-hydroxy- phényVpipëridine, 481 mg (3,49 mmoles) de carbonate anhydre de potassium et 353 mg (2,97 mmoles) de l-bromo-2-propyne dans 20 ml d'éthanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel et on dissout le résidu dans 100 ml de bicarbonate de sodium 25 saturé et 200 ml de dichlorométhane. L'extrait organique est lavé avec deux portions de 150 ml de chlorure de sodium saturé, déshydraté sur du sulfate de magnésium puis évaporé. Le résidu est purifié.par chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice élue * avec du mëthanol à 2 % dans le dichlorométhane. Le 30 produit est cristallisé dans le pentane (117 mg ; 11,5 %) .
Point de fusion : 91-93°C.
Spectre infrarouge ; (CHC1-) 3356, 1637 et 1582 cm1.
•J ^
Spectre de masse ; m/e 341 (M ), 326, 257 et 256.
Par neutralisation du produit dans l'éther avec une 35 solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate fondant à 180-181°C (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d’éther.
34 EXEMPLE 17 * _ "· * 3 "/4 -(1,1-dimëthylheptyl) -2-hydroxyphényl/- 1--N- (2-propynyl) - ' .....1,2,5,6-rtëtrahydropyridine ' ' ........
On fait refluer pendant 20 heures un mélange de 1,0 g (3,33 mmoles) de 3-/4^- (1, 1-^dimêthylheptyl) -2-hydroxyphënyl/-5 1,2,5,6-tëtrahydropyridine, 539 mg (3,90 mmoles) de carbonate * anhydre de potassium et 395 mg (3,32 mmoles) de l-bromo-2- - propyne dans 23 ml d'éthanol. On évapore le mélange réactionnel et on dissout le résidu dans 100 ml de bicarbonate de sodium saturé et 200 ml de dichloromêthane. L'extrait organique est 2_0 lavé avec deux portions de 150 ml de chlorure de sodium saturé, puis il est déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé.
Le résidu donne par cristallisation dans le pentane 161 mg du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion : 116~117°C.
15 Spectre infrarouge : (CHC13) 3571, 3333, 1637 et 1572cm-1.
Spectre de masse : m/e 339 (M+), 324, 300, 254 et 187. Par neutralisation du composé dans l'éther avec une solution êthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate fondant à 158°C (après recristallisation dans un mélange 20 d'éther et d'éthanol.
Analyse : C % H % N %
Calculé pour HCl 73,48 S, 12 3,72
Trouvé 73,37 8,91 3,73 EXEMPLE 18 25 3-/4- (l,l-'diméthylheptyl) -2-hydroxyphênyl/-l-N- (2-propényl) pipéridine__
On chauffe au reflux pendant 23 heures un mélange de * 900 mg (2,97 immoles) de 3-/4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl7 pipéridine, 481 mg (3,48 mmoles) de carbonate anhydre de potassium 30 et 359 mg (2,97 mmoles) de bromure d'allyle dans 20 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans 250 ml de bicarbonate de sodium saturé et 200 ml de dichloromêthane. L'extrait organique est lavé une fois avec 100 ml de chlorure de sodium saturé, déshydraté sur du 35 sulfate de magnésium puis évaporé sous pression réduite en donnant une huile. Cette huile est purifiée par chromatographie sur colonne de 125 g de gel de silice et diluée avec du cyclohexane 35 ' à 25 % dans 1’éther ; on obtient 172 mg (15 %) de 3-/4-(1,1- dimëthylheptyl) -2-.-allyloxyphênyl/--l-N~ {2-propényl ) -pipéridine sous la forme d’une huile et 411 mg (40 % du compose indiqué dans le titre, également sous la forme d’une huile.
, 5 Spectre infrarouge : (CHC13) 1681, 1653, 1626 et 1597 cm *.
Spectre de masse : m/e 343 (M+), 328, 316, 302, 259 et 258 cm
Par neutralisation du composé indiqué dans le titre avec 10 une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate sous la forme d'une substance vitreuse.
Spectre infrarouge : (CHC1J 3521, 3226, 1653, 1629 et J -1 1565 cm
Spectre de masse : m/e 383 (M+), 368, 342, 298 et 257. 15 EXEMPLE 19 3-5-/4^ (1,1^-diméthylheptyl) -2-hydroxyphényl/-l-N- (2-propényl) -......... 1/2,5,6-tëtrahydropyridine_
On chauffe au reflux pendant 23 heures un mélange de 1,0 g (3,32 mmoles) de 3-/4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl/-2o 1,2,5,6-tëtrahydropyridine, 539 mg (3,90 mmoles) de carbonate anhydre de potassium et 401 mg (3,32 mmoles) de bromure d'allyle dans 23 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans 250 ml de bicarbonate de sodium saturé et 200 ml de dichlorométhane. L'extrait 25 organique est lavé une fois avec 100 ml de chlorure de sodium saturé, déshydraté sur du sulfate de magnésium puis évaporé en donnant une huile. L'huile est purifiée par chromatographie sur colonne de 125 g de gel de silice éluée avec du méthanol à 5 % dans le dichlorométhane ; on obtient 372 mg (29 %) de 3-/4-(1,1-30 diméthylheptyl)-2~allyloxyphényl/-l-N-(2-propényl)-1,2,5,6- tétrahydropyridine sous la forme d'une huile et 247 mg (22 % du composé indiqué dans le titre, fondant ä 109-110°C (après recristallisation dans un mélange d’éther et de pentane.
Spectre infrarouge ; (CHCl^) 3425, 1631 et 1572 cm 1.
35 Spectre de masse ; m/e 341 (M+), 326, 300, 272 et 256.
Par neutralisation du composé indiqué dans le titre avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate sous la forme d'une substance vitreuse.
< 36 ‘ Spectre infrarouge : (CHC13) 3521, 3215,. 1653, 1629 et 1565 cm^.
Spectre de masse ; m./e 381 (M+) , 366, 340, 312, 284, , 271 et 260.
5 EXEMPLE 20 l^N-Cyclopropylméthy 1--3-/4- (1,1-dimêthylheptyl) -2-hydroxyphênyl/-___' _ Γ, 2,5,6-tétrahydropyridine_
On ajoute 180 ,ul (3,96 mmoles) de chlorure d'acide cyclopropanecarboxylique dans 2,25 ml de toluène à une solution de 596 mg (1,98 mmole ) de 3-/4-(l,l--dimëthylheptyl)-2-hydroxy-phëny1/-1,2,5,6-tétrahydropyridine dans 2,25 ml de toluène et 4,5 ml de pyridine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure ä 25°C et pendant 0,5 heure à 80°C. On ajoute encore 180 ,ul (3,96 mmoles) de chlorure d'acide cyclopropanecarboxyli-15 que et on continue de chauffer à 80°C pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute 300 ml de chlorure de sodium saturé. Le mélange désactivé est extrait avec deux portions de 75 ml de dichlorométhane. L'extrait est lavé une fois avec 50 ml de chlorure de sodium saturé, déshydraté sur du sulfate 20 de magnésium et évaporé en donnant une huile. Une solution de cette huile dans 100 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 3,0 g (78,9 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml d'éther. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 17 heures, refroidi à la glace et décomposé par 25 l’addition de 3 ml d'eau, 3 ml d’hydroxyde de sodium à 15 % et encore 9 ml d'eau. Après agitation pendant 30 mn à 25°C, le mélange réactionnel désactivé est filtré et le filtrat est évaporé en donnant une substance solide. Par recristallisation de cette substance dans le dichlorométhane et le pentane, on 30 obtient 296 mg (42 %) du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion ; 118°C
Spectre de masse : m/e 355 (M+), 340, 314, 300 et 270.
En neutralisant avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique le composé indiqué dans le titre en solution 35 dans l’éther, on obtient le chlorhydrate de ce composé sous la forme d'une mousse.
On prépare de manière similaire les composés suivants : l^-cvclppropydméthyl-3r/Ânll / l-'diméthylheptyl)-2- 37 hydroxypheriyÿ-pipêridine sous la forme d’une huile (515 mg) , 73 %) à partir de 600 mg (1,98 mmole) de 3-/4^(l,l%«dimëthyl-heptyl) T^T-hydroxyphényl/pipéridine et de 360_yul (7,8-2 mmoles) de chlorure d’acide cyclopropane-carboxylique.
< 5 Spectre infrarouge:(CHCl^) 1639 et 1580 cm » Spectre de masse : m/e 357, 342, 316, 302 et 273.
Par neutralisation avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique du composé indiqué dans le titre, en solution dans 1'éther, on obtient le chlorhydrate de ce composé sous la 1Û forme d'une mousse.
La l-N-cyclobutylméthyl-3-/4-(1,1-dimëthylheptyl)-2-hydroxyphényl/-!,2,5,6-tétrahydropyridine (198 mg, 39 %) à partir de 412 mg (1,37 mmole) de 3-/4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl/-l,2,5,6-tétrahydropyridine et de 586 /il (5,48 15 mmoles) de chlorure d’acide cyclobutane-carboxylique.
Point de fusion : 116-117°C (après recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et de pentane.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3279, 1634 et 1572 cm"1.
20 Spectre de masse : m/e 369 (M+), 354, 314, 300 et 284.
Par neutralisation avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique du composé indiqué dans le titre (en solution dans l’éther), on obtient le chlorhydrate de ce composé sous la forme d’une huile.
25 La l-N-cyclobutylméthyl-3-/4-(1,1-diméthylheptyl)-2- hydroxyphényl/-pipéridine sous la forme d’une huile (427 mg, 86 %) à partir de 415 mg (1,37 mmole) de 3-/Γ(1,1-diméthylheptyl) •2-hÿdroxyphény3:/pipëridine et de 586/ul (5,48 mmoles) de chlorure d’acide cyclobutanecarboxylique.
3 0 Spectre infrarouge : (CHC13) 1637 et 1575 cm"1.
Spectre de masse ; m/e 371 (M+), 356, 316 et 302.
Par neutralisation avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique du composé indiqué dans le titre en solution dans l’éther, on obtient le chlorhydrate de ce composé sous la 35 forme d’une mousse.
EXEMPLE 21 l^-Acëtyl«>3v/l2--.-acétoxy-4~ (1, l-dimëthyiheptyl) phényl/pipéridine çje
On ajoute 20 mld ’ anhydride acétique aune solution de 2»Og/ < 38 3rv/4- (i f 1 -^dimëthylhepty 1 ) ^2-hydroxyphényiy-pipéridine dans 20 ml de pyridine à 10°C et on agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 18 heures. On le verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau et on l’acidifie à l’acide chlorhydrique dilué. On 5 isole le produit par extraction à l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml).
, Les extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en donnant le produit sous la forme d'une huile. Les composés de formules (I) et (II) dans lesquels R^ est un atome d'hydrogène et R^ est un atome 10 d’hydrogène sont transformés de la même manière en leurs dérivés diacylés. Le remplacement de l'anhydride acétique par l'anhydride propionique, butyrique ou valérique donne les dérivés diacylés correspondants.
Lorsque Rg représente autre chose qu'un atome d'hydro-15 gène, le mode opératoire ci-dessus donne le dérivé monoacylë du groupe hydroxy-phénolique.
EXEMPLE 22 3-/2^- (4^morpholinobutyryloxy) -4 - (1,1-diméthylheptyl) phényl/^-pipéridine__ 20 On ajoute 0,227 g (1,1 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide et 0,222 g (1,0 mmole) de chlorhydrate d'acide 4-N-pipéridyl-butyrique à une solution de 0,303 g (1,0 mmole) de 3-/4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl/pipëridine dans 25 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. On agite le 25 mélange pendant 18 heures puis on le refroidit à 0°C et on le filtre. Par évaporation du filtrat, on obtient le produit indiqué dans le titre, sous la forme de son chlorhydrate.
EXEMPLE 23 i ' “
Formation générale d'un chlorhydrate 30 On fait passer du gaz chlorhydrique en excès dans une solution du composé choisi de formule (I) ou (II) et on sépare le précipité résultant puis on le fait recristalliser dans un solvant convenable tel qu'un mélange à 1:10 de méthanol et d'éther, 35 Les autres composés des formules I et II sont convertis en leurs chlorhydrates de la même manière.
39
On prépare de la même façon les bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, acétates, butyrates, citrates, malonates, maléates, fumarates, malates, glycolates, gluconates, lactates, salicylates, sulfosalicylates, succinates, pamoates, tartrates, 5 et embonates.
EXEMPLE 24
Sel de sodium de l'ester 2'-O-hemisuccinique de la 3-/4"(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl7pip§ridine
On ajoute 0,244 g (2,0 mmoles) de 4-N,N-dimêthylamino-jg pyridine à une solution à 0°C de 0,606 g (2,0 mmoles) de 3-/4-(1,1-dimëthylheptyl) -2-hydroxyphényV'pipéridine dans 3 ml de dichlorométhane. On ajoute lentement à la solution résultante 0,200 g (2,0 mmoles) d'anhydride succinique dans 1 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures 15 à 0°C puis on y ajoute lentement 2,00 ml d'acide chlorhydrique IN. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 minutes puis on l'ajoute à 100 ml d'eau et 100 ml de dichlorométhane. La phase d'extraction au dichlorométhane est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est dissous dans 20 5 ml d’éthanol et la solution est additionnée de 2,00 ml d'hydro xyde de sodium N dans l'éthanol. L'addition d'éther provoque une cristallisation. On obtient le composé indiqué dans le titre par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
En remplaçant 1'hydroxyde de sodium par 1'hydroxyde de 25 potassium dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient le sel de potassium.
En suivant ce mode opératoire, on convertit les composés restants décrits dans le présent mémoire en leurs esters hémisucciniques.
; 30 * EXEMPLE 25 = Sel monosodique de l'ester 21 -O-phosphorique de la 3--·/4--(1,1 -diméthylhepty 1 ) -2-hydroxyphënyl/pipéridine T 1·—' ’ - - ' 1 ' ~ " —
On ajoute une solution de 0,953 g (3,14 mmoles) de 3-/4-/1, l-diraëthylheptyl) -2-hydroxyphënyl/pipéridine dans 3 ml 35 de diméthylformamide à une suspension â O’C de 0,126 g (3,14 mmoles) d'hydrure de potassium dans 3 ml de diméthylformamide. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, (environ 10 mn), on ajoute lentement 0,932 g (3,14 mmoles) de phosphochlorhydrate dibenzy-lique. On agite le mélange réactionnel pendant l heure, puis on 40 ‘ l'ajoute à 200 rai d'éther et 100 ml d’eau. La phase d’extraction à l’éther est lavée avec deux portions de 100 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium, puis évaporée en donnant un résidu. Ce résidu est mélangé avec 1,0 g de platine à 5 % 5 fixé sur du carbone et 25 ml d'éthanol et le tout est agité pendant 3 heures sous pression d'hydrogène de un bar. Le mélange réactionnel est filtré sur de la terre de diatomées et 3,14 ml de solution d'hydroxyde de sodium IN dans l'éthanol sont ajoutés lentement au filtrat. L'addition d'éther entraîne la cristallisa-•^q tion du produit. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient ensuite le composé indiqué dans le titre.
Les autres composés décrits dans le présent mémoire, sont convertis de la même façon en leurs sels monosodiques d'esters phosphoriques et, par remplacement de 1'hydroxyde de 15 sodium par 1’hydroxyde de potassium, en leurs sels de potassium correspondants.
EXEMPLE 26
On mélange intimement par broyage 100 mg de 3-/4-(l,l-dimëthylheptyl)-2-hydroxyphênyl/-pipéridine et 900 mg 20 d'amidon. On charge ensuite le mélange dans des capsules de gélatine à emboîtement de manière que chaque capsule contienne 10 mg de substance active et 90 mg d'amidon.
EXEMPLE 27
On prépare un mélange de base pour comprimés en mêlan-25 géant les ingrédients indiqués ci-dessous :
Saccharose 80,3 parties Fécule de manioc 13,2 parties
Stéarate de magnésium 6,5 parties
On incorpore à ce mélange une quantité suffisante de 30 l'-benzyl--3~/2~benzyloxy-4- (1,1-diméthylheptyl) phényl/-l ,2,5,6- tétrahydropyridine pour obtenir des comprimés contenant 0,1, 0,5, 1, 5, 10 et 25 mg de substance active, EXEMPLE 28
On prépare des suspensions de l~benzyl-3’-/4- (1,1-35 diméthylheptyl) --2-hydroxyphényl7'-l ,2,5,6^-tëtrahydropy.ridine en ajoutant des quantités suffisantes de substance active à de la méthylcellulose à 0,5 % pour obtenir des suspensions contenant 0,05,0*1, 0,5, 1, 5 et 10 mg de substance active par ml.
Claims (3)
1. Procédé de préparation d’un composé répondant à la formule A : 16 ^ N \ 0R1 ; itrOl A f R t x. 2 ^Z-W dans laquelle est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, un groupe alcanoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, un groupe ,P(0)(0H)2 et ses sels monosodiques, disodiques, monopotassiques et dipotassiques, un groupe -CO(CH2)2COOH et ses sels de sodium et de potassium, de même qu’un groupe -C0(CH2)pNR^R^ dans lequel p est un nombre entier compris entre 1 et 4 3 chacun des radicaux R^ et R^ pris individuellement est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, tandis que R^ et R^, pris ensemble avec l’atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal choisi parmi le groupe comprenant un groupe pipéridino, un-groupe pyrrolo, un groupe pyrrolidino, un groupe morpholino et un groupe N-alkylpipérazino dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone ; R2 ' est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, » un groupe phényle et un groupe phénylalkyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone ; : R^ est choisi parmi le groupe comprenant un atome ; d'hydrogène, un groupe alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant 2 à 6 atomes de carbone et un groupe 1) lequel est choisi parmi le groupe comprenant un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkylméthyle dont le groupe alkyle contient 3 à 6 atomes de carbone, un groupe furfuryle, un groupe tétrahydrofurfuryle, un groupe 2-thiénylméthyle et un groupe 2—tétrahydrothiénylméthyle 5 \ « x représente 0 ou est un nombre entier compris entre 1 et 3 ; r Z est' choisi parmi le groupe comprenant : (a) un groupe alkylène contenant 1 à 13 atomes de carbone ; (b) un groupe -(alk1) -0-(alk9) - dans lequel chacun x ni Z IX des radicaux (alk^) et (alk2) est un groupe alkylène contenant 1 à 13 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de (alk^) plus (alk2) ne soit pas supérieure à 13, chacun des symboles m et n est égal à 0 ou 1 $ et W est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe pyridyle et un groupe de formule dans laquelle est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un atome de fluor et un atome de chlore ; ainsi que des sels d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptables de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste a faire réagir un 2-bromo-5-(substituant Z-W)-phénol protégé répondant à la formule :
0-Y Br I ΐρΊ N/^z-w dans laquelle Y est un groupe protecteur, tandis que Z et ¥ ont les significations définies ci-dessus, en passant par une réaction de Grignard avec un composé de formule : y : iyJLo v dans laquelle R2' a la signification définie ci-dessus, tandis que Rß1 est un groupe protégeant l'atome d'azote, et éventuellement effectuer les étapes consistant à : (a) éliminer un ou les deux groupes protecteurs J (b) déshydrater le composé de formule A avant ou après l'élimination des groupes protecteurs ; » -* (c) préparer un sel d’addition d’acide pharmaceu- tiquement acceptable de ce composé.
2. Procédé de préparation d’un composé répondant à la formule I : _ ^ | 0Ri : ^R^^^ Z-W dans laquelle R^ 3 R2'5 x3 Z ^ ont ^es significations défi nies dans la revendication 13 caractérisé en ce qu’il consiste à réduire un composé répondant à la formule II : f^NN Z-W dans laquelle R£ ’ , x? R6^ Z ^ °n^ ^es s:’-Sn:’-^:’-ca^:’-ons définies ci-dessus et éventuellement effectuer les étapes consistant à : (a) alkyler les composés de formule I lorsque R^ est un atome d’hydrogène pour former un composé dans lequel R^ est différent de l’hydrogène , (b) estérifier le composé de formule I dans laquelle „ R^ est un atome d’hydrogène.
3* Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l’agent réducteur est l’hydrogène en présence de charbon ; palladié.
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Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4241071A (en) * | 1977-01-27 | 1980-12-23 | American Hoechst Corporation | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes |
FI792076A (fi) * | 1978-07-05 | 1980-01-06 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya fenylpiperidinderivat |
US4216218A (en) * | 1979-02-23 | 1980-08-05 | American Hoechst Corporation | Antidepressant and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines |
US4312876A (en) * | 1979-02-23 | 1982-01-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines |
US4302590A (en) * | 1979-02-23 | 1981-11-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for the preparation of 4-aryloxy-3-phenylpiperidines |
ZA821888B (en) * | 1981-04-01 | 1983-02-23 | Haessle Ab | Novel phenyl-piperidines |
US4709016A (en) * | 1982-02-01 | 1987-11-24 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
US4529732A (en) * | 1983-03-14 | 1985-07-16 | Pfizer Inc. | 2-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]piperidines |
FI864570A0 (fi) * | 1986-11-11 | 1986-11-11 | Farmos Oy | Terapeutiskt anvaendbar foerening. |
CA2450073C (fr) | 2001-07-25 | 2017-08-29 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions et procedes de modulation du transport a travers la barriere hematho-encephalique |
US20040087590A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-05-06 | University Of Connecticut | Novel biphenyl and biphenyl-like cannabinoids |
DE102004036349A1 (de) * | 2004-07-27 | 2006-03-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate |
PT1889198E (pt) | 2005-04-28 | 2015-03-06 | Proteus Digital Health Inc | Sistema fármaco-informático |
US8795627B2 (en) | 2007-03-21 | 2014-08-05 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates |
WO2010095940A2 (fr) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | To-Bbb Holding B.V. | Sustème d'administration de médicament à base de glutathionne |
NZ596876A (en) | 2009-05-06 | 2014-01-31 | Lab Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
CA2900309A1 (fr) * | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Galderma Research & Development | Procede de synthese de 4-piperidin-4-yl-benzene-1,3-diol et de ses sels et nouveau compose 4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate de tert-butyle |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2310761A1 (fr) * | 1975-05-16 | 1976-12-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la phenyl-piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
-
1977
- 1977-09-13 US US05/832,869 patent/US4147872A/en not_active Expired - Lifetime
-
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