CH621785A5 - - Google Patents

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CH621785A5
CH621785A5 CH1388576A CH1388576A CH621785A5 CH 621785 A5 CH621785 A5 CH 621785A5 CH 1388576 A CH1388576 A CH 1388576A CH 1388576 A CH1388576 A CH 1388576A CH 621785 A5 CH621785 A5 CH 621785A5
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dibenzo
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Jasjit Singh Bindra
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Pfizer
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Description

La présente invention est relative à de nouveaux dibenzo-pyrannes et elle concerne plus particulièrement des 1,9-dihydroxy-hexahydrodibenzopyrannes ayant en position 3:1) un groupe aryle ou cycloalkyle (W) lié à la position précitée par un groupe alkylène, ou 2) un groupe méthyle, aryle ou cycloalkyle lié à la position précitée par l'intermédiaire: a) de groupes O, S, SO ou S02, ou b) d'un groupe alkylène interrompu par un groupe O, S, SO ou S02, ou c) d'un groupe alkylène fixé dans la position 3 précitée ou aux-dits groupes méthyle, aryle ou cycloalkyle par O, S, SO ou S02; ces composés peuvent être utilisés comme agents analgésiques, hypotenseurs, antisécrétoires et antianxiété et comme agents immunodépresseurs et tranquillisants pour les mammifères, y compris l'homme.
En dépit du fait qu'on dispose actuellement d'un certain nombre d'agents analgésiques, la recherche d'agents nouveaux et perfectionnés continue, ce qui indique le manque d'agents utiles pour lutter contre des degrés élevés de douleurs et qui ne comportent qu'un minimum d'effets secondaires. L'agent le plus couramment utilisé, c'est-à-dire l'aspirine, n'a aucune valeur pratique pour lutter contre des douleurs graves et est connu comme présentant divers effets secondaires indésirables. D'autres agents analgésiques plus puissants tels que le d-propoxyphène, la codéine et la morphine sont susceptibles de provoquer une accoutumance. Le besoin d'agents analgésiques perfectionnés et puissants est de ce fait évident.
2
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621 785
Les propriétés analgésiques de 9-nor-9ß-hydroxyhexahydro-cannabinol et d'autres composés à structure cannabinoïde, tels que le A8-tétrahydrocannabinol (A8-THC) et son métabolite primaire, le ll-hydroxy-A8-THC ont été décrites par Wilson et May,
«Absts, Papers, Am., Chem. Soc., 168 Meet.», MEDI 11 (1974) et «J. Med. Chem.», 17, 475-476 (1974).
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3507885 et 3636058, délivrés respectivement le 21 avril 1970 et le 18 janvier 1972, décrivent divers l-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo-[b, d]-pyrannes ayant des substituants en position 9, tels que les groupes oxo, hydrocarbyle et hydroxy ou chloro, hydrocarbylidène, et des intermédiaires pour ces composés.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3649650 délivré le 14 mars 1972, décrit une série de dérivés de tétrahydro-6,6-9-tri-alkyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne comportant en position 1 un groupe co-dialkylaminoalcoxy, comme agents psychothérapeutiques.
Le brevet allemand N° 2451934, publié le 7 mai 1975, décrit les l,9-dihydroxyhexahydrodibenzo-[b,d]-pyrannes et certains de leurs dérivés 1-acylés ayant en position 3 un groupe alkyle ou alcényle, comme agents hypotenseurs, psychotropes, sédatifs et analgésiques. Les hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]-pyran-9-ones précurseurs utilisés pour leur préparation et dont on indique qu'ils ont la même utilité que les composés 9-hydroxy correspondants sont décrits dans le brevet allemand N° 2451932 publié le 7 mai 1975.
Le brevet allemand N° 2415697, publié le 17 octobre 1974, décrit des dérivés de l-hydroxy-6,6,9-triméthylhexahydrodibenzo-[b,d]-pyranne et leurs intermédiaires, ayant en position 3 un groupe aralkyle, aralkyle substitué ou pyridylalkyle. Ils sont utiles comme agents analgésiques et comme tranquillisants doux.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3856821, délivré le 24 décembre 1974, décrit une série de 3-alcoxydibenzo'-[b,d]-pyrannes ayant une activité antiarthritique, anti-inflammatoire ainsi qu'une activité sur le système nerveux central.
Une synthèse stéréospécifique de (—)trans-6a,7,8,10a-tétra-hydro-3-pentyl-6,6-9-triméthyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran-l-ol, connu plus couramment comme (—J-A'-tétrahydrocannabinol, a été décrite par Razdan et coll. («J. Am. Chem. Soc.», 96, 5860-5, 1974). Le procédé, c'est-à-dire une synthèse en un stade, comprend la réaction de cis/trans — (+)—p-mentha-2,8-dièn-l-ol avec de l'olivétol en présence d'éthérate de trifluorure de bore et de sulfate de magnésium anhydre dans du chlorure de méthylène à 0°C. Le composé tétrahydro ainsi produit est transformé en composé 9-cétohexahydro correspondant au moyen du procédé de Wildes et coll. [« J. Org. Chem.», 36,721-3 (1971)]. Ce procédé comprend la méthylation du composé 1-hydroxytétrahydro avec obtention de son éther méthylique et, à partir de celui-ci, de son produit d'addition d'acide chlorhydrique par réaction avec du chlorure de zinc et HCl à 0°C dans du chloroforme. Le produit d'addition est ensuite déshalogénohydraté par réaction avec du tricyclopentyl-carbinolate de potassium de manière à obtenir l'éther méthylique de 6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-penty]-6,6-diméthy]-9-méthylène-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-l-ol correspondant. L'oxydation du groupe 9-méthylène par du permanganate/periodate de potassium donne la 9-cétone. La déméthylation de l'éther méthylique au moyen de chlorure de pyridinium ou d'un autre réactif acide donne l'alcool.
Bergel et coll. [«J. Chem. Soc.», 386-7 (1943)] ont fait des recherches sur le remplacement du groupe pentyle en position 3, du 7,8,9,10-tétrahydro-3-pentyl-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran-1 -ol par un groupe alcoxy (butoxy, pentoxy, hexoxy et octoxy) et ils ont trouvé qu'il conduisait à une activité biologique. Le dérivé hexoxy a été décrit comme présentant une faible activité de hachich à une dose de 10 à 20 mg/kg. Les éthers restants n'ont présenté aucune activité à des doses jusqu'à 20 mg/kg.
Dans une étude plus récente, Loev et coll. [«J. Med. Chem.», 16, 1200-6 (1973)] décrivent une comparaison de 7,8,9,10-tétrahydro-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran-l-ols substitués en 3 dont le substituant en 3 est un groupe — OCH(CH3)C5Hn,
—CH2CH(CH3)C5Hii ou CH(CH3)C5Hu. Le composé contenant une chaîne latérale à fonction éther présentait une activité sur le système nerveux central inférieure de 50% à celle du composé correspondant dans lequel la chaîne latérale alkylique est directement fixée sur le cycle aromatique, au lieu d'être fixée sur un atome d'oxygène intermédiaire, et était 5 fois plus actif que le composé dans lequel l'oxygène est remplacé par du méthylène.
On a maintenant trouvé une classe de composés efficaces comme agents analgésiques, hypotenseurs, antisécrétoires et antianxiété ainsi que comme agents immunodépresseurs et tranquillisants, c'est-à-dire les l,9-dihydroxydibenzo-[b,d]-pyrannes (formule I) qui ne sont pas des narcotiques et qui ne sont pas susceptibles de produire une accoutumance. En outre, on a également trouvé des intermédiaires utiles (formules II et III) pour la préparation des composés précités et des dérivés des composés précités utiles comme formes de posologie (formule I, R^ hydrogène). Les composés répondent aux formules
OR
Z-W
R0
OR
Z-W
et
OR
2-W
où R est choisi dans le groupe consistant en hydrogène et alcanoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone;
Rx est choisi dans le groupe consistant en hydrogène, alcanoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et — CO—(CH2)P — NR2R3, où p est égal à 0 ou à un nombre entier de 1 à 4 ; chacun des groupes R2 et R3 est choisi, lorsque ceux-ci sont pris individuellement, dans le groupe consistant en hydrogène et en alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; R2 et R3 forment, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'azote auquel ils sont fixés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons choisi dans le groupe consistant en pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino et N-alkylpipérazino ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alkyle;
Chacun des radicaux R* et R5 est choisi dans le groupe consistant en hydrogène, méthyle et éthyle;
R0 est choisi dans le groupe consistant en oxo et alkylènedioxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone;
Z est choisi dans le groupe consistant en a) alkylène ayant de 1 à 9 atomes de carbone;
b) — (alki)m—X—(alk2)„ — où chacun des groupes (alki) et (alk2) comporte de 1 à 9 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone dans (alki) et (alk2) ne soit pas supérieure à 9;
5
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65
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4
Chacun des symboles m et n est égal à 0 ou 1 ;
X est choisi dans le groupe concistant en O, S, SO et SO2, et W est choisi dans le groupe consistant en méthyle, pyridyle,
consistant en hydrogène, fluor et chlore, et
/-- (cVa ~\
-ch ch-w2
<CH2>b où W2 est choisi dans le groupe consistant en hydrogène et
■W ; a est un nombre entier de 1 à 5 et b est égal à 0 ou à
un nombre entier de 1 à 5, à condition que la somme de a et b ne soit pas supérieure à 5,
à condition que, lorsque W est un groupe méthyle, Z soit un groupe — (alkj)ra—X—(alk2)„ —.
Les composés ayant les formules ci-dessus contiennent des centres asymétriques dans les positions 6a et/ou 10a. Il peut y avoir des centres asymétriques supplémentaires dans le substituant (—Z— W) en position 3, dans la position 6 et dans la position 9. On préfère en général des diastéréo-isomères avec la configuration 9ß par rapport aux isomères 9a du fait de leur activité biologique quantitativement supérieure. D'une manière similaire, on préfère les diastéréo-isomères (6a, 10a) trans par rapport aux diastéréo-isomères (6a, 10a) eis.
Dans les formules ci-dessus, les lignes ondulées sont destinées à indiquer les diastéréo-isomères dans les positions 9 et 6a, 10a.
En général, les énantiomorphes optiquement actifs comportant la même configuration absolue à la fois dans les positions 6a et 10a que les cannabinols naturels sont préférés en raison de leur activité biologique quantitativement supérieure. Les modifications racé-miques de ces composés peuvent être utilisées telles quelles du fait qu'elles contiennent 50% de l'énantiomorphe plus actif. L'utilité des mélanges racémiques, des mélanges diastéréo-isomères de même que des énantiomorphes et des diastéréo-isomères purs est déterminée par les évaluations biologiques décrites ci-dessous.
Bien que les composés de formule II soient décrits dans la présente description comme des intermédiaires pour les composés de formule I, un grand nombre de ces composés, en particulier ceux dans lesquels le substituant sur le carbone 9 est un groupe oxo (=O), présentent également une activité analgésique et tranquillisante.
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels le groupe OR en position C-9 a la composition ß. Ces composés sont plus puissants et plus efficaces que les composés a correspondants.
Les composés de formule I, dans lesquels les diverses variables ont les significations indiquées dans le tableau A, sont d'un intérêt spécial:
Tableau A
OR
ORt
Z
m n
W
ß-OH
OH
alkylène ayant de
-
—
phényle, pyridyle
1 à 6 atomes de
carbone
ß-OH
OH
—(alki)m—X—
1
1
phényle, pyridyle
(alk2)„—
ß-OH
OH
—(alki)m—X—
1
-
phényle, pyridyle
ß-OH
OH
—X—(alk2)„ —
—
1
phényle, pyridyle
On préfère en particulier les composés de formule I du tableau A dans lesquels Z—W, le substituant en C-3, a les significations indiquées dans le tableau B, en raison de leur puissance:
Tableau B
a) ~(CHz)q-C6Hs b) -CH(CH3)-(CH2),-C6H5
c) -[(CHaJJ.n-O-KCHïXI.-CeH,
d) -[CH(CH3)—(CH2)q]m—O — [CH(CH3)-(CH2)t]„-C6H5
e) — [(CH2)q]m—O—[(CH2)t]„—CH3
f) — [CH(CH3)—(CH2)q]m—O—[CH(CH3)—(CH2),]n—CH3
Dans le tableau B, chacune des lettres q et t est un nombre entier de 1 à 4, et chacune des lettres m et n est égale à 0 ou 1, à condition que l'une seulement des lettres m et n soit égale à 0.
En outre, les intermédiaires pour les composés intéressants mentionnés ci-dessus (tableaux A et B), et en particulier les 6a,7-di-hydro-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-ones et les 6a,7,10,10a-tétrahydro-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-ones de formules II et III constituent les classes préférées d'intermédiaires, du fait qu'ils forment des précurseurs par rapport aux composés des tableaux A et B.
Les composés de l'invention de formule III sont aisément préparés par annellation des cycles de la 5-ORi-3-hydroxyméthylène-2-R4R5-7-(Z—W)-4-chromanone appropriée avec la méthyl-vinylcétone en présence d'une base, par exemple d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un alcoxyde de métal alcalin ou d'une base organique tertiaire telle que la triéthylamine, pour effectuer l'addition de Michael, puis on traite par une base, par exemple par un hydroxyde ou un alcoxyde de métal alcalin (hydroxyde, éthanolate ou métha-nolate de sodium ou de potassium) pour compléter la cyclisation aldolique.
La 6a,7-dihydro-l-OR1-6,6-R4, R5-3-(Z-W)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one résultante est alors transformée au moyen d'une réduction de Birch en composé 6aß,7,10,10aa-t0tra-hydro correspondant (formule II, R0=oxo). La réduction est commodément effectuée en utilisant du lithium comme métal. On peut aussi utiliser du sodium ou du potassium. La réaction est effectuée à une température comprise entre environ — 35 et — 80° C. La réduction de Birch est préférée, du fait qu'elle offre une stéréo-sélectivité conduisant à la formation de la cétone trans désirée de formule II.
Le traitement dès composés de formule II et III où R0 est un groupe oxo par l'alkylèneglycol approprié ayant de 2 à 4 atomes de carbone en présence d'un agent de déshydratation tel que l'acide p-toluènesulfonique ou d'un autre acide utilisé dans une cétalisation (acide oxalique, adipique) donne les cétals correspondants.
La réduction des groupes 9-oxo des composés des formules II. et III (R0=oxo) au moyen d'une réduction par un hydrure métallique donne des composés de formule I (R=H). Comme exemples des hydrures métalliques utilisables pour cette transformation, on peut mentionner l'hydrure de lithium et d'aluminium, le boro-hydrure de lithium et le borohydrure de sodium. On préfère le boro-hydrure de sodium comme agent de réduction à ce stade, étant donné que non seulement il donne des rendements satisfaisants en produit désiré, mais réagit également suffisamment lentement avec les solvants hydroxylés (le méthanol, l'éthanol, l'eau) pour permettre leur utilisation comme solvants. On utilise en général une température comprise entre environ 0 et 30° C. On peut utiliser des températures inférieures, descendant même jusqu'à environ — 70° C pour augmenter la sélectivité de la réduction. Des températures supérieures produisent la réaction du borohydrure de sodium avec le solvant à groupe hydroxy. Si des températures supérieures sont désirées ou requises pour une réduction donnée, on utilise l'alcool isopropylique ou l'éther diméthylique du diéthylèneglycol comme solvants.
Des agents tels que le borohydrure de lithium ou l'hydrure de lithium d'aluminium requièrent un milieu anhydre et des solvants
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non hydroxylés (1,2-diméthoxyéthane, tétrahydrofuranne, éther, éther diméthylique du diéthylèneglycol).
Les composés 9a-hydroxy et 9ß-hydroxy isomères sont produits dans ce stade. La séquence réactionnelle décrite ci-dessus est résumée ci-dessous.
CH3COCH=CH2
z-w
Base
NaBH.
Z-W
Les 5-ORi-3-hydroxyméthylène-2-R4R5-7-(Z—W)-4-chro-manones (IV) requises sont préparées à partir de l'acide 3,5-di-
(ii)
(+isomère eis)
hydroxybenzoïque au moyen de la séquence réactionnelle abrégée suivante:
R^och-cooh bf3.(c2h5)2o
(VII)
hcooc0h5
SaH
(IV)
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La matière de départ, c'est-à-dire l'acide 3,5-dihydroxy-benzoïque (V), est transformée en un composé de formule (VI), où Y2 représente un groupe alcoxy, avantageusement un groupe méthoxy ou éthoxy pour la facilité de préparation, ou un groupe amino, et Yj est un groupe de protection de l'hydroxy, au moyen de procédés décrits dans la littérature.
Lorsque Z est un alkylène, Yi est avantageusement un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle. Le rôle du groupe Yi est de protéger les groupes hydroxy pendant les réactions subséquentes. C'est son aptitude à réaliser un rôle spécifique, c'est-à-dire la protection des groupes hydroxy, et non sa structure, qui est important. La sélection et l'identification des groupes protecteurs appropriés peuvent être effectuées facilement et aisément par un homme de métier. Le caractère approprié et l'efficacité d'un groupe comme groupe de protection d'un hydroxy sont déterminés en utilisant un tel groupe dans la séquence réactionnelle représentée ci-dessus. Il doit s'agir, de ce fait, d'un groupe qui est aisément éliminé pour permettre la libération des groupes hydroxy. On préfère un groupe méthyle comme groupe alkyle de protection, étant donné qu'il est aisément éliminé par traitement avec du chlorhydrate de pyridine. Le groupe benzyle, s'il est utilisé comme groupe protecteur, est éliminé par hydrogénolyse catalytique ou par hydrolyse acide.
Lorsque Z représente — (alki)m—X—(alk2)„—, Yi est de préférence un groupe benzyle ou benzyle substitué, étant donné qu'il peut être éliminé subséquemment sans altération du groupe Z.
Le dérivé d'acide benzoïque (VI) diprotégé est alors transformé en un composé de formule (VIII) au moyen d'une technique connue. Dans l'un des procédés, VI est hydrolysé avec obtention de l'acide correspondant (Y2 = OH) ou du sel de lithium, et on le fait réagir avec l'alkyllithium approprié de manière à produire une dialkyl-phénylcétone (Y2=alkyle). Lorsqu'on utilise du méthyllithium, le dérivé résultant d'acétophénone est traité avec un réactif de Grignard (W—Z' —MgBr). Le produit d'addition intermédiaire est hydrolysé en alcool correspondant qui est alors hydrogénolysé pour remplacer le groupe hydroxy par de l'hydrogène. Ce procédé est particulièrement utile pour les composés dans lesquels Z est un alkylène.
Les groupes éther sont débloqués par des moyens appropriés: traitement par du chlorhydrate de pyridine (Yi = méthyle) ou par hydrogénolyse catalytique (Yi = benzyle), ou par traitement avec un
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acide tel que l'acide trifluoracétique, l'acide chlorhydrique, brom-hydrique ou sulfurique, ou le chlorhydrate de pyridine. Une débenzylation par un acide est naturellement utilisée lorsque le groupe Z—W contient du soufre.
Un autre procédé pour transformer les composés de formule VI en ceux de formule VIII comprend la réaction d'une cétone de formule VI ( Y2=alkyle) avec le+dérivé approprié de bromure de triphényl phosphonium [(C6H5)3P-Z-W]Br en présence d'une base (par exemple de l'hydrure de sodium). La réaction a lieu en passant par un alcène qui est ensuite soumis à une hydrogénation catalytique avec obtention de l'alcane (Z-W) correspondant et débloqué avec obtention du composé dihydroxy (VIII). Naturellement, lorsque -Z- est (alki)ra-X-(alk2)n et Yx est un groupe benzyle, l'hydrogénation catalytique conduit également à la scission des éthers benzyliques.
En variante, la transformation des composés de formule VI en ceux de formule VIII peut être effectuée au moyen de la séquence VI->VII->VIII. Dans cette séquence, le benzamide (VI, Y2=NH2) diprotégé est transformé en cétone (VII, Z'=Z moins un groupe CH2) par réaction avec le réactif de Grignard approprié (BrMg—Z'—W), suivie d'une réaction avec l'halogénure de méthylmagnésium ou d'éthylmagnésium, de manière à former le carbinol correspondant. La déshydratation du carbinol, par exemple avec l'acide p-toluènesulfonique, donne l'alcène correspondant, qui est alors hydrogéné catalytiquement (Pd/C) en alcane (VIII). Les groupes éther sont débloqués (transformés en hydroxy) comme décrit ci-dessus.
La transformation de VIII en 4-chromanone (IX) est effectuée par la réaction de VIII avec de l'acide crotonique ou un acide de formule R4R5—C=CH—COOH en présence d'éthérate de tri-fluorure de bore à une température comprise entre environ 20 et environ 125° C. En dehors de l'obtention de produits de formule IX, on obtient également un second produit qui est isomère de IX (7-hydroxy-2,2-R4R5-5-Z—W-4-chromanone).
Les 4-chromanones de formule IX sont également transformées en dérivés hydroxyméthylène de formule IV par réaction avec du formiate d'éthyle et de l'hydrure de sodium.
On obtient les composés de formule VIII, où — Z—W est —alkylène—W ou — (alki)—X'—(alk2), W où (alki), (alk2), W et n ont la signification indiquée ci-dessus et X' représente O ou S, au moyen de la séquence réactionnelle suivante:
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<c6v3p c«2-x'-v ^
©
CH2-aCC6H5)3
.©
Br
R'-C-(CH2) -W
oh
HO
o
(viii)
H0Rd-C
2-W
(~) I CH „
Z>"CM2=C-(CH2)V-W
Le premier stade dans la séquence réactionnelle ci-dessus (la réaction de Wittig) fournit la possibilité, au moyen d'un choix de réactifs appropriés, de produire des composés ayant des groupes alkylène à chaîne droite ou ramifiée. Dans la représentation donnée, lorsque R' est un groupe méthyle ou éthyle, cela permet la formation d'un composé ayant un substituant alkyle sur l'atome de carbone en a (adjacent) du groupe phényle. La substitution d'un groupe méthyle ou éthyle à d'autres emplacements, par exemple l'atome de carbone 3 du groupe alkylène, est effectuée en choisissant un carboalcoxy alkylidènetriphénylphosphorane approprié, par exemple (C6H5)3P=C(R')—COOC2H5. L'ester insaturé ainsi produit est réduit en alcool saturé correspondant par réaction avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, généralement en présence d'une petite quantité de chlorure d'aluminium. En variante, lorsque Yi est autre qu'un groupe benzyle (par exemple un groupe méthyle), l'alcool est produit par réduction catalytique de l'ester insaturé en utilisant du palladium sur charbon, puis en traitant l'ester saturé ainsi produit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium. La transformation de l'alcool en tosylate ou mésylate correspondant, suivie de l'alkylation du tosylate ou mésylate par un sel de métal alcalin du réactif HX'—(alk2)—W approprié, et finalement l'élimination des groupes protecteurs Yi donnent le résorcinol désiré. Lorsque X' est du soufre, le groupe de protection est un groupe méthyle.
Dans une variante de la séquence réactionnelle ci-dessus, on effectue la bromation de l'alcool au lieu de le transformer en tosylate ou mésylate. Le tribromure de phosphore constitue un agent de bromation commode. On fait réagir le dérivé bromé avec le HX'—(alk2)—W approprié en présence d'une base appropriée (réaction de Williamson). Les composés bromo servent également comme intermédiaires utiles pour augmenter la longueur de la chaîne du groupe alkylène dans la séquence réactionnelle ci-dessus de manière à obtenir des composés dans lesquels Z est un groupe —alkylène—W. Le procédé comprend le traitement du dérivé bromé avec de la triphénylphosphine de manière à obtenir le bromure de triphénylphosphonium correspondant. La réaction du bromure de triphénylphosphonium avec l'aldéhyde ou la cétone appropriés en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le n-butyllithium donne un dérivé insaturé qui est alors hydrogéné catalytiquement avec obtention du composé saturé correspondant. Dans cette variante, la signification du groupe de protection (Yi)
pi choisi dépend de la séquence réactionnelle particulière suivie. Lorsque la séquence verticale sur la droite est utilisée, le groupe 30 benzyle est le groupe de protection préféré en raison du stade d'hydrogénation catalytique. Le groupe méthyle est le groupe de protection préféré lorsqu'on suit la séquence verticale gauche, étant donné qu'on l'élimine aisément par traitement avec un acide comme décrit ici.
35 Les composés de formule II où — Z—W est —(alki)m—X— —(alk2)n —W et X est —SO— ou — S02— sont obtenus par oxydation des composés correspondants dans lesquels X est S. L'eau oxygénée est un agent commode pour l'oxydation des thioéthers en sulfoxydes. L'oxydation des thioéthers en sulfones correspondantes •» est commodément effectuée au moyen d'un peracide tel que l'acide perbenzoïque, perphtalique ou l'acide m-chloroperbenzoïque. Ce dernier peracide est particulièrement utile, étant donné que le sous-produit constitué par l'acide m-chlorobenzoïque est aisément éliminé.
45 En variante, les composés de l'invention peuvent être préparés suivant le procédé décrit par Fahrenholtz et coll. [«J. Am. Chem. Soc.», 89,5934-5941 (1967)]. Ce procédé comprend la condensation de Von Pechmann du 3,5-dihydroxybenzène substitué par — Z—W avec de l'a-acétoglutarate de diéthyle en présence d'oxychlorure de 50 phosphore. Le 5-hydroxy-4-méthyl-7-(Z—W)-coumarine-3-propionate d'éthyle ainsi obtenu est alors cyclisé en 7,10-dihydro-l-hydroxy-3-(Z—W)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-6,9-(8H)-dione par réaction avec de l'hydrure de sodium dans le sulfoxyde de di-méthyle. Le dibenzo-[b,d]-pyranne ainsi produit est transformé en 55 dérivé 9-cétal par réaction avec de l'éthylèneglycol et de l'acide p-toluènesulfonique. Le traitement du cétal avec l'iodure d'alkyl-magnésium approprié, suivi par l'hydrolyse acide, donne la dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-dialkyl-3-(Z—W)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one. La réduction de Birch du composé 60 dihydro ainsi produit fournit le composé tétrahydro correspondant qui est transformé en composé 1,9-dihydroxy ayant la formule I, par réaction avec le borohydrure de sodium, comme décrit ci-dessus.
Un autre procédé pour préparer des composés de formule VIII où Z—W est (alkt)—X — (alk2)—W comprend la réaction de l'oxyde 65 de 3,5-(dihydroxy protégé) styrène approprié avec un alcool ou un thioalcool (HX—(alk2)—W) sous la forme de son sel de métal alcalin (de préférence de sodium ou de potassium). Le groupe méthyle est un groupe de protection préféré pour les oxydes de 3,5-dihydroxy-
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styrène, étant donné la facilité de son élimination. L'oxyde de 3,5-(dihydroxy protégé) phénylhydroxyalkyle résultant (formule VIII-A) est transformé en éther alkylique correspondant (formule VIII-B) par traitement avec de l'oxychlorure de phosphore, suivi d'une déshalogénation du dérivé chloré ainsi produit au moyen d'hydrogène sur palladium. L'élimination des groupes de protection comme décrit ci-dessus donne le composé désiré. La séquence réactionnelle est indiquée ci-dessous (Yi = benzyle, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; X' égal O, S; R'=H, CH3, C2H5 et peut
être identique ou différent). OY,
Na
CH.
OY
X'H
:H-X'-(alk0)-W
Y
1
R' R1
(VIII-A)
FOCI
H_/Pd-C
OY
CH-CH-X*-(alk0)-W
1
(VIII-B)
OH
CH-CH-X'-
HO
Les esters des composés des formules II et III où Ri est un groupe alcanoyle ou — CO—(CH2)P—NR2R3 sont aisément préparés en faisant réagir les composés de formule II ou III avec l'acide alca-noïque approprié ou un acide de formule HOOC - (CH2)P—NR2R3 en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexyl-carbodiimide. En variante, on les prépare par réaction d'un composé de formule II ou III avec le chlorure ou l'anhydride d'acide alcanoïque approprié, par exemple le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique en présence d'une base telle que la pyridine.
Les esters des composés de formule I où chacun des groupes R et Ri est estérifié, sont préparés par acylation suivant les modes opératoires décrits ci-dessus. Les composés dans lesquels le groupe 9-hydroxy seulement est acylé, sont obtenus par une hydrolyse ménagée du dérivé 1,9-diacylé correspondant et, dans ce cas, on met à profit la plus grande facilité d'hydrolyse du groupe acyle phéno-lique. Les composés de formule I, dans lesquels le groupe 1-hydroxy uniquement est estérifié, sont obtenus par réduction au moyen du borohydrure de la cétone correspondante de formule II estérifiée en position 1. Les composés de formule I ainsi obtenus, portant une substitution l-acyl-9-hydroxy ou une substitution l-hydroxy-9-acyle, peuvent être acylés en outre au moyen d'un agent d'acylation différent de manière à obtenir un composé diestérifié de formule I où les groupes ester dans les positions 1- et 9- sont différents.
Les propriétés analgésiques des composés de l'invention sont déterminées au moyen d'essais utilisant des Stimuli nociceptifs.
Essais utilisant des Stimuli nociceptifs thermiques a) Essai analgésique à plaque chaude sur la souris
Le procédé utilisé est modifié d'après Woolfe et MacDonald, «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 80,300-307 (1944). Un stimulus par application d'une chaleur réglée est appliqué aux pieds de souris sur une plaque en aluminium d'une épaisseur de 3,2 mm. Une lampe de chauffage à infrarouge à réflecteur de 250 W est placée sous le fond de la plaque en aluminium. Un régulateur thermique, connecté à des thermistors sur la surface de la plaque, programme la lampe de chauffage de manière à maintenir une température constante à 57° C. On laisse tomber chaque souris dans un cylindre en verre (16,6 cm de diamètre) reposant sur la plaque chaude et on fixe l'origine du temps lorsque les pieds de l'animal touchent la plaque. On observe la souris Vi h et 2 h après le traitement avec le composé examiné en ce qui concerne les premiers mouvements saccadés de l'une ou des deux pattes arrière ou jusqu'à écoulement de 10 s sans qu'il y ait de tels mouvements. La morphine a une emp50=4-5,6 mg/kg (par voie sous cutanée).
b) Essai analgésique de saccade de queue de souris
L'essai de saccade de la queue chez les souris est modifié d'après D'Amour et Smith, «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 72,74-79 (1941), en utilisant un chauffage réglé d'une intensité élevée appliqué à la queue. Chaque souris est placée dans un cylindre métallique qui la loge étroitement, la queue faisant saillie à travers l'une des extrémités. Ce cylindre est agencé de telle manière que la queue est disposée à plat sur une lampe de chauffage cachée. Au début de l'essai, une plaque en aluminium au-dessus de la lampe est retirée, ce qui permet au faisceau lumineux de passer à travers la fente et de se concentrer sur l'extrémité de la queue. Un dispositif de chronométrage est simultanément déclenché. La latence d'une saccade soudaine de la queue est constatée. Les souris non traitées réagissent habituellement enTespace de 3 à 4 s après exposition à la lampe. La fin de la protection est après une période de 10 s. Chaque souris est examinée 0,5 et 2 h après le traitement avec de la morphine et le composé essayé. La morphine a une emp50 de 3,2-5,6 mg/kg (par voie sous-cutanée).
c) Mode opératoire d'immersion de la queue
Le procédé est une modification du mode opératoire au réceptacle développé par Benbasset, et coll., «Arch. int Pharmacodyn.», 122,434 (1959). On pèse des souris mâles albinos (19-21 g) de la souche Charles Rivér CD-1 et on les marque pour leur identification. On utilise normalement cinq animaux dans chaque groupe de traitement par le produit, chaque animal servant comme son propre témoin. Dans des buts généraux de sélection, les nouveaux agents examinés sont d'abord administrés à une dose de 56 mg/kg par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée, à raison d'un volume de 10 ml/kg. Avant le traitement par le produit et 0,5 h et 2 h après ce traitement, chaque animal est placé dans le cylindre. Chaque cylindre est muni de trous pour permettre une ventilation adéquate et est fermé au s
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moyen d'un bouchon rond en Nylon à travers lequel fait saillie la queue de l'animal. Le cylindre est maintenu dans une position verticale et la queue est complètement immergée dans le bain-marie à température constante (56° C). La fin de chaque essai est constitué par une secousse ou saccade énergique de la queue combinée à une réponse motrice. Dans quelques cas, le point final peut être moins vigoureux après administration du produit. .Pour empêcher un endommagement exagéré des tissus, l'essai est arrêté et la queue est enlevée du bain-marie au bout de 10 s. La latence de réponse est enregistrée en secondes à 0,5 s près. Un témoin du véhicule et une référence de puissance connue sont essayés simultanément avec les produits sélectionnés. Si l'activité d'un agent essayé n'est pas retournée à des valeurs de base au point d'essai après 2 h, on détermine les latences de réponse après 4 et 6 h. On effectue une mesure finale après 24 h, si on observe toujours une activité à la fin du jour d'essai.
Essai utilisant des Stimuli nociceptifs chimiques Suppression des contorsions produites par la phénylbenzoquinone
Des groupes de cinq souris de souche Carworth Farms CF-1 sont prétraités par voie sous-cutanée ou oralement avec une solution de sel, de la morphine, de la codéine ou le composé essayé. 20 mn (si le traitement est sous-cutané) ou 50 mn (si le traitement est par voie orale) plus tard, chaque groupe est traité par une injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, c'est-à-dire un produit irritant connu comme produisant des contractions abdominales. On observe les souris pendant 5 mn en ce qui concerne la présence ou l'absence de contorsions commençant 5 mn après l'injection du produit irritant. On détermine les EMP50 des prétraitements par les produits pour le blocage des contorsions.
Essais utilisant des Stimuli nociceptifs à pression Effet sur l'essai de pincement de la queue de Haffner
Une modification du mode opératoire de Haffner, «Experimentelle Prüfung Schmerzstillender. Mittel Deutch Med. Wschr.», 55,731-732 (1929), est utilisée pour déterminer les effets du composé essayé sur les réponses d'attaque agressive mises au jour par un stimulus constitué par un pincement de la queue. Des rats albinos mâles (50 à 60 b.) de la souche Charles River (Sprague-Dawley) CD sont utilisés. Avant le traitement par le produit et à nouveau 0,5 h, 1 h, 2 h et 3 h après ce traitement, une pince bulldog Johns Hopkins de 6,3 cm est serrée sur la base de la queue du rat. Le point final pour chaque essai est constitué par un comportement clair consistant à attaquer et à mordre, dirigé vers le stimulus de provocation, la latence de l'attaque étant enregistrée en secondes. La pince est enlevée après 30 s si l'attaque n'a pas encore eu lieu et la latence de réponse est enregistrée sous la forme de 30 s. La morphine est active à 17,8 mg/kg (par voie intrapéritonéale).
Essais utilisant des Stimuli nociceptifs électriques Essai de tressaillement-saut
Une modification de l'essai de tressaillement-saut de Tenen, «Psychopharmacologia», 12,278-285 (1968), est utilisée pour déterminer des seuils de douleur. On utilise des rats mâles albinos (175-200 g) de la souche Charles River (Sprague-Dawley) CD avant l'administration du produit, les pieds de chaque rat sont plongés dans une solution saline à 20% de glycérol. Les animaux sont alors placés dans une chambre et soumis à une série de chocs de 1 s exercés sur les pattes, qui sont produits avec une intensité croissante à des intervalles de 30 s. Ces intensités sont de 0,26,0,39,0,52, 0,78,1,05, 1,31,1,58,1,86,2,13,2,42,2,72 et 3,04 mA. Le comportement de chaque animal est évalué en ce qui concerne la présence: a) d'un tressaillement, b) d'un couic, et c) d'un saut ou d'un mouvement rapide en avant au début du choc. On soumet chaque rat à une série ascendante simple d'intensités de choc immédiatement avant l'administration du produit et 0,5 h, 2 h, 4 h et 24 h après cette administration.
Les résultats des essais ci-dessus sont enregistrés comme pourcentage d'effet maximal possible (% de EMP). Le % de EMP est comparé statistiquement au % de EMP de la référence et des valeurs témoins avant l'administration du produit. Le % de EMP est calculé comme suit:
Durée d'essai—durée de contrôle
% de EMP= x 100
Durée d'interruption—duree de contrôle
Les composés de la présente invention sont des agents analgésiques actifs lorsqu'ils sont administrés par voie orale et paren-térale et ils sont commodément administrés sous forme de compositions. Ces compositions comprennent un excipient pharmaceutique choisi suivant la voie d'administration et la pratique pharmaceutique standards. Ils peuvent, par exemple, être administrés sous forme de comprimés, de pilules, de poudres ou de granules contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d'argiles, etc. Ils peuvent être administrés dans des capsules en mélange avec des excipients identiques ou équivalents. Us peuvent aussi être administrés sous forme de suspensions, de solutions, d'émulsions, de sirops et d'élixirs oraux qui peuvent contenir des agents parfumants et colorants. Pour l'administration orale, des agents thérapeutiques de l'invention, des comprimés ou des capsules contenant environ 0,01 à environ 100 mg sont appropriés pour la plupart des applications.
Le médecin déterminera la posologie qui sera la plus appropriée pour un patient individuel et elle variera suivant l'âge, le poids et la réponse du patient particulier ainsi que la voie d'administration. En général, cependant, la dose analgésique initiale chez les adultes peut être comprise entre 0,01 et 500 mg/j, administrés en une ou plusieurs fois. Dans de nombreux cas, il n'est pas nécessaire de dépasser 100 mg/j. Une dose orale avantageuse est comprise entre environ 0,01 et environ 300 mg/j. La dose préférée est comprise entre environ 0,10 et environ 50 mg/j. Une dose parentérale avantageuse est comprise entre environ 0,01 et environ 100 mg/j ; la dose préférée est comprise entre 0,01 et environ 20 mg/j.
On détermine, au moyen des procédés ci-dessus, l'activité analgésique de plusieurs composés de l'invention et de certains composés de la technique connue.
Les résultats sont indiqués en effet maximal possible.
Les abréviations suivantes sont utilisées: PBQ=contorsions produites par la phénylbenzoquinone; TF=saccade de la queue; HP=plaque chaude; RTC=pince de la queue du rat; FJ=tressaillement-saut; TI=essais d'immersion de la queue.
( Tableaux en tête de la page suivante)
Leur utilité antihypertensive est déterminée par leur aptitude à abaisser la tension sanguine de rats et de chiens hypertensifs conscients d'une quantité statistiquement significative, lorsqu'ils sont administrés oralement aux hôtes précités aux doses mentionnés ci-dessus.
Leur activité tranquillisante est démontrée par administration orale à des rats à des doses comprises entre environ 0,01 et 50 mg/kg avec les diminutions subséquentes de l'activité motrice spontanée. La dose quotidienne pour les mammifères est comprise entre 0,01 et environ 100 mg.
En plus de leurs activités analgésiques hypotensives et tranquillisantes, les composés de formule I sont également utiles comme immunodépresseurs et agents antisécrétoires.
Leur effet antisécrétoire gastrique chez les marsupiaux est déterminée au moyen du procédé suivant.
On étudie l'activité antisécrétoire gastrique sur des marsupiaux conscients, ayant jeûné pendant la nuit, en utilisant de la penta-gastrine, de l'histamine ou un produit alimentaire pour stimuler la formation d'acide. La pentagastrine ou l'histamine sont administrées par une infusion continue dans une veine superficielle de la patte à des doses déterminées antérieurement pour stimuler une sortie d'acide presque maximale de la poche gastrique. Le stimulus par le produit alimentaire consiste en une demi-boîte de ration Ken-L (environ 220 g) par marsupial; on utilise des marsupiaux pesant de 9 à 12,5 kg. On recueille du suc gastrique à des inter-
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Tableau I: Activité analgésique (DE50 mg/kg)
oh r*
1
N
1
3
pbq tf hp rtc lh fj 2 h ti
'Ah ch3
-(ch2)2-c6h5
n.t.
n.t.
n.t.
ch3
- ch(ch3) - (ch2)2 - c6h5
5,0
>10
>10
n.t.
n.t.
n.t.
ch3
-ch(ch3)-(ch2)3-c6h5
0,062
0,32
0,75
1,8
0,11
0,30
ch3
-ch(ch3)-(ch2)4-c6h5
1,33
2,8
3,9
<3,2
0,42
3,5
h
-ch(ch3)-(ch2)3-c6h5a
0,94
1,6
5,6
n.t.
n.t.
n.t.
h
- ch(ch3) -(ch2)3 - c6h5 b
ch3
- o - ch(ch3) - (ch2)2 - c6h5
0,21
1,3
-3,2
n.t.
n.t.
n.t.
ch3
- o - ch(ch3) - (ch2)3 - c6h5
0,11
0,33
0,76
1,9
0,44
0,40
ch3
- ch(ch3) - (ch2)3 - o - c6h5
0,39
1,2
-10
n.t.
n.t.
n.t.
ch3
-0-ch(CH3)-c5hu
0,16
0,46
1,2
0,34
0,30
0,70
ch3
-0-C6Hh
5,3
>10
>10
n.t.
n.t.
nt.
ch3
- ch(ch3) - ch(ch3) - c5hx !
0,10
0,35
1,1
0,44
0,11
0,38
ch3
- ch(ch3) - (ch2)2 - o - c6h5
0,1-1,0
ch3
- ch2(ch3) - (ch2)3 - 4 - pyridyl
0,17
Morphine
0,8
3,8
4,7
2,9
n.t.
4,0
(J4h)
a Composant A de l'exemple 5e composé. b Composant B de l'exemple 5, 5e composé.
Tableau II: Activité analgésique (DESo mg/kg)
0
r4
1
£
1
n
1
pbq tf hp rtc fj ti ch3
-(ch2)2-c6h5
ch3
-ch(ch3)-(ch2)2-c6hs
n.t.
n.t.
n.t.
n.t.
n.t.
ch3
-ch(ch3)-(CH2)3-c6hs
6,0
5,6-10
>10
n.t.
n.t.
n.t.
ch3
-ch(ch3)-(ch2)4-c6h5
10
>10
n.t.
n.t.
n.t.
h
-ch(ch3)-(ch2)3-c6h5b
3,0
7,5-10
10-32
n.t.
n.t.
n.t.
ch3
- o - ch(ch3) - (ch2)2 - c6h5
>10
>10
n.t.
n.t.
n.t.
ch3
- o - ch(ch3) - (ch2)3 - c6h5
1,3
3,6
>10
n.t.
n.t.
n.t.
ch3
- ch(ch3) - (ch2)3 — o—c6h5
10-15
>10
>10
n.t.
nt.
n.t.
ch3
-0-ch(CH3)-cshH
2,6
n.t.
n.t.
n.t.
n.t.
nt.
ch3
-o-cghu
ch3
— ch(ch3)—(ch2)3—(4—C5H4N)
0,86
1-3,2
>5,6
n.t.
n.t.
n.t.
ch3
- ch(ch3) - ch(ch3)-c5hh
0,24
1,25
5,6
3,2
0,66
3,2
ch3
- ch(ch3) - (ch2)2 - 0 - c6h5
5-10
b Mélange de 2-diastéréo-isomères.
valles de 30 mn suivant le début d'une infusion d'histamine ou de pentagastrine ou l'ingestion d'un aliment standard. On recueille un total de dix échantillons pour chaque animal pendant une expérience. Le produit est administré oralement à des doses comprises entre 0,01 et 50 mg/kg après avoir recueilli le troisième échantillon de suc gastrique. Tous les volumes des échantillons sont enregistrés et la concentration en acide est déterminée par titrage de quantités aliquotes d'échantillon (1,0 ml) jusqu'à pH 7,4, avec NaOH 0,1N et en utilisant un pH-mètre (radiomètre) et une burette automatique.
«o Le produit est administré oralement après qu'on l'a placé dans des capsules en gélatine.
L'effet immunodépresseur est évalué au moyen d'un procédé d'essai effectué sur une culture à lymphocites. Cet essai mesure les effets des composés examinés sur la prolifération de lymphocites 65 stimulée par des antigènes. Des cellules lymphoïdes de la rate de souris BALB/C et C57BL/6, c'est-à-dire 8x10® cellules de chaque souche, sont mises en suspension dans 2,0 ml d'un milieu ne comportant pas de sérum et contenant le composé essayé et on
11
621 785
effectue l'incubation à 37° C dans une atmosphère à 10% de gaz carbonique. Les conditions et les techniques de la culture sont décrites par R.W. Dutton dans «J. Exp. Med.», 122,759 (1965) et le milieu cellulaire est décrit par W.T. Weber dans «J. Retic. Soc.», 8, 37 (1970). On remplace la moitié du milieu, c'est-à-dire 1 ml, par du milieu frais toutes les 24 h. On détermine alors l'incorporation de 3H-TdR* (ajouté 24 h avant réaction) dans de l'acide désoxyribo-nucléique par précipitation par l'acide trichloracétique de l'acide désoxyribonucléique et détermination de la radioactivité dans un compteur de scintillation de liquide. Le pourcentage d'inhibition est déterminé en comparant chaque culture mixte traitée par le composé examiné avec la culture mixte témoin.
Exemple 1 :
dl-5-Hydroxy-2,2-diméthyl-7-(l~méthyl-4-phénylbutyl)-4-
chromanone
On chauffe un mélange de 2-(3,5-dihydroxyphényl)-5-phényl-pentane (9,6 g) et d'acide 3-méthylcrotonique (4,5 g) à 125° C sous azote et on ajoute de l'éthérate de trifluorure de bore (8,7 ml). Après chauffage au reflux pendant 1 h, on refroidit le milieu réactionnel et on ajoute de l'eau (10 ml), puis de l'hydroxyde de sodium 6N (40 ml). On chauffe le mélange réactionnel pendant 5 mn sur bain-marie bouillant, on refroidit et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait la couche aqueuse à l'éther (3 x 100 ml) et on lave les extraits éthérés combinés avec du bicarbonate de sodium à 10% (1 x 25 ml) et de l'eau (1 x 25 ml). On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide de manière à obtenir 12,7 g d'une huile brute qui est purifiée par une Chromatographie sur un gel de silice avec obtention de 5,0 g de dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-
4-phénylbutyl)-4-chromanone sous forme d'une huile incolore.
IR: (CHCla) C=0 1635 cm"1.
RMN: 8™s^ j (M,7,a-méthyle, éthylène), 1,5 (S, 6, gem-diméthyle), 2,3-2,9 (M,3,méthylènebenzylique, méthinyle), 2,65 (S,2,a-méthylène), 6,1-6,35 (M,2, aromatique), 6,9-7,4 (M,5, aromatique), 11,53, 11,63 (d,l, hydroxy).
*3H-TdR=thyrimidine désoxyribose tritié.
De manière similaire, on transforme du 2-(3,5-dihydroxyphényl)-6-phénylhexane en dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-5-phénylpentyl)-4-chromanone (huile) :
RMN: S™|,31,2 (d,3,a-méthyle, J = 7 cPo), 1,4 (S,6, bem-diméthyle), 1,0-1^9 [M,6,Ç)-CH2-(CH2)3-C(CH3)-Ar], 2,3-2,8 (M,3, méthylène benzylique, méthinyle), 2,7 (S,2,a-méthylène), 6,2-6,4 (M,2, aromatique), 7,1-7,3 (M,5, aromatique), 11,6 (S,l, hydroxy).
On transforme le l-(3,5-dihydroxyphényl)-2-phényléthane en
5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(2-phényléthyl)-4-chromanone (huile) :
IR: (CHC13) C=0 1645 cm-1.
RMN: S™®,3 1,45 (S,6, gemdiméthyle), 2,65 (S,2,a-méthylène), 2,85 (S,4, éthylène), 6,25,6,3 (2d,2, aromatique), 7,2 (S,5, aromatique), 11,6 (S,l, hydroxy-couverture de D20).
SM : (poids moléculaire) 296.
On transforme le 2-(3,5-dihydroxyphényl)-4-phénylbutane en dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-3-phénylpropyl)-4-chromanone (huile):
RMN: 5™s^ 1,3 (d,3, méthyle), 1,45 (S,6, gemdiméthyle), 6,15 (d,2, aromatique), 7,1 (S,5, aromatique), 11,6 (S, 1, hydroxy - couverture de D20).
SM : (ion moléculaire) 324.
On transforme du 2-(3,5-dihydroxyphényl)-5-phénylpentane (5,27 g) par réaction avec de l'éthérate de trifluorure de bore (4,81 ml) et de l'acide ero tonique (2,08 g de produit fraîchement distillé) à la place d'acide 3-méthylcrotonique, en dl-5-hydroxy-2-méthyl-7-( 1 -méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone :
RMN: ô™s,31,1 (D,3,a-méthyle, J = 7Hz), 1,4 (D,3,2-méthyle, J=7 Hz), 1,3-1,8 (M,4-éthylène), 2,2-2,9 (M,5,a-méthylène, méthylène benzylique, méthinyle), 4,5 (M,l, méthinyléther), 6,1,6,2 (2D,2, aromatique, J = 1 Hz), 6,9-7,4 (M,5, aromatique), 11,7 (S, 1, OH phénolique).
On transforme le 4-(3,5-dihydroxyphényl)-l-phénoxy-pentane en dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-4-phénoxy-butyl)-4-chromanone qui est sous la forme d'une huile jaune clair:
SM: (ion moléculaire) 354.
Rf=0,61 (gel de silice, 18-benzène: 1-acétate d'éthyle).
Analyse pour C22H2604:
Calculé: C 74,55 H 7,39%
Trouvé: C 74,56 H 7,36%.
On transforme le 4-(3,5-dihydroxyphényl)-l-(4-pyridyl)-pentane en dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-[l-méthyl-4-(4-pyridyl)-butyl]-4-chromanone, sous la forme d'une huile:
Rf=0,39 (gel de silice, 1 -benzène :1 -acétate d'éthyle).
RMN: §™®la 1-1,90 (M.13-H, méthylène, doublet méthyle à
I,20, J = 7 Hz, et singlet gemdiméthyle à 1,5); 2,43-2,86 (M,5-H, méthylène, méthinyle, comprenant singlet (deux H sur C-3 à 2,71); 6,26 (s large, 1-H, aromatique); 6,33 (s large, 1-H, aromatique); 7,00-7,20 (D large, 2-H, aromatique de la pyridine); 7,25
(S large, 1-H, hydroxy); 8,41-8,61 (D large, 2-H, aromatique de la pyridine).
On prépare la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-3-phénoxypropyl)-4-chromanone à partir de 3-(3,5-dihydroxy-phényl)-l-phénoxybutane sous la forme d'une huile.
Rf=0,7 (gel de silice, 18-benzène :1 -acétate d'éthyle).
SM : (ion moléculaire) 340.
Analyse pour C2iH2404:
Calculé: C 74,09 H 7,11%
Trouvé: C 74,04 H 7,19%.
On transforme le dl-2-(3,5-dihydroxyphényl)-l-(2-phényl-éthoxy)propane en dl-2,2-diméthyl-5-hydroxy-7-[l-méthyl-2-(2-phényléthoxy)éthyl]-4-chromanone sous la forme d'une huile.
RMN: 8™®!31,21 (d, J = 7Hz, méthyle), 1,48 (s, gemdiméthyle), 2,73 (s, méthylène C-3), 2,86 (+, J = 7Hz, CH2Ph), 2,9 (m, méthine), 3,50 (d, J=7Hz, -CH20-), 3,65 (t, J = 7Hz, -OCH2), 6,31 (d, J = 1Hz, ArH), 6,38 (d, J = 1Hz, ArH), 7,26 (s, Ph) et 13,33 (s, phénol).
Exemple 2:
dl-5-Hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-
4-phénylbutyl)-4-chromanone
A de l'hydrure de sodium obtenu en lavant une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (6,67 g) avec du pen-tane, on ajoute goutte à goutte, en l'espace d'une période de 30 mn, une solution de dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-4-phényl-butyl)-4-chromanone (4,7 g) et du formiate d'éthyle (23,1 g). On refroidit alors le mélange réactionnel à température ambiante et on ajoute de l'éther (350 ml). On chauffe au reflux le mélange résultant pendant 18 h, on refroidit à température ambiante et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche d'éther et on extrait la couche aqueuse avec de l'éther (3 x 100 ml). On sèche les extraits éthérés combinés sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec obtention de 5,7 g de dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthy-lène-2,2-diméthyl-7-( 1 -méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone sous la forme d'une huile.
RMN: 1,05-1,8 (M,13, gemdiméthyle, a-méthyle, éthylène), 2,45 (M,3, méthylène benzylique, méthinyle), 6,2-6,5 (M,2, aromatique), 7,0-7,6 (M,6, aromatique, méthinyléther), 11,3,
II,36 (2, S larges, 1, hydroxyphénolique), 13,3,13,5 (2 S larges, 1, hydroxy).
IR: (CHC13) C=0 1625 cm"1.
D'une manière analogue, on transforme les produits obtenus
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
621785
12
suivant l'exemple 1, en dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-5-phénylpentyl)-4-chromanone:
NMR: 5™|l31,2 (D,3,a-méthyle, J=7 cPo), 1,6 (S,6, gemdiméthyle), 1,0-2*0 [M,6,Ç)CH2 - (CH2)3 - CH(CH3)Ar], 2,3-2,8 (M,3, méthylène benzylique, méthinyle), 6,2-6,4 (M,2, aromatique), 7,1-7,4 (M,6, aromatique, vinylique), 11,4 (S large, 1, hydroxy phénolique);
5-hydroxy-3-hydroxyméthylène 2,2-diméthyl-7-(2-phényléthyl)-4-chromanone sous la forme d'une huile:
IR: (CHC13) C=0 1625 cm"1.
RMN: S™®,31,5(S,6, gemdiméthyle), 2,85 (S,4-éthylène) 6,2,6,3 (d,2, aromatique), 7,0-7,5 (M,6, aromatique, méthinyle), 11,35 (S,l, hydroxy - couverture d20), 13,4,13,6 (d,l, hydroxy - couverture d2o).
SM: (ion moléculaire) 324.
dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-
3-phényl-propyl)-4-chromanone sous forme d'huile: RMN: 1,15 (d,3, méthyle), 1,5 (S,6, gemdiméthyle),
6,15,6,3 (2d, 2, aromatique), 7,1 (M,6, aromatique, proton oléfi-nique), 11,3 (S,l, hydroxy - couverture de D20), 13,3,13,8 (d,l, hydroxy - couverture de D20).
SM: (ion moléculaire) 352.
dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-( 1 -méthyl-
4-phényl-butyl)-4-chromanone :
RMN: 8™|b i,i (D,3,a-méthyle, J=7 Hz), 1,5 (D,3,2-méthyle, J=7 Hz), 1,3-1,8 (M,4-éthylène), 2,3-2,9 (M,3, benzylique), 4,9 (M,l, méthinyléther, J=5 Hz), 6,2,6,3 (2D,2, aromatique, J=1 Hz), 6,9-7,4 (M,6, aromatique, vinylique), 11,2 (S large, 1, phénolique OH).
On transforme la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-4-phénoxybutyl)-4-chromanone en d,l-5-hydroxy-3-hydroxyméthy-lène-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-4-phénoxybutyl)-4-chromanone: Rf=0,44 [gel de silice, 18-benzène:l-acétate d'éthyle].
SM: (ion moléculaire) 382.
On transforme la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-[l-méthyl-4-(4-pyridyl)butyl]-4-chloromanone en d,l-5-hydroxy-3-hydroxy-méthylène-2,2-diméthyl-7-[l-méthyl-4-(4-pyridyl)butyl]-4-chromanone sous la forme d'une huile visqueuse:
Rf=0,15 (gel de silice, l-benzène:l-acétate d'éthyle). On transforme la dl-2,2-diméthyl-5-hydroxy-7-[l-méthyl-2-(2-phényléthoxy)éthyl]-4-chromanone en dl-2,2-diméthyl-3-hydroxyméthylène-5-hydroxy-7-[l-méthyl-2-(2-phényléthoxy)-éthyl]-4-chromanone sous la forme d'une huile.
Rf=0,35 (gel de silice, 1:1 pentane:éther).
Exemple 3 :
dl-6a,7-Dihydro-l -hydroxy-6,6-dimêthyl-3-{l -méthyl-4-phênylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one A une solution de 5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone (0,916 g) dans du méthanol (4 ml) et de la méthylvinylcétone (0,037 ml), on ajoute de la triéthylamine (0,09 ml). On agite le mélange réactionnel pendant 16 h à température ambiante et on le dilue alors à l'éther (50 ml). On extrait la solution éthérée résultante avec une solution à 10% de carbonate de sodium (4x5 ml), on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec obtention de 1,09 g d'une huile. On chauffe au reflux le résidu avec de l'éthanol (7,3 ml) et de l'hydroxyde de potassium 2N (7,3 ml) pendant 16 h. Ensuite, on refroidit la solution réactionnelle, on acidifie à l'acide chlorhydrique 6N et on extrait au dichlorométhane (3 x 20 ml). On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore de manière à obtenir 0,99 g d'une huile qui cristallise dans un mélange d'éthenhexane (1:1) avec obtention de 0,49 g de dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one, P.F. 145-148° C, après cristallisation dans l'éther iso-propylique.
RMN: S™®,31-2,35 (M, 10,a-méthylène, éthylène, protons restants), 1,55 (S,6, gemdiméthyle), 2,35-3,0 (M,5,a-méthylène, méthylène benzylique, méthinyle), 6,1-6,7 (M,2, aromatique), 7-7,35 (M,5, aromatique), 7,9-8,2 (large S,l, protons oléfiniques), 10,8 (S,l OH phénolique).
IR: (CHC13) C=0 1600 cm"1.
Analyse pour C26H30O3 :
Calculé: C 79,97 H 7,74%
Trouvé: C 79,91 H 7,78%.
SM: (ion moléculaire) 390.
De manière similaire, on prépare la dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-5-phénylpentyl)-6H-dibenzo [b-d]-pyranne-9-(8H)-one à partir de 5-hydroxy-3-hydroxyméthy-lène-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-5-phénylpentyl)-4-chromanone, P.F.: 204-208° C.
RMN: 8™|u 1,1,1,5 (2S,6, gemdiméthyle), 1,0-3,0 [M,17,a-méthyle, Ç)CH2(CH2)3—CH(CH3)—Ar, benzylique, protons restants], 6,2,6,5 (2D, 2, protons aromatiques, J=2 cPo), 7,0-7,4 (M,5, aromatique), 8,05 (D,l, vinylique, J=2 cPo), 10,8 (S,l, hydroxy phénolique).
IR: (KBr) C=0 1613 cm-1.
Analyse pour C27H3203:
Calculé: C 80,16 H 7,97%
Trouvé: C 80,00 H 8,29%.
On prépare la dl-6,a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(2-phényléthyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one à partir de 5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(2-phényl-éthyl)-4-chromanone, P.F. 233-235° C.
RMN: S™®,31,0-1,4 (M,3,6a-méthinyle, 7-méthylène), 1,5 (S,6, gemdiméthyle), 2,35-2,85 (M,2,8-a-méthylène), 2,9 (S,4, éthylène), 6,3,6,55 (2d, 2, aromatique), 7,3 (S,5, aromatique), 7,95 (d,l, 10-proton oléfinique), 10,5 (S,l, hydroxy - couverture D20).
SM: (ion moléculaire) 348.
dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-3-phénylpropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one à partir de 5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-3-phénylpropyl)-4-chromanone, P.F.: 181°C.
RMN: 8™s^ 1,2,1,3 (d,2, méthyle), 1,55 (S,6, gemdiméthyle), 1,6-3,1 (M,8, protons restants), 6,3,6,55 (2d,2, aromatique), 7,2,7,25 (2S, 6, aromatique, hydroxy - couverture de D20), 8,05 (d,l, proton oléfinique).
SM: (ion moléculaire) 376.
On prépare la dl-6a,a-7-dihydro-l-hydroxy-6a-méthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one à partir de dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone; P.F. 195-197° C.
RMN: 5™®,31,2 (D,3,a-méthyle, J=7Hz), 1,4 (D,3,6-méthyle, J=7Hz), 1,3-1,8 (M,6,7-méthylène, allylique), 3,8 (M,l, méthinyléther, JVicin.i=11Hz), 7,0-7,4 (M,5, aromatique), 7,9 (D,l, vinylique, J=1Hz), 9,6 (S,l, OH phénolique).
IR:(KBr)C=0 1639 cm-1.
Analyse pour C25H2803:
Calculé: C 79,75 H 7,50%
Trouvé: C 79,76 H 8,33%.
U.V.: ^H'OH=226 (8= 14400), 324 (e=26600).
SM : (ion moléculaire) 376.
On prépare la dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénoxybutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one à partir du dérivé 3-hydroxyméthylène correspondant; P.F. 165-175° C.
SM: (ion moléculaire) 406.
Rf=0,31 (gel de silice, benzène: acétate d'éthyle: 18:3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
621785
Analyse pour C26H30O4:
Calculé: C 76,82 H 7,44%
Trouvé: C 76,80 H 7,57%.
On prépare la dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-[méthyl-4-(4-pyridyl)butyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one à partir du dérivé 3-hydroxyméthylène correspondant sous la forme d'un solide vitreux.
SM: (ion moléculaire) 391.
Analyse pour C25H29NO3H2O:
Calculé: C 73,32 H 7,62 N3,42%
Trouvé: C 73,22 H 7,47 N3,25%.
On prépare la dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-[l-méthyl-2-(2-phényléthoxy)éthyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one à partir de dl-2,2-diméthyl-3-hydroxyméthy-lène-5-hydroxy-7-[l-méthyl-2-(2-phényléthoxy)éthyl]-4-chro-manone, P.F. 185-187°C.
IR: (chci3) C=0 1613 cm"1.
RMN: 8™|la 1,15 (s, un méthyle du gemdiméthyle), 1,20 (d, J=7Hz, méthyle), 1,48 (s, un méthyle du gemdiméthyle), 2,0-3,1 (m), 2,85 (t, J=7Hz, CH2Ph), 3,4-3,8 (m, -CH2OCH2-), 6,35 (S large, ArH), 6,63 (S large, ArH), 7,30 (s, Ph), 8,10 (d, J=2Hz, H C-10) et 12,3 (s, phénol).
SM: m/e 406 (M®), 391,376,363,315,302 (100%), 287,285 et 272.
Exemple 4:
dl-6a$,7,10,10aa.-Tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-
(l-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d\-pyranne-9-(8H)-
one
On ajoute une solution de dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one (0,976 g) dans du tétrahydrofuranne (7 ml) à une solution rapidement agitée de lithium (0,1 g) dans de l'ammoniac liquide (35 ml) (distillé à travers des pastilles d'hydroxyde de potassium). On agite le mélange réactionnel pendant 15 mn et on ajoute alors du chlorure d'ammonium solide pour éliminer la couleur bleue. On laisse l'ammoniac en excès s'évaporer et on dilue le résidu à l'eau (35 ml) et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait la solution aqueuse avec du dichlorométhane (3 x 25 ml) et on sèche les extraits de dichlorométhane sur du sulfate de sodium et on évapore avec obtention de 0,98 g d'un mélange de diastéréo-isomères 6a,10a trans et eis sous la forme d'une huile brute qui est purifiée par une Chromatographie sur une colonne de gel de silice avec obtention du diastéréo-isomère trans suivi par des fractions ultérieures de diastéréo-isomère eis. On obtient ainsi les composés suivants:
dl-6aP,7,10,10aa-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-( 1 -méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one, 0,393 g, P.F.: 200-205° C.
RMN: 5™®,31-2,35 (M,ll,a-méthyle, éthylène, protons restants) 1,55 (S,6, gemdiméthyle), 2,35-3,0 (M,7,a-méthylènes, méthylène benzylique, méthinyle), 6,2-6,45 (M,2-aromatique), 7-7,35 (M,5, aromatique), 7,8 (S large, 1, hydroxy - couverture de D20). IR: (chci3) C=0 1600 cm"1. dl-6ap,7,10,10aP-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-( 1 -méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one sous forme de mousse solide.
IR: (chci3) C=0 1690 cm"1, OH 3275 cm"1.
RMN. 8™*^ 0,95-2,12 (M,ll,a-méthyle, éthylène, protons restants), 1,35,1,4 (2S,6, gemdiméthyle), 2,25-2,95 (M,7,a-méthy-lènes, méthylène benzylique, méthinyle), 6,1-6,35 (M,2, aromatique), 7,1 (S large, 1, hydroxy), 7,25 (S,5, aromatique).
Par répétition du mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant les produits obtenus suivant l'exemple 3 comme réactifs, on obtient: dl-6aß,7,10,1 Oaa-tétrahydro-1 -hydroxy-6,6-diméthyl-3-
(l-méthyl-5-phénylpentyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one, p.f.: 159-163°C.
RMN: S™|,31,1,1,5 (2S,6, gemdiméthyle), 0,9-3,1 [M,19,a-méthyle, Ç>—CH2—(CH2)3—CH(CH3)—Ar, protons benzyliques, protons restants], 3,9-4,4 (D large, l,a-carbonyle), 6,2 (M,2, aromatiques), 7,0-7,4 (M,5, aromatiques), 7,8 (S,l, hydroxy phénolique).
IR: (KBr) C=0 1695 cm-1.
Analyse pour q7h34o3:
Calculé: C 79,76 H 8,43%
Trouvé: C 79,49 H 8,43%.
Diastéréo-isomère eis correspondant: dl-6aP,7,10,10aP-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-5-phénylpentyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one; p.f. 91-130°C.
IR: (KBr) C=0 1709 cm"1.
SM : (ion moléculaire) 406.
dl-6ap,7,10,10aa-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(2-phényléthyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one, p.f. : 206-209° C:
IR: (KBr) OH 3260 cm"1, C=0 1710 cm"1.
RMN: S™®,3 1,05-1,45 (2S,6, gemdiméthyle), 2,75 (bs,4-éthy-lène), 1,1-3,1 (M,7, protons restants), 3,75,4,0 (2d,l, proton 10aa),
6.2 (d,2, aromatique) 7,15 (S,5, aromatique), 8,8 (S, 1-hydroxy - couverture de D20).
SM (ion moléculaire) 350.
dl-6aP,7,10,10aa-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-3-phénylpropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one, p.f. 165° C:
IR (KBr) OH 3175 cm"1, C=0 1695 cm"1. dl-6aP,7,10,10aP-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-3-phénylpropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-one sous la forme d'une mousse solide:
IR: (chci3) C=0 1685 cm"1, OH" 3250 cm"1.
RMN: 8™®,3 1,35,1,45 (2S,6, gemdiméthyle), 2,8 (dl,s,4, éthylène), 1,75-3,6 (M,8, protons restants), 6,3 (M,2, aromatique), 7,25 (M,6, hydroxy aromatique).
dl-6aP,7,10,10aa-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénoxybutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one:
p.f. 160-175° C.
SM : (ion moléculaire) 408.
Rf=0,53 (gel de silice, benzène:acétate d'éthyle 8:2). RMN: 8™s^ 7,41-6,67 (multiplet, 6, phénolique OH, CöH5);
6.3 (S,2, H2 + H4 aromatiques); 4,33-1,50 (Ms, 15, protons restants de méthylène et méthine); 1,47 (S,3,CH3); 1,27 et 1,17 (D,3,Me); 1,12 (S,3,CH3).
Analyse pour C26H3204:
Calculé: C 76,44 H 7,89%
Trouvé: C 76,61 H 7,90%.
dl-6aP, 1,10,10aa-tétrahydro-1 -hydroxy-6,6-diméthyl-3-[l-méthyl-4-(pyridyl)butyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one:
p.f.: 60-70° C.
Rf=0,4 (gel de silice, acétate d'éthyle).
SM : (ion moléculaire) 393.
RMN: 8™£,3 0,83-1,73 (M,15, méthyle, méthylène), 1,73-3,0 (M,8,l-méthine, protons restants), 3,97-4,2 (D 1,1, aliphatiques), 6,27 (S,2, aromatique), 7,03, 7,13 (D,2, pyridine, aromatique), 7,55 (S,l, hydroxy), 8,42 (M,2, pyridine aromatique).
dl-6a,7,10,10aa-tétrahydro-1 -hydroxy-e,a-méthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-6H, dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one, p.f. 163-167° C (préramollissement à 140° C).
IR: (KBr) C=0 1709 cm"1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
621785
14
Analyse pour C25H30O3 :
Calculé: C 79,33 H 7,99%
Trouvé: C 79,43 H 8,03%.
SM : (ion moléculaire) 378.
dl-6aP,7,10,10aa-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-[l-méthyl-2-(2-phényléthoxy)éthyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one (verre solide);
RMN: 8™s^ 1,13 (s, un méthyle du gemdiméthyle), 1,24 (d,J=7Hz, méthyle), 1,50 (s, un méthyle du gemdiméthyle), 1,6-3,2 (M), 3,2-3,8 (M), 4,05 (M, un proton), 4,30 (M, un proton), 6,33 (s, deux H ar.), 7,30 (s,Ph) et 7,70 (s, phénol).
SM: (ion moléculaire) 408 (M®, 100%), 392, 375, 304,287,286, 274 et 273.
Rf=0,57 (gel de silice, éther).
Isomère eis correspondant.
dl-6aP,7,10,10aP-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-[l-méthyl-2-(2-phényléthoxy)éthyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one, P.F. 127-130°C:
RMN: 5™®|a 1,20 (d,J=7Hz, méthyle), 1,32 et 1,39 (s, gemdiméthyle), 1,6-3,8 (M), 6,25 (s, deux H ar.), 7,07 (s, phénol) et 7,28 (s, Ph).
SM: (ion moléculaire) 408 (M®, 100%), 393, 391, 325, 316, 304, 287,286,274,273 et 245.
Rf=0,50 (gel de silice, éther).
Exemple 5 :
dl-6af>,7,8,9,10,10au.-Hexahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyî)-6H-dibenzo-\b,(I\-pyranne-9$-ol A une solution de dl-6ap,7,10,10aoc-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one (0,25 g) dans de l'éthanol (200 ml) agité à température ambiante sous azote, on ajoute du borohydrure de sodium (0,5 g). On agite le mélange réactionnel pendant 30 mn et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N, on dilue alors à l'eau (50 ml) et on extrait à l'éther (3 x 50 ml). On sèche les extraits éthérés combinés sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec obtention de 0,25 g d'un mélange d'isomères a- et ß-9-OH. Par Chromatographie sur une colonne (gel de silice) on obtient 0,087 g de dl-6aß,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9ß-ol, P.F. 156-158°C après recristallisation dans l'éther :hexane (1:2).
SM : (ion moléculaire) 394.
Analyse pour C26H34.03:
Calculé: C 79,15 H 8,69%
Trouvé: C 78,94 H 8,79%.
On prépare les composés suivants au moyen du mode opératoire ci-dessus à partir de réactifs appropriés de l'exemple 4:
dl-6aß,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-dintethyl-3-(l-méthyl-5-phénylpentyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne^-ol:
RMN: 2™®j3 1,0,1,4 (2S,6, gemdiméthyle), 1,2 (D,3, a-méthyle, J=7 cPo), 0,8-4,0 (M, 18, protons restants), 4,1-4,7 (M,2, OH phénolique et OH alcoolique), 6,1,6,2 (2H, aromatique, J=3cPo), 7,0-7,3 (M,5, aromatique).
Analyse pour C27H3603:
Calculé: C 79,37 H 8,88%
Trouvé: C 79,58 H 8,92%.
dl-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dro-1 -hy droxy-6,6-diméthyl-3-(2-phényléthyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-ol; P.F. 213-215°C: IR: (KBr) OH 3367 cm"1, 3125 cm"1.
RMN: 5™®,a 1,0,1,35 (2S,6, gemdiméthyle), 2,85 (S,4, éthylène), 3,85 (s 1,1, hydroxy - couverture de D20), 3,6 (M,l, proton 10aa), 0,8-3,6 (M,8, protons restants), 6,2 (2d,2, aromatique), 7,2 (S,5, aromatique), 8,75 (S,l, hydroxy - couverture D20).
SM: (ion moléculaire) 352.
dl-6aß,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-dinwthyl-3-(l-méthyl-3-phénylpropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne^-ol, P.F. 171-172°C:
RMN: 5cdcu *'25 (d,3, méthyle), 1,35 (S,6, gemdiméthyle), 1,6-1,95 (M,2, méthylène), 2,15-2,7 (M,3, benzylique, méthinyle et méthylène), 1,0-3,8 (M,10, protons restants et hydroxy), 6,1,6,25 (2d,2, aromatique) 7,2 (S,5-aromatique).
Analyse pour C25H3203:
Calculé: C 78,91 H 8,47%
Trouvé: C 78,57 H 8,50%. dl-6aa-7,8,9,10,10a-hexahydro-l-hydroxy-6a-méthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne^-ol.
Ce produit est obtenu sous la forme d'un mélange d'alcools diastéréo-isomères. Le mélange constitué par une mousse est séparé en deux constituants au moyen d'une Chromatographie sur couche preparative, sur des plaques de gel de silice en utilisant 5% de métha-nol dans du chloroforme comme solvant d'élution.
Le mélange diastéréo-isomère présente des maximums dans la région infrarouge (dans du chloroforme) à 3827 et 3333 cm-1 (OH).
A partir de 60 mg de la mousse, on isole 10 mg d'un constituant A; Rf=0,65. Son spectre RMN est indiqué ci-dessous.
RMN: 8™s^ 7,0-7,5 (M,5, aromatique), 6,2, 6,3 (2D,2, aromatique), 1,2 (D,3,a-méthyle, J=7 Hz), 0,8-4,5 (M,22, protons restants).
Le constituant B, 42 mg, Rf=0,75, est isolé de manière similaire. Son spectre RMN est indiqué ci-dessous.
RMN: 5™®j3 7,0-7,5 (M,5, aromatique), 6,1,6,3 (2D,2, aromatique), 1,2 (D,3,a-méthyle, J=7Hz), 0,8-4,5 (M,22, protons restants).
dl-6ap,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénoxybutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9p-ol, P.F. 144-146° C.
Rf=0,31 (gel de silice, 9-éther:l-hexane).
Analyse pour C26H34.O4.:
Calculé: C 76,06 H 8,35%
Trouvé: C 75,85 H 8,22%.
RMN: 8™^ 6,75 (M,6, OH phénolique+C6Hs); 7,95 et 7,80 (BS,2,H2+H4 aromatiques); 4,17-1,00 (M,26, non aromatiques comprenant 1,42 [S,Me], 1,28 et 1,17 [D,Me], 1,10 [S,CH3]; méthylène, méthine et hydroxy).
dl-6aß,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-dim0thyl-3-( 1 -méthyl-4-phénoxybutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9a-ol, sous la forme d'une huile.
Rf=0,37 (gel de silice, 9-éther:l-hexane).
SM : (ion moléculaire) 410.
dl-6aß,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-dim0thyl-3-[l-méthyl-4-(4-pyridyl)butyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9P-ol: P.F. 170-190° C.
Rf=0,19 (gel de silice, 9-benzène:l-méthanol).
RMN: 8™|,3 8,50-8,45 (D,2, pyridine aromatique); 7,32 (S,l, hydroxyphénolique); 7,12-7,07 (D,2, pyridine aromatique); 6,26 (SI, 1, benzène aromatique); 6,10 (S,l, benzène aromatique); 4,60-3,30 (M,3, méthine+OH [singlet 3,83]); 2,80-0,80 (M,26, alkyle, comprenant singlet à 1,44 [Me], doublet 1,24-1,17 [CH3],
singlet 1,12 [CH3] et absorptions restantes dues aux groupements méthylène et méthine).
On transforme la dl-6aß,7,10,10aa-t0trahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-[l-méthyl-2-(2-phényléthoxy)éthyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one en dl-6a3,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-[l-méthyl-2-(2-phényléthoxy)éthyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9ß-ol (sous la forme d'un solide): IR: (chci3) OH 3597 et 3333 cm"1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
621 785
RMN: 8™^ 1,02 (s, un méthyle du gemdiméthyle), 1,20 (d,J = 7Hz, méthyle), 1,37 (s, un méthyle du gemdiméthyle), 1,6-4,2 (M), 6,19 (si, ArH), 6,30 (si, ArH) et 7,27 (s, Ph).
On transforme la dl-6aP,7,10,10a3-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-[l-méthyl-2-(2-phényléthoxy)éthyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one en dl-6a3,7,8,9,10,10aß-hexahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-[l-méthyI-2-(2-phényIéthoxy)-éthyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9ß-ol, P.F. 90-105° C,
IR: (chci3) OH 3534 et 3279 cm"1.
RMN: 8™ci3 *>12 (M>twis méthyles), 1,73 (M), 2,32 (M), 2,82 (t,J=7Hz, CH2Ph), 3,0-4,1 (M), 6,13 (d,J=2Hz, ArH), 6,30 (d,J=2Hz, ArH), 6,90 (si, phénol) et 7,25 (s,Ph).
SM: (ion moléculaire) 410 (M®) et 105.
Exemple 6:
dl-5-Hydroxy-2,2-diméthyl-7-(2-heptyloxy)-4-chromanone
A une solution de 5,7-dihydroxy-2,2-diméthyl-4-chromanone (18,5 g, 87,1 mM) et d'hydroxyde de potassium (2,44 g, 43,5 mM) dans du N,N-diméthylformamide (58 ml) on ajoute en agitant du 2-bromoheptane (15,77 g, 88,0 mM). On chauffe le mélange pendant 4 j à 100° C, on refroidit à température ambiante et on ajoute alors un mélange d'hydroxyde de sodium aqueux IN (110 ml), d'eau (45 ml) et de chloroforme (150 ml). On agite le mélange et on sépare la couche chloroformique. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme supplémentaire (150 ml). On lave les couches chloro-formiques combinées avec de l'hydroxyde de sodium 1N(2 x 100ml), on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre avec obtention d'une huile. On élimine par distillation le 2-bromoheptane non transformé et on purifie le résidu par Chromatographie sur gel de silice avec obtention de 5,90 g (22,1%) du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
RMN (cdci3) 8 -12,4 (un singlet de proton, hydroxy), 5,7 et 6,0 (deux doublets de un proton, J=3 Hz, protons aromatiques), 4,1 -4,7 (un multiplet de protons, éther de méthine), 2,7 (singlet de 2 protons, méthylène C-3), 0,7-2,0 (multiplet de 22 protons pour les protons restants, gemdiméthyle apparaissant comme un singlet à 1,5).
D'une manière analogue, on prépare la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-[2-(5-phényl)pentyloxy]-4-chromanone en remplaçant le 2-bromoheptane par du 2-bromo-5-phénylpentane;
P.F.: 83-84° C.
IR (KBr) C=0 1639 cm"1.
rmn: 8™s[3 1j3 (d,3,a-méthyle, j=7 Hz), 1,3-2,0 (m,4, éthylène), 1,5 (S,6, gemdiméthyle), 2,7 (S,2,a-méthylène), 2,5-2,9 (m,2, méthylène benzylique), 4,1-4,7 (m,l, méthine), 5,9-6,1 (m,2, aromatique), 7,1-7,5 (m,5, aromatique), 12,2 (S,l, phénolique).
SM : (ion moléculaire) 354.
Analyse pour C22H26O4:
Calculé: C 74,55 H 7,39%
Trouvé: C 74,68 H 7,46%.
On prépare la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-3-phénylpropoxy)-4-chromanone à partir de 2-bromo-4-phényl-butane, sous la forme d'une huile:
RMN: 8™^ ^5, lf35 (d)3, méthyle), 1,4 (S,6, gemdiméthyle), 1,6-2,4 (M,2, méthylène), 2,6 (S,2, méthylène benzylique), 2,85 (S,2,3a-méthylène), 4,05-4,7 (M,l, méthinyle), 5,9 (6d,2, aromatique), 7,25 (S,5, aromatique).
On prépare la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-cyclohexyloxy-4-chromanone à partir de bromocyclohexane:
P.F.: 72-75° C.
IR (KBr) C = O 1626 cm"1; OH 3390 cm"1.
SM : (ion moléculaire) 290.
RMN: 8™s^ 1-2,1 (M,10,C5Hi0-cyclohexyle), 1,4 (S,6, gemdiméthyle), 2,65 (S,2,a-méthylène), 4,0-4,45 (M,l, cyclohexyle méthinyle), 5,85-6,05 (M,2, aromatique), 11,9 (S, hydroxy - couverture de D20).
Exemple 7:
dl-5-Hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(2-heptyl-
oxy)-4-chromanone
A l'hydrure de sodium obtenu par lavage de 9,23 g (192 mM) d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale avec du pentane, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 mn, une solution de dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(2-heptyloxy)-4-chromanone (5,90 g, 19,2 mM) et de formiate d'éthyle (34,9 ml, 432 mM). Après que l'addition est complète, on ajoute de l'éther (475 ml) et on chauffe au reflux le mélange résultant. Après 18 h, on refroidit le mélange réactionnel à température ambiante et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche organique et on extrait encore la couche aqueuse à l'éther (3x125 ml). On sèche les extraits éthérés combinés sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec obtention de 6,41 g (>100%) de dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(2-heptyloxy)-4-chromanone sous la forme d'une huile.
RMN: 8™^ 13,4 (un proton à singlet large, hydroxy), 11,8 (un singlet à 1 proton, hydroxy phénolique), 7,4 (un singlet large à 1 proton, vinyle), 6,1,6,0 (2 doublets de un proton, J = 3Hz, aromatique), 4,8-4,2 (un multiplet à 1 proton, méthine), 2,1-0,7 (multiplet de 20 protons pour les protons restants).
D'une manière identique, on transforme les réactifs appropriés de l'exemple 6 en dl-5-hydroxy-3-méthylène-2,2-diméthyl-7-[2-(5-phényl)pentyloxy]-4-chromanone, sous la forme d'une huile.
RMN: 5™^13 (D,3,a-méthyle, J=7 Hz), 1,3-2,0 (M,4-éthylène), 1,4 (S,6, gemdiméthyle), 2,3-2,8 (dl, T. méthylène 2-benzy-lique), 4,1-4,7 (M,l, méthine), 5,8-6,0 (M,2, aromatique), 7,0-7,4 (M,6, aromatique et vinylique), 10,0 (S,l, phénolique), 13,3 ' (dl, S,l, hydroxylique);
dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-cyclo-hexy loxy-4-chromanone ;
IR (KBr) C = O 1620 cm"1 ; OH 3420 cm"1.
SM: (ion moléculaire) 318.
RMN: 8™sia (M,10,C5H10-cyclohexyle), 1,55 (S,6, gemdiméthyle), 4,1-4,5 (M,l-cyclohexylméthinyle), 5,9-6,1 (M,2, aromatique), 7,1-7,5 (d,l, méthinyle), 11,6 (S,l, hydroxy - couverture de d2o).
dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-3-phénoxypropyl)-4-chromanone, sous la forme d'une huile (à partir du réactif de l'exemple 1):
rf=0,42 (gel de silice, 18-benzène :1 -acétate d'éthyle).
SM : (ion moléculaire) 368.
Exemple 8:
dl-6a,7-Dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(2-heptyloxy)-
6H-dibenzo-\b,i\-pyranne-9-{8H)-one
A une solution de dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(2-heptyloxy)-4-chromanone (5,17 g, 15,4 mM) et de méthylvinylcétone (2,27 ml, 27,9 mM) dans du méthanol (23 ml) on ajoute de la triéthylamine (0,54 ml). On agite le mélange réactionnel pendant 16 h à température ambiante et on le dilue alors à l'éther (250 ml). On extrait la solution éthérée résultante avec du carbonate de sodium à 10% (6 x 30 ml), on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec obtention de 6,11 g d'une huile. On chauffe au reflux le résidu avec de l'éthanol (45 ml) et de l'hydroxyde de potassium 2N (45 ml) pendant 16 h. Ensuite, on refroidit la solution réactionnelle, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N et on extrait avec du dichlorométhane (3 x 100 ml). On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore avec obtention de 6,3 g d'un solide foncé. On triture le solide dans de l'éther chaud avec obtention de 1,00 g du composé indiqué dans le titre, P.F. 185-189°C; on obtient 1,26 g de matière supplémentaire au moyen d'une Chromatographie sur gel de silice de la liqueur mère. Le rendement total est de 42,3%.
RMN (cdci3) 8 - 11,2 (un singlet large de proton, OH phéno-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
621785
16
Iique), 7,9 (un singlet large de proton, vinyle), 6,2,5,9 (deux doublets d'un proton, J=3 Hz, protons aromatiques), 4,6-4,0 (un multiplet de proton, éther de méthine), 3,0-0,6 (multiplet de 25 protons, protons restants).
IR (KBr) C=0 1600 cm-1.
Analyse pour C22H30O4:
Calculé: C 73,71 H 8,44%
Trouvé: C 73,41 H 8,37%.
UV >™>oh=342 mu (e=26800).
On prépare de manière similaire les composés suivants à partir de réactifs appropriés de l'exemple 7 :
dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one; P.F. 140-168°C;
RMN: 5™s 1,3 (D,2,a-méthyle, J=7Hz), 1,1-2,3 (M,15, protons restants)5,2,3-3,0 (dl, T,2, méthylène benzylique), 4,1-4,7 (M,l, méthine), 5,95 (D,l, aromatique, J=2 Hz), 6,3 (D,l, aromatique, J=2 Hz), 7,2-7,4 (M,5, aromatique), 8,0 (D,l, vinylique, J=2 Hz).
IR: (KBr) C=0 1563 cm-1.
Analyse pour C26H30O4:
Calculé: C 76,82 H 7,44%
Trouvé: C 76,74 H 7,48%.
SM: (ion moléculaire) 406.
dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-3-phénylbutoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one;
P.F. 163°C.
RMN:'ô™®l31,2,1,3 (d,3, méthyle), 1,45 (S,6, gemdiméthyle), 1,65-2,2 (M,2, méthylène), 2,3-2,95 (M,4, méthylène, méthylène benzylique), 4,1-4,6 (M,l, méthynyle), 5,9, 6,15 (2d,2, aromatique), 7,15 (S,6, aromatique, hydroxy - couverture de D20), 7,95 (6S, 1, proton oléfinique).
SM : (ion moléculaire) 392.
dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-cyclohexyloxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one;
P.F.: 259-254° C.
IR (KBr) C=0 1590 cm-1; OH 3390 cm-1.
RMN: 5dmso 1,05-3,0 (M,15,C5Hi0-cyclohexyle, 6a-méthinyle, 7-méthylène, 8-a-méthylène), 1,45 (S,6, gemdiméthyle), 4,0-4,4 (M,l, méthinyle), 5,8-6,1 (2d,2, aromatique), 7,1-7,25 (d,l, proton oléfinique), 7,3 (S,l, hydroxy- couverture de D20).
dl-6a, 7-dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-3-phénoxypropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one, solide jaune clair:
P.F. 203-206° C.
SM : (ion moléculaire) 392.
Analyse pour C25H28O4:
Calculé: C 76,50 H 7,19%
Trouvé: C 76,33 H 7,12%.
Exemple 9 :
dl-6afì,7,10,10ac/.-Tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(2-heptyloxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one
On ajoute goutte à goutte une solution de dl-6aß,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(2-heptyloxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one (1,2 g, 3,3 mM) dans du tétrahydrofuranne (9 ml) à une solution rapidement agitée de lithium (25 mg) dans de l'ammoniac liquide (45 ml) à — 78° C. Pendant l'addition, on ajoute 75 mg supplémentaires de lithium pour assurer la couleur bleue. Après encore 15 mn d'agitation, on ajoute du chlorure d'ammonium solide pour éliminer la couleur bleue. On laisse l'ammoniac en excès s'évaporer et on dilue le résidu avec de l'eau (45 ml) et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10%. On extrait la solution aqueuse au dichlorométhane (3 x 50 ml) et on sèche les extraits de dichlorométhane sur du sulfate de sodium et on évapore avec obtention de 1,30 g d'un semi-solide brut qu'on purifie au moyen d'une Chromatographie sur une colonne de gel de silice avec obtention de 0,614 g (50,9%) de produit, P.F. 155-158°C après recristallisation dans le chloroforme/hexane.
RMN (cdci3) 5 8,2 (singlet d'un proton, OH phénolique), 5,8-6,3 (multiplet de 2 protons, aromatique), 3,9-4,6 (multiplet de 2 protons, éther de méthine et C-10 équatorial), 0,3-3,2 (multiplet de 26 protons, protons restants).
IR (KBr) C=0 1737 cm"1.
SM (m/e) 360 (M+), 261 (M-99).
Analyse pour C22H3204:
Calculé: C 73,30 H 8,95%
Trouvé: C 73,05 H 8,82%.
Isomère eis correspondant:
dl-6aP,7,10,10aP-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(2-heptyloxy)-6H- dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one, P.F.
141-146° C (éther/hexane).
IR: (KBr) C=0 1718 cm"1.
SM (m/e) 360 (M+), 261 (M-99).
De manière similaire, on prépare les composés suivants, à partir de produits de l'exemple 8:
dl-6aP,7,10,10aa-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one; P.F. 122-125° C.
RMN: 1,3 (D,3,a-méthyle, J=7Hz), 1,1-3,0 (M,16, protons restants), 2,3-3,0 (T1,2, méthylène benzylique), 4,1 (D 1,1 ,C-10 équatorial, J=14Hz), 4,1-4,7 (M,l, méthine), 5,95 (D,l, aromatique, J=2Hz), 6,1 (D,l, aromatique, J=2Hz), 7,2-7,4 (M,5, aromatique), 7,9 (S,l, phénolique).
IR: (KBr) C=0 1709 cm"-1.
Analyse pour C26H3204:
Calculé: C 76,44 H 7,90%
Trouvé: C 76,22 H 7,79%.
Isomère eis correspondant:
dl-6aP,7,10,10aP-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one, P.F. 141-142° C.
IR: (KBr) C=0 1707 cm-1.
SM: (ion moléculaire) 408.
Analyse pour C26H32O4:
Calculé: C 76,44 H 7,90%
Trouvé: C 76,58 H 7,92%.
dl-6aP,7,10,10aa-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-3-phénylpropoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one, P.F. 160° C.
RMN: 8™s^ ^2, 1,3 (d,2, méthyle), 1,4 (S,6, gemdiméthyle), 1,65-2,9 (M,11, protons restants), 3,9-4,5 (M,2,10aa-proton, méthinyle), 5,9-6,1 (2d,2, aromatique), 7,2 (S,5, aromatique), 7,9 (S, 3, hydroxy - couverture de D20).
SM : (ion moléculaire) 394.
dl-6ap,7,10,10aa-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-cyclohexyloxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8)-one, P.F. 215-218° C.
IR (KBr) C=0 1695 cm"1; OH 3225 cm"1.
SM : (ion moléculaire) 344.
RMN: S™®,31,0-3,2 (M,18,C5Hi0-cyclohexyle, 6a3,7,8,10,10aa-protons), 1,5 (S,6, gemdiméthyle), 3,9-4,3 (M,l, cyclohexylméthinyle), 5,9,6,05 (2d,2, aromatique), 8,9 (bs, 1, hydroxy - couverture de D20).
dl-6aP,7,10,10aa-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-3-phénoxypropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one; P.F. : 167-170° C.
SM : (ion moléculaire) 394.
5
10
15
20
25
30
35
40
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50
55
60
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17
621 785
Analyse pour C25H30O4:
Calculé: C 76,11 H 7,66%
Trouvé: C 75,93 H 7,63%.
RMN: 7;87 (S,l, proton phénolique), 7,42-6,67 (M,5,C6Hj), 6,33 (S,2, H2+Hs aromatiques), 4,42-1,00 (M,22, non aromatiques comprenant triplet centré à 3,90 pour —CH2—O—, singlet à 1,48 pour CH3, doublet centré à 1,27 pour CH3, singlet à 1,13 pour CH3 et 11 autres protons de méthylène, méthine).
Exemple 10:
dl-6a$, 7,8,9,10,1 Oaoi-Hexahydro-1 -hydroxy-6,6-diméthyl-3-(2-heptyloxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9ß-ol A une solution de dl-6aß,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(2-heptyloxy)-6-H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one (0,60 g, 1,66 mM) dans de l'éthanol (18 ml), agitée à température ambiante sous azote, on ajoute du borohydrure de sodium (275 mg). On agite le mélange réactionnel pendant 30 mn et on verse sur un mélange de glace (35 ml), de l'acide chlorhydrique à 10% (35 ml) et de l'éther (200 ml). On sépare la couche éthérée et on extrait la couche aqueuse avec de l'éther supplémentaire (2 x 100 ml). On sèche les extraits éthérés combinés sur du sulfate de sodium et on évapore avec obtention d'une huile. Par cristallisation dans l'hexane, on obtient 305 mg (50,3%) de produit, P.F. 102-104° C.
RMN: 5™s^ 7^-6,7 (large singlet à 1 proton, hydroxylique), 6,1-5,8 (large singlet de deux protons, aromatique), 4,5-0,5 (multiplet de 31 protons, protons restants).
IR (KBr) OH 3390 cm"1.
Analyse pour C22H3404:
Calculé: C 72,89 H 9,45%
Trouvé: C 72,52 H 9,18%.
D'une manière similaire, on prépare à partir de composés tétrahydro appropriés:
dl-6a|3,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9P-ol (solide amorphe).
IR: (KBr) OH 3390 cm"1.
SM: (ion moléculaire) 410.
RMN: 8™ci3 1,3 (P,3,a-méthyle), 1,0-4,5 (M,24, protons restants), 5,8-6,0 (M,2, aromatique), 6,8-7,3 (M,5 aromatique).
dl-6aP,7,8,9,10,1 Oaa-hexahydro-1 -hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-3-phénylpropoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9P-ol, solide amorphe.
SM: (ion moléculaire) 396.
dl-6aP,7,8,9,10,10aa-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-cyclohexyloxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9P-ol :
P.F. : 214-216° C.
IR (KBr) OH 2265 cm"1; 3125 cm"1.
SM: (ion moléculaire) 346.
RMN: 8™s^ i 0-3,0 (M,23,C5Hi0-cyclohexyle, gemdiméthyle, 7,8,9a,10 protons), 3,5-4,15 (M,2,6aP,10aa protons), 4,35-4,7 (M,l, cyclohexylméthinyle), 4,85-5,05 (bd,l, hydroxy -couverture de D20), 6,1-6,45 (M,2, aromatique), 9,7 (S,l, hydroxy -couverture de D20).
dl-6ap,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-3-phénoxypropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9P-ol:
P.F. 151-152° C.
Rf=0,25 (gel de silice, 9-éther:l-hexane).
SM : (ion moléculaire) 396.
Analyse pour C25H3204:
Calculé: C 75,72 H 8,14%
Trouvé: C 75,79 H 8,39%.
dl-6aP,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-
3-(l-méthyl-3-phénoxypropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9a-ol; (huile).
Rf=0,35 (gel de silice, 9-éther:l-hexane).
SM: (ion moléculaire) 396.
Exemple 11
On prépare les composés suivants conformément aux modes opératoires des exemples 1 à 5 à partir de composés (3,5-dihydroxy)-phényliques de formule 3,5-(HO)2C6H3 —Z—W et de l'acide approprié de formule R4R5C = CH—COOH.
OH
R
4
r z-w
5
R4
r5
Z
w ch3
ch3
-(ch2)6-
c6h5
h h
-(ch2)7-
c6h5
ch3
ch3
-(ch2)8-
c6h5
ch3
h
-ch(ch3xch2)5-
c6h5
c2h5
c2h5
-ch(ch3)(ch2)6-
c6h5
ch3
ch3
-ch(ch3)(ch2)7-
c6h5
h h
-ch(ch3)(ch2)3-
4-fc6h4
ch3
c2h5
— c(ch3)2(ch2)3 —
c6h5
ch3
ch3
—(ch2)3 — ch(ch3)—
c6h5
ch3
h
- ch(ch3)(ch2)2ch(ch3) -
c6h5
c2h5
h
-ch(ch3)(ch2)3-
4-ClC6h4
c2h5
c2h5
-ch(ch3)(ch2)4-
4-ClC6h4
ch3
ch3
-ch(ch3)(ch2)2-
4-ClC6h4
h h
-ch(ch3)(ch2)~
4-ClC6h4
ch3
ch3
-ch(ch3xch2)-
4-fc6h4
ch3
ch3
— ch(ch3)(ch2)2 —
4-pyridyl h
h
-(ch2)3
2-pyridyl c2h5
h
-(ch2)3
3-pyridyl ch3
ch3
-(ch2)3
4-pyridyl h
c2h5
-(ch2)3
2-pipéridyl h
h
-(ch2)3
4-pipéridyl ch3
h
-(ch2)4
2-pyridyl c2h5
h
-(ch2)4
4-pyridyl c2h5
c2h5
-(ch2)4
3-pipéridyl ch3
ch3
-(ch2)4
4-pipéridyl h
h
-(ch2)2
c6h5
h h
-ch(ch3)(ch2)2-
4-fc6h4
ch3
h
-ch(ch3)(ch2)2-
4-ClC6h4
c2h5
c2h5
— ch(ch3)(ch2)2 —
c6h5
h h
—ch(ch3)(ch2)3 —
c6h5
ch3
ch3
-ch2ch(ch3)ch2-
2-pyridyl h
h
-ch2ch(ch3)ch2-
4-pipéridyl c2h5
h
- ch(ch3)ch(ch3)ch2 -
3-pyridyl c2h5
c2h5
- ch(ch3)ch(ch3)ch2 -
4-pyridyl h
h
- ch(ch3)ch(ch3)ch2 -
3-pipéridyl ch3
c2h5
— ch(ch3)(ch2)2 —
2-pyridyl ch3
c2h5
-ch(ch3)(ch2)2-
3-pyridyl ch3
ch3
—ch(ch3)(ch2)2—
4-pipéridyl h
h
—ch(ch3)(ch2)3 —
3-pyridyl ch3
ch3
-ch(ch3)(ch2)3-
4-pipéridyl ch3
ch3
- ch(ch3)ch(c2h5)ch2 -
4-pyridyl c2h5
ch3
-ch(c2h5)(ch2)2-
4-pyridyl c2h5
h
-ch(c2h5)(ch2)2-
2-pipéridyl h
h
-ch(c2h5)(ch2)2-
4-pipéridyl ch3
h
-ch2ch(c2h5)ch2-
3-pyridyl ch3
ch3
-ch(c2h5)(ch2)3-
3-pyridyl
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
621785
18
r4
R5
z w
ch3
ch3
-ch(c2h5)(ch2)3-
4-pyridyl c2h5
c2h5
- ch(c2h5)ch(ch3)ch2 -
2-pyridyl h
h
- ch(c2h5)ch(c2h5)ch2 -
4-pyridyl h
h
- ch(c2h5)ch(c2h5)ch2 -
2-pipéridyl ch3
ch3
-(ch2)3ch(ch3)-
c6h5
ch3
ch3
- (ch2)3ch(ch3)—
4-fc6h4
ch3
ch3
—(ch2)3ch(ch3)—
4-pyridyl h
h
—(ch2)3ch(ch3)—
c6hn ch3
ch3
—(ch2)3ch(ch3)-
c6hn ch3
ch3
-ch(ch3)(ch2)2ch(ch3)-
c6h5
ch3
h
- ch(ch3)(ch2)2ch(ch3)-
c6hu c2h5
c2h5
- ch(ch3)(ch2)2ch(ch3) -
4-pipéridvl ch3
ch3
-ch(ch3)(ch2)3-
c6hu h
h
-ch(ch3)(ch2)2ch(ch3)-
c6hu c2h5
c2h5
-(ch2)3-
c6h„
ch3
h
-(ch2)4-
cehn ch3
c2h5
-(CH2)b-
c6hu ch3
ch3
-(ch2)2-
c4h7
ch3
ch3
-ch2ch(ch3)ch2-
c5h9
h ch3
-ch2ch(ch3)ch2-
c5h9
ch3
ch3
-ch(ch3xch2)2-
c7h13
h h
- ch(ch3)ch(ch3)ch2 -
cshn ch3
ch3
-ch(ch3)(ch2)3-
c5h9
ch3
ch3
-(ch2)4-
c6h5
ch3
ch3
-(CH2)2ch(c2hs)-
c6h5
ch3
ch3
-c(ch3)2-
c6h5
h ch3
- ch(ch3)ch2ch(c2h5) -
c6h5
h ch3
-ch(ch3)ch2-
c5h9
h ch3
-ch(ch3)ch2-
c3h5
c2h5
h
-ch(ch3)ch(ch3)-
cehu ch3
ch3
-ch(ch3)(ch2)4-
c5h9
ch3
ch3
—ch(c2h5)(ch2)2 —
c6h5
Exemple 12
On obtient les composés de la formule suivante à partir de composés appropriés des préparations K et Y et d'acides appropriés de formule R4R5C=CH—COOH au moyen des modes opératoires des exemples 1-4 (R4 et RS=H, CH3 ou C2H5):
0
Par réduction des composés cétoniques avec du borohydrure de sodium conformément au mode opératoire de l'exemple 5, on obtient les composés 9-hydroxy correspondants (les deux isomères sont donnés, la forme 3 prédomine). Les composés à fonction 5 sulfoxyde et sulfone des exemples 15 et 16 sont réduits d'une manière analogue en composés 9-hydroxy correspondants.
Exemple 13:
dl-5-Hydroxy-2,2-diméthyl-7-(l-méthyl-4-phénylbutoxy)-
4-chromanone
On refroidit unmélange de 5-phényl-2-pentanol (16,4 g, 100 mM), de triéthylamine (28 ml, 200 mM) et de tétrahydrofuranne sec (80 ml) sous une atmosphère d'azote dans un bain de glace/eau. ]5 On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (8,5 ml, 110 mM) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml) à une vitesse telle que la température reste sensiblement constante. On laisse le mélange se chauffer à température ambiante et on le filtre alors pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. On lave le gâteau de 20 filtration avec du tétrahydrofuranne sec et on évapore la liqueur de lavage et le filtrat combinés sous pression réduite avec obtention du produit sous la forme d'une huile. On dissout l'huile dans du chloroforme (100 ml) et on lave la solution à l'eau (2 x 100 ml) et ensuite avec de la saumure saturée (1 x 20 ml). Par évaporation du 25 solvant on obtient 21,7 g (89,7%) de mésylate de 5-phényl-2-pentanol qui est utilisé dans le stade suivant sans autre purification.
On chauffe un mélange de 2,2-diméthyl-5,7-dihydroxy-4-chromanone (2,08 g, 10 mM), de carbonate de potassium (2,76 g, 20 mM), de N,N-diméthylformamide (10 ml) et de mésylate de 30 5-phényl-2-pentanol (2,64 g, 11 mM) sous une atmosphère d'azote à 81-82°C dans un bain d'huile pendant VA h. On refroidit le mélange à température ambiante et on le verse alors dans de la glace/ eau (100 ml) on extrait la solution aqueuse à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml) et on lave les extraits combinés successivement à l'eau 3J (3 x 25 ml) et avec de la saumure saturée (1 x 25 ml). On sèche alors l'extrait (MgS04), on décolore avec du charbon actif et on évapore de manière à obtenir le produit sous la forme d'une huile qui cristallise par ensemencement avec du produit pur; P.F. 83-84° C. Rendement; quantitatif.
40 D'une manière analogue, on prépare les composés suivants à partir de 2,2-R4R5-5,7-dihydroxy-4-chromanone appropriés et d'alcanols appropriés. Les alcanols nécessaires qui ne sont pas décrits antérieurement dans la littérature sont préparés à partir d'aldéhydes ou de cétones appropriés au moyen de la réaction de 45 Wittig de la préparation C.
0 OH
r4
Rs alk2
w alk2
w
R4
Rs ch3
ch3
ch2c(ch3)2(ch2)4
ch3
(ch2)3
3-pyridyl ch3.
ch3
ch3
ch3
ch2ch(ch3)(ch2)2ch(ch3)ch2
ch3
(ch2)3
4-pyridyl ch3
h ch3
h ch(ch3)ch2ch(ch3)ch2ch(ch3)
ch3
(ch2)4
2-pyridyl ch3
c2h5
ch3
h
(ch2)2ch(ch3)ch2ch(ch3)
ch3
(ch2)3
2-pipéridyl h
h h
h ch(ch3)(ch2)2c(ch3)2
ch3
(ch2)3
4-pipéridyl ch3
h c2h5
c2h5
ch2ch(c2h5)
c6h5
(ch2)3
4-fc6h4
ch3
ch3
ch3
c2h5
ch2ch2ch(ch3)
c6h5
(ch2)3
4-ClC6h4
h h
ch3
ch3
(ch2)4
c6h5
(ch2)4
c6h5
c2h5
h h
h
(ch2)4ch(c2h5)
c6h5
(ch2)4
4-fc6h4
c2h5
h h
ch3
(ch2)7
c6h5
ch(ch3xch2)2
2-pyridyl h
h h
h ch(ch3)(ch2)5
c6h5
ch(ch3)(ch2)2
3-pyridyl c2h5
c2h5
c2h5
h
(ch2)9
c6h5
ch(ch3)(ch2)3
4-pyridyl ch3
ch3
19
621 785
r4
r5
alk2
w alk2
w
R4 RS
ch3
ch3
(ch2)9
ch3
ch(ch3xch2)2
4-pipéridyl ch3 ch3
h ch3
ch(ch3)ch2
2-pyridyl ch(c2h5xch2)2
2-pyridyl h ch3
h c2h5
ch2c(ch3)2
2-pyridyl ch(c2h5)(ch2)2
4-pyridyl ch3 ch3
h ch3
(ch2)3
2-pyridyl ch(c2h5)(ch2)2
4-pipéridyl c2h5 ch3
c2h5
ch3
(ch2)2
2-pyridyl ch(ch3xch2)2
4-fc6h4
h c2h5
h h
(ch2)2
4-pyridyl ch(ch3xch2)2
4-ClC6h4
ch3 h r*
r5
alk2
w r*
r5
alk2
w ch3
ch3
ch2
c6h5
ch3
ch3
—
4-pyridyl h
h ch2
c6h5
ch3
ch3
-
4-pipéridyl ch3
ch3
ch2
4-fc6h4
ch3
h
-
2-(C6HS)c6h10
ch3
ch3
-
c6h5
h h
-
4-(c6h5)c6h10
ch3
ch3
-
4-fc6h4
ch3
ch3
-
3-(c6h5)c7h12
c2h5
H
-
4-ClC6H4
ch3
ch3
-ch2-
ch3
c2h5
c2H5
-
c6h5
ch3
ch3
-(ch2)3-
ch3
h h
-
4-fc6h4
ch3
ch3
-(ch2)6-
ch3
ch3
ch3
-
c3h5
ch3
ch3
-(ch2)9-
ch3
h h
-
c3h5
ch3
h
-(ch2)6-
ch3
ch3
ch3
-
c4h9
c2h5
c2h5
-(ch2)3-
ch3
ch3
h
-
c4h7
ch3
ch3
-c(CH3)2(ch2)s-
ch3
c2h5
c2h5
-
c5h9
ch3
h
— c(CH3)2(ch2)S —
ch3
ch3
ch3
-
c5h9
ch3
ch3
-ch(ch3)ch(ch3)-
-ch3(ch2)4-
ch3
ch3
h
-
C6hH
ch3
h
-
c7h13
ch3
ch3
-
2-(c6h5)c3h4
ch3
ch3
-
1-(c6h5)c4h6
ch3
ch3
-
2-(c6h5)c5h8
ch3
h
-
2-(c6h5)c5h8
ch3
ch3
-
4-(c6h5)c6h10
c2h5
c2h5
-
3-(c6h5)c6h10
Exemple 14
On transforme les produits obtenus selon l'exemple 13 en des composés ayant la formule ci-dessus au moyen des modes opératoires des exemples 1 à 5.
OH
Exemple 15:
dl-6aß,7,10,l Qa<y.-Tétrahydro-l -hydroxy-6,6-diméthyl-3-' (1 -méthyl-3-phénylsulfinylpropyï)-6H-dibenzo-\b,di\-pyranne-
9-(8H)-one
On fait réagir ensemble des quantités équimoléculaires d'acide m-chloroperbenzoïque et de dl-6aß,7,10, IOaa-tétrahydro-1 -hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-3-phénylthiopropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one dans un mélange de chloroforme et d'acide acétique (2:1) à température ambiante pendant 1 h. On lave la phase organique à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité de manière à obtenir le produit recherché.
D'une manière analogue, on oxyde les autres composés thio de l'exemple 12 en sulfoxydes correspondants de formule:
Exemple 16:
dl-6a$,7,l 0,1 Oaa-Tétrahydro-1 -hydroxy-6,6-diméthyl-3-jo (l-méthyl-3-phénylsulfonylpropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-
(8H)-one
On répète le mode opératoire de l'exemple 15, mais en utilisant deux équivalents d'acide m-chloroperbenzoïque comme agent d'oxydation par mole de composé à fonction thioéther réagissant. 55 De manière similaire, on transforme les thioéthers de l'exemple 12 en leurs dérivés sulfonylés correspondants de manière à obtenir des composés de formule:
0
621 785
20
Exemple 17:
(-)3-(l -Méthyl-4-phénylbutyï)-6a, 7,8,1 Oa-tétrahydro-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-l -ß-oZ trans A une solution saturée de (+) p-mentha-2,8-diène-l-ol (4,9 g, 0,0322 mol) et de 5-(l-méthyl-4-phénylbutyl)résorcinol (8,2 g, 0,032 mol) dans du chlorure de méthylène sec (200 ml), on ajoute du sulfate de magnésium anhydre (4 g, 0,332 mol). On agite le mélange sous une atmosphère d'azote et on refroidit à 0°C. On ajoute alors de l'éthérate de trifluorure de bore fraîchement distillé (2 ml, 0,016 mol), goutte à goutte, en l'espace de 5 mn. On agite le mélange réactionnel pendant 1,5 h à 0° C et on ajoute du bicarbonate de sodium anhydre (10 g, 0,119 mol). On poursuit l'agitation jusqu'à disparition de la couleur foncée. On filtre le mélange réactionnel et on évapore avec obtention de 11,7 g (93,6%) d'un produit résineux. On purifie ce produit au moyen d'une Chromatographie sur une colonne de silicate de magnésium activé, pouvant être obtenue de la société MC & B Manufacturing Chemists, 2909 Highland Avenue, à Cincinnati, Ohio, Etats-Unis d'Amérique, sous la dénomination commerciale Florisil, pour obtenir 3,4 g (27%) du produit désiré sous la forme d'un mélange de diastéréo-isomères optiquement actifs ([a]|5 (C=1,0, CHC13)= -100,8°).
RMN: S™s[3 u (S,3-méthyle C-l), 1,3,1,45 (2S,6, gemdiméthyle), 1,75 (S,3, méthyle C-9), 0,7-3,0 (M,12, protons restants), 3,0-3,6 (M,l, proton Cx0a, aromatique proton C10), 7,1-7,5 (M,5, protons aromatiques).
SM: (ion moléculaire) 390.
On transforme en diastéréo-isomères de 6aP,7,10,10aa-tétra-hydro-l-hydroxy-3-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-6,6-diméthyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one optiquement actifs selon le mode opératoire de Wildes et coll., «J. Org. Chem.», 36,721-3 (1971).
Exemple 18:
Chlorhydrate de dl-6aß,7,l 0,1 Oaa-tétrahydro-1 -(4-morpholino-
butyryloxy)-6,6-diméthyl-3-{l-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-
dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one
A une solution agitée de dl-6aß,7,10,1 Oaoc-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one (0,52 g, 1,28 mM) dans du chlorure de méthylène sec (25 ml) on ajoute du chlorhydrate de l'acide 4-morpholino-butyrique (0,268 g, 1,28 mM). On agite le mélange à température ambiante sous une atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte une solution 0,1M de dicyclohexylcarbodiimide dans du chlorure de méthylène (12,8 ml, 1,28 mM) et on agite le mélange pendant 24 h. On le filtre et on évapore avec obtention du produit indiqué dans le titre qui est purifié par une Chromatographie sur une colonne de gel de silice.
Exemple 19
On répète le mode opératoire de l'exemple 18, mais en utilisant les dl-6a3,7,10,10aa-tétrahydro-6,6-R4R5-3-(Z—W)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-ones appropriées des exemples 4 et 9 et celles produites comme avant-derniers produits dans les modes opératoires des exemples 11,12 et 14, et l'acide alcanoïque approprié ou l'acide de formule HOOC-(CH2)p-NR2R3-HC1 de manière à produire des esters de formule
O
or z-w où R4, Rs, Z et W ont la signification indiquée dans les exemples 4, 9,11,12 et 14, et Ri est
Ri*
RI*
-coch3
-CO(CH2)3NHC4H9
-coch2ch3
-CO(CH2)2N(C4H9)2
-CO(CH2)3CH3
—COCH2-pipéridino
-coch2nh2
— COCH2—pyrrolo
-CO(CH2)4NH2
—CO(CH2)2—morpholino
-CO(CH2)2N(C2H5)2
—CO(CH2)3—pyrrolidino
-conh2
—co—pipéridine
-CON(C4H9)2
—co—morpholine
-CON(C2H5)2
—CO—pyrrolo
*Les esters basiques sont obtenus sous la forme de leurs chlorhydrates. Une neutralisation soignée avec de l'hydroxyde de sodium donne l'ester libre.
Exemple 20:
Chlorhydrate de dl-6aß,7,8,9,10,10aa.-hexahydro-l-(4-morpho-
linobutyryloxy)-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-
6H-dibenzo-\b,([\-pyranne-9$-ol
On estérifie le produit indiqué dans le titre de l'exemple 5 suivant le mode opératoire de l'exemple 18 de manière à obtenir le sel d'ester mentionné ci-dessus.
D'une manière analogue, on transforme les produits restants de l'exemple 5 et ceux des exemples 10 à 12 et 14 en esters ayant la formule indiquée ci-dessous où R4, R5, Z et W ont la signification indiquée dans les exemples précités et Ri a les significations indiquées ci-dessous:
r, ^
Toi
Ri ri
-coch3
—coch2—pyrrolo
-co(ch2)2ch3
—coch2—pyrrolidino
-co(ch2)3ch3
—coch2—morpholino
-coch2nh2
—COCH2-(N-méthyl)pipérazino
-coch2n(ch3)2
—coch2 — (N-butyl)pipérazino
-CO(CH2)2NHCH3
—CO(CH2)2—pipéridino
-CO(CH2)2N(i-C3H7)2
-CO(CH2)2-(N-isopropyl)pipérazino
-COCH2X(C4H9)2
—CO(CH2)3—Pyrrolidine
-CO(ch2)4N(c2hs)2
— CO(CH2)4—(N-éthyl)pipérazino
-conh2
— CO—pipéridine
-con(ch3)2
— CO—(N-méthyl)pipérazino
-conhc2h5
— CO—morpholine
-con(c4h9)2
— CO—pyrrole
Exemple 21 :
dl-6a,7~Dihydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phényl-
butyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)~one
A) dl-5-Hydroxy-4-méthyl-7-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-
coumarine-3-propionate d'éthyle On agite à température ambiante un mélange de 2-(3,5-dihydroxyphényl)-5-phénylpentane (33 g, 0,13 mol) (préparation C) d'a-acétoglutarate de diéthyle (32,2 g, 0,14 mol) et d'oxychlorure de phosphore (20 g, 0,13 mol), protégé de l'humidité de l'atmosphère. Après 10 j, on dissout le mélange dans du chloroforme, on le lave trois fois à l'eau, on sèche sur Na2SÜ4 et on évapore. On soumet le résidu à une Chromatographie sur gel de silice (éluants:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
21
621 785
benzène:éther 9:1) avec obtention de 22 g de l'ester désiré, P.F. 58-70° C par recristallisation dans l'hexane. Une nouvelle recristallisation dans l'acétate d'éthyle/hexane donne un échantillon analytique: P.F. 78-85°C.
Analyse pour C26H30O5 :
Calculé: C 73,91 H 7,16%
Trouvé: C 73,82 H 7,13%.
SM: (ion moléculaire) 422.
B) dl-7,10-Dihydro-l -hydroxy-3-(l -méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-6,9-(8H)-dione
A la poudre d'hydrure de sodium obtenue par lavage de 10,0 g (0,21 mol) d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, avec de l'hexane sec, on ajoute 20,6 g (0,049 mol) de l'ester de la partie A de cet exemple et on mélange à fond les deux poudres. On refroidit le flacon réactionnel à 15-17°C et on ajoute directement du diméthylsulfoxyde (1200 ml) dans le flacon réactionnel. Après agitation pendant encore 1 h à 15-17° C, on maintient le mélange réactionnel pendant la nuit dans le réfrigérateur. Après chauffage à température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans un mélange rapidement agité de 600 ml de glace et d'eau et de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on ajoute encore de la glace comme requis pour maintenir le mélange froid. On agite la suspension ainsi obtenue pendant encore 1 h et on la décante alors. On chauffe la gomme résiduelle sur bain-marie bouillant avec un excès de solution concentrée de bicarbonate de sodium et, pendant qu'elle est encore chaude, on filtre le solide résultant. On lave le gâteau de filtration avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau et on fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle/hexane avec obtention de 4,5 g de produit cyclisé, P.F. 163-164° C. Une nouvelle purification est obtenue par recristallisation dans le méthanol; P.F. 166-167° C.
Analyse pour C24H24O4:
Calculé: C 76,57 H 6,43%
Trouvé: C 76,50 H 6,56%.
SM : (ion moléculaire) 376.
C) dl-7,8,9,10-Tétrahydro-l -hydroxy-3-(l -méthyl-4-phényl-butyî)spiro-[6H-dibenzo-\b,d~\-pyranne-9,2'-[l',3'~\-dioxolane~\-6-one
On chauffe au reflux pendant la nuit une solution de 0,031 mol du produit cyclisé de la partie B de cet exemple dans du benzène (500 ml) contenant de l'éthylèneglycol (10 ml) et de l'acide p-toluènesulfonique (10 mg) (piège de Dean-Stark). On refroidit la solution, on la verse dans de l'eau contenant un excès de bicarbonate de sodium et on sépare la phase organique, on sèche sur Na2S04 et on évapore avec obtention du cétal désiré.
D) dl-6a,7-Dihydro-l -hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-\b,d~\-pyranne-9-(8H)-one
On ajoute une suspension de 0,175 mol du cétal produit ci-dessus dans de l'éther (1,51) en l'espace de 90 mn au réactif de Grignard préparé à partir de magnésium (44,6 g, 1,84 atome-gramme) et d'iodure de méthyle (110 ml, 251 g, 1,77 mol) dans de l'éther (1,8 1). Après chauffage au reflux pendant 2 j, on traite le mélange réactionnel soigneusement avec de l'acide chlorhydrique IN (200 ml) et ensuite avec de l'acide chlorhydrique 6N (740 ml). On agite éner-giquement le mélange pendant 1 h et ensuite on lave la couche éthérée une fois à l'eau et une fois avec du bicarbonate de sodium à 5%. On sèche la couche éthérée sur Na2S04 et on concentre avec obtention de la cétone insaturée désirée. Si on le désire, on la purifie par cristallisation et/ou par Chromatographie sur colonne (voir exemples 3 et 8).
D'une manière analogue, on transforme les 1-(Z—W)-3,5-di-hydroxybenzènes restants de la préparation C et ceux des préparations D, E, K, M, Q, R et T en dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-
6,6-diméthyl-3-(Z—W)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-ones correspondantes.
Exemple 22:
Ethylènecétal de dl-6a$,7,10,10aa-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyloxy)-6H-dibenzo [b,d]-pyranne-9-(8H)-one On chauffe au reflux pendant 3 h une solution de dl-6aß,7,10,10aa-tétrahydro-1 -hydroxy-6,6-diméthyl-3-( 1 -méthy 1--4-phénylbutyloxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one (60 mg, 0,145 mM), d'éthylèneglycol (0,5 ml), de benzène (10 ml) et un cristal d'acide p-toluènesulfonique. On refroidit alors le mélange réactionnel et on concentre. On secoue le concentré dans du chloroforme et on lave la phase chloroformique d'abord avec du bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau. On le sèche alors sur MgS04 et on concentre de manière à obtenir le cétal sous la forme d'une huile brun clair (63 mg).
Par répétition de ce mode opératoire, mais en utilisant du pro-pylèneglycol, du triméthylèneglycol et du tétraméthylèneglycol, à la place de l'éthylèneglycol, on obtient les cétals correspondants.
Au moyen de ce mode opératoire, les produits cétoniques des exemples 3,4,8,9,11,12,14-16,18,19 et 21 sont transformés en éthy-lènecétals, triméthylènecétals et tétraméthylènecétals correspondants.
Exemple 23 :
dl-5-Hydroxy-2,2-diméthyl-7-(2-heptylmercapto)-4-chromanone A une solution de 5-hydroxy-7-mercapto-2,2-diméthyl-4-chro-manone (19,7 g, 87,1 mM) et d'hydroxyde de potassium (2,44 g, 43,5 mM) dans du N,N-diméthylformamide (58 ml), on ajoute en agitant du 2-bromoheptane (15,77 g, 88,0 mM). On chauffe le mélange pendant 4 j à 100° C, on refroidit à température ambiante et ensuite on ajoute à un mélange d'hydroxyde de sodium aqueux IN (110 ml), d'eau (45 ml) et de chloroforme (150 ml). On agite le mélange, on sépare les phases et on extrait la couche aqueuse avec du chloroforme encore (150 ml). On lave les couches chloroformiques combinées avec de l'hydroxyde de sodium IN (2 x 100 ml), on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre avec obtention d'une huile. On élimine le 2-bromoheptane non transformé par distillation et on purifie le résidu par une Chromatographie sur gel de silice, de manière à obtenir le produit indiqué dans le titre.
On prépare de manière similaire les composés suivants à partir de réactifs appropriés de formule Br—(alk2)n — Wet à partir de 5-hydroxy-7-mercapto-2,2-R4R5-4-chromanone:
( Tableau en tête de la page suivante )
Exemple 24 :
dl-6aß, 7,10,1 OavL-Tétrahydro-1 -acétoxy-6,6-diméthyl-3-
(l-méthyl-4-phénylbutoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-
one
On combine à 0° C de la pyridine ( 15 ml) de l'anhydride acétique ( 15 ml) et de la dl-6aß,7,10,1 Oaa-tétrahy dro-1 -hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyI-4-phénylbutoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one (4,06 g) et on agite le mélange pendant 0,5 h à 0°C. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace/eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait le mélange acidifié à l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml), on combine les extraits et on lave avec de la saumure. On sèche l'extrait sur MgS04 et on évapore avec obtention d'une huile incolore qu'on fait cristalliser dans un mélange d'éther/pentane. Rendement: 1,69 g; P.F. 95-96°C.
Analyse pour C28H34O5 :
Calculé: C 74,64 H 7,61%
Trouvé: C 74,55 H 7,59%.
Par évaporation de la liqueur mère, on obtient une seconde fraction cristalline qu'on fait digérer dans de l'hexane. Rendement: 1,74 g; P.F. 94-96°C.
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20
25
30
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40
45
50
55
60
65
621785 22
0 oh
R4
R5
n
(alk2)
w h
ch3
1
— ch(ch3)(ch2)4—
ch3
c2h5
c2h5
1
-ch(ch3)(ch2)4-
ch3
ch3
ch3
1
-ch(ch3)(ch2)3-
c6h5
h ch3
1
-ch(ch3xch2)3-
c6h5
ch3
ch3
1
-ch(ch3xch2)2-
c6h5
ch3
ch3
1
— ch(ch3)(ch2)3 —
4-pyridyl h
h
1
—ch(ch3)(ch2)3 —
4-pyridyl ch3
ch3
1
-ch2-
c6h5
ch3
ch3
1
-(ch2)4-
c6h5
ch3
c2h5
1
-(ch2)7-
c6h5
ch3
ch3
1
—c(ch3)2(ch2)5 —
ch3
ch3
h
1
—c(ch3)2(ch2)5 —
ch3
ch3
ch3
1
- ch(ch3)ch(ch3xch2)4 -
ch3
h ch3
1
-ch(ch3)ch(ch3xch2)4-
ch3
ch3
ch3
1
-(ch2)3-
3-pyridyl ch3
h
1
-(ch2)3-
4-pyridyl h
ch3
1
-ch(ch3)ch2-
2-pyridyl h
h
1
-(ch2)2-
4-pyridyl c2h5
ch3
1
—ch(ch 3)(ch2)2 —
4-pipéridyl ch3
ch3
0
-
c6h5
ch3
ch3
0
-
cfihu h
ch3
0
-
4-fc6h4
c2h5
h
0
-
4-ClC6H4
c2h5
c2h5
0
-
c6h5
ch3
ch3
0
-
c3h5
h h
0
-
c3h5
ch3
H
0
-
c4h7
ch3
ch3
0
-
c5h9
ch3
h
0
-
c7h13
ch3
ch3
0
-
2-(c6h5)c3h4
ch3
ch3
0
-
2-(c6h5)c5h8
ch3
ch3
0
-
4-(c6h5)c6h10
ch3
ch3
0
-
3-(c6h5)c7h12
H
H
0
-
4-(c6h5)c6h10
ch3
ch3
0
-
4-pyridyl ch3
ch3
0
-
4-pipéridyl
Au moyen de ce mode opératoire, mais en utilisant l'anhydride d'acide alcanoïque approprié et les dl-6aP,7,10,10aa-tétrahydro-6,6-R4, R5-3-(Z—W)-6H-dibenzo-[d,d]-pyranne-9-(8H)-ones appropriées des exemples 4,9,11,12 et 14 comme réactifs, on obtient les esters de propionyloxy, de butyryloxy et de valéryloxy correspondants.
Par réduction du groupe 9-céto des monoesters ainsi obtenus conformément au mode opératoire de l'exemple 5, on obtient les dérivés 9-hydroxy correspondants. Un mélange des isomères 9a et 9ß est produit.
Exemple 25:
dl-6aft,7,8,9,10,10aa-Hexahydro-l,9-diacétoxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne
On traite une solution de dl-6aß,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9ß-ol (2,0 g) dans de la pyridine (20 ml) à 10° C avec de l'anhydride acétique (20 ml) et on agite le mélange pendant 18 h sous azote. On traite le mélange réactionnel suivant le mode opératoire de l'exemple 24.
D'une manière analogue, on transforme les composés 1,9-di-50 hydroxy des exemples 5,10 à 12,14 et 15 en leurs esters à groupes diacétoxy, dipropionyloxy, dibutyryloxy et divaléryloxy.
Exemple 26:
Chlorhydrate de dl-6aß,7,l 0,1 Oaa-tétrahydro-1 -(4-N-pipéridyl-55 butyroxy)-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phényl)pentyloxy~\-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one
On agite à 20° C pendant 18 h un mélange de dl-6aß,7,10,10aa-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phényl)pentyloxy]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one (1,26 g, 3,08 mM), d'acide 60 4-N-pipéridylbutyrique sous forme de chlorhydrate (0,639 g, 3,08 mM) et de dicyclohexylcarbodiimide (0,698 g, 3,39 mM) dans du dichlorométhane sec (3,5 ml). On refroidit le mélange réactionnel à 0°C, on agite pendant 0,5 h et on filtre. On évapore le filtrat avec obtention d'une huile qui est lavée à l'éther (3 x ) et on évapore avec 65 obtention de 1,78 g (97%) de chlorhydrate de dl-6aß,7,10,10aa-tétrahydro-l-(4-N-pipéridylbutyroxy)-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phényl)pentyloxy]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one sous la forme d'une mousse solide blanche.
23
621 785
IR: (KBr) NH® 2667, 2564, C=0 1779 et 1730 cm"1.
SM (ion moléculaire): (M® -HCl), 407,262,247,154,98 et 91.
Préparation A
2-Bromo-5-phénylpentane
A du pentabromure de phosphore préparé par addition de brome (9,0 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml) à du tribromure de phosphore (15,0 g) dans du chlorure de méthylène (15 ml) à 0°C, on ajoute du 5-phényl-2-pentanol (8,2 g) dans du chlorure de méthylène à 0°C. On agite le mélange pendant 2,5 h à 0°C et on le laisse alors se réchauffer à température ambiante. On ajoute de l'eau (50 ml), on agite le mélange pendant 1 h et on sépare la couche de chlorure de méthylène. On répète l'extraction et on lave les extraits combinés à l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec de la saumure et on sèche ensuite sur du sulfate de magnésium. Par concentration des extraits séchés, on obtient 12,4 g du produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune clair.
RMN: 5™s,3 1,6 (D, 3, méthyle, J = 7 Hz), 1,6-2,0 (M, 4, éthylène), 2,3-3,0 (bd, T,2, méthylène benzylique), 3,7-4,2 (M, 1, méthine), 6,9-7,4 (M, 5, aromatique).
Préparation B:
2-(3,5-Diméthoxyphényl)-5-phénylpentane On ajoute goutte à goutte une solution de 1-bromopropyl-benzène (51,7 g) dans de l'éther (234 ml) en l'espace de 2 h à un mélange chauffé au reflux de magnésium (7,32 g) dans de l'éther (78 ml). On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 30 mn supplémentaires et ensuite on agite goutte à goutte une solution de 3,5-diméthoxyacétophénone (50 g) dans de l'éther (78 ml) et on chauffe au reflux pendant 1,5 h. On trempe le mélange réactionnel par addition de chlorure d'ammonium saturé (234 ml), on sépare la couche éthérée et on extrait la phase aqueuse à l'éther (3 x 200 ml). On sèche les extraits éthérés combinés sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide avec obtention de 81 g d'une huile. On soumet à l'hydrogénation 40 g de l'huile dans un mélange contenant de l'éthanol (300 ml), de l'acide chlorhydrique concentré (2 ml) et un catalyseur à 5% de palladium sur charbon (5 g). On filtre le catalyseur et on élimine l'éthanol sous vide. On distille le résidu sous vide avec obtention de 28 g de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-5-phényl-pentane (P.E. 0,125 mm, 154-159° C).
RMN: 8™s^ 1>25 (d,3,a-CH3), (M,4, éthylène), 2,2-2,9 (M,3, méthylène benzylique, méthinyle), 3,45 (S, 6, méthoxy), 6,2-6,7 (M,3, aromatique), 7,2 (S,5, aromatique).
Préparation C:
2-(3,5-Dihydroxyphényl)-5-phényIpentane On chauffe à 190° C pendant 2 h, en agitant énergiquement, un mélange de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-5-phénylpentane (22 g) et de chlorhydrate de pyridine (94 g). On refroidit le mélange réactionnel, on le dissout dans de l'acide chlorhydrique 6N (200 ml) et on dilue avec de l'eau à 600 ml. On extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (4 x 100 ml), on sèche les extraits d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec obtention de 24 g de produit brut. On purifie le produit par une Chromatographie sur gel de silice avec obtention de 19,2 g de 2-(3,5-dihydroxyphényl)-5-phénylpentane sous la forme d'une huile.
RMN: 1,1 (d,3,a-méthyle), 1,35-1,65 (M,4-éthylène), 2,2-2,8 (M,3, méthylène benzylique, méthinyle), 6,1-6,5 (M,3, aromatique), 6,65 (large S, 2, hydroxy), 7-7,4 (M,5, aromatique).
En suivant les modes opératoires des préparations B et C, on prépare les composés énumérés ci-dessous en remplaçant le 1-bromopropylbenzène par le 1-bromoalkylbenzène approprié: 2-(3,5-(dihydroxyphényl)-6-phénylhexane.
RMN: 8™^ y (D,3,a-méthyle, J-7 cPo), 1,0-1,9 [M,6 Ç>CH2(CH2)3-CH(CH3)-Ar], 2,2-2,8 (M,3, méthylène benzylique, méthinyle), 6,0 (large S, 2, OH phénolique), 6,2-6,4 (M,3, aromatique), 7,1-7,4 (M,5, aromatique).
1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-phényléthane.
P.F.: 76-77° C.
2-(3,5-dihydroxyphényl)-4-phénylbutane (huile).
RMN: 1,1,1,25 (d,2, méthyle), 1,45-2,0 (M,2, méthylène), 2,15-2,7 (M,3-méthylène benzylique, méthinyle), 6,3 (S,3, aromatique), 6,85 (S,2, hydroxy, couverture de DzO), 7,1 (S, 5, aromatique).
On prépare les composés suivants de manière analogue à partir de l'alcool approprié et le 3,5-diméthoxybenzaldéhyde ou de 3,5-diméthoxyacétophénone au moyen des procédés des préparations A, B et C:
oh z-w ho z
w ch(ch3)ch2
c5h9
ch(ch3)(ch2)2
c5h9
ch(ch3)ch2
c3h5
ch(ch3)ch(ch3)
c6hn ch(ch3xch2)3
qhn ch(ch3)(ch2)4
c5h9
ch(ch3)(ch2)5
c«hn ch(c2h5)(ch2)2
c6hlt c(ch3)2
c5h9
ch(c2hj)(CH2)3
c6h5
cch3)2
c6h5
(ch2)4
c6h5
(ch2)2ch(c2h5)
c6h5
ch(ch3)ch2ch(c2h5)
c6h5
Préparation D:
l-(3,5-Dihydroxyphényl)-2-méthyl-4-phénylbutane On ajoute goutte à goutte une solution de n-butyllithium (29 ml ; 2,2 M) à du bromure de 3,5-diméthoxybenzyltriphénylphosphonium (31,5 g) dans du tétrahydrofuranne (200 ml) en agitant et on agite la solution rouge intense résultante pendant 0,5 h. On ajoute goutte à goutte de la benzylacétone (9,4 g) et on agite le mélange réactionnel pendant 12 h. On le règle alors à pH 7 par addition d'acide acétique et on concentre sous pression réduite. On extrait le résidu au chlorure de méthylène et on évapore l'extrait avec obtention de l-(3,5-diméthoxyphényl)-2-méthyl-4-phényl-l-butène brut sous la forme d'une huile. On purifie par Chromatographie sur un gel de silice (400 g) et élution avec du benzène. Rendement: 10 g sous la forme d'une huile.
RMN: 8™^ li95 (Si3)i 2,3-3,l (M,4), 3,8 (S,6), 6,15-6,6 (M,3), 7,1-7,5 8 (M,6).
On dissout le l-(3,5-diméthoxyphényl)-2-méthyl-4-phényl-l-butène (9,4 g) ainsi préparé dans de l'éthanol (250 ml) et on soumet à une hydrogénation catalytique à 3,2 kg/cm2 en présence de palladium sur charbon (1 g de 10%) et d'acide chlorhydrique concentré (1 ml). Rendement: 9,4 g de l-(3,5-diméthoxyphényl)-2-méthyl-4-phénylbutane sous la forme d'une huile.
RMN: 8™^ 0,9 (d,3), 1,35-1,95 (M,3), 2,2-2,9 (M,4), 3,75 (S,6),
6,35 (S,3), 7,25 8 (S,5).
On soumet à une déméthylation suivant le mode opératoire de la préparation C de manière à obtenir le l-(3,5-dihydroxyphényl)-2-méthyl-4-phénylbutane.
On prépare le bromure de 3,5-diméthoxybenzyltriphényl-phosphonium en chauffant au reflux un mélange de bromure de 3,5-diméthoxybenzyle (12 g) et de triphénylphosphine (14,2 g)
dans de l'acétonitrile (200 ml) pendant 1 h. On refroidit alors le
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mélange réactionnel et on récupère le produit cristallin par filtration, on le lave à l'éther et on sèche (20 g); P.F. 269-270°C.
Préparation E:
2-Méthyl-2-(3,5-dihydroxyphényî)-5-phénylpentane
A une solution du réactif de Grignard préparé à partir de 2-phénylbromoéthane (5,5 g), de magnésium (0,8 g) et d'éther sec (60 ml), on ajoute une solution de 2-méthyl-2- (3,5-diméthoxyphényl)-propionitrile (2,75 g) dans de l'éther sec (20 ml). On distille l'éther et on remplace par du benzène sec (50 ml) et on chauffe au reflux le mélange pendant 48 h. On le décompose alors par un traitement soigneux avec de l'acide sulfurique dilué et on chauffe sur bain-marie bouillant pendant 1 h. On extrait alors le mélange à l'éther, on sèche l'extrait sur MgS04 et on concentre avec obtention d'une huile. Par distillation de l'huile sous vide, on obtient la 2-méthyl-2-(3,5-diméthoxyphényl)-5-phényl-3-pentanone; P.E. 168°C/0,2 mm (rendement: 2,32 g, 60%).
On dissout la pentanone (58 g) ainsi produite dans de l'éthanol (400 ml) et on traite avec du borohydrure de sodium (10 g) à température ambiante. On agite le mélange réactionnel pendant 12 h et on le refroidit alors et on neutralise avec de l'acide chlorhydrique 6N. On élimine l'éthanol sous pression réduite et on extrait le résidu à l'éther. On sèche l'extrait sur MgS04 et on concentre avec obtention de 2-méthyl-2-(3,5-diméthoxyphényl)-5-phényl-3-pentanol sous la forme d'une huile (52 g, rendement de 88%).
On reprend le pentanol (16 g) dans de l'éther (100 ml) et on fait réagir avec du potassium en poudre (2,5 g) dans de l'éther (200 ml). On ajoute du sulfure de carbone (en quantité équimoléculaire par rapport au potassium) et on agite le mélange pendant 0,5 h. On ajoute alors de l'iodure de méthyle (9,0 g) et on agite le mélange réactionnel pendant 6 h. On filtre la suspension résultante et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'éthanol (150 ml), on ajoute du nickel de Raney (25 g) et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 h. Par évaporation de l'alcool et distillation du résidu, on obtient le 2-méthyl-2-(3,5-di-méthoxyphényl)-5-phényl-3-pentène.
On soumet à l'hydrogénation catalytique le dérivé de pentène conformément au mode opératoire de la préparation D et on soumet à une déméthylation le 2-méthyl-2-(3,5-diméthoxyphényl)-5-phényl-3-pentane résultant au moyen du mode opératoire de la préparation C, de manière à obtenir le produit recherché.
Préparation F:
3,5-Dibenzyloxyacétophénone
En l'espace de l'A h, on ajoute du méthyllithium (531 ml d'une solution 2 fois molaire, 1,06 M), sous une atmosphère d'azote à une solution rapidement agitée d'acide 3,5-dibenzyloxybenzoïque (175 g, 0,532 M) dans de l'éther (250 ml)/tétrahydrofuranne (1400 ml) maintenu à 15-20°C. Après agitation pendant encore 3A hà 10-15° C,on ajoute lentement de l'eau(600 ml) en maintenant la température réactionnelle inférieure à 20° C. On sépare la couche aqueuse et on extrait à l'éther (3 x 250 ml). On combine les phases organiques, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium (4 x 300 ml), on sèche sur du sulfate de sodium, et on concentre sous vide avec obtention d'une huile qui cristallise lentement dans l'éther isopropylique. On fait recristalliser le produit brut dans de l'éther/hexane avec obtention de 104,7 g (59%) de produit; P.F. 59-61 °C.
Préparation G:
3-{3,5-Dibenzyloxyphényl)crotonate d'éthyle (réaction de Wittig)
On chauffe sous une atmosphère d'azote à 170° C pendant 4 h un mélange de 3,5-dibenzyloxyacétophénone (43,2 g, 0,13 mol) et de carbéthoxyméthylènetriphénylphosphorane (90,5 g, 0,26 mol). On refroidit la masse fondue à la température ambiante, on triture avec de l'éther et on élimine par filtration le précipité d'oxyde de tri-phénylphosphine. On concentre le filtrat sous vide avec obtention d'un résidu huileux qu'on Chromatographie sur un gel de silice
(1500 g) et qu'on élue avec des solutions de benzène/hexane de concentration croissante en benzène en commençant avec un mélange de 40:60 et en terminant avec 100% de benzène. Par concentration de fractions appropriées, on obtient un résidu huileux qu'on fait cristalliser dans l'hexane. Rendement: 40,2 g (77%); P.F. 73-75° C.
Analyse pour C26H2604:
Calculé: C 77,58 H 6,51%
Trouvé: C 77,72 H 6,60%.
D'une manière identique, on prépare du 3-(3,5-diméthoxy-phényl)crotonate d'éthyle à partir de 3,5-diméthoxyacétophénone (51,7 g) et de carbéthoxyméthylènetriphénylphosphorane (200 g). Rendement: 61,8 g, 86%; P.E. 146-162°C à 0,3 mm.
Préparation H:
3 -(3,5-Dibenzyloxyphényl)-l -butanol
On ajoute une solution de 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)crotonate d'éthyle (24,1 g, 60 mM) dans de l'éther (250 ml) à un mélange d'hydrure de lithium et d'aluminium (3,42 g, 90 mM) et d'éther (250ml). On ajoute du chlorure d'aluminium (0,18 g, 1,35 mM) et on chauffe au reflux le mélange pendant 12 h, et ensuite on refroidit. On ajoute alors successivement au mélange réactionnel de l'eau (3,4 ml), de l'hydroxyde de sodium 6N (3,4 ml) et de l'eau (10 ml). On filtre les sels inorganiques qui précipitent et on concentre le filtrat sous vide avec obtention de l'alcool désiré sous la forme d'une huile; 2,4 g (98%).
Rf=0,25 [gel de silice: benzène (18): acétate d'acéthyle (1)]. SM : (ion moléculaire) 362.
Analyse pour C24H26O3:
Calculé: C 79,53 H 7,23%
Trouvé: C 79,37 H 7,11%.
D'une manière analogue, on réduit du 3-(3,5-diméthoxyphényl)-crotonate d'éthyle (60,4 g) en 3-(3,5-diméthoxyphényl)butanol (48,0 g, 90%).
Préparation I:
Tosylate de 3-{3,5-dibenzyloxyphényl)butyle On ajoute du chlorure de tosyle (11,1 g, 58,1 mM) à une solution de 3-(3,5-dibenzyloxyphényl)-l-butanol (20,7 g, 57 mM) dans de la pyridine (90 ml) à — 45° C. On maintient le mélange réactionnel à — 35° C pendant 18 h et on le dilue alors avec de l'acide chlorhydrique 2N froid (1500 ml) et on extrait à l'éther (5 x 250 ml). On lave les extraits combinés avec une solution saturée de chlorure de sodium (4 x 250 ml) et on sèche alors sur Na2S04. Par concentration de l'extrait séché, on obtient le produit sous la forme d'une huile. On le fait recristalliser par traitement avec de l'éther/hexane. Rendement: 24,63 g (84%).
Analyse pour C3lH32OsS:
Calculé: C 72,06 H 6,24%
Trouvé: C 72,05 H 6,29%.
Préparation J :
3-{3,5-Dibenzyloxyphényl)-l-phénoxybutane On ajoute une solution de phénol (4,56 g, 48,6-mM) dans du diméthylformamide (40 ml) sous une atmosphère d'azote à une suspension d'hydrure de sodium (2,32 g, 48,6 mM d'une suspension à 50% préalablement lavée avec du pentane) dans du diméthylformamide (70 ml) à 60° C. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à 60-70° C, puis on ajoute une solution de tosylate de 3-(3,5-di-benzyloxyphényl)butyle (23,93 g, 46,3 mM) dans du diméthylformamide (80 ml). On agite le mélange réactionnel à 80° C pendant 0,5 h et on le refroidit alors à température ambiante, on dilue avec de l'eau froide (2500 ml) et on extrait à l'éther (4 x 400 ml). On lave les extraits combinés successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N froid (2 x 300 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium
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(3 x 300 ml), et ensuite on sèche sur Na2S04. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient le produit sous forme d'une huile. On dissout le résidu huileux dans du benzène et on filtre à travers un gel de silice ( 100 g). Par concentration du filtrat sous pression réduite, on obtient le produit sous la forme d'une huile. Rende- s ment: 14,86 g (73%).
Rf=0,7 (gel de silice, benzène).
SM: (ion moléculaire) 438.
Analyse pour C30H30O3 : |o
Calculé: C 82,16 H 6,89%
Trouvé: C 82,07 H 6,84%.
Par répétition des modes opératoires G à J, mais en utilisant des dérivés 3,5-dibenzyloxy de benzaldéhyde, d'acétophénone ou de propiophénone, le carbéthoxy- (ou carbométhoxy)alkylidènetri-phénylphosphorane approprié, et l'alcool, le phénol, le thiophénol, l'hydroxypyridine ou l'hydroxypipéridine appropriés comme réactifs, on obtient les composés suivants:
Pour des raisons de commodité, on indique collectivement dans des tableaux les diverses significations de W pour des significations données de —(alkj)—X—(alk2)n—.
alkt
X
alk2
n W
(C2)3
o
-
0 C6H5,4-FC6H4, C4H7,4-ClC6H4, C6Hh, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 4-(C6H5)C6H10,4-pipéridyl, CH3,4-(4-FC6H4)C6H10
(CH2)3
o ch2
1 C6H5,4-FC6H4, C6Hu, 4-pipéridyl, CH3
(ch2)3
o
(ch2)2
1 C6H5,CH3,4-C1C6H4,4-pyridyl
(ch2)3
o
CH(CH3)
1 C6H5,4-FC6H4, CH3,4-pipéridyl, 2-pyridyl
(CH2)3
o
CH(CH3)(CH2)2
1 C6H5,4-pyridyl, CH3
CH(CH3XCH2)2
o
—
0 C6H5,4-FC6H4, CgHn, C3H5,4-pyridyl, C7H13, 3-pipéridyl, CH3, 4-(C6H5)C6H10, 2-(4-C1C6H4)C4Hs
CH(CH3XCH2)2
o ch2
1 C6H5, 4-FC6H4, 4-pyridyl, 2-pipéridyl, CH3
CH(CH3XCH2)2
o
(CH2)2
1 C6H5,4-FC6H4,4-pyridyl, 4-pipéridyl, CH3, C5H9
CH(CH3XCH2)2
o
(ch2)4
1 C6H5,4-pyridyl, 2-pipéridyl, CH3,4-(C6H5)C6H10
CH(CH3XCH2)2
o
(CH2)2CH(CH3)
1 C6H5,4-FC6H4, CH3, C3H5
CH(CH3XCH2)2
o
CH(CH3)
C6H5,4-ClC6H4, CH3, 3-pipéridyl, C7H13
CH(CH3XCH2)2
o
CH2CH(C2Hs)
1 C6H5,CH3,C6Hu
CH(C2HsXCH2)2
o
-
0 C6H5,4-FC6H4,2-pyridyl, CH3, 4-pipéridyl, C3H5, 2-(4-FC6H4)C7H12
CH(C2H5)(CH2)2
o
(CH2)2
1 C6H5,4-FC6H4,4-pyridyl, C6Hu, 2-pipéridyl, CH3
CH(C2H5)(CH2)2
o
(ch2)4
1 C6H5, 4-FC6H4î 4-pyridyl, C3H5, C5H9
CH(C2H5)(CH2)2
o
CH(CH3)
1 C6H5, 4-FC6H4, CH3,2-pyridyl, 4-pipéridyl, C6Hn
CH(C2H5)(CH2)2
o
(CH2)2CH(CH3)
1 C6H5,4-FC6H4,C7H13
(CH2)4
o
-
0 CeH5,4-FC6H4,4-ClC6H4,4-pyridyl, C4H7, 2-pipéridyl, CH3
(CH2)4
o ch2
1 C6H5,4-FC6H4,4-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pipéridyl, CH3, C6HU
(ch2)4
o
CH2CH(CH3)
1 C6H5,4-FC6H4,4-(C6H5)C6H10
(ch2)4
0
CH(CH3)CH2
1 C6H5, CH3i 2-pyridyl, 3-pipéridyl, 4-pipéridyl, 4-FC6H4
(CH2)4
o
(ch2)5
1 C6H5,4-pyridyl, 3-pipéridyl, 4-ClC6H4
(CH2)3
s
—
0 C6H5,4-FC6H4,4-ClC6H4,4-pyridyl, 2-pyridyl, 2-pipéridyl, 4-pipéridyl, CH3, C3H5, C5H9, C6Hh, 4-(ClC6H4)C6H10
(CH2)3
s ch2
1 C6H5,4-FC6H4, CH3, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pipéridyl, C5H9
(CH2)3
s
(CH2)2
1 C6H5,4-ClC6H4,4-pyridyl, C3, C3H5
(ch2)3
s
(CH2)4
1 C6H5,4-FC6H4,4-pyridyl, CH3,4-pipéridyl, C6Hi t
CH(CH3XCH2)2
s
—
0 C6H5,4-FC6H4, C6Hu, CH3,4-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pipéridyl, C3H7, 4-(C6H5)C6H10
CH(CH3XCH2)2
s ch2
1 C6H5,4-FC6H4, CH3,2-pyridyl
CH(CH3XCH2)2
s
(ch2)2
1 C6H5,4-ClC6H4, CH3,4-pyridyl, 3-pipéridyl
CH(CH3XCH2)2
s
(ch2)4
1 C6H5, CH3,4-pyridyl
CH(C2H5XCH2)2
s
-
0 C6H5, 4-FCsH4, 4-(C6H5)C6Hio, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pipéridyl, C6Hi x
CH(C2H5)(CH2)2
s
CH(CH3)
1 C6H5,4-ClC6H4, CH3,4-pipéridyl
CH(C2H5)(CH2)2
s
(CH2)2CH(CH3)
1 C6H5, CH3,4-pyridyl
CH(CH3XCH2)3
o
-
0 C6H5, CH3,4-FC6H4,4-pyridyl; C3H5, C7H13, 2-(4-FC6H4)C5H8
CH(CH3XCH2)3
o
(CH2)2
1 C6H5, CH3, 3-pyridyl, 4-pipéridyl, C6Hi i
CH(CH3XCH2)3
s
-
0 C6H5, CH3,4-ClC6H4,2-pyridyl, C6H„, 3-(4-ClC6H4)C6H10
CH(CH3XCH2)3
s
(CH2)4
1 CH3,C6H5,4-FC6H4,4-pyridyl
Préparation K:
3-{3,5-Dihydroxyphényl)-l-phénoxybutane On soumet à l'hydrogénation une solution de 3-(3,5-dibenzyl-oxyphényl)-1 -phénoxybutane (14,7 g, 133,5 mM) dans un mélange d'acétate d'éthyle (110 ml), d'éthanol (110 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (0,7 ml) pendant 2 h sous une pression d'hydrogène de 4,2 kg/cm2 en présence d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon (1,5 g). L'élimination du catalyseur par filtration et la «s concentration du filtrat donne une huile. L'huile est purifiée par Chromatographie sur un gel de silice (100 g) et élution avec un mélange de benzène/acétate d'éthyle consistant en 0-10% d'acétate d'éthyle. Les fractions moyennes sont combinées et on concentre de
621785
26
manière à obtenir le produit indiqué dans le titre : 7,8 g (80%) sous la forme d'une huile.
Rf=0,25 (gel de silice, benzène (4)/méthanol (1)).
SM: (ion moléculaire) 258.
Analyse pour C16H18O3:
Calculé: C 74,39 H 7,02%
Trouvé: C 74,13 H 7,00%.
D'une manière analogue, on soumet à la débenzylation des éthers restants (X=0) de la préparation J de manière à obtenir les dérivés 3,5-dihydroxy correspondants.
Les thioéthers sont débenzylés par traitement avec l'acide tri-fluoracétique. Le procédé comprend l'agitation d'une solution de l'éther dibenzylique (X=S) dans l'acide trifluoracétique à température ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel est évaporé à siccité et on reprend le résidu dans l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau,on sèche sur MgSO* et on évapore avec obtention du composé débenzylé.
Préparation L:
l-Bromo-3-(3,5-diméthoxyphényl)butane On ajoute une solution de tribromure de phosphore (5,7 ml, 0,06 mol) dans de l'éther (30 ml) à une solution de 3-(3,5-diméthoxy-phényl)-l-butanol (30,0 g, 0,143 mol) dans de l'éther (20 ml) à une température comprise entre — 5 et —10° C et on agite le mélange réactionnel entre —5 et —10° C pendant 2,5 h. On le chauffe alors à température ambiante et on continue à l'agiter pendant encore 30 mn. On verse le mélange sur de la glace (200 g) et on extrait le mélange résultant à l'éther (3 x 50 ml). On lave les extraits combinés avec une solution à 5% d'hydroxyde de sodium (3 x 50 ml), une solution saturée de chlorure de sodium (1 x 50 ml) et on sèche sur (Na2S04). Par élimination de l'éther et distillation sous vide du résidu, on obtient le produit indiqué dans le titre; 25 g (rendement de 55%); P.E. 125-132°C à 0,4 mm.
On prépare les composés suivants à partir de 3,5-diméthoxy-benzaldéhyde, de 3,5-diméthoxyacétophénone et de 3,5-diméthoxy-propiophénone et du carbéthoxyalkylidènetriphénylphosphorane approprié au moyen des modes opératoires des préparations G,
OCH
Z-Br
H „CO
Z
(CH2)3 (CH2)4 C(C2H5)CH2
Préparation M:
4-{3,5-Dihydroxyphényl)-l-{4-pyridyl)pentane
On ajoute un mélange de bromure de 3-(3,5-diméthoxyphényl)-butyltriphénylphosphonium (19,0 g, 35,4 mM) dans du sulfoxyde de diméthyle (50 ml) à du 4-pyridinecarboxaldéhyde (3,79 g, 35,4 mM) dans du tétrahydrofuranne (40 ml). On ajoute alors goutte à goutte le mélange résultant à une suspension d'hydrure de sodium à 50% (1,87 g, 39 mM) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) sous une atmosphère d'azote à 0-5° C. Après la fin de l'addition, on agite le mélange pendant 1 h à 0-5° C et on concentre alors sous pression réduite. On dilue le concentré à l'eau (200 ml) et on acidifie alors avec HCl 6N. On extrait la solution acide aqueuse au benzène (4 x 50 ml). On la rend alors basique et on extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Par évaporation des extraits combinés après séchage sur (MgS04), on obtient le 4-(3,5-diméthoxyphényl)-l-(4-pyridyl)-l-pentène (7,1 g, 70%) sous la forme d'une huile.
Par hydrogénation catalytique du dérivé de pentène ainsi produit conformément au mode opératoire indiqué dans la préparation D, on obtient le 4-(3,5-diméthoxyphényl)-l-(4-pyridyl)-pentane avec un rendement quantitatif; P.F. 131-133°C.
On déméthyle le dérivé de pentane ainsi obtenu par chauffage d'un mélange du composé (7,15 g, 25 mM) et de chlorhydrate de pyridine (35 g) sous une atmosphère d'azote à 210° C pendant 8 h. On verse le mélange chaud dans de l'eau (40 ml) et on rend la solution résultante basique avec de l'hydroxyde de sodium 6N. On élimine l'eau et la pyridine par distillation sous vide. On ajoute de l'éthanol (50 ml) au résidu et on filtre les sels inorganiques qui précipitent. On concentre le filtrat sous vide et on Chromatographie le résidu sur un gel de silice (150 g) en utilisant comme agents d'élution 5% d'éthanol/benzène (41), 10% d'éthanol/benzène (11) et 16% d'éthanol/benzène (51). On isole le produit sous la forme d'un solide vitreux par concentration de fractions appropriées de l'éluat. Rendement: 5,0 g (78%).
On prépare le bromure de 3-(3,5-diméthoxyphényl)butyl-triphénylphosphonium par chauffage au reflux d'un mélange de l-bromo-3-(3,5-diméthoxyphényl)butane (21,5 g, 78,5 mM) et de triphénylphosphine (20,5 g, 78,5 mM) dans du xylène (60 ml) pendant 18 h. On refroidit alors le mélange réactionnel à la température ambiante et on filtre. On lave le gâteau de filtration à l'éther et on sèche dans un dessiccateur à vide de manière à obtenir 36,4 g (rendement de 86%) du produit recherché; P.F. 190-200°C.
Par répétition de ce mode opératoire, mais en utilisant le bromo-(3,5-diméthoxyphényl)alcane approprié et l'aldéhyde ou la cétone appropriés, on obtient les composés suivants:
OH
HO
Z
w
(ch2)3
2-pyridyl
(ch2)3
3-pyridyl
(ch2)3
4-pyridyl
(ch2)3
2-pipéridyl
(ch2)3
4-pipéridyl
(ch2)4
2-pyridyl
(ch2v
4-pyridyl
(ch2)4
3-pipéridyl
(ch2)4
4-pipéridyl ch2ch(ch3)ch2
2-pyridyl ch2ch(ch3)ch2
4-pipéridyl ch(ch3)ch(ch3)ch2
3-pyridyl ch(ch3)ch(ch3)ch2
4-pyridyl ch(ch3)ch(ch3)ch2
3-pipéridyl ch(ch3)(ch2)2
2-pyridyl ch(ch3)(ch2)2
3-pyridyl ch(ch3)(ch2)2
4-pipéridyl ch(ch3)(ch2)3
3-pyridyl ch(ch3)(ch2)3
4-pipéridyl ch(ch3)CH(c2hs)ch2
4-pyridyl ch(c2h5)(ch2)2
4-pyridyl ch(c2h5)(ch2)2
2-pipéridyl ch(c2h5)(ch2)2
4-pipéridyl ch2ch(c2h5)ch2
3-pyridyl ch(c2h5)(ch2)3
3-pyridyl ch(c2h5)(ch2)3
4-pipéridyl ch(c2h5)ch(ch3)ch2
2-pyridyl ch(c2h5)ch(c2h5)ch2
4-pyridyl ch(c2h5)ch(c2h5)ch2
2-pipéridyl
(ch2)3
cehu ch(ch3)(ch2)3
cehn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
27
621785
z w
(ch2)4
c3h5
(ch2)2
c4h7
ch2ch(ch3)ch2
c5h9
ch(ch3)(ch2)2
c7h13
ch(ch3)ch(ch3)ch2
c6h„
(ch2)6
c6h5
(ch2)7
c6h5
(ch2)s c6h5
ch(ch3)(ch2)6
c6h5
ch(ch3)(ch2)7
c6h5
ch(ch3)(ch2)3
4-fqh4
c(ch3)2(ch2)3
c6h5
ch(ch3)(ch2)3
4-ClC6H4
ch(ch3)(ch2)4
4-ClC6H4
ch(ch3)(ch2)
4-ClC6H4
ch(ch3)(ch2)
4-fqh4
ch(ch3)(ch2)2
4-FC6H4
ch(ch3)(ch2)2
4-ClC6H4
(ch2)3ch(ch3)
c6hn ch(ch3)(ch2)2ch(CH3)
c6H5
ch(ch3)(ch2)2ch(ch3)
csh„
ch(ch3)(ch2)2ch(ch3)
4-pipéridyl ch(ch3)(ch2)3
C6Hu ch(ch3)(ch2)2ch(ch3)
c6hx1
(ch2)3
CeHn
(CH2)4
c6hn
(ch2)8
QHn
Préparation N:
Oxyde de 3,5-diméthoxy-a-méthylstyrène A une solution de méthylure de diméthylsulfoxonium (69,4 mM) dans du sulfoxyde de diméthyle (65 ml) à température ambiante, on ajoute de la 3,5-diméthoxyacétophénone solide (10 g, 55,5 mM). On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à 25° C, pendant Vi h à 50° C et on le refroidit alors. On dilue le mélange à l'eau (50 ml) et on ajoute un mélange de glace et d'eau (200 ml), d'éther (250 ml) et d'éther de pétrole à faible point d'ébullition (25 ml). On lave deux fois à l'eau (250 ml) l'extrait organique, on sèche sur MgSO* et on évapore avec obtention d'une huile. Par distillation fractionnée de l'huile, on obtient 8,0 g (75%) d'oxyde de 3,5-diméthoxy-a-méthyI-styrène, P.E. 93-97° C, 0,2 mm.
IR (CC14): 2780,1595,1196,1151,1058 cm"1. UV (95% éthanol): Âmax=279 nm (s=2068).
SM (ion moléculaire): 194.
RDM (cdci3) (60 MHz) : S 1,70 (S, CH3 - ), 2,76 (d=6 Hz, &H), 2,95 (d, J=6 Hz,0 H), 3,81 (S, ch3o-), 6,41 (t, J=2 Hz, ArH) et 6,58 (d, J=2 Hz, ArH).
Analyse pour C11H14O3:
Calculé: C 68,02 H 7,27%
Trouvé: C 67,96 H 7,28%.
Préparation O :
2-(3,5-Diméthoxyphényl)-2-hydroxypropyl-2-phényléthyléther On chauffe à 110°C pendant 30 mn un mélange de 2-phényl-éthanol sec (30 ml, 251 mM) et de sodium métallique (690 mg, 30 mM). On refroidit à 60° C la solution résultante 1M de 2-phényl-éthanolate de sodium, on ajoute de l'oxyde de 3,5-diméthoxy-a-méthylstyrène (2 g, 10,3 mM) et on chauffe le mélange réactionnel pendant 15 h à 60° C. On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à un mélange d'éther et d'eau. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium et on évapore. On élimine le 2-phényl-éthanol en excès par distillation sous vide (P.E. ~65°, 0,1 mm), ce qui laisse subsister un résidu de 3,5 g. On purifie ce résidu au moyen d'une Chromatographie sur une colonne de gel de silice 60 de Merck (300 g) et on élue en fractions de 15 ml avec un mélange à 60% d'éther/pentane. Les fractions 52-88 donnent 2,9 g (89%) de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-2-hydroxypropyl 2-phényléthyléther.
IR (CCU): 3534,1595,1202, 1153 cm"1.
UV (95% éthanol): Xmax=278 (s =1830), 273 (s=1860).
SM: (ion moléculaire) 316.
RPM (cdci3, 60 MHz): 8 1,46 (S, CH3-), 2,86 (S, OH), 2,86 (t, J=7 Hz, — CH2—Ph), 3,53 (S, -CH20), 3,71 (t, J=7 Hz, -CH20), 3,80 (S, och3), 6,38 (t, J=2 Hz, ArH), 6,61 (d, 3=2 Hz, ArH) et 7,23 (S, PhH).
Analyse pour C19H24O4:
Calculé: C 72,12 H 7,65%
Trouvé: C 71,92 H 7,63%.
Préparation P.
2-(3,5-Diméthoxyphényl)propyl 2-phényléthyléther
A une solution à 0°C de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-2-hydroxy-propyl 2-phényléthyléther (550 mg, 1,74 mM) dans de la pyridine (2 ml) on ajoute goutte à goutte de l'oxychlorure de phosphore (477 ml, 5,22 mM). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 20° C en l'espace d'une période de l'A h. On l'agite alors pendant 1 Vi h à 20°C et on l'ajoute alors à de l'éther (150 ml) et à du carbonate de sodium à 15% (100 ml). On sépare la phase organique et on lave avec du carbonate de sodium à 15%
(3 x 50 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore avec obtention d'une huile. On dissout l'huile dans de l'éthanol absolu (15 ml), on ajoute un catalyseur à 10% de palladium sur charbon (100 mg) et on agite le mélange sous une atmosphère d'hydrogène gazeux. Lorsque l'absorption d'hydrogène cesse (26,5 ml, 20 mn) on filtre le mélange réactionnel à travers de la terre d'infusoires et on évapore le filtrat avec obtention d'une huile. On purifie l'huile au moyen d'une Chromatographie sur couche préparative sur des plaques de gel de silice, on élue deux fois avec un mélange de pentane:éther de 6:1 avec obtention de 211 mg (40%) de 2-(3,5-diméthoxyphényl)propyl 2-phényléthyléther.
IR (CCU): 1600,1205,1155,1109 cm-1.
SM : (ion moléculaire) 300.
RPM (cdci3, 60 MHz) 8 1,22 (d, J=7 Hz, CH3-), 2,82 (t, J=7Hz,CH2Ph), ~2,8(H —C—Me), -3,6(-CH2-0-CH2-), 3,75 (S, och3), 6,35 (m, ArH) et 7,18 (S, PhH).
Préparation Q:
2-(3,5-Dihydroxyphényfjpropyl 2-phényléthyléther
On chauffe à 190° C pendant 6 h un mélange de 2-(3,5-di-méthoxyphényl)propyl 2-phényléthyléther (195 mg, 0,65 mM), de pyridine (0,4 ml, 4,96 mM) et de chlorhydrate de pyridine sec (4 g, 34,6 mM). On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à un mélange d'eau (100 ml) et d'éther (150 ml). On lave l'extrait éthéré une fois à l'eau (50 ml) et ensemble avec un second extrait éthéré (50 ml) de la phase aqueuse, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore avec obtention d'une huile. On purifie l'huile au moyen d'une Chromatographie préparative sur couche, avec des plaques de gel de silice, on élue six fois avec un mélange de 30% d'éther/pentane avec l'obtention de 65,8 mg (37%) de 2-(3,5-di-hydroxyphényl)propyl 2-phényléthyléther.
IR (chci3): 3559, 3279,1605,1147,1105 cm"1.
SM: (ion moléculaire) 272.
RPM (cdci3,60 MHz) 8 1,18 (d, J=7 Hz, CH3-), 2,80 (t, J=7 Hz, -CH2Ph), 2,80 (H-C-Me), 3,4-3,8 (-CH2OCH-), 6,08 (t, J=2 Hz, ArH), 6,21 (d, J=2 Hz, ArH) et 7,16 (S, PhH).
On prépare les composés suivants à partir d'alcanols appropriés au moyen des procédés des modes opératoires O et P.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
621 785
28
oh
ho cu
CIL
CH„
2^0^
(alk2)-W
(alk2)
w
-(ch2)6-
ch3
-(ch2)6
c6h5
-(ch2)4
ch3
-ch(ch3)ch2
ch3
-ch(ch3)(ch2)4
ch3
-(ch2)2-
4-fc6h4
-(ch2)2-
4-pyridyl
-(ch2)2-
2-pipéridyl
-ch(ch3)ch2-
4-pipéridyl
—(ch2)2ch(ch3)(ch2)2 —
ch3
-ch(ch3)-
ch3
—c(ch3)2—
ch3
Préparation R:
4-{3,5-Dihydroxyphényl)-l-phénoxypentane Sous une atmosphère d'azote, on ajoute un mélange de 3,5-di-benzyloxyacétophénone (50,0 g, 0,15 mol) dans du tétrahydrofuranne (175 ml) et de bromure de 3-phénoxypropyltriphényl-phosphonium (7,18 g, 0,15 mol) dans du sulfoxyde de diméthyle (450 ml), goutte à goutte, en l'espace de 1V* h, à une suspension d'hydrure de sodium à 50% (7,89 g, 0,165 mol) (préalablement lavée avec du pentane) dans du tétrahydrofuranne (75 ml) maintenue à 0-5° C. Après agitation pendant 4 h à 0-5° C, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à température ambiante et ensuite on l'ajoute soigneusement en agitant à un mélange de glace et d'eau (2000 ml), on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait à l'acétate d'éthyle (5 x 400 ml). On lave les phases organiques combinées avec une solution de chlorure de sodium saturée (3 x 300 ml), on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec obtention d'une huile qui est triturée à l'éther de manière à précipiter l'oxyde de triphénylphosphine. Par filtration, suivie d'une concentration du filtrat, on obtient un résidu huileux qu'on Chromatographie sur un gel de silice (1300 g), on élue avec un mélange de benzène/hexane consistant en 30% à 100% de benzène. A partir des fractions moyennes, on isole 51 g (75%) de 4-(3,5-dibenzyloxy-phényl)-l-phénoxypent-3-ène sous la forme d'une huile; Rf=0,8 (gel de silice benzène rhexane 2:1).
SM (ion moléculaire): 450.
Analyse pour C31H30O3 :
Calculé: C 82,63 H 6,71%
Trouvé: C 82,90 H 6,69%.
On soumet à l'hydrogénation une solution de 4-(3,5-dibenzyl-oxyphényl)-l-phénoxypent-3-ène (51 g, 0,113 mol) dans un mélange d'éthanol absolu (160 ml), d'acétate d'éthyle (160 ml et d'acide chlorhydrique concentré (0,2 ml) pendant 12 h sous une pression d'hydrogène de 3,9 kg/cm2 en présence d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon. L'élimination du catalyseur par filtration et la concentration du filtrat sous vide donne 30,8 g (100%) de produit sous la forme d'une huile visqueuse.
Analyse pour C17H20O3:
Calculé: C'74,97 H 7,40%
Trouvé: C 74,54 H 7,45%.
Préparation S:
Oxyde de 3,5-diméthoxy-fi-méthylstyrène A une solution à — 78° C d'éthylure de diphénylsulfonium (1,0 mole) dans du tétrahydrofuranne (11), on ajoute lentement du 3,5-diméthoxybenzaldéhyde (1,0 mol). On agite le mélange réactionnel à — 78° C pendant 3 h et on le laisse alors se réchauffer à température ambiante. On ajoute alors un mélange éther/eau et on sépare la phase éther. On lave la phase éthérée à l'eau, on sèche sur MgS04 et on évapore. Par distillation fractionnée du résidu, on obtient le produit indiqué dans le titre.
Préparation T:
3-(3,5-Dihydroxyphényï)-2-propylbutyléther A une solution de butanolate de sodium dans du butanol (0,51,1 M) on ajoute de l'oxyde de 3,5-diméthoxy-P-méthyl-styrène (6,33 M). On chauffe le mélange pendant 18 h à 70° C et on le refroidit alors et on l'ajoute à un mélange éther/eau. On sépare la solution éthérée, on sèche sous sulfate de magnésium et on évapore avec obtention de 3-(3,5-diméthoxyphényl)-3-hydroxy-2-propylbutyléther. On purifie par une Chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther/pentane.
Au moyen du mode opératoire de la préparation P, on obtient le produit indiqué dans le titre.
D'une manière similaire, on prépare les composés suivants à partir d'alcools appropriés:
O-(alk)2~W
35
(alk2)
w
(alk2)
w ch2
ch3
ch(ch3)ch2
ch3
(ch2)6
ch3
ch(c2hs)-(ch2)2
ch3
(ch2)3
c6h5
ch(ch3)ch2
c6h5
(ch2)2
4-FCsH4
(ch2)2
4-pyridyl
Préparation U:
2-R4Rs-5,7-Dihydroxy~4-chromanone
On utilise le mode opératoire du brevet britannique N° 45 1077066 de manière à obtenir les composés indiqués dans le tableau ci-dessous. Il consiste à faire réagir le R4R5C=CH—COOH avec un excès (50%) de 1,3,5-trihydroxybenzène et d'acide poly-phosphorique (10 à 20 g par gramme de trihydroxybenzène) sur un bain-marie bouillant pendant 3 h. On refroidit alors le mélange et 50 on le verse dans'de l'eau. On extrait le précipité à l'éther, on lave l'extrait éthéré avec une solution d'hydroxyde de sodium, on sèche et on évapore avec obtention du produit. On effectue la purification par distillation du résidu. On prépare ainsi les composés suivants:
o oh
60
R4
r5
ch3
h
H
h
65
c2H5
c2h5
c2h5
h
ch3
c2h 5
29
621 785
Préparation V:
(4-Halogénophényl)cyclohexanols
A. 3-(4-Fluorophényl)cyclohexanol et 4-(4-fluorophényl)cyclo-hexanol
On chauffe en tube scellé à 150°C pendant 10 h une solution benzénique contenant des quantités équimoléculaires de 4-fluoro-styrène et de 2-méthoxybutadiène et de l'hydroquinone (1 % en poids par rapport au diène). On refroidit le récipient réactionnel, on enlève le contenu et on concentre avec obtention de l-méthoxy-4 (et 5)-4-(fluorophényl)cycloheptène qui sont séparés par distillation sous vide. Par hydrolyse de l'éther avec de l'acide chlorhydrique à 3%, on obtient le 3-(4-fluorophényl)cyclohexanol et le 4-(4-fluoro-phényl)cyclohexanol.
Par réduction avec du borohydrure de sodium des cétones conformément au mode opératoire de l'exemple 5, on obtient les composés hydroxyliques.
D'une manière analogue, on obtient le 3-(4-chlorophényl)-cyclohexanol et le 4-(4-chlorophényl)cyclohexanol à partir de 4-chlorostyrène.
B. 2-(4-Fluorophênyl)cyclohexanol
On prépare ce composé à partir d'oxyde de cyclohexane et de p-fluorophényllithium conformément au procédé de Huitric et coll., «J. Org. Chem.», 27, 715-9 (1962), pour la préparation de 2-(4-chlorophényI)cyclohexanol.
Préparation W:
(2-Halogénophényl)cycloalcanols
On utilise le procédé de Huitric et coll., «J. Org. Chem.», 27, 715-9 (1962), mais en utilisant l'oxyde de cycloalkylène et le p-halo-géno (Cl ou F) phényllithium appropriés pour obtenir les composés
H OH
\ X
CH-
(CH.)
X
X
a a
2 Cl 2 F
3 Cl 3 F 5 Cl 5 F
Préparation X:
5-Hydroxy-7-mercapto-2,2-diméthyl-4-chromanone On chauffe à 125° c sous azote un mélange de sulfure de 3,5-di-hydroxyphényle et méthyle (5,85 g) et d'acide méthylcrotonique (4,5 g) et on ajoute de l'éthérate de trifluorure de bore (8,7 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 1 h et on le refroidit alors. On ajoute de l'eau (10 ml), puis de l'hydroxyde de sodium 6N (40 ml). On chauffe le mélange sur un bain-marie bouillant pendant 5 mn. On refroidit alors et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait à l'éther (3 x 100 ml) et on lave les extraits combinés avec du bicarbonate de sodiumàl0%(l x25ml)et de l'eau(l x25ml)et on sèche alors sur Na2S04. Par concentration de l'extrait sous vide, on extrait la dl-5-hydroxy-2,2-diméthy]-7-méthylmercapto-4-chroma-none. On la purifie par Chromatographie sur gel de silice.
On hydrolyse le composé méthylmercapto ainsi produit en le chauffant au reflux pendant la nuit avec un excès d'acide brom-hydrique à 48%. Par concentration du mélange réactionnel on obtient le composé indiqué dans le titre. On le purifie par Chromatographie sur un gel de silice.
On prépare de manière similaire les composés suivants, mais en remplaçant l'acide 3-méthylcrotonique par un acide approprié de formule R4RSC=CH - COOH :
0 OH
R
4
SH
R
5
R4
Rs h
ch3
h h
c2h5
c2h5
h c2h5
ch3
c2h5
Préparation 7;
Alkylation de 3,5-dihydroxyphénylmercaptan
On rend juste alcaline une solution de 3,5-dihydroxyphényl-mercaptan (3,5 g, 0,01 mol) dans de l'éthanol absolu (50 ml) au moyen d'éthanolate de sodium. On ajoute le bromure approprié de formule Br—(alk 2)n—W (0,01 mol) et on chauffe au reflux le mélange pendant 3 h. On le concentre alors sous pression réduite et on extrait le résidu à l'éther. Par évaporation de l'éther, on obtient le produit recherché.
On prépare ainsi les composés suivants:
OH
KO
W
KO^-V^\ s-(allO -W
2 n n (alk2) W
1 -ch(ch3xch2)5- ch3
1 -ch(ch3)ch(ch3xch2)4- ch3
1 — c(ch3)2(ch2)5 — ch3
1 -(c h2)8- ch3
1 -(gh2)4- ch3
1 -ch2- c6h5
1 -(ch2)- C6Hs
1 — ch(ch3)(ch2)3 — c6h5
1 -ch2— c3h5
1 -ch2- c5h9
1 -ch2- C6Hh
1 -(ch2)2- c5h9
1 -(ch2)3- c5h9
1 — (ch2)5— c6h„
1 -(ch2)4- c5h9
1 — (ch2)3ch(c2h5) — C6Hm
1 -(ch2)7- c5h9
1 -(ch2)4- C7Hj3
1 — (ch2)2— c7Hj3
1 -(ch2)5- c4h7
1 -(ch2)5- c3h5
1 -(ch2)— 2-pipéridyl
1 — (ch2)3— 4-pipéridyl
1 — (ch2)— 2-pyridyl
1 — (ch2)3— 3-pyridyl
1 — (ch2)4— 2-pyridyl
1 -ch(ch3xch2)2- 2-pyridyl
1 -ch(ch3xch2)3- 4-pyridyl
1 — ch(c2h5)(ch2)2— 4-pipéridyl
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
621785
30
n
(alk2)
W
1
-(CH2)4-
4-FC6H4
1
-CH(CH3)(CH2)2-
4-ClC6H4
1
-ch(ch3)(ch2)3-
4-FC6H4
0
-
c6h5
0
—
4-FC6H4
0
-
4-ClC6H4
0
-
c3h5
0
-
c5h9
0
-
cshu
0
-
c7h13
0
-
4-pyridyl
0
—
2-pipéridyl
0
-
2-pyridyl
0
-
2-(C6H5)C3H4
0
—
4-(C6H5)C6H10
0
-
3-(C6H5)C7H12
0
~
ch3
Préparation Z:
dl-2-(3,5-Dibenzyloxyphényl)-2-hydroxy-l-(2-phényléthoxy)-
propane
A une solution à 20° C de méthylure de diméthylsulfoxonium (0,184 mol) dans du sulfoxyde de diméthyle (185 ml), on ajoute de la 3,5-dibenzyloxyacétophénone (51,0 g, 0,153 mol). Après agitation pendant 1,5 h à 20° C, on dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'eau glacée et on ajoute 500 ml d'éther et 200 ml d'eau glacée. On lave la phase organique avec de l'eau froide (2 x 200ml), on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore avec obtention d'une huile. On ajoute rapidement une solution du l-(3,5-dibenzyloxyphényl)-l-méthyloxirane brut (0,153 mol) ainsi produit dans du sulfoxyde de diméthyle (100 ml) à une solution à 20° C de phénéthanolate de sodium (0,306 mol) dans du sulfoxyde de diméthyle (150 ml), préparée par l'addition lente de 36,5 ml (0,306 mol) de phénéthanol à une suspension de 7,34 g (0,306mol) d'hydrure de sodium dans 150 ml de sulfoxyde de diméthyle. On chauffe lentement le mélange réactionnel à 70° C en l'espace de lA h, on l'agite pendant 30 mn et on le refroidit à 20° C. On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'eau glacée et on ajoute à de l'éther (21) et de l'eau glacée (11). On lave la phase organique à l'eau froide (2x11), on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore avec obtention d'une huile.
On purifie cette huile brute au moyen d'une Chromatographie sur colonne formée de 1,5 kg de gel de silice et on élue avec un mélange de 60% d'éther/pentane avec obtention de 30,0 g (42%) de dl-2-(3,5-dibenzyloxyphényl)-2-hydroxy-l-(2-phényléthoxy)-s propane, sous la forme d'une huile.
IR: (CHCy OH 3534 cm"1.
NMR: 8™^ 146 (Sj méthyle), 2,85 (t, J=7 Hz, -CH2Ph), 2,81 (s, hydroxy), 3,55"(s, -CH20-), 3,68 (+, J=7 Hz, -OCH2-), 5,06 (s, PhCH20—), 6,56 (t, J=2 Hz, C-4 ArH), 6,76 (d, J=2 Hz, C-2,6 ArH), 7,25 (s, ArH) et 7,43 (s, ArH).
SM: m/e 468 (M®), 453,377 et 335 (100%).
Préparation AA :
dl-2-(3,5-Dihydroxyphényl)-l-(2-phényléthoxy)propane A une solution à 0°C de dl-2-(3,5-dibenzyloxyphényl)-2-hydroxy-l-(2-phényléthoxy)propane (29,0 g, 61,9 mM) dans de la pyridine (50 ml, 0,619 mol), on ajoute lentement de l'oxychlorure de phosphore (5,65 ml, 61,9 mM). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 20° C et on l'agite à 20° C pendant 20 h. On ajoute le mélange réactionnel à une solution à 0° C de NaOH 3,3N (300 ml) et on extrait le mélange résultant à l'éther (3 x 500 ml). On lave chaque extrait avec une solution saturée de carbonate de potassium (1 x 500 ml) et de l'eau (3 x 500 ml). On sèche l'extrait organique combiné sur du sulfate de magnésium, un gel de silice et on décolore alors (charbon actif) et on évapore avec obtention d'une huile. On purifie cette huile au moyen d'une Chromatographie sur une colonne de gel de silice (200 g), on élue avec un mélange de 60% d'éther/pentane avec obtention de 17 g (61%) d'une huile (mélange d'oléfines). A une solution de ce mélange d'oléfines (3,62 g) dans de l'éthanol (10 ml) et de l'acétate d'éthyle (10 ml), on ajoute du bicarbonate de sodium solide (300 mg) et un catalyseur à 10% de palladium sur charbon (1,2 g). On agite ce mélange pendant 6 h sous une atmosphère d'hydrogène. On dilue le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle et on filtre à travers de la terre d'infusoires. On purifie le filtrat évaporé au moyen d'une Chromatographie sur une colonne de gel de silice (200 g), on élue avec un mélange de 80% d'éther/pentane avec obtention de 2,0 g (92.% de dl-2-(3,5-dihydroxyphényl)-l-(2-phényléthoxy)propane sous forme d'une huile.
IR: (chci3) OH 3571, 3279 cm"1.
RMN: 5™^ 110 (dj J=7 Hz méthyle), 2,80 (t, J=7 Hz, —CH2Ph), 2,90 (M, méthine), 3,5 (m, -CH20-CH2-), 6,10 (t, J=2 Hz, C-4 ArH), 6,20 (d, J=2 Hz, C-2,6 ArH), 6,5 (large m, .hydroxy) et 7,19 (s, ArH).
SM : m/e 272 (M®), 181,168,151,138,137,123,105(100%)et91.
20
25
30
35
40
r

Claims (10)

  1. 621 785
    REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation d'un dibenzo-[b,d]-pyranne de formule A:
    OH
    R
    dans laquelle:
    Ri est de l'hydrogène, un radical alcanoyle en Ci à C5 ou un groupe —CO—(CH2)P —NR2R3, où p est égal à 0 ou à un nombre entier de 1 à 4; R2 et R3 sont de l'hydrogène ou un alkyle en Ci àC4; ou bien R2 et R3 forment, conjointement avec l'azote auquel ils sont fixés, un groupe pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino ou N-alkylpipérazino ayant un groupe alkyle en Ci à C4;
    R4 et R5 sont de l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle; Z est: a) un groupe alkylène en Ci à C9, ou b) un groupe — (alki)m—X—(alk2)n— où chacun des groupes (alki) et (alk2) est en Ci à C9 à condition que la somme des atomes de C dans (alki) et (alk2) ne soit pas supérieure à 9;
    m et n sont 0 ou 1 ;
    X est O, S, SO, ou S02, et
    W est un groupe méthyle, phényle, p-chlorophényle, p-fluoro-phényle, pyridyle, pipéridyle, cycloalkyle en C3 à C7 ou un groupe cycloalkyle monosubstitué par phényle, p-chlorophényle ou p-fluorophényle;
    à condition que Z soit un groupe — (alki)ra—X—(alk2)n — lorsque W est un méthyle;
    caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule B ou de formule C:
    O
    OR
    Z-W
    R
    OR
    Z-W
  2. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réduction d'un composé de formule C est effectuée par utilisation d'un hydrure métallique.
  3. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'hydrure métallique est du borohydrure de sodium.
  4. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule A dans laquelle:
    Ri = H ou acétyle;
    R4, R5= —CH3j ou l'un de R4, Rs = H et l'autre= —CH3;
    Z=alk en Ci à C9 ou (alk en Ci à C9)m —O—(alk en Ci à C9)n où m=0 et n= 1 ou m=l et n=0, et
    W=cyclopentyle, phényle ou pyridyle.
  5. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par la préparation de dl-6aß,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-di-méthyl-3-(l-méthyI-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyran-9ß-ol.
  6. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par la préparation de dl-6aß,7,8,9,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(l-méthyl-4-phénylbutoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyran-9P-ol.
  7. 7. Procédé pour la préparation d'un composé de formule A où le groupe hydroxyle en position 9ß est estérifié par un alcanoyle en Ci à C5, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule A par le procédé selon la revendication 1 et qu'on fait ensuite réagir l'alcool secondaire obtenu avec un acide, un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide approprié.
  8. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on prépare un composé dans lequel:
    le groupe 9ß-hydroxyle est estérifié par acétyle;
    Ri = H ou acétyle;
    R4, R5= — CH3i ou l'un de R4, R5=H et l'autre = — CH3;
    Z=alk en Ci à C9 ou (alk en Ci à C9)ra - O - (alk en Ci à Cg)a où m=0etn = l oum=l etn=0,et
    W=cyclopentyle, phényle ou pyridyle.
  9. 9. Application du procédé selon la revendication 1 à un composé de formule C dans laquelle Ri, R4, R5, Z et W ont la signification mentionnée, obtenu par réduction d'un composé de formule B par de l'hydrogène naissant au sein d'ammoniac liquide.
  10. 10. Application selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'hydrogène naissant est produit par du lithium.
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