LU79767A1 - Nouveaux 9-hydroxyhexahydrodibenzo(b,d)pyranes,leurs derives substitues en position 1,leur procede de preparation et medicament les contenant - Google Patents

Description

D. 4o.811

-jj^AND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet N°.................................................... 5 du ...5. juin...19.7.8............... Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre délivré : ........................................ R®, γφ

Service de la Propriété Industrielle

/7 /V * · LUXEMBOURG

ßl / V Wl- ô , ^J/ß emande de Brevet d’invention I. Requête _________La société dite: PFIZER 1UC.,......235 F,ast 42nd Street,.....à......................... (1) .........eew-york,.....Etafc. dô.liSw-iorJç.,.....Etata-ünig d'Amérique» reprosan- .........tee par Monsieur Jacques de Iluyser,......agissant en qualité......................(2) .........de ntandataire.................................................................................................................:..................................................................................................._ dépose ce cinq; juin 19oo soixants-dixrhuit.........................................................(3) à.............15...... .... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ::nouveaux 9-hvdroxyhexahydrQdlbGngo/bfd7pvranasf leurs dâri- (4) .............vës.....substitues.....en position..........leur procédé de préparation...............

...................................................................................................................................................

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur (s) est (sont) : ..........1..~ Hiohaal Ross JOH3SOH,.....17.....Eagle Ridge Drive,.....a GÄEES FERRY^ .............................(Hew London County).....Connecticut. Ebats-Unis d'jfetéricme 2»~ Lawrence Sherman ?-iELVXNf.....JR. r......39 Par-bridge Hollo;·/ Road, ............................à...GALES...FERRY.,......ftfey Tandon Ccm^P^U&bxia a’atrérique...................

2. la délégation de pouvoir, datée de ........ÄrJtaQRE............................ ]e ......lQ....A,'?-i.....i.5.7.8................

3. la description en langue........xrail.ÇS.X.SG.................................. de l’invention en deux exemplaires ; 4........U.............. .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ...........5.....juin....l97.8......................................................................................................................................................................................................;...................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) cîemande(s) de (,;) brevet.....................................................déposée® <U{7) aux Etats-Unis d'amérique.....................

le ...........7.....juiu....l977...........(;.To.......804,306.)................................................................................................................................................(8) au nom de .....ΐ.^β^®.^..!ί.^υ.Γ S...............................................................................................................................................................................................(g) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................

..........3.5.,. bld...... JÏ.Qval...................................................................................................................................................................................................... (10) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à —.....1.8....................... mois.

Le .Lœnâista fyss û 6 f j l i'· \ ·\ X.....A.Il.....t\ II. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 5 juin 1973 / ^y'y~ 7y*’'T' \ 'Νχ Pr. le Ministre à 15 heures / m'' ^ H \\ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes,

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/ - ’ · A CQ007 \A . · · >..... }/_ _ / / _ D. 4o.811

REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet / di//J/ijiyCiÿé/

| Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE

Du 7 JUIN 1977 Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de

BREVET D’INVENTION

au ί

Luxembourg au nom de: PFIZER INC.

pour: "Nouveaux 9-hyäroxyhexahyärodibenzo/’b,d7pyranes, leurs dérivés substitués en position 1, leur procédé de préparation et médicament les contenant".

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' / ΐ

La présente invention concerne certains nouveaux benzopyranes et elle a plus particulièrement trait à des 9-hydroxyhexahydrodibenzo^b,d^pyranes; à des 9-hydroxyhexahydro— dibenzo^b,d]pyranes substitués en position 1, dont le substi-' 5 tuant est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxy- méthyle, formyle, carboxy, carbamyle, amino, mono-alkylamino, dialkylamino, alcanoylamino, phénylalkylsulfamido ou alkylsul-famido et les 9-cétones correspondantes portant en position 3 un groupe alkyle, aralkyle ou pyridylalkyle, dans chacun des-, 10 quels un atome d’oxygène peut être présent en un certain point dans le radical alkyle, ou un groupe phénoxy ou pyridyloxy, des compositions pharmaceutiques contenant ces composés comme substances agissant sur le système nerveux central, notamment comme tranquillisants et comme analgésiques pour les mammifè— 15 res, y compris l'homme, des composés intermédiaires permettant de les obtenir, et des procédés de préparation de ces composés.

! Bien qu'on dispose ordinairement de nombreux agents analgésiques, la recherche de nouvelles substances plus | efficaces se poursuit, montrant ainsi qu'il manque un agent qui 1 20 puisse être utilisé pour combattre les douleurs aiguës, en s'accompagnant d'un minimum d'effets secondaires. L'aspirine, qui est l'agent utilisé le plus couramment, n'offre aucun intérêt pratique pour combattre les douleurs aiguës et il est connu que cette substance exerce divers effets secondaires in— 25 désirables. D'autres agents analgésiques plus puissants tels que le d-propoxyphène, la codéine et la morphine,présentent des risques d'accoutumance. La découverte d'agents analgésiques perfectionnés et puissants est donc un besoin évident.

La préparation et les propriétés analgésiques 30 de tétrahydro— et d'hexahydro—1—amino—3—alkyl—6H-dibenzo£b,d] — pyranes portant en position 9 un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle sont décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 886 184. i I Mechoulam et collaborateurs, dans "Chem. Revs.", \ 6 35 76, 75-112 (1976), ont décrit plusieurs dérivés de Δ -et de Δ - tétrahydrocannabinols qui portent, en position 9 un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyméthyle, formyle ou car-boxyle. On ne connaît pas de travaux concernant la préparation 2 et les propriétés de composés du type cannabinol à noyau A saturé» portant des substituants de ce genre en position 1.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 90l 926 décrit des l-hydroxy-3-aralkyl-6,6-di(alkyle inférieur)-hexa-5 hydrodibenzo^b,djpyranes portant de l'hydrogène ou un groupe méthyle en position 9 qui sont doués de propriétés analgésiques- Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 507 885 et N° 3 636 058 décrivent divers 1-hydroxy—3-alkyl-6H-dibenzo[b,d~ pyranes portant en position 9 des substituants tels que oxo, 10 hydrocarbyle et hydrocarbylidène, qui sont intéressants comme | agents psychotropes et analgésiques, et des composés intermé— ] diaires pour leur préparation.

] Mechoulam et collaborateurs résument dans l'ou- J vrage intitulé "Marijuana, Chemistry, Pharmacology and Clinica] î 15 Effects", pages 129-130, Academie Press, New York, New York, ! 1973, les relations structure-activité qui existent pour les composés du type cannabinol. L'existence d'une activité implique essentiellement la présence d'un groupe hydroxyle aromati- : que en position 1. La protection du groupe hydroxyle en posi-( 20 tion 1 sous la forme d'un groupe éther inactive la molécule.

En outre, il y a lieu de remarquer que l'introduction d'un groupe hydroxyle sur le groupe méthyle en position 9 conserve j l’activité. Aucune étude ne semble avoir été faite en ce qui Î concerne l'effet de la substitution de groupes autres que le j 25 groupe hydroxyle, éther de méthyle ou acétoxy en position 1.

On vient de découvrir que certains dibenzo^b,d]-J pyranes, à savoir des 9-hydroxyhexahydro—3-substituant—6H- | dibenzo[]b,djpyranes et leurs dérivés 9-cétoniques correspon- .'j j _ dants (formules respectives I et II), agissent efficacement 11 30 sur système nerveux central, notamment comme analgésiques et tranquillisants, chez les mammifères, y compris les êtres ΐ humains. L'invention concerne également divers dérivés de ces j composés, utiles comme formes posologiques desdits composés, j et des intermédiaires pour la préparation de ces composés.

! 35 composés de l'invention répondent aux formules : : /^λ i 3 v- î° (8^|10 fl - ' Ceajboa il et- l 1 J.

*2χι§ιζ B r^îjqi V ** R3 I 11 dans lesquelles RQ est un groupe oxo ou alkylènedioxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ; OR est un groupe hydroxy ou un groupe alcanoyloxy ayant 1 à 5 atomes de carbone ; 5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyméthyle, formyle, carboxy, carbamyle, alkylsulfamido ayant 1 à 6 atomes de carbone, phénalkylsulfamido ayant 1 à 4 atomes de carbone dans la portion alkylique ou un groupe NR4R5 dans lequel R^ est un atome d'hydrogène ou un radical 10 alkyle en à C4 et R5 est un groupe R4 ou un groupe alcanoyl« ~ ayant 1 à 4 atomes de carbone, à condition que lorsque R5 est un groupe alcanoyle, R^ soit un atome d'hydrogène ; chacun des groupes R2 et est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; 15 Z représente : (a) un groupe alkylène ayant 1 à 10 atomes de carbone ; (b) un groupe -(alk^) -0-(alk2)n~ dans lequel chacun des radicaux (alk^) et (alk2) est un radical alkylène 20 ayant 1 à 10 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone dans (alk^) plus (alk2) ne dépasse pas 10 ; m et n_ sont chacun égaux à 0 ou 1 ; et W est un atome d'hydrogène ou un groupe pyridyle, ou un groupe de formule : h 4 dans laquelle est un atome d’hydrogène ou un radical fluoro ou chloro j les composés dans lesquels est un groupe NR^R^ et/ou W est un groupe pyridyle existant également sous la forme de leurs sels d’addition d’acides acceptables du point de « 5 vue pharmaceutique.

Pour la commodité» les formules données ci-dessus 7 représentent les composés racémiques. Toutefois, ces formules sont considérées comme des formules générales qui couvrent également les formes racémiques des composés de l'in- 10 vention, les mélanges de diastéréo-isomères, les énantiomorphei purs et leurs diastéréo-isomères. L'intérêt des mélanges racémiques, des mélanges diastéréo-isomères ainsi que des énantio-morphes et des diastéréo-isomères purs, est déterminé par des évaluations biologiques décrites dans ce qui suit.

\ 15 En outre, divers intermédiaires intéressants a utiliser dans la préparation de composés répondant aux formules données ci-dessus entrent également dans le cadre de l'invention. Les composés intermédiaires répondent aux formules : h s k i i 5

*0 JL

R3 r2 r/ III 3 17 HO O Ri J? h.

>Ôà»>ôÂ, R3

V VI

,? I

• αΓαι r^o^vw

VII

AA·.

Ε2^Λα1 .

w h

VIII

6 dans lesquelles chacun des symboles Rq, R^, R21 R3» Z et W a la définition donnée ci-dessus ; R'^ est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou hydroxyméthyle ; et Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe formyle.

5 L'invention concerne également des sels d'addition y d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des compo sés, définis dans le présent mémoire, qui renferment un groupe basique, c'est-à-dire les composés dans lesquels R1 est un groupe c ** ; NR^Rjj et/ou W est un groupe pyridyle, notamment les sels des 10 composés de formules I et II ‘dans lesquels et/ou W ont ces valeurs. Des exemples représentatifs de ces sels sont les sels d'acides minéraux tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ; les sels d'acides organiques tels que citrate, acétate, suifosalicylate, tartrate, glycolate, malonate, 15 maléate, fumarate, malate, 2-hydroxy-3-naphtoate, pamoate, salicylate, stéarate, phtalate, succinate, gluconate, mandé-late, lactate et méthanesulfonate.

Les composés de formùles I, II et III ci-dessus présentent des centres d'asymétrie dans les positions 6a et/ou 20 10a. Il peut y avoir d'autres centres d'asymétrie dans le substi tuant en position 3 (-Z-W) et dans les positions 6 et 9. Les — diastéréo-isomères qui ont la configuration 9ß sont en général préférés aux isomères 9a en raison de leur activité biologique plus grande (du point de vue quantitatif). Pour la même raison, 25 les trans(6a,10a)diastéréo-isomères des composés de formule I sont en général préférés aux cis(6a,10a)diastéréo-isomères .

Parmi les énantiomorphes d'un composé donné, l'un d'eux est en général plus avantageux que l'autre et que le racémate, en rai-·; son de sa plus grande activité. L ' énantiomorphe le plus avanta- i " 30 geux est déterminé par les méthodes décrites dans le présent • " mémoire. Par commodité, les formules données ci-dessus repré- ; * sentent les composés racémiques. Toutefois, ces formules sont considérées comme des formules générales qui couvrent également l'es modifications racémiques des composés de l'invention, les 35 mélanges diastéréo-isomères, les énantiomorphes purs et leurs diastéréo-isomères. L'intérêt des mélanges racémiques, des mélanges diastéréo-isomères ainsi que des énantiomorphes et des diastéréo-isomères purs est déterminé par les évaluations bio- :j h ' V ...

; j K rf- ---------------------------------- Μ.··.·-..· , llfUtlM" Μ I l... I . ............... “ ....... _ \ 7 i ί ! logiques décrites plus loin.

Des centres d'asymétrie peuvent exister dans les | composés intermédiaires IV-VIII en position 2 et dans le substi tuant en position 7 (-Z-W). Les positions 2 et 7 dans les for-5 mules IV-VIII correspondent, respectivement, aux positions 6 et 3 des composés répondant aux formules I, II et III.

On préfère pour leur plus grande activité biologi-' queycomparativement à celle d'autres composés décrits dans le présent mémoire, des composés de formules I et II dans lesquel-lo les OR et Rq ont les définitions données ci-dessus ; R^ est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, hydroxyméthyle ou NR4R5 dans lequel R4 et ont les définitions données ci-dessus ; R2 est un radical méthyle ; R^ est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et le groupe -Z-W a les valeurs 15 données ci-dessous.

TABLEAU I

___Z_ W_ m n.

alkylène ayant 5 à 9 atomes de carbone H - - ! 20 alkylène ayant 2 à 5 atomes phényle ou - — ! de carbone 4-pyridyle - - ! __ (alk^) -O-(alk-) H, phényle 1 1 ! 1 m 4 n Hj phényle O 1

I H, phényle 1 O

25 Des composés appréciés sont les composés avanta geux indiqués ci-dessus, dans lesquels OR est un groupe hydroxy ;

Rq est un groupe oxo ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 30 hydroxyméthyle ou amino ; R2 est un groupe méthyle ; j est un groupe méthyle ; et ! Z et W ont les valeurs indiquées ci-dessous : J _________ I · i

i ' A

'i li 8 _Z_._ _W m _n alkylène ayant 2 à 5 atomes phényle ou - - de carbone 4-pyridyle — - i alkylène ayant 5 à 9 atomes H - — 5 de carbone ' | « (alk^) -0-(alko) où (alk~) 1 m 2 n 2 H . est un groupe alkylène H, phényle O 1 ayant 5 à 9 atomes de - carbone 10 En outre; les classes avantageuses et préférées i' ’ de composés intermédiaires de formules III-VIII comprennent les composés qui peuvent être utilisés comme intermédiaires pour les composés avantageux et préférés de formules I et II. . Les composés de l'invention; qui répondent aux 15 formules I et II dans lesquelles représente autre chose qu'un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; sont préparés d'après le schéma réactionnel suivant (schéma A) : ! h i, ï \ i ί 9

SCHEMA A

(6) r-s ' " - R^OCH-COOH (Qj NaI04 ^ BF3*0(C2H5)2 V 0so4 .A. 2. O-alkylation 0 j ΓοΊ r2 r^Sv^

. HO Z-W vJ J O ] I

R3 Z-W i (Z-W = OH) VII '

0 OîO Ö CH OH

JL JL LiBH (sec-Bu) JL Jk R2-Ohl -1 ’SOÊI ^ R3 AoZ-1Î R : i VI-A VI-B ; HO ο : hcooc2h5 L II . ch3coch=ch2

NiH RzJ| l\ basi * R3^X»^X _

V

O i | jl CH2OH j *2AJPl ; r3 x^-o z-w ; III-A :

OH

la) piÜ3_ WJiggHü^ A ch2oh ...............1 :2X)oi„ : R3 I /ίΛ : 10 i i

i U

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I ^ ^ c--/^ CS Π I—( ci i-l

Ci pi /ίΛ 11

Dans ce que l'on considère comme étant l’une des illustrations les plus simples du schéma ci-dessus, le groupe ! -Z-W représente un groupe -OH dans le composant de départ. Le I 3,5-dihydroxystilbène est transformé en le dérivé de 4-chroma- * 5 none de formule VII par réaction avec un dérivé d’acide acry- I - e I lique de formule F^Rj-CsCH-COOH en présence du complexe d'éthei | et de trifluorure de bore à une température d'environ 20 à en— | = viron 125°C. En plus de la 4-chromanone de formule VII, il est

| formé également un second produit, isomère de la formule VII

j 10 (7-R'^-2,2-R2R3-5-Z-W-4-chromanone).

i Lorsque le groupe -Z-W représente un groupe éther de formule -O-(alk-) -W, il est pratique de transformer le I ’ groupe 7—hydroxy (Z-W) à ce stade de la séquence réactionnelle.

j Des opérations classiques d'éthérification comprennent la réac- i 15 tion de la 2,2-R0R_-7-hydroxy-5-(2-phényléthényl)-4-chromanone | avec le mésylate ou le tosylate de l'alcool correspondant de I formule H0-(alko) -W dans un solvant inerte vis-à-vis de la I réaction, en présence d'une base telle qu'un carbonate de méta! | alcalin. Le N,N-diméthylformamide constitue un solvant conve- i 20 nable pour la réaction. Cette dernière est généralement con- ' duite à une température légèrement élevée, par exemple à une j température d'environ 50 à environ 85°C. Un autre mode de pré- I paration de ces éthers est la synthèse de Williamson, qui con siste à faire réagir la 4-chromanone de formule VII dans le 25 Ν,Ν-diméthylformamide avec un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de potassium pour former son sel de· potassium que l'on fait ensuite réagir avec le bromure correspondant de i formule Br-Z-W à une température élevée, par exemple à une ; ‘ température d'environ 75 à environ 125°C.

; " 30 Le composé de formule VII est ensuite soumis à ' v une oxydation au periodate de sodium et au tétroxyde d'osmium dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, aux températures ambiantes, pour produire le 4-chromanone-5-carboxaldéhy-1 de de formule VI-A. Le groupe aldéhyde de la formule VI-A est ' 35 ensuite transformé en un groupe hydroxyméthyle (formule VI-B) i par réduction avec le tri-sec.-butylborohydrure de potassium ^ ou de lithium. La transformation de la fonction aldéhyde en groupe hydroxyméthyle constitue un moyen pratique de protec- 12 tion de la fonction aldéhyde et, en outre, donne des composés de formules I et II dans lesquelles est un groupe hydroxy-méthyle, composés qui agissent eux-mêmes sur le système nerveux central. Les 4-chromanones de formule VI-B sont ensuite 5 transformées en dérivés hydroxyméthyléniques de formule V par i; réaction avec le formiate de méthyle ou d'éthyle et l'hydrure | de sodium. Des composés de formule III-A sont préparés par cy- ~ clisation des composés 3-hydroxyméthyléniques correspondants k de formule V avec la méthylvinylcétone en présence d'une base, j 10 par exemple un hydroxyde ou alcoolate de métal alcalin ou une j: base organique tertiaire telle que la triéthylamine, pour effec i; tuer une addition de Michael, suivie d'un traitement avec une ’ base telle que 1'hydroxyde ou alcoolate de métal alcalin (hy- droxyde, éthylate ou méthylate de sodium ou de potassium) pour 15 achever la cyclisation.

La 6a,7-dihydro-l-hydroxyméthyl-6,(Z-W)-i dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one (III-A) ainsi produite est ensuit« transformée par réduction de Birch en un mélange de la |. 6aß, 7,10,10aa-tétrahydrodibenzo[b, dJpyrane-9 (8H)-one correspon- 20 dante et de l'isomère 6aß,l0aß (formule II—A). La réduction esi _ avantageusement effectuée en présence de lithium métallique.

Toutefois, on peut aussi utiliser le sodium ou le potassium.

La réaction est en général conduite à une température d'envi-j: ron -35 à environ —80°C. Naturellement, on peut utiliser d'au- ; 25 très modes de réduction. Toutefois, la réduction de Birch est

i préférable parce qu'elle offre une stéréosélectivité, de lall quelle résulte la formation d’une trans-cétone de formule II-A

j comme produit principal.

Le traitement de composés de formules II et III v 30 dans lesquelles Rq est un groupe oxo, avec 1'alkylène-glycol correspondant ayant 2 à 4 atomes de carbone, en présence d'un j agent déshydratant tel que l'acide para-toluènesulfonique ou j un autre acide utilisé dans la cétalisation (acide oxalique, [ acide adipique), donne les cétals correspondants, j 35 Par réduction des groupes 9-oxo des composés de | formules II et III (R = oxo) sous l'action d’un hydrure mé- i ^ ί tallique, on obtient des composés de formule I (R = H)· Des exemples représentatifs des hydrures métalliques que l'on peut 13 utiliser pour cette transformation sont l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de lithium et le borohydrure .

de sodium. On préfère utiliser le borohydrure de sodium comme agent réducteur dans cette étape, parce que, non seulement il 5 offre des rendements satisfaisants en produit désiré, mais il réagit assez lentement avec des solvants hydroxyliques (métha-nol, éthanol, eau) pour permettre leur utilisation comme solvants. On utilise généralement une température d'environ 0 à 30°C. On peut utiliser des températures encore plus basses, 10 descendant même à environ -70°C, pour accroître la sélectivité de la réduction. Des températures plus· hautes entraînent une réaction du borohydrure de sodium avec le solvant hydroxylique. Si l'on désire ou si l'on doit utiliser des températures plus hautes pour une réduction donnée, les solvants que l'on choisit 15 sont l'alcool isopropylique ou l'éther diméthylique du diéthy-lène-glycol. Des agents tels que le borohydrure de lithium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium nécessitent des condi— i tions anhydres et des solvants non hydroxyliques (1,2-diméthoxy éthane, tétrahydrofuranne, éther, éther diméthylique de di-20 éthylène-glycol). Les composés 9a et 9p-hydroxy isomères sont produits dans cette étape.

Lorsque la variable R^ doit être un groupe hydroxy méthyle, la transformation directe des composés de formule II-A en composés de formule I est obtenue comme décrit ci-dessus.

, 25 Toutefois, lorsque R^ doit représenter autre chose qu'un groupe hydroxymét’nyle, des composés de formule II-A sont transformés en carboxyaldéhydes correspondants de formule II-B par oxydation avec le chlorochromate de pyridinium (réactif stable) con-! formément au procédé décrit dans Tetrahedron Letters, 2647 30 (1975). Par oxydation du groupe carboxaldéhyde au permanganate ! s de potassium, on obtient l'acide carboxylique correspondant de ~ formule II-C. Par traitement de l'acide carboxylique avec le chlorure d'oxalyle en présence d'une base telle que 1'hydroxyde | de sodium, suivi d'un traitement à l'ammoniac du chlorure 35 d'acide ainsi produit, on obtient les dérivés carboxamidiques correspondants de formule II-D. Naturellement, divers agents d'halogénation autres que le chlorure d'oxalyle peuvent être utilisés dans ce procédé pour produire le chlorure d'acide. Des

/U

14 exemples représentatifs de ces agents sont le chlorure de thio-nyle, le pentachlorure de phosphore ou l'oxychlorure de phosphore. Les dérivés carboxamidiques sont ensuite transformés par traitement à 1'hypobromite de sodium en composés aminés , v 5 correspondants qui, lorsqu'on les traite avec un acide, sont décétalisés en donnant des composés de formule II—E dans laquelle est un groupe amino. Par réduction des groupes 9-oxo par le borohydrure de sodium, comme décrit précédemment, on obtient les dérivés 9-hydroxyliques correspondants de formule ! ; 10 I. Les composés 9a-hydroxy et 9ß-hydroxy isomères sont ainsi ,j formés.

i II est évident, d'après la séquence réactionnelle - · ci-dessus, que des composés de formule I ayant les diverses ;j valeurs qui leur ont été assignées ci-dessus peuvent être pro- ί 15 duits par réduction du groupe 9-oxo du composé correspondant l| j de formule II ayant la valeur désirée de R^.

Des composés de formule II-B sont déformylés par traitement avec le chlorure de tris-triphénylphosphine-rhodium, ’l ce qui constitue un moyen convenable d'obtenir des composés de 20 formules I et II dans lesquelles est un atome d'hydrogène.

Le procédé consiste à faire refluer le composé formylique de formule II-B avec le chlorure de tris-triphénylphosphine-rho-' dium dans un solvant inerte tel que le toluène ou un autre ii hydrocarbure ayant un point d'ébullition supérieur à 75°C, pen- !î y f t f j 25 dant plusieurs heures jusqu'à ce que la reaction soit terminée, i Un autre procédé de production de composés de | formule VI-A consiste à faire réagir le 3,3',5,5'-tétrahydroxy- t | stilbène avec l'acide 3,3-R2R3~acrylique dans le complexe d'éther et de trifluorure de bore pour former la bis-(2, 2-R2R3“ 30 7~hydroxy-5-méthylidène-4-chromanone) correspondante. Ce com-„ posé est ensuite transformé en éthers de la manière décrite ci-dessus pour la préparation d'éthers de composés de formule VII. L'oxydation de la _.bis-(5-méthylène-4-chromanone) au moyen du periodate de sodium et de tétroxyde d'osmium donne des com-î 35 posés de formule VI-A. Cette séquence réactionnelle est illus trée par le schéma B suivant : ί/λ ï !

SCHEMA B

15 “Tgr" \ | r2r3c=ch-cooh- ^V’iî 3 \

VWT <\ f S

foi \fSo)

Ho OH H3>O^ck ·

VII-A . ÏIII-A

CH-Sg»*0(alk,) -w

J Δ £ η I

W- (alk7 )^0

Na 10,- lOT

VI-A <_*_.

0s°4 J 0

^^^O^^O-Caik.) -W

__ 2 n

VIII

Un autre procédé de production de composés de for mules I et II dans lesquelles est un groupe amino correspon' à la séquence réactionnelle illustrée sur le schéma C suivant.

h

SCHEMA C

16

I I

0 0

II 0H

SÔèl R, z-w '1 3 a ^^Agent de ' 0 couplage s \ t OC H. -^0 0

! o-p^ 2 :> .. .. K S

I I ^OC-H. I \ ; !&. tè.:i i i ! \κ,Κ2ΠΪ2 /ΚΝΗ | . NjH3 / IiK3

! NH

i .{éi- i

| II_D

i * agent de | couplage = par exemple CIP (O)[N (CH3 ) 2]2, CIP (O) (OC^ )2 : \ h 17

Cette séquence implique la réaction de l'éthylène-cétal de 6a,7,lO,lOa-tétrahydro-l-hydroxy-3-(Z-W)-6,6-R2R2-6H-dibenzo£b, d]]pyrane-9 (8H)-one correspondante avec un agent de couplage tel que le chlorophosphate de diéthyle, le bis(dimé-5 thylamino)phosphorochloridate ou le trifluorométhanesulfonyl-imidazole en présence d'une base convenable utilisée comme accepteur d'acide. Le dérivé diéthylphosphorylique ou autre dérivé ainsi produit est ensuite amené à réagir avec le sodium ou le potassium en présence de nitrate ferrique#et avec 1'ammo-10 niac pour produire le dérivé aminé correspondant. Les agents de couplage renfermant du phosphore produisent/ en plus du dérivé aminé désiré, le composé déhydroxylé.

Les composés de départ nécessairespour la séquence réactionnelle du schéma C sont des composés connus décrits dans 15 le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 636 058, dans le breve des Etats-Unis d'Amérique N° 3 928 598 et dans le brevet des Pays-Bas N° 76 12 174.

ILes composés de l'invention dans lesquels est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou hydroxyméthyle 20 sont préparés par la séquence réactionnelle correspondant au schéma A, mais en partant naturellement du 3-R^-5-Z-W-phénol correspondant. Les composés de départ nécessaires sont préparés conformément au schéma réactionnel D (R"^ = H, CH^, 2-phényléthényle) suivant : h

J SCHEMA D

18 i

I ' A — A

ho'^'xoob . Ί O ^^CO-Y2

j ^ X

l; Y fi" JÙL '-- '

Z-W ï 1°^^ C_Z ' ~W

XII XI

! ; r2r3och-cooh I bf3-(c2h5)2o i O Rj"

: /V HCOOC’rL

! R2-Op1 v i r cr^-^ z-w Ί 3

ii ' VI

3 ‘j ;j l i I L’acide 3-hydroxy-5-R%-benzoïque (IX) de départ

t v X

est transformé en un composé de formule X dans laquelle Y~ re-'i * , présente un groupe alkoxy, avantageusement un groupe methoxy ii i ou éthoxy pour la facilité de la préparation, ou un groupe 5 aminoj et est un groupe protégeant la fonction hydroxy, par des procédés décrits dans la littérature.

; Lorsque Z est un groupe alkylène, est avanta geusement un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle. La fonction du groupe Y^ est de protéger les 10 groupes hydroxy pendant les réactions subséquentes. C’est son 19 aptitude à assumer une fonction spécifique, c'est-à-dire la protection des groupes hydroxy, davantage que sa structure, qui : est importante. Le choix et l'identification de groupes protec- ! teurs convenables sont sans difficulté pour l'homme de l’art.

} - v 5 On apprécie l’aptitude d'un groupe à la protection d’une fonc- à tion hydroxy et l’efficacité de ce groupe en l'utilisant dans '! la séquence réactionnelle illustrée ci-dessus. Il doit donc J s'agir d'un groupe facile à éliminer pour permettre le rétablis- j sement des groupes hydroxy. Un groupe méthyle est apprécié com- j 10 me groupe alkyle protecteur, attendu qu'il est facile à élimi- ner par traitement au chlorhydrate de pyridine. Le groupe ben- · j] zyle, lorsqu'on l'utilise comme groupe protecteur, est éliminé par hydrogénolyse catalytique ou hydrolyse acide.

r Lorsque Z est un groupe -(alk^)m-0-(alk2)n-, Y^ ; 15 est de préférence un groupe benzyle ou benzyle substitué, puis- i qu'il peut ensuite être éliminé sans que ce soit au . détriment

H

du groupe Z.

Le dérivé d’acide benzoïque (X) protégé est ensuit« transformé en un composé de formule XII par une technologie 1 20 connue. Dans un mode opératoire, X est .hydrolysé en acide correspondant (Y2 =. OH), ou en sel de lithium et il est amené à réagir avec 1'alkyl-lithium correspondant pour produire une phénylcétone substituée (Y2 = alkyle). Lorsqu'on utilise le méthyl-lithium, le dérivé d'acétophénone résultant est traité i 25 avec un réactif de Grignard (W-Z'-MgBr) dans lequel Z' corres- ! pond à Z, moins un groupe CH2* Le produit intermédiaire d'addi-j tion est hydrolysé en alcool correspondant qui est ensuite : hydrogénolysé pour remplacer le groupe hydroxy par de l'hydro gène. Cette opération est particulièrement utile pour les com-! ,, 30 posés dans lesquels Z est un groupe alkylène.

j 4 Le ou les groupes éther sont débarrassés des f !· groupes protecteurs par des moyens convenables, par exemple ! par traitement au chlorhydrate de pyridine CY^ « méthyle) ou !; par hydrogénolyse catalytique (Y,. = benzyle) ou par traitement j 35 avec un acide tel que l'acide trifluoracétique, l'acide chlo- ! rhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique ou par : le chlorhydrate de pyridine.

j Un autre procédé de transformation de composés de i formule X en composés de formule XI consiste à faire réagir une 20 cétone de formule X (Y2 = alkyle) avec le bromure de triphényl-phosphonium correspondant (C^H^)^P-Z-WjBr en présence d'une base (par exemple l'hydrure de sodium). La réaction s'effectue en passant par un alcène qui est ensuite hydrogéné par voie ‘ 5 catalytique en alcane correspondant (Z-W) et débarrassé du groupe protecteur en donnant le composé XII. Naturellement, lorsque -Z- est un groupe (alk^) -0-(alk2)n et que est un groupe benzyle, l'hydrogénation catalytique entraîne également le clivage des éthers de benzyle.

10 A titre de variante, la transformation des com posés de formule X en composés de formule XII peut être effectuée selon la séquence X—> XI—> XII. Dans cette séquence, le benzamide portant deux groupes, protecteurs (formule X, Y2 = NH2) est transformé en la cétone (XI, Z' = Z moins un groupe 15 CH^) par réaction avec le réactif de Grignard correspondant (BrMg-Z'-W) suivie de la réaction avec un halogénure de méthyl-ou d'éthyl-magnésium pour former le carbinol correspondant.

Par déshydratation du carbinol,par exemple un acide para-toluènesulfonique, on obtient l'alcène correspondant qui est 20 ensuite hydrogéné par voie catalytique (palladium/carbone) en 1'alcane (XII). Tous groupes éthers présents sont éliminés (transformés en hydroxy) de la manière décrite ci-dessus.

La transformation du composé XII en 4-chromanone VI est effectuée par réaction du composé XII avec un acide 25 acrylique de formule F^R^-CisCH-COOH de la manière décrite ci-dessus.

Des composés de formule XII dans laquelle -Z-W est un groupe -alkylène-W ou -(alk^)-0-(alk2) -W où (alk^), (alk2), W, RM^ et n. ont les définitions données ci-dessus, 30 s'obtiennent par le schéma E suivant : h.

SCHEMA E

21 R " R " ' . \ K!

sK (c6h5)3p=chcooc H

JCH,0 -* jO) ca Υ,ο''-^Λ'σ y n>''^''c'iC"'cooc,H.

1 \n i -1U I 2 d R r» (R* = H, alkyle / jl" X .

Y oJv^XcH 2XCH OH- 1 I, 2

R

c6h5^// chlorOre \ p3r /äs tosyle \ 3 ü i ü

Yio'Avn^A'[H CH2~OTs Y^^V^CH 2^CH2Br 1 R- R*

W“0H __(c6h5) P

V I1 j -o-w Y1o^S^-a;^:!l2'cH®?(c|iL)3 r *' *p ' 0 acide !l + r’-c-(ch2)v-w : s rt" r " 1 H2Pd_c r^i : _ HO-^Siz-w H+ 1 o'^S^ch/CH2^ch -C-(CH ) -w

i 1 I 2 | 2 V

' xii r* I

R’ ï h 22

La première étape de la séquence ci-dessus (réac— | tion de Wittig) donne l’occasion, par le choix des corps réac- j tionnels correspondants, de produire des composés porteurs de | groupes alkyléniques à chaîne droite ou ramifiée. Dans l’illus- ; s 5 tration donnée, la valeur de R' (méthyle ou éthyle) permet la formation d’un composé dont l’atome (a) de carbone adjacent au groupe phényle porte un substituant alkyle. La substitution d'un groupe méthyle ou éthyle en d’autres sites, par exemple l'atome ß de carbone du groupe alkylène, s'obtient par le choix 10 du carbalkoxyalkylidènetriphénylphosphorane correspondant, par exemple (C^H^)^P-CiR')-C00C2H^. L'ester insaturé ainsi produit , est réduit en l'alcool saturé correspondant par réaction avec 1 ' l'hydrure de lithium et d'aluminium.

i i A titre de variante, lorsque représente autre

j A

j 15 chose qu’un groupe benzyle (par exemple un groupe méthyle), ! · j l'alcool est produit par réduction catalytique de l'ester in- | saturé ‘en utilisant le palladium fixé sur du carbone, la réduc tion étant suivie du traitement de l'ester saturé ainsi produit avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. Par transformation 20 de l'alcool en tosylate ou mésylate correspondant suivie d'une alkylation du tosylate ou du mésylate avec un sel de métal alcalin du corps réactionnel HO-(alk0)-W correspondant, et fina-| . t ^ j lement élimination du groupe protecteur (Y^), on obtient le j résorcinol désiré.

1 25 Une variation de la séquence illustrée ci-dessus consiste à bromer l'alcool au lieu de le transformer en un tosylate ou mésylate. Le tribromure de phosphore est un agent de bromation convenable. Le dérivé bromé est ensuite amené à réagir avec le composé HO-ialkgî-W correspondant en présence ~ 30 d'une base convenable (synthèse de Williamson).

Les composés bromés servent également de composés intermédiaires intéressants à utiliser pour accroître la longueur de chaîne du groupe alkylène dans la séquence ci-dessus de manière à former les composés dans lesquels Z est un groupe i ' 35 -alkylène-W. Le procédé consiste à traiter le dérivé bromé avec la triphénylphosphine pour produire le bromure de triphényl-phosphonium correspondant. Par réaction du bromure de triphényl phosphonium avec le composé aldéhydique ou cétonique correspondant en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le 23 s n-butyl-lithium, on obtient un dérivé insaturé que l’on soumet ensuite à une hydrogénation catalytique en le composé saturé correspondant.

Dans cette variante, la valeur du groupe protec-5 teur que l'on choisit dépend de la séquence particulière que l’on suit. Lorsqu'on utilise la séquence verticale de droite, on donne la préférence au groupe benzyle en tant que groupe r protecteur en raison de l’opération d’hydrogénation catalyti que. Le groupe méthyle constitue le groupe protecteur préféré 10 lorsque la séquence verticale gauche est suivie, étant donné que ce'groupe est aisément éliminé par-traitement avec un acide de la manière décrite dans le présent mémoire.

Un autre procédé de préparation de composés de formule XII dans laquelle Z-W représente (Alk^J-O-ialkgJ-W 15 consiste à faire réagir l’oxyde de 3-(hydroxy^rotégé)-5-R*^-styrène correspondant avec un alcool £hO—(alk^)-W^ sous la forme de son sel de métal alcalin (de préférence en sel de sodium ou de potassium). Le groupe benzyle est un groupe protecteur avantageux, à cause de la facilité de son élimination.

20 L'éther de formule XII-A ainsi obtenu est transformé en l'éther j alkylique correspondant de formule XIII-B par traitement à l'oxychlorure de phosphore. Le mélange oléfinique ainsi pro duit est réduit à l'hydrogène sur du palladium. En éliminant les groupes protecteurs comme décrit ci-dessus, on obtient le 25 composé désiré. La séquence réactionnelle est présentée ci-dessous (Y^ = benzyle, alkyle en à ; R’ = H, CH^, identiques ou différents) ; R"^ représente H ou un groupe CH^ ou 2-phényléthényle.

\ b

M

- i 24

SCHEMA F

V' HO-(alle)-W *1

Ai jA™

Y n 0x-CH Y.o'^^C—CH-0-(alk_)-W

i I i 1 I i. L

1 π* R1 R* R* RK.

XII- A

poci3

H,/?d-C

τ 2.

R "

Ri À

Y^O - pi-0-(alk2)-W

R* R* XIII- B ! H+ HCK\^CH - CH-0-(alk.)-W | I 2 R’ R*

XII

De même, des dérivés de l~Z~W-5-rnéthoxy-3-stil-bène sont préparés à partir de l’ester méthylique d’acide 5-méthoxy-3~stilbènecarboxylique correspondant. L’élimination * 5 du groupe méthyle protecteur s’obtient par traitement au chlo rhydrate de pyridine. Le dérivé de 5-hydroxy-3~stilbène ainsi produit est ensuite transformé en la 4~chromanone correspondante par les procédés décrits ci-dessus.

Des esters de composés de formule I dans laquelle ! 10 le groupe OR est estérifié sont préparés par acylation avec ï l’acide alcanoïque correspondant en présence d’un agent de con- | densation tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou par réaction 25 avec le chlorure ou l’anhydride d'acide alcanoïque correspondant, par exemple le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique, en présence d'une hase telle que la pyridine. Des composés de formule I dans laquelle est un groupe amino et pour les-5 quels le groupe 1-amino est seul acylé sont obtenus par réduction au borohydrure de la cétone II correspondante acylée en position 1. Les composés de formule I ainsi produits portant r une substitution l-acylamido-9-hydroxy peuvent ensuite être acylés davantage avec un agent acylant différent pour produire 10 un composé diacylé de formule I dans laquelle les groupes acyle en positions 1 et 9 sont différents. L'acylation de composés de formule I dans laquelle est un groupe amino et OR est un groupe OH conformément aux modes opératoires décrits ci-dessus donne des dérivés diacylés dont les groupes acyle por-15 tés par le groupe 1-amino et le groupe 9-hydroxy sont les mê-• mes.

Des composés de formule II-E sous leur forme céta-lisée constituent des intermédiaires intéressants à utiliser dans la préparation de composés dans lesquels est un groupe 20 -NR^'Rçj ou R'^ est un groupe alkyle et R^ a la définition donnée ci-dessus, par alkylation par voie de réduction conformément à des procédés connus, par exemple en utilisant l'aldéhyd« correspondant et le cyanoborohydrure de sodium ; pour des composés dans lesquels est un groupe alkylsulfamido ou phényl-25 alkylsulfamido, on procède par chlorosulfamidation selon des procédés connus, c'est-à-dire que l'on opère dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction en présence d'un accepteur d'acide, à une température de -20 à 50°C.

En outre, le groupe amino peut être transformé _ 30 par des opérations connues en groupe diazonium qui peut à son i tour être remplacé par divers groupes ou transformé en divers groupes par des opérations connues, par exemple en groupes chl· ro, fluoro, cyano, bromo, iodo et mercapto. Les dérivés en que tion présentent le même intérêt que les composés de formules 35 I et II décrits dans le présent mémoire et sont utilisés de la même manière.

Les propriétés analgésiques des composés de l'invention sont déterminées par des tests qui utilisent des Stimuli nociceptifs.

Tests utilisant des Stimuli, nociceptifs thermi ques 26 a) Test d’analgésie à la plaque chauffante (souris) i La méthode utilisée est la version modifiée d'après s 5 Woolfe et MacDonald, décrite dans "J. Pharmacol. Exp. Ther."* 80, 300-307 (1944). Un stimulus thermique de grandeur donnée est appliqué aux pieds de souris sur une plaque d'aluminium de 3,17 mm d'épaisseur. Un radiateur infrarouge de 250 watts est placé sous la face inférieure de la plaque d'aluminium. Un 10 régulateur thermique, connecté à des thermistors à la surface de la plaque, programme le radiateur en maintenant une température constante de 57°C. On laisse tomber chaque souris dans un cylindre de verre de 16,5 cm de. diamètre reposant sur la plaque chauffante, et on déclenche le chronomètre lorsque les pieds 15 de l'animal entrent en contact avec la plaque. On observe la souris 0,5 et 2 heures après traitement avec le composé d'essai pour déceler les premiers "tremblements" d'un pied postérieur ou des deux, ou jusqu'à ce que 10 secondes se soient écoulées sans que ces mouvements apparaissent. La morphine a une valeur j 20 mpEj-q de 4 à 5,6 mg/kg par voie sous-cutanée.

j b) Test analgésique du mouvement brusque de la queue chez la souris__

Le test du mouvement brusque de la queue chez la souris est modifié d’après D'Amour et Smith, "J. Pharmacol.

25 Exp. Ther.", 72_, 74-79 (1941), par application à la queue de , chaleur de grande intensité, de valeur réglée. Chaque souris »» ! est placée dans un cylindre métallique à frottement doux, la ; queue dépassant par une extrémité. Ce cylindre est conçu de manière que la queue s'applique à plat sur une lampe chauffan-30 te protégée. Au début du test, un volet d'aluminium placé au- dessus de la lampe est tiré en arrière, ce qui laisse passer à travers la fente le faisceau lumineux focalisé sur l'extré mité de la queue. Une minuterie est actionnée simultanément.

On détermine le temps écoulé avant l'exécution d'un mouvement 35 brusque de la queue. Des souris non traitées réagissent habituellement en trois à quatre secondes après exposition à la lampe. La limite de protection est de 10 secondes. Chaque sou-j ris est testée 0,5 et 2 heures après traitement à la morphine j et avec le composé testé. La morphine a une valeur MPE^q de 27 3,2-5,6 mg/kg par voie sous-cutanée.

c) Méthode d'immersion de la queue Il s'agit d'une version modifiée de la méthode du réceptacle mise au point par Benbasset et collaborateurs : -· . 5 dans "Arch. int. Pharmacodyn. *', 122, 434 (1959). Des mâles de j souris albinos pesant 19-21 g, de souche "Charles River CD-I", sont pesés et marqués en vue de leur identification. Cinq ani- - maux sont normalement utilisés dans chaque groupe de traité- ii ment avec un médicament, chaque animal constituant son propre | 10 témoin. A des fins générales de sélection, de nouveaux agents d'essai sont tout d’abord administrés à la dose de 56 mg/kg par voie intrapéritonéale ou par voie sous-cutanée, délivrés , dans un volume de 10 ml/kg. Avant le traitement par le médica- ! ment et 0,5 et 2 heures après le traitement, chaque animal est 1 15 placé dans le cylindre. Chaque cylindre présente des trous qui ; offrent une ventilation satisfaisante et il est fermé par un i bouchon rond en "Nylon" que traverse la queue de l'animal. Le ! cylindre est maintenu en position verticale et la queue est j totalement plongée dans le bain-marie à température constante ‘ 20 (56°C). Dans chaque essai, la réaction consiste en une secous- j se ou saccade brusque de la queue, combinée avec une réponse : motrice. Dans quelques cas, la réaction peut être moins vigou reuse après l'administration du médicament. Pour prévenir une détérioration indésirable du tissu, on interrompt l'essai et j 25 on retire la queue du bain-marie au bout de 10 secondes. Le temps écoulé avant la réponse est noté en secondes, en arrondissant à la demi-seconde la plus proche. Un témoin formé du véhicule et une substance de référence de puissance connue sont testés en même temps que les substances soumises à l'épreuve 30 sélective. Si l'activité d'un agent testé n'a pas repris les S . valeurs de base au temps d'essai égal à 2 heures, les latences i'ï 1 _ de réflexe sont déterminées après 4 et 6 heures. Une mesure finale est effectuée au bout de 24 heures si l'on observe en- ; core une activité à la fin de la journée d'essai.

! h 28 . Test utilisant des Stimuli chimiques nociceptifs ; Suppression des crispations provoquées par Irri tation sous l'effet de la phénylbenzoqulnone

Des groupes de 5 souris "Carworth Farms CF-1" sont 5 préalablement traités par voie sous-cutanée ou par voie orale avec une solution de sel, de la morphine, de la codéine ou le composé d'essai. Vingt minutes (en cas de traitement sous-| cutané) ou 50 minutes (en cas de traitement oral) plus tard, ! chaque groupe est traité par injection intrapéritonéale de I 10 phénylbenzoqulnone, substance irritante connue pour son apti- | tude à déclencher·des contractions abdominales. On observe les souris pendant 5 minutes pour apprécier la présence ou l'absence de contractions à partir de la-cinquième minute qui suit l'injection de la substance irritante. On détermine la dose 15 DE50 et la valeur MPE^Q des prétraitements avec les substances actives, en ce qui concerne l'inhibition des contractions.

Tests utilisant des stimuli nociceptifs agissant par pression

Effet exercé dans la méthode de pincement de la 20 queue selon Haffner (pince caudale pour rat)

On utilise une version modifiée de la méthode Haffner, "Experimentelle Prüfung Schmerzstillender. Mittel Deutch Med. Wschr"., 55, 731-732 (1929) pour déterminer les effets exercés par le composé d'essai sur les réponses d’aggres-25 sivité déclenchées par un stimulus consistant en un pincement de la queue. On utilise des mâles de rats albinos (50-60 g) de la race "Charles River (Sprague-Dawley) CD". Avant le traitement à l'aide d'un médicament, et de nouveau 0,5 heure, 1 heure, „ 2 heures et 3 heures après le traitement, on pince la racine 30 de la queue du rat à l'aide d'une pince "bulldog" Johns Hopkins, de 6,35 cm. Dans chaque essai, le réflexe consiste en un comportement caractérisé d'attaque et de morsure dirigé contre le stimulus d'excitation, la latence de réflexe étant notée en i secondes. La pince est retirée au bout de 30 secondes si l'at- ! 35 taque ne s'est pas encore manifestée, et la latence de réflexe est estimée à 30 secondes. La morphine est active à la dose de 17,8 mg/kg (par voie intrapéritonéale).

| l·

Tests utilisant des Stimuli nociceptifs électri ques - 29

Test du "tressaillement-saut'*

On utilise une version modifiée de la méthode^tre-*· 5 ssaillement-saii/ÿ'selon Tenen, "Psychopharmacologia", 12_, 278- 285 (1968) pour déterminer les seuils de douleur. On utilise des mâles de rats albinos (175-200 g) de race Charles River (Sprague-Dawley) CD. Avant l'administration du médicament* on plonge les pieds de chaque rat dans une solution saline à 20 % 10 de glycérol. On place ensuite les animaux dans une chambre et on expose leurs pieds à une série d'impulsions d'une durée de 1 seconde, qui sont délivrées sous intensité croissante à des intervalles de 30 secondes. Ces intensités sont de 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 et 3,04 mA. 15 On estime le comportement de chaque animal selon qu'il y a (a) tressaillement, (b) émission d'un cri et (c) saut ou mouvement rapide en avant, au déclenchement de l'impulsion. Des séries croissantes uniques d'intensités d'impulsions sont infligées à chaque rat juste avant et 0,5, 2, 4 et 24 heures après 2o le traitement avec le médicament.

Les résultats des tests ci-dessu5%ont exprimés par la dose efficace qui protège 50 % des animaux testés (DE5Q) contre les stimuli nociceptifs pendant la période d'essai ou par le pourcentage d'effet maximal possible (MPE %). Le MPE % 25 de chaque groupe est comparé statistiquement au MPE % de la substance de référence et du témoin de prétraitement. La valeur MPE % se calcule d'après la relation :

Temps de test - temps témoin MPE % =--- X 100 30 Temps de cessation - temps témoin

Les composés de l'invention sont des analgésiques actifs lorsqu'on les administre par voie orale et par voie parentérale et ils sont administrés avantageusement sous la forme 35 d'une composition. Ces compositions renferment un support pharmaceutique choisi compte tenu de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer sous la forme de comprimés, pilules, poudres ou granulés contenant des excipients tels que l'amidon, le 30 j lactose, certains types d’argile, etc. On peut les administrer j en capsules, en mélanges avec les mêmes excipients ou des exci- ij pients équivalents. On peut aussi les administrer sous la forme jl orale de suspensions, solutions, émulsions, sirops et élixirs -s 5 qui peuvent contenir des parfums et des colorants. Pour l'admi- j nistration orale des agents thérapeutiques de l'invention, des il j] comprimés ou des capsules contenant environ 0,01 à environ ^ „ 100 mg de ces agents conviennent pour la plupart des applica— p tions.

ij ; 10 Le médecin déterminera la posologie qui convient ί le mieux pour un individu et qui varie avec l'âge, le poids et ! j; la réaction du patient particulier et avec la voie d'administra ; . tion. Toutefois, en général, la dose analgésique initiale chez des adultes peut aller de 0,0l à 500 mg par jour en une seule ! 15 prise ou en prises divisées. Dans de nombreux cas, il n'est pas

F

nécessaire de dépasser 100 mg par jour. La plage posologique orale avantageuse va d'environ 0,01 à environ 300 mg par jour ; : la plage préférée va d'environ 0,10 à environ 100 mg par jour.

La dose parentérale avantageuse va d’environ 0,01 à environ 20 100 mg par jour ; la plage préférée va d'environ 0,01 à envi- 1; ron 50 mg par jour.

|.

r Exemple 1 r- j! 2,2-diméthyl—7—hydroxy-5 — (2—phényléthényl ) -4-chromanone r On agite pendant 40 heures un mélange à 25°C de 25 30,0 g (0,142 mole) de 3,5-dihydroxystilbène et de 18,4 g (0,184 mole) d'acide 3,3-diméthylacrylique dans 75 ml (0,609 I mole) de complexe d'éther du trifluorure de bore. Le mélange I réactionnel est lentement dilué avec 150 ml d'eau, puis avec ! 330 ml d'hydroxyde de sodium 6N. Le mélange résultant est [ | * 30 chauffé au bain-marie bouillant pendant 10 minutes, puis re- | froidi à la glace et acidifié avec 150 ml d'acide chlorhydri- ! que concentré. Le mélange réactionnel est extrait deux fois ί , S avec des portions de 550 ml d'acetate d'ethyle. Les extraits j I sont rassemblés, lavés deux fois avec des portions de 500 ml ' 35 de bicarbonate de sodium saturé et déshydratés sur du sulfate | de magnésium. On concentre l'extrait à un volume de 300 ml sous pression réduite et on laisse cristalliser le concentre, ce qui donne 21,8 g (52,3 %) de 2,2-diméthyl-7~hydroxy~5-(2-; phényléthényl)-4-chromanone. La liqueur-mère est purifiée par 31

Chromatographie sur une colonne de gel de silice, éluée avec un mélange à 50 % d'éther et d'hexane, en donnant une autre récolte de 3,85 g (9,2 %) de produit et 9,2 g (22 %) de 2,2-diméthyl-5-hydroxy-7-(2-phényléthényl)-4-chromanone.

1 ' 5 2,2-diméthyl-7~hydroxy-5-(2-phényléthényl)-4- chromanone î

Point de fusion : 221°C (après recristallisation dans un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle)

Spectre infrarouge : (KBr) 1642, 1623, 1597 et 10 1575 cm

Spectre ultraviolet ^ ^ ^ (ε) 271 r max - (61 200) et 317 (31 500) nm.

* TMS

Résonance magnétique des protons :o _dmso (singulet, groupes méthyle en C-2), 2,66 (singulet^ méthylène),

15 6,25 (doublet, J=2Hz, ArH en C-8), 6,68 (doublet, J=2Hz, ArH

en C—6), 6,93 (doublet, J=16Hz, proton vinylique), 7,17-7,57 (multiplet, PhH) et 8,12 (doublet, J=16Hz, proton vinylique).

j Spectre de masse : 29φ (M+), 279, 239 et 238.

i Analyse : I 20 C % H % ] Calculé pour : 77, 53 6,16 ’ Trouvé ; 77,09 6,15 2,2-diméthyl-5~hydroxy-7~(2~phényléthényl ) -4- chromanone ; 25 Point de fusion : 116°C (après recristallisation dans 1’hexane)

Γ TMS

Résonance magnétique des protons :0 CDC-^ 1,48 (singulet, groupes méthyle en C-2), 2,75 (singulet, méthylène), 6,55 (doublet, J=2Hz, ArH en C-8), 6,62 (doublet, J=2Hz, ArH ^ 30 en C-6) et 7,0-7,6 (multiplet, vinyle et PhH).

I Analyse : C % H %

Calculé pour ^^g^T8^3 Σ 77,53 6,16 I Trouvé : 77,39 6,15 35 On prépare de la même façon les composés suivants, à partir du stilbène convenable et de l'acide acrylique réactionnel correspondant de formule (r\ 32 @ sApi 1

R2 R3 _Z__ W

H H 0 H

H CH3 0 H

CH3 CH3 (CH^) 3 H

ch3 ch3 c(ch3)2(ch2)5 H

CH3 CH3 CH(CII3)CH(CH3) (CH2)5 h

H CH3 C(CH3)2(CH2)6 H

ch3 h (σΗ2)10 H

CH3 CH3 CH(CH3)(CH2)3 C6H5 E CH3 CH(CH3)(CH2)3 4_FC6K4 ch3 ch3 ch(ch3) (ch2)3 4-pyridyle .

ce3 ch3. (ch2)8 _ c6hs ; H CH3 C(CH3)2(CH2)6 4-ClC6H4 H H CH(CH3)(CH2)2CH(CH3) ch3 ch3 (ch2)3-o- c6h5 H H (CHJ.-O-CH, 4-FC H.

2 4 2 '· 6 4 H CH_ (CH_)_OCH(CH_)(CH_)„ C,H_

j ZD D Z Z DD

CH3· CH3 CH(CH3) (CH2)20(CH2)4 4-pyridyle ! CH3 CH3 CCH2)30(Œ2)3 h h CH3 (CH2)3-0- 4"FC6H4 ch3 ch3 (αι2)4ο h CH3 CH3 (CH )gO C6H5 CH, CH CH(C„Hc) (CH_)-0 C,H_

„ j J ZDZZ DD

CH- CH- OCH_ 4-FC,H.

3 3 2 6 4 H H 'CH- 4-C1C H.

2 6 4 ;

H CH3 (CH2)7 H

CH3 CHg (CH2)3OCH(CH3)(CH2)2 4-pyridyle H CH_ CH (C-Hc) CH_ C,H_

j . 2 j 2 DJ

CH3 CH3 (CH^ 2-pyridyle

ch3 ch3 (CH )5 H

j 33 ; Les 2,2-R2R3~5-hydroxy-7-(2-phényléthényl)-4- chromanones isomères sont également produites dans chaque cas. Exemple 2 2,2-diméthyl-5-(2-phénYléthényl)-7-£2-(5-phénylpentyloxy3-4— 5 chromanone_

Procédé A :

On chauffe à 85°C pendant 20 heures un mélange de 21,8 g (74,1 mmoles) de 2,2-diméthyl-7-hydroxy-5-(2-phényl-éthényl)-4-chromanone, 21,8 g (90,0 mmoles) de méthanesulfonate 10 de 2-(5-phénylpentyle) et 21,8 g (158 mmoles) de carbonate de potassium anhydre dans 150 ml de diméthylformamide. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on y ajoute 1 litre d’éther et 1 litre d'eau froide. La phase-d1 extraction à l'éthe) est lavée avec deux portions de 500 ml d'eau. L'extrait aqueux 15 total est réextrait avec 500 ml d'éther et la phase d'extraction à l'éther est lavée avec deux portions de 250 ml d'eau. L'extrait total rassemblé est ensuite déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé en donnant une huile qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de 750 g de gel de 20 silice, éluée avec un mélange à 50 % d'éther et d'hexanej on obtient 33 g (100 %) de produit sous la forme d'une huile.

Spectre infrarouge : (CHCl^) 1667, 1631, 1595 et 1563 cm „ , ... . , . 1 éthanol à 95 % ~ηΛ

Spectre ultraviolet :Λ. (ε) 271 msx · 25 (12 100) et 314 (5790) nm.

Résonance magnétique des protons 1,33 (doublet, J=6Hz), méthyle en chaîne latérale), 1,45 (singulet, groupes méthyle en C-2), 1,77 (multiplet, deux groupes méthy-| ' lène en chaîne latérale), 2,67 (multiplet, méthylène benzyli- ! ~ 30 que en chaîne latérale), 2,70 (singulet, methylene en C—3), 4,45 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 6,32 (doublet, j * J=2Hz, ArH en C-8), 6,73 (doublet, J=2Hz, ArH en C-6), 6,93 (doublet, J=16Hz, proton vinylique), 7,22 (singulet, PhH), 7,1-7,8 (multiplet, PhH) et 0,97 (doublet, J=16Hz, proton vi-35 nylique).

Spectre de masse : m/e 440 (M+), 294 et 279. Procédé B :

On ajoute en agitant 17,03 g (75 mmoles) de 2— 34 bromo-5-phénylpentane à une solution de 21*8 g (74*1 mmoles) de 2,2-diméthyl—7-hydroxy-5-(2-phényléthényl)-4-chromanone et de 4,16 g (74*2 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 58 ml de N*N-diméthylformamide- On chauffe le mélange pendant 4 jours i 1 -· 5 à 100°C* on le laisse refroidir à la température ambiante, puis | on l'ajoute à un mélange de 100 ml d'hydroxyde de sodium en ] solution aqueuse IN, 45 ml d'eau et 150 ml de chloroforme- On 1 * agite le mélange et on sépare la phase chloroformique. On ex trait la phase aqueuse avec un volume supplémentaire de 150 ml 10 de chloroforme. Les phases chloroformiques rassemblées sont lavées avec deux fois 100 ml d'hydroxyde de sodium IN* déshydratées sur du sulfate de sodium et concentrées en une huile.

! ' Le 2-bromo-5-phénylpentane qui n'a pas réagi est chassé par dis tillation et le résidu est purifié par chromatographie sur gel i 15 de silice en donnant le produit indiqué dans le titre* sous la forme d'une huile.

On prépare de même les composés suivants à partir de la 2,2-R2R2~l_hydroxy-5-(2-phényléthényl)-4-chromanone correspondante et du mésylate CH^SOg-O-ialfc^H-W ou Br-Z-W réac-I 20 tionnel correspondant.

h i t , i j .

i j ί 35 ! I ^ ί (Ô) I'Jyk

(alk2) -W

>r r2 R3 (alkp · y procédé

CH3 CH3 C(CH3)2(0î2)6 H A

ch3 ch3 ch(ch3)ch(ch3) (ch2)5 H A

CH3 CH3 CHz h a

H CH, (CH )c H A

J λ J 1

H CH3 (Π)iq H A

H H (CH2)5 H B

H H CH(CH3)CH(CH3) (CH2)5 H A

H H CH(CH_)(CH ), 4-FC.H, A

13 2 j 6 4 H CH3 CH(CH3) (CH2)3 4-ClC^ B j

CH3 CÏÏ3 (CH2^5 C6H5 B I

H H CH(CH3)CH2 H A :

H H CH(CH,)(CH ), H A

3 2 4

H H ch(ch3) (cii2>8 H A

H · CH3 CH(CH3)CH2 2-pyridyte A

H CH3 (CH2)3 2-pyridyle A

CH3 CH3 CH(GÎ )(CHZ) 4-pyricyle A

CH, CH, CH (CH,) (CH,)0 C,H_ ' 3 3 3 3 2 8 0 3

h ch3 ch(ch3) (ch2)7 H B

H H (ch2)s H 3 ch3 ch3 (ch2)10 c6h5 b

CH, Gi, CH, 4-FC,H. A

3 3 2 6 4

CH3 CH3 CH(CH )(CH2)8 3-pyridyle A

H H C(CH3)2(CH2)3 3-pvridyle A

, i 36 -

Exemple 3

Bis-(2,2-diméthyl-7-hydroxy-5-méthylidène-4-chromanone).

On agite à 25°C pendant 39 heures un mélange de 7,26 g (0,0297 mole) de 3,3*, 5,5'-tétrahydrostilbène et de 5 8,92 g (0,0892 mole) d'acide 3,3-diméthylacrylique dans 29 ml de complexe d'éther et de trifluorure de bore. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 30 ml d'eau, puis 200 ml d’hydroxyde de sodium 5N froid. Le mélange résultant est acidifié avec 90 ml d'acide chlorhydrique concentré, ce qui don-10 ne un précipité de couleur jaune clair. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché à l'air. Le précipité séché est mis en suspension dans l’éther, la suspension est soumise à une ébullition modérée, elle est refroidie, puis filtrée en donnant 7,05 g (58 %) du produit indiqué dans le titre sous la 15 forme d’une substance solide jaune clair.

f Λ ’J'MS

Résonance magnétique des protons :o -p^SO

6 (singulet, groupes méthyle en C-2), 2,75 (singulet, méthylène), 5,58 (doublet, J=2Hz, ArH en C-8), 6,81 (doublet, J-2Hz, ArH en C-6) et 8,01 (singulet, proton vinylique).

20 On prépare de même les composés suivants en utilisant l’acide acrylique correspondant-comme corps réactionnel à la place de l’acide 3,3-diméthylacrylique.

^3 R2 R3

H H

H CH3 I /! _ 37

Exemple 4

Bis-( 2,2-dimé thyl-7—£2- (5-phénylpentyloxy ) ]] -5 -méthylidène- | 4-chromanone)___ , On chauffe à 85°C pendant 16 heures un mélange de 5 3,00 g (7,30 mmoles) de bis-(2,2-diméthyl-7-hydroxy-5-méthyli- dène-4-chromanone, 4,60 g (18,9 mmoles) de méthanesulfonate de 2-(5-phenylpentyle) et 3,94 g (28,6 mmoles) de carbonate de potassium anhydre dans 25 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et ajouté à 250 ml d’éther et 10 250 ml d'eau. La phase organique est séparée et lavée deux fois j avec 200 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium et | évaporée en donnant une huile. Par cristallisation de l'huile j . ' dans l'éther, on obtient 1,3 g (25 %) du produit indiqué dans ij le titre. Une chromatographie de la liqueur-mère sur une colon- | 15 ne de 250 g de gel de silice, éluée avec un mélange à 50 % j d'éther et d'éther de pétrole, donne encore 1,01 g (20 %) de j produit cristallin (après recristallisation dans l'éther). Une

j I

,j cristallisation d'une fraction plus polaire dans l'éther donne j 0,42 g (10 %) du produit mono-alkylé (point de fusion 172-173° i 20 après cristallisation dans l'éther).

Bis-(2,2-diméthyl-7-[2-(5-phénylpentyloxy )^-5-! méthylidène-4-chromanone) : |j " Point de fusion : 109°C (après cristallisation ij dans l'éther) j 25 Spectre infrarouge : (CHCl^) 1658, 1587. et ] -1 J 1570 cm .

Spectre ultraviolet : A· ®thano1 à 95 % (£) 359 ^ max.

(25 800), 310 (34 700) et 262 (89 700) nm.

jO tms > Résonance magnétique des protons zù CDC1 1,35 130 (doublet, J=6Hz, méthyle en chaîne latérale), 1,48 (singulet, groupes méthyle en C-2), 1,78 (multiplet, deux groupes méthy-léniques de la chaîne latérale), 2,72 (singulet, méthylène en ! | C-3), 2,72 (multiplet, méthylène benzylique en chaîne latérale) 4,53 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 6,35 (doublet, 35 J=2Hz, ArH en C-8), 7,00 (doublet, J=2Hz, ArH en C-8), 7,28 (singulet, PhH) et 8,10 (singulet, proton vinylique), ji Spectre de masse : m/e 700 (M+) et 408 (100 %) .

38

Analyse : i C % H %

Calculé pour C46H52°6 : 78,82 7,48

Trouvé ' : 78,72 7,49 ‘•5 On prépare de même les composés ci-dessus en rem plaçant le méthanesulfonate de 2-(5~phénylpentyle) par le corps réactionnel correspondant de formule CH^SC^-O-(alk2)-W.

J 0 oôSl

Calk2)-H

«2_____S___________„ ! | h ch3 ch(ch3)(ch2)3 c6h5 H H CK(CH3)(CH2)3 C6H5 j . H H_ CH(CH3)(CH2)6 4“FC6H4

Œ3 CH3 (CH2>10 - K

• CH3 CH3 (CH2)g h H CH3 CH(CH3)(CH2)g h i ch3 ch3 , ch(c2h5) (ch2)2 h c2h5 h (CH2)4 4-ClC^ CH3 ^3 “ C6H5 »

Exemple 5 2,2-diméthyl-7-£2-(5-phénylpentyloxy)]-chromane-4-one-5- 10 carboxaldéhyde_

Procédé A

On agite à 25°C pendant 15 heures un mélange de 1 30,0 g (68,1 rmrtoles) de 2,2-diméthyl-5-(2-phényléthényl)—7— [2-(5-phénylpentyloxy)]-4~chromanone, 43,8 g (204 mmoles) de j 15 periodate de sodium et 169 mg (0,67 mmole) de tétroxyde d'os- ί 39 mium dans 272 ml de dioxanne et 68 ml d’eau. On ajoute ensuite le mélange réactionnel à un mélange de 1 litre d'éther et de 500 ml de solution à 15 % de sulfite de sodium. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec 500 ml de bicarbonate de so-5 dium saturé et évaporée en donnant une huile qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de 750 g de gel de silice éluée avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole à 40 % d'éther, ce qui donne 24 g (96 %) de produit sous la forme d'une huile.

10 Procédé B

On agite à 25°C pendant 24 heures un mélange de 1,0 g (1,42 mmole) de bis-(2,2-diméthyl-7-[2-(5~phénylpentyl-oxy)j-5-méthylène-4-chromanone), 2 mg (0,008 mmole) de tétroxyde d'osmium et 942 mg (4,40 mmoles) de periodate de sodium dan: 15 8 ml de dioxanne et 2 ml d'eau. On ajoute le mélange réaction- - nel à 200 ml d'éther et 150 ml d'eau. La phase organique est séparée et lavée successivement avec 100 ml de sulfite de sodium à 10 % et 100 ml de bicarbonate de sodium saturé. Elle est ensuite déshydratée sur du sulfate de magnésium et évapo-20 rée en donnant 1,09 g (100 %) de produit sous la forme d'une huile. _

Spectre infrarouge (CHCl^) : 1678, 1600 et 1587 cm-1.

„ , ,. . , .3 éthanol à 45 % 0~Q

Spectre ultraviolet :Λ· (t) 238 r max.

25 (35 000), 255 (16 800), 287 (12 200)et 336 (9260) nm.

Résonance magnétique des protons 1,31 (doublet, J=6Hz, méthyle en chaîne latérale), 1,50 (singulet, groupes méthyle en C-2), 1,75 (multiplet, deux groupes méthylène en chaîne latérale), 2,63 (multiplet, méthylène benzyli-30 que en chaîne latérale), 2,78 (singulet, méthylène en C-3), 4,5 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 6,60 (doublet, J=2Hz, ArH en C-8), 6,98 (doublet, J=2Hz, ArH en C-6), 7,28 (singulet, PhH) et 10,78 (singulet, CHO).

Spectre de masse : m/e 366 (M+), 338, 192 et 177. 35 De même, l'application des procédés ci-dessus aux produits des exemples 3 et 4 donne des composés de la formule ci—dessous, dans laquelle chacun des symboles 83 j ^ e^- ^ h 40 a la définition donnée dans les exemples 1 à 4.

0 CHO R3

Exemple 6 2,2-diméthyl-5--hydroxyméthyl-T-[2-(5-phénylpentyloxy) ]-4-chromanone_ 5 On ajoute goutte à goutte en 45 minutes 109,3 ml (54,6 mmoles) d'une solution de tris-sec.-butylborohydrure de potassium 0,5M dans le tétrahydrofuranne à une solution à -7S°C de 20,0 g (54,6 mmoles) de 2,2-diméthyl-7-[2-(5-phényl~ pentyloxy)3-chromane-4-one-5-carboxaldéhyde dans 400 ml de 10 tétrahydrofuranne. Au bout de 30 minutes, on ajoute le mélange réactionnel à un mélange de 1 litre d'éther et de 1 litre de chlorure de sodium saturé. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec 500 ml de chlorure de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant une huile. 15 Cette huile est purifiée par chromatographie sur colonne de 750 g de gel de silice, éluée avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole à 50 % d'éther, en donnant 19,3 g (96 %) du produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile.

Spectre infrarouge (CHCl^) : 3436, 1667, 1608 et 20 1587 cm-1.

C TMS

Résonance magnétique des protons :0 CDC1 1,30 3 s (doublet, J=6Hz, méthyle en chaîne latérale), 1,45 (singulet, méthyle en C-2), 1,73 (multiplet, deux groupes méthyléniques en chaîne latérale), 2,66 (multiplet, méthylène benzylique 25 en chaîne latérale), 2,71 (singulet, méthylène en C-3), 4,46 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 4,68 (large singulet, hydroxyméthylène), 6,31 (doublet, J=2Hz, ArH en C-8), 6,51 (doublet, J=2Hz, ArH en C-6) et 7,25 (singulet, PhH).

Spectre de masse : m/e 368 (M+), 353, 340 et 222.

/λ I 41 ί I Les composés restants de l'exemple 5 sont réduits de la même manière en dérivés 5-hydroxyméthyliques correspondants de formule : 0 ch2oh z-w R3 dans laquelle R3J Z et W ont les valeurs indiquées dans 5 l'exemple 5.

Exemple 7 2,2-diméthyl-5-hydroxyméthyl-3-(3-oxobutyl)-7-[2-(5-phényl-pentyloxy)]-4-chromanone

Une solution de 16,0 g (43,4 mmoles) de 2,2-di-méthyl-5-hydroxyméthyl-7-^2-(5-phénylpentyloxy)3-4-chromanone dans 50 ml de formiate d'éthyle et 40 ml d'éther est ajoutée I en une période de 15 minutes à 5,2 g (0,217 mole) d'hydrure I de sodium dans un bain à 10°C. Après agitation pendant 1 heure I à 15°C, on ajoute le mélange réactionnel à un mélange de 500 ml 15 d'acétate d'éthyle, 300 ml de chlorure de sodium saturé et 25 ml d'acide chlorhydrique concentré· On sépare l'extrait organique, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une huile £2,2-diméthyl-3-hydroxyméthy-lène-5-hydroxyméthyl-7-[2-(5-phénylpentyloxy)]-4-chromanone].

20 Ce produit brut est dissous dans 130 ml de méthanol et lO ml d'éther et la solution est additionnée de 6,07 ml (43,4 mmoles) de triéthylamine et de 10,5 ml (0,130 mmole) de méthylvinyl-cétone. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à 25°C en donnant la 2,2~diméthyl-5~hydroxyméthyl~3-formyl-3-(3-25 oxobutyl)-7-[2-(5-phénylpentyloxy)]-4-chromanone intermédiaire. Le mélange est ensuite refroidiàO°C,puis additionné de 50 ml d'hydroxyde de potassium 2N dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à 0°C, puis évaporé sous I pression réduite en donnant une huile épaisse (t < 25°C). Le 30 résidu est dissous dans 200 ml d'eau et 500 ml d'éther. La phas 42 j d'extraction à l'éther est séparée et lavée une fois avec 200 ml de carbonate de potassium concentré et une fois avec 200 ml de chlorure de sodium saturé. L'extrait est déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé en donnant une huile.

" s 5 Cette huile est purifiée par chromatographie sur colonne de 700 g de gel de silice éluée avec de l'éther; on obtient 6»5 g (34 %) du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une * huile.

Spectre infrarouge (CHCl^) · 3401, 1718, 1656, -1 0 10 1603 et 1575 cm .

Ç TMS .

Résonance magnétique des protons :O CDC^ 1j33 (doublet, J=6Hz, CH3 en chaîne latérale), 1,43, 1,48 (singulet, CH3 en C-6), 2,18 (singulet, CH3C0), 4,65 (singulet, ÇH20H), 4,6 (multiplet, OH, méthine en chaîne latérale), 6,33 (doublet, 15 J=2Hz, ArH), 6,55 (doublet, J=2Hz, ArH), 6,55 (doublet, J=2Hz, ArH), et 7,30 (singulet, PhH).

Spectre de masse : m/e 438 (M+), 423, 420, 277 et 274.

L'extrait aqueux total est refroidi à 0°C et aci-20 difié à l'acide chlorhydrique concentré. Par extraction à | l'éther suivie d'une déshydratation de la phase d'extraction ! à l'éther sur du sulfate de magnésium et d'une évaporation, on obtient un second résidu (5,4 g). La chromatographie de ce résidu sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange d'éther j 25 et de chlorure de méthylène à 50 % d'éther donne le 7-hydroxy- 5-[2-(5-phénylpentyloxy)~pht'alide sous la forme d'une substance solide.

7-hydroxy-5-[2-(5-phénylpentyloxy)3~phtalide : Spectre infrarouge : (CHCl^) 3425, 1733 et -1 30 1626 cm .

J TMS

CDC1 ^»35 (doublet, J=6Hz, CH3 en chaîne latérale), 1,80 (multiplet, deux groupes méthyléniques en chaîne latérale), 2,70 (multiplet, CH2Ph), 4,50 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 5,30 35 (singulet, 0CH2Ar), 6,50 (singulet, ArH) et 7,32 (singulet,

PhH).

J Spectre de masse î m/e 312 (M+), 167 et 166.

! · i ^ 43

Les autres produits de l'exemple 6 sont convertis de la même façon en composés de formule : - s 0 £ -!

, Z-W

il | j dans laquelle les variables R2, R^, Z et W ont les définitions j ' données dans l'exemple 6.

; 5 Les phtalides correspondants, de formule donnée !' . ci-après, sont obtenus comme sous-produit dans chaque cas.

i . \ ! Exemple 8 ! 6a,7-dihydro-6,6-diméthyl-l-hydroxyméthyl-3-[]2-(5-phénylpentyl- | oxy)]-6H-dibenzo£b,d]pyrane-9(8H)-one | 10 On chauffe pendant 3,5 heures au reflux, puis on ;j agite pendant 15 heures à 25°C une solution de 6,0 g (13,7 mmo- .· 1 les) de 2,2-diméthyl—5-hydroxyméthyl--3-(3-oxobu tyl )-7-^2-(5- P phénylpentyloxy)[-4-chromanone dans 400 ml d'hydroxyde de po- i tassium IN dans le méthanol. Le mélange réactionnel est évaporé 15 à un faible volume sous pression réduite (t < 25°C) et dilué ' avec 500 ml d'éther, 500 ml d'eau et 65 ml d’acide chlorhydri que concentré. La phase d'extraction à l'éther est séparée, lavée deux fois avec des portions de 300 ml de chlorure de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporé« 20 en donnant une huile. L'huile brute est purifiée par chromatographie sur colonne de 500 g de gel de silice éluée avec un :| 44 mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane à 2:1/011 obtient 2,0.g (35 %) de 6a,7-dihydro-6,6-diméthyl-l~hydroxyméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one et 1,0 g (17,5 %) de 3-hydroxyméthyl~2-[]3-(4-isopropylidényl-». 5 cyclohexénone)]-5-£2-(5-phénylpentyloxy)3phénol sous la forme d'une substance solide.

6a, 7-dihydro-6,6~diméthyl~l-hydroxyméthyl-3-[]2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one :

Huile : spectre infrarouge (CHCl^) : 3571, 3390, 10 1656, 1613 et 1587 cm-1.

Ç TMS

Résonance magnétique des protons : O CDC^ 1,20 (singulet, méthyle en C-6), .1,32 (doublet, J=6Hz, CH^ en chaîne latérale), 1,53 (singulet, CH3 en C-6), 4,4 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 4,82 (singulet, CH^OH), 6,40 (doublet, 15 J=3Hz, ArH), 6,58 (doublet, J=2Hz, proton vinylique en C-lO), I 6,85 (doublet, J-3Hz, ArH) et 7,32 (singulet, PhH).

Spectre ultraviolet Amax (ε) 350 (34 500), 313 (23 200), 253 (15 800) et 228 (18 000).

Spectre de masse : m/e 420 (M+), 405, 274, 259 et 20 256.

3-hydroxyméthyl-2-[3-(4-isopropylidènecyclohexéno-ne)]-5-[2-(5-phénylpentyloxy)]-phénol :

Point de fusion : 125-128°C

Spectre infrarouge (CHCl^) : 3484, 3125, 1667, 25 1647, 1613 et 1597 cm"1.

? TMS

Résonance magnétique des protons : OCDC1 1,30 (doublet, J=6Hz, CH^ en chaîne latérale), 1,33, 1,48 (singulet, CH^ en C-6), 1,5-3,0 (m), 4,35 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 4,50, 4,90 (AB, J=16Hz, ClbpOH), 6,25 (doublet, 30 J=2Hz, ArH), 6,48 (doublet, J=2Hz, ArH), 6,98 (singulet, proton vinylique), 7,23 (singulet, PhH) et 7,9 (large singulet, OH).

Spectre de masse : m/e 420 (M+), 405, 274 et

L

259.

·, 45 j Exemple 9 •| dl-6aß,7,10,l0aa-tétrahydro-6,6-diméthyl-l-hydroxyméthyl-3- ;] [2-(5-phénylpentyloxy)3-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)~one et son isomère 6aß,l0aß 5 On ajoute une solution de 2,0 g (4,76 mmoles) de ij - 6a, 7-dihydro-6,6-diméthyl-l-hydroxyméthyl-3-[2~(5-phénylpentyl- ! oxy )3-6H-dibenzo|[b, d3pyrane-9 (8H)-one dans 75 ml de tétrahydro- j furanne à une solution à -78°C de 88 mg (12,6 mmoles) de lithium métallique dans 200 ml d'ammoniac liquide et 75 ml de tétrahydro 10 furanne. On ajoute encore 44 mg (6,3 mmoles) et 11 mg (1,6 mmo-ji , , !i le) de lithium pour maintenir la couleur bleue du mélangé reac— il ;j tionnel pendant l’addition de l'énone. Lorsque l’addition est j terminée (5 minutes), on agite le mélange réactionnel pendant î 15 minutes, puis on le désactive avec du chlorure d’ammonium 15 solide en excès. On laisse l’ammoniac s’évaporer et on ajoute î le résidu à 250 ml d’éther et 50 ml de chlorure d’ammonium sa- ; turé. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sul fate de magnésium et évaporée en donnant une huile. Cette huile est purifiée sur une colonne chromatographique de 200 g de gel i [ 20 de silice éluée par fractions de 10 ml à l’étherj on obtient | 1,21 g (61 %) de dl-6aß,7,10,l0aa-tétrahydro-6,6-diméthyl-l- I hydroxyméthyl-3-£2-(5-phénylpentyloxy)j-6H-dibenzo[b,djpyrane- 9(8H)-one et 0,29 g (15 %) de l’isomère 6aß,l0aß.

dl~6aß,7,10,iOaa-tétrahydro-6,6-diméthyl-l-hydroxy-25 méthy1-3-[2-(5-phénylpentyloxy)3-6H~dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one : î Spectre infrarouge (CHCl^) : 3571, 3390, 1718, ! 1618 et 1582 cm“1.

✓ TMS

î s Résonance magnétique des protons : 1,12 ' 30 (singulet, méthyle en C-6), 1,28 (doublet, J=6Hz, méthyle en chaîne latérale), 1,50 (singulet, méthyle en C-6), 4,40 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 4,68 (singulet, hydroxy-méthylène), 6,35 (doublet, J=2Hz, ArH en C-4), 6,61 (doublet, J=2Hz, ArH en C-2) et 7,26 (singulet, PhH).

35 Spectre de masse : m/e 422 (M+), 408, 394, 276, jj 261 et 258.

!j dl-6aß, 7,10,1θ3β-6έ^3ΐν/8^-6,6-diméthyl-l-hydroxy· ;) méthyl-3-[ 2- ( 5-phénylpentyl oxy ) ] -6H-dibenzo[b, d] pyr ane-9 ( 8H ) - t 46 i -1 i one : i ] ! - Spectre infrarouge (CHCl^) : 3546, 3390, 1715, 1613 et 1580 cm ^· Résonance magnétique des protons : £> rnr, 1,28 1/JL 2 5 (doublet, J=6Hz, méthyle en chaîne latérale), 1,33 et 1,38 (singulet, groupes méthyle en C-6), 4,30 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 4,67 (large singulet, hydroxyméthylène), 6,38 (doublet, J=2Hz, ArH en C-4 ), 6,63 (doublet, J=2Hz, ArH en C-2) et 7,23 (singulet, PhH).

10 Spectre de masse : m/e 422 (M+), 407, 276 et 261.

i i En suivant le mode opératoire de l’exemple 8 et ! celui qui a été indiqué ci-dessus, on transforme les autres composés de l'exemple 7 en les isomères de formule : 0

H CH OH

R3 ' - Λ j 1 15 dans laquelle R0, R-., Z et W ont les définitions données dans i - ά i j l’exemple 7jet la liaison sinueuse aboutissant a la position lOa indique les formes a et p.

Exemple 10 6aß ,7,8,9,10, lOaa-hexahydro-6,6-diméthyl-1-hydroxyméthyl~3-[2-20 (5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo£b,d]pyrane-9ß~ol

On ajoute 10 mg (0,26 mmole) de borohydrure de | sodium à une solution à -78°C de 50 mg (0,118 mmole) de ; . 6aß,7,10,10aa-tétrahydro-6,6-diméthyl-l~hydroxyméthyl-3-[2- ; (5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo£b,d]pyrane-9(8H)~one dans 1 ml i 25 de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 40 minutes: i | puis on l'ajoute à 100 ml d’éther et 100 ml de solution saturée j de chlorure de sodium.' On sépare l'extrait organique, on le i j déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l’évapore pour ob- tenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d’une huile* en un rendement quantitatif.

47

Γ TMS

Résonance magnétique des protons :o ç-pC·^ 1,05 (singulet, méthyle en C-6), 1,28 (doublet, J=6Hz, méthyle en 5 chaîne latérale), 1,40 (singulet, méthyle en C-6), 4,40 (mul-j tiplet, méthine en chaîne latérale), 4,70 (singulet, méthylène : en c-1'), 6,30 (doublet, J=2Hz, ArH en C-4), 6,58 (doublet, J=2Hz, ArH en C-2) et 7,23 (singulet, PhH). i Par réduction des isomères 6aß,l0aa de l'exemple 10 9 par le même mode opératoire, on obtient des composés de for mule ci-dessous dans laquelle, les variables R2» R^j ^ e*- ^ ont les définitions données dans l'exemple 9.

OH

Ôcha2°h I ^LJPl R3 1 - i Exemple 11 6aß,7,8,9,10,10aß-tetrahydro-6,6-diméthyl-l-hydroxyméthyl~3-15 []2-(5-phénylpentyloxy )3-6H-dibenzo[b, d]}pyrane-9ß-ol

On ajoute 15 mg (0,395 mmole) de borohydrure de sodium à une solution à -15°C de 70 mg (0,166 mmole) de 6aß,7,10,10aß-tetrahydro-6,6-diméthyl-l~hydroxyméthyl-3-[2-= (5~phénylpentyloxy)3-6H-dibenzo£b,d]pyrane-9(8H)-one dans 20 1 mi de méthanol- On agite le mélange réactionnel pendant * 20 minutes, puis on l'ajoute à 50 ml de solution saturée de i I chlorure de sodium et 150 ml d'éther. On sépare la phase d'ex traction à l'éther, on la déshydrate sur du sulfate de magné-I sium et on l'évapore pour obtenir une huile. On purifie l'huile j 25 par chromatographie préparative sur deux couches de gel de silice de 20 cm x 20 cm x 0,5 mm que l'on élue avec un mélange de méthanol et d'éther à 5 % de méthanol pour obtenir 68 mg (97 %) du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une 48 l huile.

0 TMS

Résonance magnétique des protons :ô rnr. 1,28 [ vUvi Λ I (doublet, J=6Hz, méthyle en chaîne latérale), 1,35 (singulet, méthyle en C-6), 1,45 (singulet, méthyle en C-6), \ '· 5 3,90 (multiplet, méthine en C-9), 4,40 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 4,68 (singulet, méthylène en C-l'), 6,38 (doublet, J=2Hz, ArH en C-4), 6,62 (doublet, J=2Hz, ArH en C-2) et 7,30 (singulet, PhH).

Spectre infrarouge (CHCl^) : 3571, 3390, 1616 et 10 1582 cm“1.

Spectre de masse : m/e 424 (M+), 278, 263, 260 et ! 245.

Les autres isomères 6aß,l0aß-de l’exemple 9 sont réduits de la même manière en donnant des composés de formule :

j 0H

Γ] H CH20H

i , :¾%..

! ' ^ i i 15 dans laquelle F^, R^j Z et W ont les définitions données dans 1’exemple 9.

Exemple 12

Ethylènecétal de dl-6aß,7,10,lOaa-tétrahydro-l-hydroxyrnéthyl- i 3-[2-(5 -phénylpentyloxy)~6,6-diméthyl~6H-dibenzo[b,d]pyrane- ; 20 9 (8H ) -one____________________

On chauffe au reflux, en présence d’un séparateur de Dean-Stark pendant 1 heure, un mélange de 500 mg (1,18 mmo-le) de dl—6aß,7,10,l0aa-tétrahydro-l-hydroxyméthyl-3-£2—(5-phénylpentyloxy ) -6, 6-dirnéthyl"6H~-dibenzo£b,d]pyrane-9 (8H)-one, 25 1 ml (17,8 mmoles) d'éthylène-glycol, 20 ml de benzène et plu- ; sieurs cristaux d'acide para-toluènesulfonique monohydraté.

On refroidit le mélange réactionnel et on l-* a joute à 150 ral d’éther et 100 ml de bicarbonate de sodium saturé. On sépare ; 49 ( \ la phase organique; on la lave une fois avec 100 ml d'eau, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on 1'évaporé sous pression réduite pour obtenir en un rendement quantitatif le cétal indiqué dans le titre, sous la forme d’une huile de : -· 5 égale à 0,43 (gel de silice, 0,25 mm, élution à l'éther).

s En répétant ce mode opératoire, mais en remplaçant 1'éthylène—glycol par le propylène-glycol ou le butylène-glycol - on obtient les cétals correspondants.

ExemDle 13 ' * ------ - j 10 dl-6aP,7,10,lOaa-tétrahydro-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-9,9- | éthylènedioxy-6,6-diméthyl-6H-dibenzo[[b,djpyrane-l—carboxaldé- < hyde_' _____________ ] · On ajoute 492 mg (6,0 mmoles) d’acétate de sodium | et 254 mg (1,18 mmole) de chlorochromate de pyridinium à une 15 solution à 0°C de 550 mg (1,18 mmole) d’éthylènecétal de dl-j 6aj3,7,10,10aa~tétrahydro-l-hydroxyméthyl-3-[2-(5-phénylpentyl- i oxy)^-676-diméthyl-6H-dibenzo[b,djpyrane—9(SH)-one dans 10 ml ’ de dichlorométhane. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute encore 254 mg (1,18 mmole) de chlorochromate de pyridi— 20 nium, puis, 30 minutes plus tard, 1 g de bicarbonate de sodium I solide et 30 ml d’éther. On filtre le mélange réactionnel sur \ plusieurs grammes de gel de silice et on évapore le filtrat ! pour obtenir en un rendement quantitatif le produit indiqué dans le titre, sous la forme d’une huile de égale à 0,72 25 (gel de silice, 0,25 mm, élution à l’éther).

Exemple 14

Ethylènecétal de 9(8H)-one d'acide dl~6aß,7,10,lOaa-tétrahydro-3-^2-(5~phénylpentyloxy)j-6,6-diméthyl-6H-dibenzo£b,djpyrane-1-carboxyllque___________ * : 30 On ajoute lentement 3,36.ml d’une solution de per manganate de potassium 0,5 M à une solution au reflux de 548 me - (1,18 mmole) de dl-6aß,7,10,lOaa-tétrahydro-3-£2-(5-phénylpen- tyloxy)j-9,9-éthylènedioxy-6,6-diméthoxy-6H-dibenzo£b,d^pyrane-1-carboxaldéhyde dans 10 ml d’acétone. On fait refluer le mé-35 lange réactionnel pendant encore 30 minutes, puis on le filtre sur "supercel”. On évapore le filtrat et on dissout le résidu dans 200 ml d’éther, 50 ml de chlorure de sodium saturé et 2 m. d'acide chlorhydrique IN. On sépare la phase organique, on la ! 50 déshydrate sur du sulfate de magnésium et on 1* évapore pour obtenir .une huile de R^. égale à 0,42 (0,25 mm de gel de silice, I . élution avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle à 1:1).

Le rendement est quantitatif.

j ‘ 5 Exemple 15

Ethylènecétal de dl-6aß,7,10,10aa-tétrahydro-3-[2-(5-phényl-' pentyloxy)]-6,6-diméthyl-6H-dibenzo[b, d]pyrane-l-carboxamide- ; - 9 (SH)-one_________ j On ajoute 1,18 ml de solution d’hydroxyde de so- t ί 10 dium 2N à une solution de 566 mg (1,18 mmole) d'ethylènecétal 1 de 9(8H)-one d'acide dl-6aß, 7,10, lOaa-tétrahydro-3-|[2-(5-phényl· i pentyloxy)J-6,6-diméthyl-6H~dibenzo[b,d]pyrane-l-carboxylique dans 2 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse, on la lave plusieurs fois a l'éther, on l'évapore sous vide pour obtenir une 15 substance solide qu'on sèche par chauffage pendant 3 heures à 110°C sous un vide de 0,2 mm de mercure. La substance solide j est ensuite mise en suspension dans 5 ml de toluène, la sus pension est refroidie à 0°C, puis elle est additionnée de 2,36 mmoles de chlorure d'oxalyle. Le mélange réactionnel est 20 agité pendant 3 heures à 0°C, pendant 16 heures à 25°C, puis refroidi à -10°C. On fait barboter de l'ammoniac anhydre dans le mélange réactionnel pendant plusieurs minutes pour former un précipité épais. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 25°C et on l'ajoute à 150 ml de mélange d'éther et 25 d'acétate d'éthyle à 1:1 et à 100 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre (187 mg, 33 %, poudre obtenue par cristallisation dans le pentane).

30 Spectre infrarouge (CHC13) : 3497, 3378, 1684, 1613 et 1580 cm-1.

Résonance magnétique des protons 1,15 (singulet, méthyle en C-6), 1,27 (doublet, J=6Hz, Δ j méthyle en chaîne latérale), 1,42 (singulet, méthyle en C-6), ] 35 4,10 (large singulet, -OCHgCH^O-), 4,1 (multiplet, méthine en j chaîne latérale), 6,1 (large multiplet, Nl·^)» 6,42 (doublet, | J=2Hz, ArH), 6,60 (doublet, J=2Hz, ArH) et 7,27 (singulet, PhH) 1 Spectre de masse : m/e 479 (M+).

j .

51

Exemple 16 dl-6aß,7,10,l0aa-tétrahydro-l-amino-6,6-diméthyl-3-[2~(5-phényl-pentyloxy)]-6H-dibenzo£b, d]pyrane-9 (8H)~one

On ajoute 0,6 ml d'une solution d*hypobromite de ‘ ' 5 sodium Q,5M à une solution à 0°C de 130 mg (0,271 mmole) i \ d'éthylènecétal de dl-6aß, 7,10,l0aa-tétrahydro-3-£2-(5-phényl- j pentyloxy)3-6,6-diméthyl-6H-dibenzo£b,djpyrane-l-carboxamide- ! 9(8H)-one dans 1 ml de dioxanne. Après agitation pendant 15 mi- | î nutes à 0°C, on chauffe le mélange réactionnel à 100°C pendant lO 10 minutes. On le laisse ensuite refroidir et on l'ajoute à , 100 ml de bicarbonate de sodium saturé et 150 ml d'éther. On j sépare la phase d’extraction à l'éther, on la déshydrate sur Ί du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une huile, j On dissout cette huile dans 2 ml de tétrahydrofuranne et 2 ml 15 d'acide chlorhydrique IN. On agite le mélange à 25°C pendant 1 heure, on le fait refluer pendant 30 minutes et on l'agite à 25°C pendant encore 12 heures. Le mélange réactionnel est ensuite ajouté à 150 ml d'éther et 50 ml de bicarbonate de sodium satux'é. La phase d'extraction à l'éther est séparée, 20 déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant une huile que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince, sur trois plaques de gel de silice de 20 cm x 20 cm x 0,5 mm, en effectuant l'élution avec un mélange d'éther et de pentane à 80 % d'éther pour obtenir 33 mg (30 %) du pro- j 25 duit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.

| , r* TMS

| Résonance magnétique des protons : O cDCl | (singulet, méthyle en C-6), 1,27 (doublet, J=6Hz, ^ | méthyle en chaîne latérale), 1,48 (singulet, méthyle en C-6), j . 3,5 (large multiplet, Nl·^), 4,2 (multiplet, méthine en chaîne | 30 latérale), 5,80 et 5,90 (doublet, J=3Hz, ArH) et 7,20 (singu- | ‘ let, PhH).

De même, les composés de l'exemple 9 sont transformés par les modes opératoires des exemples 12 à 15 et par le mode opératoire ci-dessus en composés de formule suivante 35 dans laquelle R2, 83* (alk2) et W ont les définitions données dans l'exemple 9 et la liaison sinueuse en position 10a représente les formes a et ß : 52 Ο

Cvp \ 2 S,/ ζ-»

Exemple 17 dl~6aß , 7,8,9,10,l0aa-hexahydro-l~amino-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy ) J-6H—dibenzo^b, d]pyrane-9ß-ol

On ajoute 15 mg (0,4 mmole) de borohydrure-de 5 sodium à une solution à —78°C de 27 mg (0,0663 mmole) de dl— 6aß,7,10,lOaa-tétrahydro-l-amino-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phényl-pentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one dans 2 ml d'éthanol et 0,5 ml d'éther. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à -78°C et pendant 10 minutes à 0°C, puis il est 10 désactivé par addition d'acide chlorhydrique IN et versé dans 150 ml d'éther et 50 ml deJpicarbonate de sodium saturé. La phase d'extraction à l'éther est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporéeen donnant une huile. L'huile brute est purifiée par chromatographie préparative sur couche mince, 15 sur une plaque de gel de silice de 20 cm x 20 cm x 0,5 mm, en effectuant 1'élution avec un mélange d'éther et de pentane à 80 % d'éther, pour obtenir 5,0 mg (19 %) du produit désiré.

Spectre de masse : m/e 409,2617 (M+, valeur calculée pour C26H35N03 = 409,2718), 394, 351, 318, 304, 290, 263, 20 248, 230 et 205.

Les autres produits de l'exemple 16 sont réduits de la meme manière en donnant des composés qui répondent à la formule : h ) 53

OH

ôcR 'H2 H>Ûgl • Rl z-w R3 's.

Exemple 18

Ethylènecétal de dl-6aß,8,l0,l0aa-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-[2“(5-phénylpentyloxy)2-6H“dÎbenzo[b,d]pyr5ne-9 (8H ) - one____________ 5 On chauffe au reflux en présence d'un séparateur de Dean-Stark pendant 1 heure un mélange de 6,6 g (16,1 mmoles) de dl-6ap,7,10,lOaa-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)j-SH-dibenzoCb,d]pyrane-9(8H)-one, 8,99 ml (0,161 mole) d‘éthylène-glycol et 500 mg de monohydrate d'acide 10 para-toluènesulfonique dans 100 ml de benzène. On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à 100 ml d'éther et 100 ml de bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase organique» on la lave une fois avec 100 ml de bicarbonate de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'éva-15 pore pour obtenir 7,26 g (100 %) de 1'ethylènecétal sous la forme d'une huile.

Spectre infrarouge (CHCl^) : 3571, 3300, 1623 -1 et 1587 cm

C TMS

Résonance magnétique des protons : &CDC^ 1,03 20 , ^ (singulet, méthyle en C-6), 1,24 (doublet, J=6Hz, méthyle en chaîne latérale), 1,35 (singulet, méthyle en C-6), 4,00 (singulet, ethylènecétal), 5,52 (singulet, OH), 5,78 et 5,90 (dou — ! blet, J=2Hz, ArH en C-2 et C-4) et 7,18 (singulet, PhH).

1 Spectre de masse : 452 (M+), 437, 407, 391 et ’! 25 306.

h 54

Exemple 19

Ethylènecétal de dl-faß,7,10,lOaa-tétrahydro-l-O-diéthylphos- phoryl-3-£2-(5-phénylpentyloxy)3-6> 6-diméthyl-6H-dibenzo[]b, pyrane-9(8H)-one_______ ---5 On ajoute en 3 minutes 1)32 ml (6,64 mmoles) d’hydroxyde de sodium à 20 % et 1)15 g (6,64 mmoles) de chloro-phosphate de diéthyle à une solution a 0°C de 3,0 g (6,64 mmoles) d'éthylènecétal de dl-6aß,7,10,lOaa-tétrahydro-l-hydroxy-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6,6-diméthyl-6H-dibenzo[b,d]pyrane-10 9(8H)-one dans 12 ml de toluène. Après agitation pendant 15- i 30 minutes, on ajoute de nouveau les portions de réactifs ci- dessus au mélange réactionnel et on répète encore deux fois l’addition, après cette opération. Le mélange réactionnel est ' ensuite ajouté à 150 ml d’éther et 150 ml d’hydroxyde de sodium 15 à 10 %, la phase organique est séparée et lavée une fois avec 150 ml d’eau et 150 ml de chlorure de sodium saturé. L’extrait organique est déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé en donnant 3,9 g (100 %) du produit désiré sous la forme d'une huile.

20 Spectre infrarouge (CHCl^) : 1626, 1580, 1269, 1142,.1095 et 1015 cm“1.

— , # fTMS

Résonance magnétique des protons : O IjO-2,1 (multiplet), 2,3-3,4 (multiplet), 4,02 (multiplet, ^ 0 -t 25 éthylènecétal), 3,9-4,6 (multiplet, P-OCH2 et méthine en chaîne latérale), 6,20 (doublet, J=2Hz, ArH en-C-4), 6,52 (double doublet, J„=2Hz, JQ=lHz, ArH en C-2) et 7,21 (singulet, PhH). HP + I Spectre de masse : m/e 588 (M ).

j Exemple 20 30 Ethylènecétal de dl-6aß,7,l0,l0sa-tetrahydro-l-amino-3-£2-(5- phénylpentyloxy)]~6,6-diméthyl-6H-dibenzo£b,dJpyrane-9(8H)-one ; -- On ajoute simultanément une solution de 2,9 g (4,93 mmoles) d'éthylènecétal de dl-6aß,7,10,lOaa-tétrahydro-l-0-diéthylphosphoryl-3-[[2-(5-phénylpentyloxy)]-6,6-diméthyl- 35 6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one dans 10 ml de tétrahydrofuranne et un total de 200 mg de potassium (5,12 mmoles) en trois portions à un mélange à -78°C de 25 mmoles d'amidure de potassium i: (obtenu à partir de 975 mg (25 mmoles) de potassium et 50 mg 55 de nitrate ferrique nonahydraté dans 50 ml d'ammoniac liquide, à -33°C) dans 50 ml d'ammoniac liquide. La solution bleue résultante est agitée pendant encore 10 minutes et désactivée avec ; du chlorure d'ammonium en excès. On laisse le mélange réaction- - .5 nel se réchauffer, on ajoute de l'éther et on laisse l’ammoniac s'évaporer. On ajoute le résidu à 200 ml d'éther et 100 ml d'eau, on sépare la phase organique, on la lave une fois avec 100 ml j >. de bicarbonate de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une huile. On purifie 10 cette huile par chromatographie sur colonne de 200 g de gel de I silice en effectuant l'élution avec un mélange à 2;1 d'éther et de cyclohexane pour obtenir les fractions suivantes, dans I l'ordre d'élution : .

; Fraction 1 : i 15 755 mg (35 %) d'éthylènecétal de dl-6aß,7,l0,l0act- tétrahydro~3-£2-(5-phénylpentyloxy)]-6,6-diméthyl-6H-dibenzo- I [b,d]pyrane-9(8H)-one sous la forme d'une huile.

Spectre infrarouge (CHCl^) : 1623 et 1585 cm , J C TMS

Résonance magnétique des protons : 0 CDC1 j · 20 (singulet, méthyle en C-6), 1,28 (doublet, J=6Hz, ! méthyle en chaîne latérale), 1,43 (singulet, méthyle en C-6), ; ~ 4,03 (singulet, éthylènecétal), 4,33 (multiplet, méthine en j chaîne latérale), 6,33 (singulet, 6,42 avec recouvrement, i ArH en C~4), 6,42 (double doublet, J=8 et 2Hz, ArH en C-2), | 25 7,03 (doublet, J=8Hz, ArH en C-l) et 7,23 (singulet, PhH).

« . Spectre de masse ; m/e 436 (M^ ) et 290.

Fraction 2 : 116 mg (5 %) d*éthylènecétal de dl-6aß,7,10,lOaa-j tétrahydro-l-hydroxy-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6,6~diméthyl~6H- ] \ 30 dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)~-one sous la forme d'une huile.

| Fraction 3 : i < 52 mg (2 %) de mélange des fractions 1 et 2.

i Fraction 4 : 848 mg (29 %) d'éthylènecétal de dl-6aß,7,l0,l0aa" 35 tétrahydro-1—hydroxy-2-diéthylphosphono-3-£2-(5-phénylpentyloxy) ’ 6,6-diméthyl-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one sous la forme d'une huile.

: ’ /} .

56

Spectre infrarouge (CHC1-) î 1626, 1587, 1149,

-1 J

1127-, 1105, 1θ2θ et 976 cm .

i Ç TMS

1 Résonance magnétique des protons : O CDCI

! (singulet, méthyle en C-6), 1,40 (singulet, méthyle 3 j ' s 5 en C-6), 4,02 (singulet, éthylènecétal), 5,82 (doublet, J^_p= ί - 6Hz, ArH en C-4), 7,23 (singulet, PhH) et 13,73 (doublet, ’ JH_p=lHz, phénol).

j - Spectre de masse : m/e 588,2965 (M , Valeur j calculée 588,2852), 442, 441 et 397.

î 10 Fraction 5 : ’ 104 mg (5 %) d*éthylènecétal de dl~6aß,7,10, lOaa- J tétrahydro-l-amino~3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6,6-diméthyl-6H- I dibenzo[b, d[]pyrane-9 (8H)-one sous la forme d’une huile.

1 Spectre infrarouge (CHCl^) : 3425, 1626 et

S -i J

i 15 1587 cm j Résonance magnétique des protons : S 1,08 ! (singulet, méthyle en C-6), 1,25 (doublet, J=6Hz, 3 méthyle en chaîne latérale), 1,40 (singulet, méthyle en C-6), ' 4,03 (singulet, éthylènecétal), 4,20 (multiplet, méthine en 20 chaîne latérale), 5,85 et 5,92 (doublet, J-2Hz, ArH en C-2 et C-4) et 7,27 (singulet, PhH). —

Spectre de masse : m/e 451 (M ^ ), 436 et 305.

On prépare de meme les composés suivants par les modes opératoires des exemples 18 et 19 et en suivant le mode 25 opératoire ci-dessus. [Les composés de départ sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 636 058 et N° 3 968 125 et dans le brevet des Pays-Bas N° 76 12 174.

.Os i I 57 I-1 ο ο ‘ *. II nh

3 Z-W

R2 R3 _Z __ W · 6a,10a CH^ CH^ OCH CCH^) (CH^) ^ H cis, trans CH, CH, 0CH(CH,) (CH,)_ C,Hl trans 3 J 3 Z Z o j H CH. OCH(CH,)(CH,), . C,H_ cis, trans 3 3 Z J 5 3 ! CH. CH. 0 CH, trans ! 3 3 6 5 ! CH, CH. CH (CH,) (CH,),0 C,H_ trans

JJ J Z Z O J

CH, CH, CH(CH,) (CH,), C,H_ cis, trans i J J 3 Z 3 0 3 i CH, CH, CH(CH,) (CH,) . C,K, cis, trans

j j J J ^ H O >J

j CH3 CH3 CH2CH2 C6H5 trans CH, CH, CH(CH-)(CH_), C,Hc cis, trans j J j LL o j CH, CH, CH (CH,) (CH,) ,0 C,H, trans

JJ J Z J DJ

CH3 CH3 CH(CH )(CH2)3 4-pyridyle trans ~ H CH3 CH(CH3)(CH2)3 C6H5 trans CH3 CH3 CH(CH3)CH2-0-(CH2)2 C6H5 cis, trans CH, CH, C(CH ) (CH ), H cis, trans 3 3 3 Z Z o CH3 CH3 (CH2)7 H trans CH3 CH3 ·C(CH )2(CH2)5 H trans CH3 CH CH(CH3)CH(CH3)(CH2)5 h trans CH3 CH3 C(CH3)2(CH9)2 H trans CH3 Gî3 (CH2)5 H trans j ' ^........

! i i .

58 K.ß Z H 6a, 10a ! H H (CH7)^ C6H5 crans HH (CH2)^ A-pyridyle cis, crans ' CH^ H (CH2)4 2-pyridyle cis, Crans H H CHCCH^)(CH2)2 4-FC^ cis, Crans j CH3 H CH(CH3)(CH2)2 4-ClC^H^ cis, crans \ H ' H CH(CH3)(CH2)3 A~FC6H4 Crans CH3 CH3 (CH2)3-0- 4-Fc^h3 crans CH3 CH3 CH(CH3)(CH2)2-0-(CH2)2 C&H5 cis, Crans H H (CH2)^-0-(CH2)3 . 4-pyridyle Crans ! · H CH3 (CH2)3-0-(CH2)3 H cis, crans I CH3 CH3 CH(C2H5)(CH2)2-0-(CH2)2 C6H5 crans H H C(CH3)2(CH2)6 H crans H CH3 C(CH3)CH2 4-FC6H^ cis, Crans ; H H C(CH3)(CH2)8 H crans CH3 CH3 C(CH3)(CH2)4 4-C1C6Hs Crans CH3 H C(CH3)(CH2)7 3-pyridyle Crans t i I Dans chaque cas, le composé correspondant dans lequel le groupe l-amino est remplacé par de l’hydrogène et par un groupe hydroxy est également produit.

Exemple 21 5 Ethylènecétal de 6aß,7,l0,l0aa~tetrahydro-6,6~dimethyl-3--[2-(5-phénylpentyloxy)]-l-(O-trifluorométhylsuifonyl)~6H~dibenzo[b,d]- pyrane-9 (8H)-one_______________________ : On chauffe à 80°C un mélange de 1,0 g (2,21 mmoles) < d’ethylènecétal de 6aß,7,10,lOaa-tétrahydro-5,6-diméthyl-l- 10 hydroxy~3-[]2-(5~phénylpentyloxy)]-6H-dibenzolb,d3pyrane-9(8H)-one et de 0,441 g (2,56 mmoles) de trifluorométhanesulfonyl-imidazole. Lorsque le mélange s’est liquéfié, on ajoute 3 mg 59 d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale. On ajoute encore des portions de 44 mg (0,25 mmole) de trifluorométhane-sulfonylimidazole 70 et 85 minutes après la première addition.

Au bout de 2 heures, on refroidit le mélange réactionnel et -, 5 on le dilue avec 50 ml d'éther. Le mélange résultant est versé dans 250 ml d'eau et 150 ml d'éther et la phase d'extraction à j " l'éther est lavée une fois avec 100 ml de solution saturée de l _ bicarbonate de sodium, une fois avec lOO ml de solution saturée j de chlorure de sodium, puis elle est déshydratée sur du sulfate 10 de magnésium et évaporée en donnant 1,20 g (93 %) d'éthylène— cétal de 6aß,7,10,10aa-tétrahydro-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phényl-] pentyloxy)]-l-0-trifluorométhylsulfonyl-6H~dibenzo[b,djpyrane- ] . 9(8H)-one sous la forme d'une huile.

î Résonance magnétique des protons : <S ^-*20 et t 3 15 1,23 (doublet, J=6Hz, groupes méthyle en chaîne latérale), 1,10, 1,40 (singulet, diméthyle géminé), 3,96 (large singulet, éthylènecétal), 4,23 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 6,30 (singulet, deux ArH) et 7,10 (singulet, Ph).

Spectre infrarouge (CHCl^) - 1634 et 1577 cm 20 Exemple 22 | Ethylènecétal de 6aß,7,10,lOaa-tétrahydro-l-amino-6,6-diméthyl- 1 3-[2-(5-phénylpentyloxy ) ]-6H-dibenzo(^b, d3pyrane-9 (8H)-one

On ajoute une solution de 300 mg (0,513 mmole) j d'éthylènecétal de 6aß,7,10,lOaa-tétrahydro-6,6-diméthyl-3- ! p c | [2-(5-phénylpentyloxy)^-l-(0-trifluorométhylsuifonyl)-6H-dibenzo- < [b,d]pyrane-9(8H)-one dans 2 ml de tétrahydrofuranne à une so lution à -33°C de 3,30 g (60 mmoles) d'amidure de potassium (obtenu à partir de 2,34 g (60 mmoles) de potassium et de 65 mg de nitrate ferrique nonahydraté dans 25 ml d'ammoniac) j “ 30 dans 25 ml d'ammoniac et 3 ml de tétrahydrofuranne. Au bout de . „ 1 heure, on désactive le mélange réactionnel avec du chlorure d’ammonium solide en excès. On ajoute de l’éther et on verse I lentement le mélange dans 100 ml de chlorure de sodium saturé.

La phase d'extraction à l'éther est lavée une fois avec du chlo-! 35 rure de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate de magnésium | et évaporée en donnant une huile. Cette huile est purifiée par i chromatographie préparative sur couche mince de 2 mm x 20 cm x I 20 cm de gel de silice, en effectuant l'élution avec un mélange 60 d'éther et de cyclohexane à 2:1 pour obtenir 65 mg (28 %) du produit indiqué dans le titre.

Par traitement du cétal avec de l'acide chlorhydrique IN de la manière décrite dans l'exemple 16, puis traite-* s 5 ment du mélange réactionnel comme décrit ci-dessus, on obtient = la dl-6a(3,7,10,10aa-tétrahydro-l-amino-6,6-diméthyl-3-[2-(5- phénylpentyloxy ) J-6H-dibenzo[]b, d^ pyrane—9 ( 8H ) -one.

De même, on prépare les composés ci-après en suivant le mode opératoire de l'exemple 21 et le mode opératoire 10 ci-dessus, à partir des corps réactionnels correspondants.

0 cVï2 R3 z-w R2 R3 Z W 6a, 10a j CH^ CH3 (CH^i 4-pyridyle trans CH3 H CH(CH3)CH(CH3)CH2 3-pyridy3e trans CH3 CH3 CH(CH3)(CH2)7' C6H5 trans H H CH(CH3)(CH2)3 4-ClC6H4 cis, trans CH3 CH3 CH(CH3)(CH2)2-0-(CH2)4 H cis, trans CH3 CH3 (CH2)g C6H5 trans ch3 h ch(ch3)(ch2)3-o- a~fc6H4 trans H ' H (CH2)4-0-(CH2)3 4-ClC6H4 cis, trans a CH3 CH3 0(CH2)g H trans

Exemple 23 "

Ethylènecétal de dl-6a(3,7,10,l0aa-tétrahydro-l-méthylamino-6,6 diméthyl-3-[]2-(5-phénylpentyloxy )]-6H-dibenzo£b, d]pyrane-9 (8H) one_- _____________ ^5 On ajoute 1,62 mg (0,20 mmole) de formaline à une solution de 81 mg (0,20 mmole) de dl~6aß,7,10,10aa-tétrahydro-! l-amlno-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]"6H-dibenzo[b,d] 61 pyrane-9(8H)-one et 12 mg (0,2 mmole) d'acide acétique dans 10 ml de méthanol. On refroidit le mélange au bain de glace et on l'agite pendant 15 minutes. On le traite ensuite en y ajoutant goutte à goutte 14,15 mg (0,23 mmole) de cyanoboro-5 hydrure de sodium à 85 % dans 15 ml de méthanol, en une périod de 30 minutes. Lorsque l'addition est terminée, on retire le bain de glace et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures. On le verse ensuite dans un mélange de 150 ml d'éther diéthylique et 150 ml de bicarbonate de sodium saturé. On sé-10 pare la phase d'éther, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. Le résidu huileux est purifié par chromatographie préparative sur couche mince» sur trois plaques de gel de silice de 20 cm x 20. cm x 0,5 mm que l'on élue avec un mélange d'éther et de pentane à 80 % d'éther pour obte ] 15 nir le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.

De même, en remplaçant la formaline par l'aldéhyd correspondant et en utilisant les éthylènecétals de dl—6a,7,lC lOa-tétrahydro-6,6-R2R3-3-(Z-W)-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(SH)-20 0ne convenables des exemples 16 et 20 comme corps réactionnels on obtient des composés de formule^: I j 0w° I [τ' ÎÎHR^

R Z-W

* dans laquelle est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isc propyle ou n~butyle et R2, R3> Z et W ont les définitions données dans les exemples 15 et 20.

25 L'hydrolyse acide douce des cétals conformément au mode opératoire de l'exemple 16 donne le composé 9-oxo correspondant.

n 62

Exemple 24 dl-6aß, 7, 10, lOaa-tétrahydro-l-diéthyl amino-6, 6-diméthyl—3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzoEb,d]pyrane-9(8H)-one

On répète le mode opératoire de l’exemple 23, mais 5 en utilisant 2,21 mg (0,50 mmole) d'acétaldéhyde à la place de la formaline et 0,58 mmole de cyanoborohydrure de sodium pour produire le composé indiqué dans le titre.

s· i On transforme de même les composés des exemples i ' ' 16 et 20 en dérivés 1-dialkylaminés de la formule ci-dessous ί 10 par réaction avec un excès de l’aldéhyde correspondant.

0

II

H NR. R

I U I 4 5

<OÏL

R z-w

Dans la formule ci-dessus, F^j R^, Z et W ont les définitions données dans les exemples 16 et 20 et et R5 représentent chacun un groupe méthyle, éthyle ou n-butyle.

Exemple 25 i 15 Ethylènecétal de dl-6aß, 7,10,lOaa-tétrahydro-1-méthylsulfamido- 6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b, d^pyrane- 9 ( 8H ) -one_ ’_

On ajoute à 10 ml de chlorure de méthylène anhydre 205 mg (0,50 mmole) d'éthylènecétal de dl-6aß,7,10,lOaa-tétra-„ 20 hydro-l-amino-6,6-diméthyl-3-[2-(5™phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo· []b, d]pyrane-9 (8H)-one, 0,76 ml (0,55 mmole) de triéthylamine et j k 58,4 mg (0,51 mmole) de chlorure de méthanesulfcnyle, et on i agite le mélange résultant à la température ambiante pendant j 18 heures. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 50 ml j 25 d'eau, la phase organique est séparée, lavée avec une solution j saturée de chlorure de sodium et déshydratée sur du sulfate i de sodium. Le solvant est chassé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétone comme solvant et comme éluant.

63

Les fractions qui contiennent le produit sont rassemblées et concentrées à sec sous vide.

! Par traitement du cétal avec l’acide chlorhydrique ! dilué (par exemple IN) en suivant le mode opératoire de l'exem- 5 pie 16, on obtient le composé 9-oxo décétalisé.

Exemple 26

En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, on ] * prépare les composés de la formule ci-dessous à partir de corps i j réactionnels correspondants de formule R^’SC^Cl et de composes | 10 correspondants de l'exemple 20.

i » I . ° j ’ rS NH-S02R3’ 3 i | j j Dans cette formule, Z, W, R2 et ont les défini- ; tions données dans l’exemple 20 et R’^ est un groupe méthyle, ! éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, n-hexyle, benzyle, phénéthyle, 3-phénylpropyle ou 4-phénylbutyle.

; 15 Exemple 27 j Par réduction des composés des exemples 23-26 con*- ! forrnément au mode opératoire de l’exemple 17, on obtient des j composés de formule : ! h\ ;.' [Sj1 tv

! ;0%L

________ R2yv'0 z-w .

j dans laquelle les variables R2, R3, Z et W ont les définitions 20 données dans lesdits exemples et R’^ est un groupe ou R’^ comme défini dans ces mêmes exemples.

64

Exemple 28 6aß,7,ΊΟ jlOaa-tétrahydro-6,6-diméthyl-l-formyl-3-£2-(5~phényl-pentyloxy)3~6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one

On ajoute 2,2 mg (2,58 mmoles) d'acétate de sodium * 5 puis 122 mg (0,569 mmole) de chlorochromate de pyridinium ä i une solution à 0°C de 218 mg (0,517 mmole) de 6aß,7,10,lOaa- tétrahydro-6,6-diméthyl-l-hydroxyméthyl-3-£2-(5-phénylpentyl-oxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one dans 2,5 ml de dichloro-méthane. On agite le mélange réactionnel pendant une période 10 de 30 minutes au terme de laquelle on ajoute encore 122 mg de chlorochromate de pyridinium et on continue d’agiter pendant encore 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel 1 g de bicarbonate de sodium solide et 20 ml d’éther. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes, puis on le filtre sur une 15 petite quantité de gel de silice. Par évaporation du filtrat, on obtient en un rendement quantitatif le produit indiqué dans le titre, sous la forme d’une huile de R^ égale à 0,36 (gel de silice, mélange d’éther et de pentane à 50 % d’éther).

De même, par oxydation de la 6aß,7,10,lOaß-tetra-20 hydro-6, 6-diméthyl-l-hydroxyméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)3~ — 6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one, on obtient le dérivé 1-formy- lique correspondant.

Exemple 29 6aß,7,10,lOaa-tétrahydro-6,6-diméthyl-3-[2-(5--phénylpentyloxy)]-; 25 6H-dibenzo[]b, d]pyrane-9 (8H) -one

On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 217 mg (0,517 mmole) de 6aß,7,10,lOaa-tétrahydro-6,6-diméthyl l-formyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane~9(8H)-one et 478 mg (0,517 mmole) de chlorure de tris-triphénylphos-30 phine-rhodium dans 10 ml de toluène. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue à l’éthanol et on le filtre. On évapore le filtrat et on le purifie par chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice que l’on élue avec un mélange d’éther et de pentane à 30 % d’éther pour obtenir 109 mg d’une 35 huile. Une autre purification par chromatographie préparative sur trois couches de gel de silice de 20 cm x 20 cm x 0,5 mm, en effectuant l’élution avec un mélange d’éther et de pentane j i i 65 à 50 % d'éther, donne 88 mg (44 %) du produit désiré sous la forme d'une huile.

Résonance magnétique des protons : (S ^DCl ^*^5 (doublet, J=6Hz, méthyle en chaîne latérale, 1,47 et 31,67 5 (singulet, groupes méthyle en C-6), 4,30 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 6,30 (large singulet, ArH en C-4), 6,38 (double doublet, J=8 et 2Hz, ArH en C-2), 6,88 (doublet, J=8Hz, - ArH en C-l) et 7,15 (singulet, PhH).

Spectre infrarouge (CHC1-) : 1718, 1626 et -1 J

10 1585 cm

Spectre de masse : m/e 392 (M+), 246 et 231.

Analyse : M+, calculé pour C2'6^32°3 : 392,2351 trouvé : 392,2384 \ 15 Les autres produits de l'exemple 9 sont transfor- • mes par un procédé analogue à l’exemple 28 et par le mode opératoire ci-dessus en composés de formule ci-dessous dans laquelle R2, R^, Z et W ont les définitions données dans l’exemple 9 et la liaison sinueuse indique les isomères 6aß, lOaa et 20 6aß, lOaß.

ο

A. H

«VjipX

R (T^Z-VJ

R3

Exemple 30 6aß,7,10,lOaa-tétrahydro-6,6-diméthyl-3-£2~(5~phénylpentyl~ oxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)~one

On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange 25 de 1,3 g (2,98 mmoles) d'éthylènecétal de 6aß,7,l0,l0aa-tetra-hydro-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]~6H-dibenzo[b,d]-pyrane~9(8H)-one dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 25 ml d ' aci de chlorhydrique IN. On refroidit ensuite le mélange et on i I 66 ί i ί l’ajoute à- 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium j et 200 ml d’éther. On sépare la phase d’extraction à l’éther, ί on la lave une fois avec 100 ml de solution saturée de bicar- i bonate de sodiumi on la déshydrate sur du sulfate de magné- i 5 sium et on l’évapore pour obtenir une huile. On purifie l'huile ί , par chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice que i l'on élue avec un mélange d'éther et de cyclohexane à 2:1 pour obtenir 1,01 g (87 %) du produit indiqué dans le titre. Ce j produit est identique à celui qui est indiqué, dans le titre I] 10 de l'exemple 29.

!

Exemple 31 6aß, 7,8,9,10,l0aa-hexahydro-.6,6-diméthyl-3~[2-(5~phénylpentyl-;i ' oxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9ß-ol et son “isomère 9a

On ajoute 464 mg (12,2 mmoles) de borohydrure de ^ sodium à une solution à 0°C de 479 mg (1,22 mmole) de 6aß,7,lO, lOaa-tétrahydro-6,6-diméthyl~3~[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one dans 10 ml d'éthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 25 minutes, puis on l’ajoute à 200 ml d'éther et 100 ml de solution saturée de chlorure de 20 sodium. La phase d'extraction à l'éther est séparée, lavée deux fois avec des portions de 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant une huile. On purifie l'huile par chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice que l’on élue ; 25 avec un mélange à 2:1 d’éther et de cyclohexane pour obtenir, ] dans l'ordre d’élution : | le 6aP,7,8,9,l0,l0aa-hexahydro-6,6-diméthyl-3- j [2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo£b,d]pyrane-9a-ol (45 mg, j ‘ 9 %, sous la forme d'une huile) :

" t TM S

: 30 Résonance magnétique des protons : û 1,20 (singulet, méthyle en C-6), 1,28 (doublet, J=6Hz, 1 _________méthyle en chaîne latérale), 4,35 (multiplet, méthine en C-9 i et méthine en chaîne latérale), 6,38 (large singulet, ArH en C-4), 6,48 (double doublet, J=8 et 2Hz, ArH en C-2), 7,10 35 (doublet, J=8Hz, méthyle en C-l) et 7,28 (singulet, PhH).

Spectre infrarouge (CHCl^)

Spectre de masse : m/e 394 (M+), 248, 230, 215 et 187.

67

Analyse : M+ , calculé pour C2bH34°3 : 3^4,2508 trouvé ; 394,2435 ; 15 mg (3 %) de fractions mixtes/et 6aß,7,8,9,10: 5 10aa-hexahydro-6,6-diméthyl-3~[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-di-benzo£b,d]pyrane-9ß -ol (417 mg, 87 %, sous la forme d'une hui-t le) : ! , jr xms r Résonance magnétique des protons : 1,15 (singulet, methyle en C-6), 1,28 (doublet, J=6Hz, ^ 10 méthyle en chaîne latérale), 1,42 (singulet, méthyle en C-6), j 3,85 (large multiplet, méthine en C-9), 4,35 (multiplet, méthi- ] ne en chaîne latérale), 6,42 (large singulet, ArH en C-4), 6,50 i (double doublet, J=8 et 2Hz, ArH en C-2), 7,13 (doublet, J=8Hz, \ ArH en C-l) et 7,28 (singulet, PhH).

! 15 Spectre infrarouge (CHC1_) : 3559, 3413, 1623 et -1 ύ , 1580 cm ' Spectre de masse : m/e 394 (M+), 379, 248, 288 et | 230.

i ! Analyse : ί 20 M+, calculé pour C26H34°3 : 394,2508 j trouvé : 394,2484.

! Les autres composés de l’exemple 29 sont réduits i de la même manière en leurs alcools isomères de formule : i !

OH

Ώ Z~W

J

Exemple 32 25 2,2,5-triméthyl-7-[2-(5-phénylpentyloxy)]-chromane-4-one

On chauffe à 80-85°C pendant 5,5 heures un mélange : de 20,0 g (97,0 mmoles) de 2,2,5-triméthyl-7-hydroxychromane-4- ! one, 25,9 g (107 mmoles) de méthanesulfonate de 2-(5-phénylpen- ! tyüe) et 27,6 g (200 mmoles) de carbonate de potassium anhydre 68 dans 125 ml de diméthylformamide. On laisse refroidir le mélange réactionnel et on l’ajoute a 500 ml d'eau glacée et 500 m] d'éther. On sépare la phase organique, on la lave une fois avec | 500 ml d'eau glacée et 50 ml de solution concentrée de carbo- I ‘ 5 nate de potassium, puis deux fois avec des portions de 300 ml J d'eau glacée. La phase d'extraction à l'éther est déshydratée •j sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant en un ren- ' dement quantitatif le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.

! ' r t nTMS

I 10 Résonance magnétique des protons * O qx!]· j (doublet, J=6Hz, méthyle en chaîne latérale), 1,43 (singulet, j groupes méthyle en C-2), 1,71 (multiplet, deux groupes méthy- i ‘ ‘ lène en chaîne latérale), 2,60 (singulet,-méthylène en C-3), | 2,60 (multiplet, méthylène benzylique en chaîne latérale), 15 2,63 (singulet, méthyle en C-5), 4,42 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 6,25 (multiplet, deux ArH) et 7,21 (singu- = let, PhH).

j Spectre infrarouge (CHCl^) : 1681, 1667, 1613, -1 | 1600 et 1563 cm 20 Spectre de masse : m/e 352 (M+), 206 et 191.

Exemple 33 __

De même, on prépare les composés suivants en partant de la 2-R2R3~7-hydroxy-5-R^-chromane-4-one correspon-! dante et du mésylate CH2SO2-Z-W correspondant dans lequel j 25 Z est un groupe -0-(alk2)n~W.

i i I 0 I.

1 R3^0^^0-(aiy-w j ! /λ

i U

i ! 63 i î ] j | .

j Rj" R2 R3 (allc2) H

CH3 ' CH C»3 CH2 H

| H, CH3 CH3 CH3 CH2C(C03)2(CI!2)5 _ H

I H, cu3 ch3 ch3 ch2ch(ch3)(ch2)2ch(ch3)(ch2)2 H

j ’ II, C»3 CII3 H (CH2) C1!(CH3)CH2CH(CH3)C1I2 h

H, CH3 Π II CH(CII3)(CH2)2C(CH3)2CH2 II

H, CH3 11 CH (CH2)7 C6II5 I II, CH3 h h CH(CH3)(CH2)5 C llj ' H, C»3 H CH3 CH(CH3)CH2 2-pyridyle | H, CH ‘ II H (Cll2)2 4-pyridyle : II, CH CH CH (C1I2)3 3-pyrIdyle II, CIL CIL CIL (CIL)„ ' 4-FCJI, 3 3 3 2 3 0 4 i H, CI13 H H (CU2)3 4-ClC^H^ H, CH3 H H CII(C1I3)(CII2)2 2-pyridyle II, CII3. CII3 CH CH(CH3)(CH2) 4-pyridyle H, CIl3 CII3 CH3 CII(C2H5)(CH2)2 4-pyridyle H, CII3 C1I3 H CH(CH3)(CH2)2 4-ClCgH^

! ' H, CIL CIL CIL — " C,1L

J J J . D J

H, C»3 Cll3 CII3 ™ 4-FC^I

H, CIL CIL U — 4-ClC,H.

3 3 0 4 H, CII3 CII3 CII3 — 4-pyridyle H, CII3 CII3 CII3 — 3-pyrldyle h 70

Exemple 34 9 (8H)-one d'acide 6aß,7,lo,I0aa-tétrahydro~6,6-diméthyl-3-[2-1 (5-phénylpentyloxy)^-6H-dibenzo£b, d]pyrane-l-carboxylique

On ajoute lentement 0,838 ml d’une solution de 5 permanganate de potassium 0,5M à une solution au reflux de 176 mg (0,419 mmole) de 6aß,7,lO,10aa-tétrahydro-6,6-diméthyl-3_[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane-l-carboxaldé-hyde-9(8H)-one dans 3 ml d’acétone. Au bout de 15 minutes, on ajoute encore une portion de 0,6 ml de permanganate de potas-10 sium 0,5M. On fait refluer le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes, puis on le filtre sur de la terre de diatomées. ] On évapore le filtrat et on dissout le résidu dans 200 ml I d'éther, 50 ml de chlorure de sodium saturé et 2 ml d'acide chlorhydrique IN. On sépare la phase organique, on la déshy-15 drate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir 118 mg (65 %) du produit indiqué dans le titre^sous la forme d'une mousse blanche solide.

Spectre infrarouge (CHCl-,) : 3636—2222, 1721, -1 0 1618 et 1585 cm

1 r * TMS

20 Résonance magnétique des protons :o ç^ci 1j22 (singulet, méthyle en C-6j-, 1,32 (doublet, J=6Hz, ^ | méthyle en chaîne latérale), 1,53 (singulet, méthyle en C-6), 4,20 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 6,58 (doublet, J=2Hz, ArH en C-4), 7,12 (doublet, J=2Hz, ArH en C-2), 7,30 25 (singulet, PhH) et 10,00 (large singulet, COOH).

Spectre de masse : m/e 436 (M ^ ), 290, 275 et 272.

Exemple 35 9ß-ol d'acide 6aß,7,8,9,10,10aa-hexahydro-6,6-diméthyl-3-£2-30 (5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane-l-carboxylique

On ajoute 15 mg (0,395 mmole) de borohydrure de sodium à une solution à -15°C de 65 mg (0,149 mmole) de 9(SH)-one d'acide 6aß,7,10,iOaa-tétrahydro-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)J~6H~dibenzo{]b,djpyrane-l-carboxylique dans 35 4 mi de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes, puis on l'ajoute à 150 ml d'éther et 50 ml de chlo-! rure de sodium saturé. La phase d'extraction à l'éther est i ή 71 déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est cristallisé dans du pentane en donnant 45 mg (69 %) du produit indiqué dans le titre.

] Point de fusion : l05-ll0°C.

j ' *. 5 Spectre infrarouge (CHC1-) : 3636-2105, 3279, 1 -1 I 1689, 1608 et 1577 cm .

I Spectre de masse : m/e 438 (M ® ), 420, 292, 274 | - et 259.

; Exemple 36 10 2,2,5-triméthyl-3-(3-oxobutyl)-7-[]2-(5-phénylpentyloxy)Jchro- | î mane-4-one K ......-— -, .——— — —— --------— " 1 — | · On ajoute en 30 minutes, en agitant, 20,0 g (56,8 mmoles) de 2,2,5-triméthyl-7-[2-(5-phénylpentyloxy)]-chromane-4-one dans 100 ml de formiate d’éthyle à 6,82 g 15 (0,284 mole) d’hydrure de sodium solide. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures et on le maintient à une température de 0-15°C en refroidissant. On refroidit le mélange réactionnel à 0°C et on l'ajoute à 500 ml d'éther refroidi à la glace et 200 ml d'acide chlorhydrique 3,6N refroidi à la : 20 glace. On sépare la phase organique, on 1 a lave avec trois | portions de 200 ml d'eau glacée, on la déshydrate sur du sul- ! fate de magnésium pendant 30 minutes à 0°C et on l'évapore à une température inférieure ou égale à 20°C, pour obtenir la 2,2,5-triméthyl-3~hydroxyméthylène-*7~[2-(5-phénylpentyloxy)]-25 chromane-4-one sous la forme d'une huile. Sans autre purification, on -dissout cette huile dans 200 ml de méthanol, puis on ajoute 16 ml (197 mmoles) de méthylvinylcétone et 8 ml (57,5 mmoles) de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante, puis on l'évapore 30 (t -C 20°C) pour obtenir la 2,2,5-triméthyl-3-formyl-3-oxobutyl ; 7-j^2-(5-phénylpentyloxy)3“Chromane-4~one sous la forme d'une i » huile. Sans autre purification, on dissout cette huile dans j 100 ml de méthanol, on refroidit la solution à 0ÛC et on ajoute j 50 ml d'hydroxyde de potassium 2N dans le méthanol. On agite | 35 le mélange réactionnel pendant 15 minutes à 0°C, puis on l'éva- | pore à une température inférieure ou égale à 20cC. On ajoute le • résidu à 200 ml de carbonate de potassium à 15 % froid et 500 m d'éther. On sépare la phase organique et on la lave deux fois ; 72 I avec des portions de 200 ml de solution froide de carbonate J de potassium à 15 %, on la déshydrate sur du sulfate de magné sium et on l'évapore pour obtenir une huile. On purifie cette huile par chromatographie sur colonne de 750 g de gel de silice 5 en effectuant l'élution avec un mélange d'éther et de pentane à 30 % d'éther pour obtenir 15,5 g (69 %) de 2,2,5-triméthyl-3-(3-oxobutyl)-7-£2-(5-phénylpentyloxy)3chromane-4-one.

" 2,2,5-triméthyl~3-hydroxyméthylène-7-[]2-(5-phényl- pentyloxy)]chromane-4-one :

ÔTMS

CDC1 ^>2^ (doublet, J=6Hz, méthyle en chaîne latérale), 1,55 ^ (singulet, groupes méthyle en C-2), 1,72 (multiplet, deux i ' groupes méthylène en chaîne latérale), 2,f>5 (singulet, méthyle en C-5), 2,55 (multiplet, méthylène benzylique en chaîne laté-! 15 raie), 4,42 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 6,23 (dou- j blet, J=2Hz, ArH en C-8), 6,35 (doublet, J=2Hz, ArH en C-6), i j 7,25 (singulet, PhH), 7,73 (singulet, proton vinylique en C-2') | et 15,5 (large singulet, OH).

i 2,2,5-triméthyl-3-f ormyl-3- ( 3-oxobutyl )-7~[]2-(5- 20 phénylpentyloxy)]chromane-4-one : C tms Résonance magnétique des protons :O CDC1 1,35 (doublet, J=6Hz, méthyle en chaîne latérale), 1,43 et^l,56 (singulet, groupes méthyle en C-2), 2,08 (singulet, COCH^), 2,66 (singulet, méthyle en C-5), 4,53 (multiplet, méthine en 25 chaîne latérale), 6,33 (doublet, J=2Hz, ArH en C-8), 6,46 (doublet, J^2Hz, ArH en C-6), 7,35 (singulet, PhH) et 9,91 (singulet, CHO).

Spectre infrarouge (CCI.) : 1715, 1653, 1595 et 1565 cm # 30 Spectre de masse : m/e 450 (M+), 422, 407 et 261.

Spectre ultraviolet : (c), 321 (5120), max · „ 283 (15 500), 230 (8320) et 223 (9260).

------------ 2,2,5-triméthyl-3-(3-oxobutyl)-7-£2-(5-phényl- pentyloxy)]chromane-4-one : , , , ÇTMS . -Λ 35 Résonance magnétique des protons :OcDCl (doublet, J=6Hz, méthyle en chaîne latérale), 1,38 et 1,46 (singulet, groupes méthyle en C-2), 2,15 (singulet, COCH^), i 2,60 (singulet, méthyle en C-5), 4,43 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 6,21 (doublet, J=2Hz, ArH en C-8), 6,31 (dou- 73 blet, 2Hz, ArH en C-6), et 7,25 (singulet, PhH).

Spectre infrarouge (CHC1-.) : 1724, 1678, 1605 et __ -1 1565 cm ·

Spectre de masse : 422 (H ), 407, 276 et 261.

' *. 5 Exemple 37 6a,7-dihydro-3-[2-(5~phénylpentyloxy)]-l,6,6-triméthyl-6H-di-benzo[b, d[]pyr ane-9 ( 8H)-one * On chauffe au reflux pendant 15 heures une solu tion de 3,0 g (7,1 mmoles) de 2,2,5-triméthyl-3-(3-oxobutyl)-10 7-[2-(5-phénylpentyloxy)]chromane-4-one dans 1 litre d'hydroxyde de potassium méthanolïque IN. On refroidit le mélange réactionnel et on l'évapore pour obtenir une huile épaisse que l'on ajoute à 500 ml d'eau glacée et’500’ ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée une fois avec 250 ml d'eau glacée. 1 15 La phase aqueuse totale est extraite de nouveau avec 250 ml d'éther et l'extrait est lavé une fois avec 200 ml d'eau froide. Les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en donnant une huile. L'huile est purifiée par chromatographie sur colonne de 300 g de gel de silice éluée 20 avec un mélange d'éther et de pentane à 2:ljon obtient 1j94 g (67 %) du produit indiqué dans le titre, sous la forme-d'une huile.

0 THS

Résonance magnétique des protons :O CDCl (singulet, méthyle en C-6), 1,25 (doublet, J=6Hz, méthyle en 25 chaîne latérale), 1,52 (singulet, méthyle en C-6), 2,52 (singulet, méthyle en C-l), 4,38 (multiplet* méthine en chaîne latérale), 6,25 (doublet, J=2Hz, ArH en C-4), 6,38 (doublet, J=2Hz, ArH en C-2), 6,52 (doublet, J=2Hz, H vinylique en C-10) et 7,27 (singulet, PhH).

» - 30 Spectre infrarouge (CHCl-,) : 1650, 1603, 1582 et -1 * 0 1565 cm

Spectre de masse : m/e 404 (M+), 389, 376, 297, 258 et 243.

l^\ 74

Exemple 38 6aß,7,10,10aa-tétrahydro-3~[2-(5-phénylpentyloxy)]-l,6,6-tri“ méthyl-6H-dibenzo£b, d[]pyrane--9 (8H ) —one et son isomère 6aß, lOaß_ 5 On ajoute lentement une solution de S00 mg (1,98 „ mmole) de 6a,7-dihydro-3-£2-(5-phénylpentyloxy)J-l»6, 6-trimé- ' thyl-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one dans 15 ml de tétrahydro- ! ’ furanne à une solution à -7S°C de 63 mg (9 mmoles) de lithium ! dans 100 ml d'ammoniac et 20 ml de tétrahydrofuranne. Pendant j | lo l'addition, on ajoute encore 91 mg (13 mmoles)' de lithium pour maintenir une couleur bleue dans le mélange réactionnel· Ce ' dernier est agité pendant encore 10 minutes, puis désactivé avec du chlorure d'ammonium solide en excès. On laisse l'ammoniac s'évaporer et on ajoute le résidu à 100 ml d'eau et 200 ml 15 d'éther. On déshydrate la phase d'éther sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de 300 g de gel de silice en effec-; tuant l'élution avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole à 40 % d'éther, pour obtenir dans l'ordre d'élution 344 mg 20 (43 %) de 6aP,7,lO,lOaa-tétrahydro-3-[2-(5-phénylpentyloxy)J- 1,6,6-triméthyl^6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one sous la forme d'une huile.

6TMS CDC1 ! (singulet,. méthyle en C-6), 1,25 (doublet, J=6Hz, ^ 25 méthyle en chaîne latérale), 1,48 (singulet, méthyle en C-6), : 2,28 (singulet, méthyle en C-l), 4,27.(multiplet, méthine en chaîne latérale), 6,23 (multiplet, ArH en C-2 et 4) et 7,20 (singulet, PhH).

Spectre infrarouge (CHCl^) : 1709, 1608 et 30 1575 cm“1.

Spectre de masse : m/e 406 (M+), 391, 260 et 245 ; p8 mg (5 %) de fractions mixtes, puis 270 mg (34 %)' de 6aß, 7,10,l0ap-tétrahydro~3-[2~(5~phénylpentyloxy)]- 1,6,6-triméthyl-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one sous la forme 35 d'une huile : j Résonance magnétique des protons : ^ CDC10 1,27 ! (doublet, J=6Hz, méthyle en chaîne latérale), 1,37 et 1,43 i · ] (singulet, groupes méthyle en C-6), 2,27 (singulet, méthyle en i 75 I c-1), 4,30 (multiplet, méthine en chaîne latérale), 5,22 (dou blet, J=2Hz, ArH en C-4), 6,32 (doublet, J=2Hz, ArH en C-2) et 7,23 (singulet, PhH).

Spectre infrarouge (CHCl^) : 1712, 1613 et 5 1580 cm .

Spectre de masse : m/e 405 (M+), 391, 378, 260 et 245.

Exemple 39 6aß,7,8,9,10,l0acx-hexahydro-3-[2-(5-phénylpentyloxy)-1,5, βίο triméthyl-6H-dibenzo[]b, djpyrane-9ß-ol et l’isomère 9a

On ajoute 20 mg (0,526 mmole) de borohydrure de sodium à une solution à -17°C de 286 mg (0,704 mmole) de 6aß,7,10,10aa-tétrahydro-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-l,6,6-tri-méthyl-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one dans 5 ml de méthanol.

.15 On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes, puis on l'ajoute à 50 ml de solution de chlorure de sodium saturé et 100 ml d'éther. On déshydrate la phase d'extraction à l'éther sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une huile. On purifie l'huile brute par chromatographie prépara-I 20 tive sur trois plaques de gel de silice de 20 cm x 20 cm x 2 mm que l'on élue deux fois avec de l'éther pour obtenir une bande supérieure de 6aß,7,8,9,10,lOaa-hexahydro-3-^2-(5-phénylpentyloxy )J-1,6,6-triméthyl~6H~dibenzo[b,d]pyrane-9a~ol (13 mg, 4,5 %, huile) et une bande inférieure de l'isomère 9ß-25 ol (253 mg, 88 %, huile).

Isomère 9ß : Résonance magnétique des protons : ^ CDC1 ^^5 (singulet, méthyle en C-6), 1,26 (doublet, J=7Hz, méthyle en chaîne latérale), 1,40 (singulet, méthyle en C-6), 2,35 (singulet, méthyle en C-1), 4,25 (multiplet, méthine en 30 chaîne latérale), 6,26 (doublet, J=3Hz, ArH en C~4), 6,36 (doublet, J=3Hz, ArH en C-2) et 7,30 (singulet, PhH).

' Spectre infrarouge (CHCl^) : 3571, 3448, 1613 et 1 1577 cm“1.

Spectre de masse : m/e 408 (M+), 344, 287 et 262. 35 De même, par réduction de la 6aß,Ιθθβ-cétone cor respondante, on obtient le 6aß,7,8,9,10,10aß-hexahydro-3-£2-(5-phénylpentyloxy)3*-li6,6-triméthyl~6H-dibenzo[b,d]pyrane-9ß-ol et l’isomère 9a.

76 i Exemple 40 I . Les chromane-4-ones substituées en position 1 j de l’exemple 33 sont transformées de la même façon par les ] . modes opératoires^ des exemples 36 à 38 et par le présent mode | * 5 opératoire en composés de formule ci-après dans laquelle R"^, I _ R2> R-^, (alî^) et W ont les définitions données dans l'exemple j 33 :

! OK

! ‘ vÿlpx 2 / 0 0-(alk2)-ï

Exemple 41

Formation générale d’un sel d'acide chlorhydrique 10 On fait passer du gaz chlorhydrique en excès dans une solution méthanolique du composé correspondant de formule .1 ou XI ayant un groupe basique et on ajoute de l'éther au mé-I lange résultant pour assurer la précipitation maximale du sel.

j De cette manière, les composés de formules I et II

j 15 décrits dans le présent mémoire qui portent un groupe basique sont transformés en leurs chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, acétates, butyrates, citrates, malonates, maléates, fumarates, malates, glycolates, gluconates, lactates salicylates, sulfosalicylates, succinates, pamoates, tartrates 20 et embonates.

Exemple 42 6aß,7,8,9,10,lOaa-hexahydro~9p-acétoxy-l-acétoxyméthyl-6,6-a diméthyl-3-[]2-(5~phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b,djpyrane

On refroidit à 0°C une solution de 212 mg (0,50 25 mmole) de 6aß,7,8,9,10,10a~hexahydro-6,6-diméthyl-l-hydroxy-j méthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo£b,dJpyrane-9ß-ol sous atmosphère d'azote dans 5 ml de pyridine. On ajoute 3 ml d'anhydride acétique en agitant à la solution dans la pyridine et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0°C.

77

On le verse ensuite dans 25 ml d’eau et on l'extrait avec trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les extraits, on les lave à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les concentre pour obtenir 184 mg d'une huile î . 5 brune. On purge cette huile à l'azote et on la chromatographie sur 40 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de benzène et d'éther a 9:1. Par concentration de l'éluat, on obtient le produit indiqué dans le titre.

Exemple 43 10 dl-6aß j 7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-acétamido-9-acétoxy-6,6-; dïméthyl-3-[2~(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane

En répétant le mode opératoire de l'exemple 42, mais en utilisant comme corps réactionnel le dl-6aß,7,8,9,10, 10aa-hexahydro-l~amino-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-15 6H-dibenzo[b,d]pyrane-9ß-ol, on obtient le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.

De même, les autres produits de formules I et II

j sont transformés en leurs dérivés acylés dans lesquels le '1 groupe acyle est le suivant : 20 acétyle propionyle butyryle valéryle__ j Exemple 44 j On mélange intimement 100 mg de Saß,7,8,9,10,10aa- hexahydro-6,6-diméthyl-l-hydroxyméthyl-3-£2-(5-phénylpentyl-25 oxy)]-6H-dibenzo£b,d]pyrane-9ß-ol par broyage avec 900 mg d'ami don. On charge le mélange dans des capsules de gélatine à emboîtement de manière que chaque capsule contienne 10 mg de médicament et 90 mg d'amidon.

«r

Exemple 45 30 On prépare un support pour comprimés en melangeanl les ingrédients indiqués ci-dessous : ' , Saccharose 80,3 parties j Fécule de manioc 13,2 parties | Stéarate de magnésium 6,5 parties j 35 On incorpore à la base une quantité suffisante j de Saß,7,8,9,10,^0aa-hexahydro-l-amino~6,6-diméthyl-3-(^2-(5~ j phénylpentyloxy)]~6H-dibenzo[b,d]pyrane~9p-ol pour produire ! des comprimés contenant 0,1, 0,5, 1, 5, 10 et 25 mg de substan- j 78 ! ce active.

| Exemple 46 ] j On prépare des suspensions de 6aß, 7,8,9, 10, lOact- ; hexahydro-6, 6—diméthyl-3-£2-(5-phénylpentyloxy)j-6H-dibenzo- ! * 5 [b,d]pyrane-9ß-ol en ajoutant des quantités suffisantes de ! -j s j j substance active a 0;5 % de methylcellulose pour obtenir une substance à 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5 et 10 mg de substance active i a' par ml.

I Préparation A

10 Ester méthylique d'acide 3-méthoxyisophtalaldéhydique

On ajoute lentement 1,0 mole d'hydrure de dïiso-^ butylaluminium sous la forme d’une solution IM dans le n-hexane ; ’ ( température de réaction, égaleouinf erieure a —7S°C) a une solution, i à une température de -78°C à -100°C, de 1,0 mole d'acide dimé- 15 thyl-3-méthoxyisophtalique dans 5 litres de toluène. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures après l'addition, puis on le désactive par l'addition de 10 moles de méthanol anhydre. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ; ambiante et on l’agite jusqu'à ce qu’un précipité filtrable se 20 forme. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le fil- i trat. On purifie le résidu par distillation sous vide pour obte-: nir l'ester méthylique d'acide 3-méthoxyisophtalaldéhydique.

; Préparation B

Acide 5-méthoxy-3-stilbènecarboxylique 25 On ajoute 1,0 mole de benzylphosphonate diéthyli- que à une suspension de 1,0 mole d'hydrure de sodium dans 1 litre de N,N-diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure, puis on y ajoute une solution de 1,0 mole d'ester méthylique d'acide 3-méthoxyisophtalaldéhydique dans 30 une quantité minimale de diméthylformamide. On agite le mélan-; ge réactionnel pendant plusieurs heures, puis on l’ajoute à un ! * mélange d’éther et d'eau. On lave plusieurs fois la phase d’ex- ; traction à l'éther avec de l'eau, on la déshydrate sur du sul- , fate de magnésium et on l'évapore pour obtenir un résidu. On ; 35 purifie le résidu par cristallisation dans l'hexane pour obte- j nir l'ester méthylique de l'acide 5~méthoxy-3~stilbènecarboxy- lique. L'acide libre est obtenu par chauffage au reflux d'une solution de 1,0 mole de l'ester méthylique dans 1 litre d'hy- h /Λ droxyde de sodium méthanolique ΊΝ pendant 4 à 5 heures. Le mélange réactionnel est évaporé en donnant un résidu que l’on j ajoute à de l’acétate d'éthyle. La solution dans l’acétate 79 | d'éthyle est extraite avec plusieurs portions d'eau. Les ex- t j ♦ . 5 traits aqueux rassemblés sont neutralisés à 1’acide chlorhydrj que IN et extraits avec plusieurs portions d’acétate d'éthyle. Cet extrait organique est déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé en donnant un résidu. Le résidu est purifié par cristallisation dans 1'hexane en donnant 1 ’acide*3-méthox^ lO 3-stilbènecarboxylique.

Préparation C

2-(3-méthoxyphényl)-5-phenylpentane | · On ajoute goutte à goutte en une période de 2 hev s res à un mélange au reflux de 7,32 g de magnésium dans 78 ml 15 d’éther une solution de 51,7 g de 1-bromopropylbenzène dans 234 ml d'éther. On fait refluer le mélange réactionnel pendan· encore 30 minutes, puis on y ajoute goutte à goutte une solu- i tion de 46,3 g de 3-méthoxy-acétophénone dans 78 ml d'éther e' on chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure. On désac-20 tive le mélange réactionnel par l'addition de 234 ml de chlorure d’ammonium saturé, on sépare la phase aqueuse et on l'ex trait avec trois fois 200 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l’éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous vide pour obte-25 nir une huile. Cette huile est hydrogénée dans un mélange con j tenant 600 ml d'éthanol, 4 ml d'acide chlorhydrique concentré et 10 g de palladium à 5 % fixé sur du carbone. Le catalyseur est séparé par filtration et l'éthanol est chassé sous vide. Le résidu est distillé sous vide en donnant le 2-(3-méthoxy-* 30 phényl)-5-phenylpentane.

Préparation D

2—(3-hydroxyphényl)-5-phénylpentane ·<.

________- On chauffe à 190°C pendant 2 heures en agitant énergiquement un mélange de 20 g de 2-(3-méthoxyphényl)-5-j 35 phénylpentane et de 94 g de chlorhydrate de pyridine. On re froidit le mélange réactionnel, on le dissout dans 200 ml d'acide chlorhydrique 6N et on le dilue à un volume de 600 ml avec de l'eau. On extrait la solution aqueuse avec 4 x 100 ml 80 i d'acétate d'éthyle, on déshydrate les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et on les concentre sous vide pour obtenir le produit brut qu'on purifie par „ chromatographie sur gel de silice pour obtenir le 2-(3-hydroxy- 5 phényl)-5-phénylpentane sous la forme d'une huile.

On prépare de la même manière les composés suivants à partir de l'alcool correspondant et du l-R'g-3-méthoxy-, benzaldéhyde correspondant ou de la i-R"^~3-méthoxyphénylcétone correspondante par les opérations des préparations C et D. Par 10 commodité, les diverses valeurs de R"^ pour des valeurs données de Z et W ont été récapitulées sous forme de tableau.

χ.

fo) z-w I V__Z W ·.

I PE, H, CH3 (CR2)3 H

I PE, H, CI13 C(CH3)0(CH2)6 H

j PE, H, CH3 CH(CH3)CH(CH3)(CH2)5 H

- PE, H, CH3 (CH^ H

PE, H, CH3 (CH2)10 ' H

j PE, CH3 CE(CH3)(CH2)3 A-FC6H4 ! PE, H CH(CH3)(CH2>3 4-pyridyle ?E, H ' (CH2)8 ' C6H.

PE, CH. C(CH-)-(CH„), 4-ClC,H, , J> j Z À b o «4 PE ch(ch3) (ch2)2ch(ch3) c6k5 PE, H CH, 4-C1C.H, 2 o 4

PE, CH3 (dg), H

h, ch3 auc2H5)(cH2)3 c6h5 PE, CII3 C(CH3)2 C6H5 H, Ciî3 (CH2)4 C6H- h, ch3 (ch2)2ch(c2h5) c6h.

H, CH- CH(CH_)CH CH(C-Hc) C-Hc J j Z Z j b j Œy Œ(CH3)(CH2)3 C6H5 PE = 2~phényléthényle.

i ! 81 i

Préparation E 3-benzyloxyacétophénone

On ajoute sous atmosphère d'azote en une période de 1,5 heure 531 ml d'une solution 2M de méthyl-lithium (1,06 M) w 5 à une solution sous agitation énergique de 116 g (0,532 mole) d’acide 3-benzyloxybenzoïque dans 250 ml d'éther et 1400 ml de tétrahydrofuranne, le mélange étant maintenu à 15-20°C.

Après agitation pendant encore 0,75 heure à 10-15°C, on ajoute lentement 600 ml d'eau en maintenant la température de réac-10 tion au-dessous de 20°C. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec trois fois 250 ml d’éther. On rassemble les phases organiques, on les lave avec quatre fois 300 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on'les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre sous vide pour obtenir les 15 produits sous la forme d'une huile.

I Préparation F

I 3-(3-benzyloxyphényl)crotonate d'éthyle (réaction de Wittiq) ] On chauffe sous atmosphère d'azote à 170°C pendant | 4 heures un mélange de 29,4 g (0,13 mole) de 3-benzyloxyacéto- j 20 phénone et de 90,5 g (0,26 mole) de carbéthoxyméthylènetriphé- ! __nylphosphorane. La masse fondue claire est refroidie à la tem- | pérature ambiante, triturée à l'éther et le précipité d'oxyde ! de triphénylphosphine est enlevé par filtration. Le filtrat est concentré sous vide en un résidu huileux qui est chromatogra- 25 phié sur 1500 g de gel de silice et élue avec des solutions de benzène et d'hexane de concentrations croissantes en benzène, en commençant par un mélange à 60-40 et en terminant avec du benzène à 100 %. Par concentration de fractions convenables, on obtient un résidu huileux qui cristallise dans 1 'hexane.

30 On prépare de meme le 3-( 3-méthoxyphényl ) crotonate d’éthyle à partir de 43,1 g de 3-méthoxyacétophénone et de * 200 g de carbéthoxyméthylènetriphénylphosphorane.

Préparation G

3-(3-benzyloxyphényl)-l-butanol 35 On ajoute 17,7 g (60 mmoles) de 3-(3-benzyloxyphé- nyl)crotonate d'éthyle dans 250 ml d'éther à un mélange de 3,42 g (90 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 250 ml d'éther. On ajoute 0,18 g (1,35 mmole) de chlorure d'alu· i 82 minium et on fait refluer le mélange pendant 12 heures, puis on le refroidit. On ajoute successivement 3,4 ml d’eau, 3,4 ml d’hydroxyde de sodium 6N et 10 ml d’eau au mélange réactionnel.

! Les sels inorganiques qui précipitent sont séparés par filtra- j 5 tion et le filtrat est ensuite concentré sous vide en donnant ] - l'alcool désiré sous la forme d'une huile.

| Le 3—(3-méthoxyphényl)crotonate d'éthyle est ré— | * duit de la même façon en 3-(3-méthoxyphényl)-l-butanol.

! Préparation H

10 Tosylate de 3-(3-benzyloxyphényl)butyle

On ajoute 9,8 g (51 mmoles) de chlorure de tosyle ' à une solution de 12,8 g (50.mmoles) de 3-(3-benzyloxyphény1)- 1-butanol dans 90 ml de pyridine à -45°C.~ On maintient le mélange réactionnel à -35°C pendant 18 heures, puis on le dilue 15 avec 1500 ml d’acide chlorhydrique 2N froid et on l'extrait ! avec cinq fois 250 ml d’éther. Les extraits rassemblés sont i | lavés avec une solution saturée de. chlorure de sodium (quatre fois 250 ml), puis déshydratés sur du sulfate de sodium. Par concentration de l'extrait déshydraté, on obtient le produit 20 sous la forme d'une huile. On le cristallise par traitement avec un mélange d'éther et d'hexane. __

Préparation I

3-(3~benzyloxyphényl)-1-phénoxybutane

On ajoute sous atmosphère d’azote une solution 25 de 4,56 g (48,6 mmoles) de phénol dans 40 ml'de diméthylforma-mide à une suspension d’hydrure de sodium (2,32 g, 48,6 mmoles, suspension à 50 % préalablement lavée au pentane) dans 70 ml de diméthylformamide à 60°C. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 60-70°C, puis on y ajoute une solution de 30 19,46 g (46,3 mmoles) de tosylate de 3-(3-benzyloxyphényl)butyl· dans 80 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à 80°c pendant une demi-heure, puis on le laisse refroidir | à la température ambiante, on le dilue avec 2500 ml d'eau froi- : de et on l'extrait avec quatre fois 400 ml d'éther. Les extrait j 35 rassemblés sont lavés successivement avec deux fois 300 ml j d'acide chlorhydrique 2N froid et trois fois 300 ml de solution ' saturée de chlorure de sodium, puis déshydratés sur du sulfate | de sodium. Par élimination du solvant sous pression réduite, i I · I 83 ! on obtient le produit sous la forme d'une huile. Le résidu ! huileux est dissous dans du benzène et la solution est filtrée sur 100 g de gel de silice. Par concentration du filtrat sous j pression réduite, on obtient le produit sous la forme d'une * 5 huile.

En répétant les modes opératoires F à I, mais en utilisant le corps réactionnel correspondant de formule : c7h7o^SX?-R.

(dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et R'^ est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle : 10 ou un groupe 2-phényléthényle), le carbéthoxy (ou carbométhoxy! ! alkylidènetriphénylphosphorane correspondant et l'alcool, le : phénol ou 1'hydroxypyridine correspondant comme corps réaction- j nels, on obtient les composés suivants : i ~~ i j I T> '* [ol

H5C6CH20 (alk^-O-Calb2)n-W

Par commodité, les diverses valeurs de R"^ et de 15 W pour des valeurs données de -(alk^)-0-(alkg) - sont groupées sous forme de tableau.

L

84 . 0) a >.

^ -H

*r-< U * I s £ f g* f- sr s h? u 3 s 3 ^ i 5° -** J G3 G* ~0 <T Ό ^3 r rn

! I Ή ^ *î-t -H vO-H-Cj-J

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II III «I

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— =:îuîl,=:o.oo — 3\ i i | j i 85 j

j Préparation J

; 3-(3-hydroxyphényl)-1-phénoxybutane | On hydrogène pendant 2 heures sous pression d'hydr« gène de 4,2 bars en présence de 1,5 g de palladium à 10 % sur *- 5 du carbone une solution de 11,2 g (33,5 mmoles) de 3-(3-benzyl- oxyphényl)~l-phénoxybutane dans un mélange de 110 ml d'acétate d'éthyle, llo ml d'éthanol et 0,7 ml d'acide chlorhydrique. En " enlevant le catalyseur par filtration et en concentrant le fil trat, on obtient une huile. On purifie cette huile par chroma-10 tographie sur 100 g de gel de silice en effectuant l'élution avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle contenant O à 10 % d'acétate d'éthyle. Les fractions moyennes sont rassemblées et concentrées en donnant le produit indiqué dans le titre,sous la forme d'une huile.

! 15 Préparation K

j . -c----- l-bromo~3-(3-méthoxyphényl)butane i

On ajoute une solution de 5,7 ml (0,06 mole) de tribromure de phosphore dans 30 ml d'éther à une solution de 25,8 g (0,143 mole) de 3-(3-méthoxyphényl)-1-butanol dans 20 ml 20 d'éther entre -5 et -10°C et on agite le mélange réactionnel entre -5 et -10°C pendant 2,5 heures. On le laisse ensuite se 1 réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant en- j core 30 minutes. On verse le mélange sur 200 g de glace et on j extrait le mélange résultant avec trois fois 50 ml d'éther. Les 25 extraits rassemblés sont lavés avec trois fois 50 ml de solutio d'hydroxyde de sodium à 5 %, une fois 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, puis ils sont déshydratés sur du sulfate de sodium. Par élimination de l'éther et distillation du résidu sous vide, on obtient le produit indiqué dans le titre.

30 Les composés suivants sont préparés à partir du corps réactionnel correspondant :

R^M

ay'élL.

h 86 dans laquelle R"^ est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle : et R’ est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, et du carbéthoxyalkylidènetriphénylphosphorane correspondant par les modes opératoires des préparations H, F, G et K.

» p ’’ ià H;}C0^-/X-Z~3r R "

R1 Z

h, ch3 (ra,)3 H, CH (CH_), J 2 4 H, CH C(C H_)CH0 J 2m ^ àm

| 5 Préparation L

! I 4-(3-hydroxyphényl)-1-(4-pyridyl)pentane

On ajoute un mélange de 17,9 g (35,4 mmoles) de j bromure de 3-(3-méthoxyphényl)-butyltriphénylphosphonium dans 50 ml de diméthylsulfoxyde à 3,79 g (35,4 mmoles) de 4-pyridine-10 carboxaldéhyde dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite le mélange résultant goutte à goutte à une suspension de 50 % d'hydrure de sodium (1,87 g (39 mmoles) dans 20 ml de tétr; hydrofuranne en opérant sous atmosphère d'azote entre 0 et 5°C. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 15 1 heure à 0-5°, puis on le concentre sous pression réduite. On dilue le concentré avec 200 ml d'eau, puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. La solution aqueuse d'acide est extraite avec quatre fois 50 ml de benzène. Elle est ensuite rendue basique et extraite avec trois fois 50 ml d'acétate 20 d'éthyle. Par évaporation des extraits rassemblés après déshydratation sur du sulfate de magnésium, on obtient, le 4 — (3 — méthoxyphényl)-l-(4-pyridyl)-l-pentène sous la forme d’une huile.

/ 87

Par hydrogénation catalytique du dérivé de pentène ainsi produit dans 250 ml d'éthanol» on utilisant 1 g de palladium à 10 % fixé sur du charbon de bois sous pression de 3,15 bars et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, on obtient le 5 4-(3-méthoxyphényl)-l-(4-pyridyl)-pentane en un rendement quan- , - _ titatif.

Le dérivé de pentane ainsi obtenu est déméthylé par chauffage d'un mélange du composé (6,38 g, 25 mmoles) et de 35 g de chlorhydrate de pyridine sous atmosphère d'azote 10 à 210°C pendant 8 heures. Le mélange chaud est versé dans 40 ml d'eau et la solution résultante est rendue basique par. addition d'hydroxyde de sodium 6N. L'eau et la pyridine sont ! chassées par distillation sous vide. On ajoute 50 ml d'éthanol J au résidu et on sépare par filtration les sels inorganiques 15 qui précipitent- On concentre le filtrat sous vide et on chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice en utilisant comme agents d'élution 4 litres d'éthanol à 5 % dans le benzène, 1 litre d’éthanol à 10 % dans le benzène, 1 litre d'éthanol à 13 % dans le benzène et 5 litres d'éthanol à 16 % dans 20 le benzène. Le produit est isolé sous la forme d'une substance solide vitreuse par concentration de fractions correspondantes de 1'éluat.

Le bromure de 3-(3-méthoxyphényl)butyltriphényl-phosphonium est préparé par chauffage au reflux d'un mélange ; 25 de 19,09 g (78,5 mmoles) de l-bromo-3-(3-méthoxyphényl)butane t | et de 20,5 g (78,5 mmoles) de triphénylphosphine dans 60 ml de ί ^ xylène pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à la température ambiante et filtré .. Le résidu du filtre est lavé à l'éther et déshydraté au dessiccateur à vide ί 30 en donnant le produit.

En répétant ce mode opératoire, mais en utilisan s le bromo-(3-méthoxyphényl)al cane correspondant et l'aldéhyde phénolique ou la cétone phénolique qui convient, on obtient 1 composés suivants : : (u .

88

i ' A

‘J

R^' Z W

H, CH^ (CH )3 2-pyridyle H (CH2)3 3-pyridyle H, CH^ (CH^)3 4-pyridyle H, CH3 (CH2)4 2-pyridyle CH3 ^CH2^4 ' A-pyridyle H, CH. CH CH(CH.)CH. 2-pyridyle j j Z ό Δ | H CH(CH3)CH(CH3)CH, 3-pyridyle j H, CH3 CH(CH3)CH(CH3)CHz A-pyridyle .

j H, CH3 CH(CH3)(CH2)3 3-pyridyle | H CH(CH3)CH(C2H_)CH2 A-pyridyle ï CH3 CH(C2H5)(CH2)2 4-pyridylg H CH(C2H.)(CH2)3 3~pvridyle CH3 CH(C H )CH(C2H )CH2 A-pyridyle i CH. (CH,), C,H_ | 3 2'6 6 p I - ch3 (ch2)8 c6h5 j H CH(CH3)(CH2)7 C6H_ ! H, CH. CH(CH-)(CH.), 4-FC,H, j J J Z J 0 4 ί H C(CH,),(CH,), c£h_

5 l L J DJ

H CH(CH3)(CH2)3 A-C1C6H4 CH. CH(CH,)(CH.), A-C1C.H, J 3 L 4 b Ï H CH(CH,)(CH,). A-FC,H, J II b-4

h, ch3 ch(ch3)ch(ch3)(ch2)5 H

A H, CH, C(CH.) , (CH.), H

j l ·. o

H, CH3 (CH2)5 H

Ιλ ! i î 89

Préparation Μ 3-méthoxy-5~(2-phényléthényl)acétophénone

On ajoute du méthyl-Iithium (501 ml d’une solution 2M, 1,00 mole) en une période de 2,0 heures sous atmosphère 5 d’azote à une solution sous agitation énergique de 115,1 g a (0,50 mole) d'acide 5~méthoxy-3-stilbènecarboxylique dans 200 m d'éther et 1200 ml de tétrahydrofuranne à 15-20°C. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 heure à 15-20eC, puis on ajoute lentement 600 ml d'eau en maintenant la température au-10 dessous de 20°C. On sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec trois fois 250 ml d’éther et on lave les extraits rassemblés avec quatre fois 250 ml de saumure saturée, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium.' Par concentration de l'extrait déshydraté, on obtient le composé indiqué dans le titre, sous 15 la forme d'une huile.

Préparation N

En suivant les modes opératoires des préparations F-I et L, on prépare les composés énumérés ci-dessous à partir des corps réactionnels correspondants et de 3-méthoxy-5-(2-20 phényléthényl)acétophénone.

h 90 ] > ; ' (Ô) ' ‘ Y ' : *'* fpl ' r H.cr^^ z-w ’ Z w i ---”— -- ” ' (CH2)3 h ! c(gî3)2(ch2)6 h.

Oî(CH3)Oî(CH3)(CH2)5 h ch(ch3)(ch2)3 c6h. "

(σί2)ιο H

OUCH3)(CH2)3 4_FC6a4 c(ch3)2(ch2)6 4-cic.h^ CH(C,H.)CIî„ c.h.

CH(CH3)(CK2)3 4-pyridyle (CH2)5 2-pyridyle (ch2)5 h (ch2)8 C6H_ CH(CH )(CH,)2CH(CH3) · C&H5 CH2 · 4-ClC^ I ia2>3-°- C6s5 1 . (CH2)3-0-CH2 4-FC&H4 j (ch2)3-o-ch(ch3)(ch2)2 c6h5 j CH(CH3)(CH2)2-0-(CH2)4 4-pyridyle '

i (ch2)3-o-(ch2)3 H

j (CH2)3-0- 4-FC6K4 j /' (Cd2)4~0-CH2 ^-FC6d4 j ai(cH )(ch2)2-o-ch(ck3) c6h5 i ; ch(c2h5)(œ2)2-o- c6h, (ch2)4-o- h

(CH ''O CH

: 6 5 i (CH7) QCH(CH3)(CH.,), 4-pyricyle I (CHp. ' h ! C<CH3>2 C6H5

Claims (5)

1. Procédé de préparation d'un dibenzo [b ,d]-pyrane de formule : Γ"δχι Ri ' . Formule A vf X0/. Cl *J dans laquelle Q représente HL f0R ou 0 et » OR est un groupe hydroxy ou alcanoyloxy contenant 1 à 5 atomes de carbone ; R^ est. un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, hydroxyméthyle, alcanoyloxyméthyle contenant 1 à 5 atomes de carbone dans la frac- ; tion alcanoyle, un groupe for-myle, carboxy, carbamyle, alkylsulfo- namido contenant 1 à 6 atomes de caidaone, phénylalkylsulfonamido contenant 1 à 4 atomes de carbone dans la fraction alkyle ou un groupe -NR.Rr dans lequel R. est un atome d'hydrogène ou un groupe i 4 ο 4 j alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, tandis que R^ est un i groupe R^ ou un groupe alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, à condition que, lorsque R^ est un groupe alcanoyle, R^ soit un atome VL'hydrogène ; | chacun des symboles R9 et R est un atome d'hydrogène ou un groupe i 6 ] méthyle j i i Z représente : { (a) un groupe alkylène contenant 1 à 10 atomes de carbone ; (b) un groupe "(âlk^-O-ial^)^- dans lequel i chacun des symboles (alk^) et (alk^) est un groupe alkylène con tenant 1 à 10 atomes de carbone, à condition que la somme des 1 atomes de carbone de (alk^) plus (alk^) ne dépasse pas 10 ; chacun des indices m et n est égal à 0 ou 1 ; et ! " W est un atome d'hydrogène, un groupe pyridyle ou un groupe de j formule ~(o)—W1 dans laquelle est un atome d'hydrogène, un j j atome de fluor ou un atome de chlore ; | ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un j composé de formule B ou de formule C : i i ί j, ί A ·, À , *, r Α^0/V\ z-w 0/^Ά\ z_w

3 R3 ' A Formule B Formule C et si Q doit être un groupe de formule H ,0R ^ N dans laquelle OR est un groupe alcanoyloxy, faire reagir un j composé de formule A dans laquelle Q est un groupe de formule : ! H OR ! 1. x } j j dans laquelle OR est un groupe OH, avec un acide, un chlorure j d’acide ou un anhydride d’acide approprié.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’on effectue la réduction d'un composé de formule C en utilisant un hydrure métallique. 3» Procédé suivant la revendication 2, caracté-j risé en ce que 1'hydrure métallique est le borohydrure de sodium, j 4· Procédé suivant l'une quelconque des reven- i dications 2 et 3> caractérisé en ce qu’on prépare le composé de ' formule C lui-même par réduction d'un composé de formule B. 5* Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction du composé de formule B 1 par une réduction de Birch.

6. Procédé suivant la revendication 5> caracté- 1 ' ^ risé en ce qu'on utilise le lithium comme métal réducteur dans la j “ réduction de Birch. i 7· Procédé de préparation d'un dibenzo[b,djpyrane de formule : h ! I α : λ, ! /' Z-W dans laquelle est un atome d'hydrogène ; R2 , R^, Z et W ont les mêmes significations que cellts indiquées en revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule : 0^(ch2)^0 CHO /^o/n/n z-w R3 I dans laquelle v est égal à 2, 3 ou 4 j R2> ^3* Z et W ont les 1 signifïcati.ons définies précédemment, à ime déformylation en ! utilisant du chlorure de tris~triphénylphosphine-rhodium, tandis I que le cétal est décétalisé par hydrolyse acide. h

8. Procédé de préparation d'un chromane-4-one-5-carboxaldehyde de formule O fS CllO .1' dans laquelle et ont les significations définies dans la revendication 1, tandis que Z-W est un groupe de formule -0-(all^) _W où n et W ont les significations définies dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule Y O . z -w R3 dans laquelle Y est un groupe de formule ; [oj °u i - ° ] où R2, Rj, ^ et ^ 0111 les significations définies ci-dessus, ! en utilisant du periodate de sodium et du tétroxyde d'osmium. : μ^γ\ν\\ j