DK154080B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(b,d)-pyran-forbindelser og 6-oxo-dibenzo(b,d)pyran-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(b,d)-pyran-forbindelser og 6-oxo-dibenzo(b,d)pyran-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK154080B
DK154080B DK394079AA DK394079A DK154080B DK 154080 B DK154080 B DK 154080B DK 394079A A DK394079A A DK 394079AA DK 394079 A DK394079 A DK 394079A DK 154080 B DK154080 B DK 154080B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
dotted line
compounds
dibenzo
Prior art date
Application number
DK394079AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK394079A (da
DK154080C (da
Inventor
Michael Ross Johnson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK394079A publication Critical patent/DK394079A/da
Publication of DK154080B publication Critical patent/DK154080B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154080C publication Critical patent/DK154080C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

DK 154080B
i
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte dibenzo[b,d]pyran~forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel (I) samt 6-oxo-dibenzo[b,d]pyran-forbindelser til an-5 vendelse som udgangsmateriale, ved fremgangsmåden. Di- benzo[b,d]pyran-forbindelserne med formlen (I) er nyttige som analgetica hos pattedyr, herunder mennesket. Nogle af forbindelserne er også nyttige som beroligelsesmidler eller diuretica hos pattedyr, herunder mennesket.
10 Til trods for at man i> dag råder over et antal analgetiske midler, fortsætter eftersøgningen af hidtil ukendte og forbedrede midler, der er nyttige til kontrol af brede smerteniveauer og ledsaget af et minimum af bivirkninger. Det mest almindeligt anvendte middel, acetylsalicylsyre, er 15 ikke af nogen praktisk værdi til kontrol af alvorlig smerte og er kendt for at udøve forskellige uønskede bivirkninger. Andre, kraftigere analgetiske midler, såsom d-pro-poxyphen, codein og morfin, har tilbøjelighed til at skabe tilvænning. Behovet for forbedrede og kraftige analgetiske 20 midler er derfor indlysende.
De CNS-aktive dibenzo[b,d]pyraner, som er angivet i den kendte teknik, er l-hydroxy-9-substituerede forbindelser, som i struktur er nært beslægtede med de naturligt forekommende dibenzo[b,d]pyraner (se f.eks. de følgende over-25 sigtsartikler: R. Mechoulam, Editor, "Marijuana, Chemistry, Pharmacology, Metabolism and clinical Effects", Academic Press, New York, N.Y., 1973; og Mechoulam et al, Chemical Reviews, 76, 75-112 (1976). Desuden er ret omfattende oversigter anført i beskrivelserne til US patentskrifterne 30 nr. 3 886 184 og 3 968 125.
US patentskrifterne nr. 3 507 885 og nr. 3 363 058, udstedt henholdsvis 21. april 1970 og 18. januar 1972, beskriver forskellige l-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo[b,d]py-raner, der i 9-stillingen har substituenter som: oxo, hy-
DK 154080 B
2 drocarbyl og hydroxy eller chlor og hydrocarbyliden, samt mellemprodukter for deres fremstilling.
Hoops et al., J. Org. Chem., 33, 2995-2996, beskriver fremstillingen af den 5-aza-analoge til -tetrahydrocan- 5 nabinol, deri betegnet som 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy- 5,6,6,^-tetramethyl-3-n-pentylphenanthridin, men angiver ingen anvendelighed for forbindelsen. Beil angiver i "Psycho-mimetic Drugs", edited by Efron, Raven Press, New York, 1970, side 336, at forbindelsen var "fuldstændig inert in-10 den. for dyre.farmakologi".
Hardman et al., Proc. West. Pharmacol. Soc. 14, 14-20 (1971) rapporterer nogen farmakologisk aktivitet for 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-6.6,9-trimethyl-3-n-pentyl-phenanthri-din, en 5-aza- A^a^^a -tetrahydrocannabinol.
15 Den eneste kendte 2-hydroxy-isomer til tetrahydrocannabinol er 6,7,8,9-tetrahydro-2-hydroxy-3-n-amyl-6,6,9-trimethyl-dibenzo[b,d]pyran, fremstillet af Russell et al., J. Chem.
Org. Soc., 169 (1941). Den fandtes at være inaktiv i doser på 20 mg/kg hos kaniner.
20 Mechoulam og Edery bemærker i "Marijuana", edited by Mechou-lam, Academic Press, New York, 1973, side 127, at større strukturændringer i tetrahydrocannabinolmolekylet synes at resultere i stejle fald i analgetisk aktivitet.
Paton fremfører i Annual Review of Pharmacology, 15, 192 25 (1975) generaliseringer vedrørende struktur-virknings-af hængigheder blandt cannabinoider. Tilstedeværelsen af gem-dimethyl-gruppen i pyranringen er kritisk for cannabinoid aktivitet, og indførelse af N i stedet for 0 i pyranringen fjerner aktiviteten.
30 Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelsen fremstilles visse 2-hydroxydibenzo[b,d]pyraner, der alle er
DK 154080 B
3 nyttige analgetiske midler hos pattedyr/ herunder mennesket, og hvoraf nogle også er nyttige som beroligelsesmidler eller diuretiske midler hos pattedyr, herunder mennesket. Disse forbindelser har den almene formel: *,ryr ~ f\ h3C /X'0'^\^>kcH-CH2-CH2-CH2 f ch3 5 hvori Q betyder CH2, CO eller CHOH, og den stiplede linie betyder en fakultativ binding.
Forbindelserne med formlen (I) ovenfor, hvori den stiplede linie ikke repræsenterer en binding, indeholder assymetriske centre i 6a- og 10a-stillingerne. Der kan 10 være et yderligere assymetrisk center i 10-stillingen.
Af nemheds grunde afbilder de ovenstående formler de racemiske forbindelser. Imidlertid betragtes de ovenstående formler som almene og omfatter således de racemiske modifikationer, de diastereomere blandinger, de 15 rene enantiomere og diastereomere deraf. Anvendeligheden af de racemiske blandinger, de diastereomere blandinger såvel som af de rene enantiomere eller diastereomere bestemmes af de nedenfor beskrevne biologiske vurderinger.
20 Visse af de her omhandlede forbindelser med formlen (I) kan omdannes til andre af de omhandlede forbindelser. Det drejer sig om dem, hvori den stiplede-linie repræsenterer en ekstra binding, og Q er CO eller CH2 og dem, hvori den stiplede linie ikke repræsenterer 25 en binding, og Q er CO.
4
DK 154080 B
Vii * * Særligt værdifulde analgetiske midler er de forbindelser med formlen (I), hvori den stiplede linie repræsenterer en ekstra binding, og Q er CE^ eller CHOH, hvor hydroxy-gruppen i Q er i a-konfigurationen.
5 Andre særligt værdifulde analgetiske midler er de forbindelser med formlen (I), hvori den stiplede linie ikke repræsenterer en binding, hydrogenatomerne i 6a-og 10a-stillingerne er i et cis-forhold, og Q er C=0 eller CHOH.
X0 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte, og 6-oxo-dibenzo[ b,d]pyran-forbindelserne til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden er ejendommelige ved, at de har den i krav 2's kendetegnende del angivne almene formel.
Reaktionsvariant (a) og bireaktionerne (i)-(vii) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt fremstillingen af udgangsmaterialerne hertil belyses i det efterføl-15 gende reaktionsskema A, hvori R4 og R5, begge betyder methyl, R7 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methyl eller ethyl, og Z betyder -CHiCH^)~(CIi2)3-C6H5*
DK 154080 B
5
Reaktionsskema A
co2r7 C02R? H0 + ^CH2^3C02^7 ΗΟγ^ι^ν ^CH2^3C02^7
Z ^0H OR, ° Z
(III) (IV) (V) ίίχχ ^OCz (VI) (VII)
Ct° -
L /V / OH
\^YV0H -fe i II Ί rIIX ^ V o ^ z r5 5 (VIII) / (IX) ^ / i OH r^'V'0
0H l^Jx^x/OH kJx^x/ OH
A^T* Κ4ίoAJIz R4-Xo^Az R5 R5 e5 (X) (XI) (χ11) 1 v
//0H » OH
L>y<yoh Vy^oh ^ίτΥ°Η
R4 >oA^Z R47^ z Rfn O
R5 (XIV) R5 (XIII b) R5 (XIII a)
DK 154080 B
6
De substituerede hydroquinoner med formlen (III) omsættes med en alkylester af 2-oxalyladipinsyre (IV). Reaktionen gennemføres i nærvær af en ækvimolær mængde af et kondensationsmiddel, fortrinsvis phosphoroxychlorid.
5 Selv om der kan anvendes temperaturer på fra omkring 0 til omkring 50 °C, foretrækkes af nemhedsgrunde anvendelsen af stuetemperatur, hvorved reaktionen almindeligvis fuldføres inden for 5-10 dage. Reaktionsblandingen optages derpå i et med vand ublandbart organisk 10 opløsningsmiddel, f.eks. chloroform, methylenchlorid, benzen eller 1,2-:dichlorethan, vaskes med vand og isoleres og renses på kendt måde til opnåelse af 2-oxo-benzopyrandiester-mellemproduktet med formlen (V).
Diester-mellemproduktet (V) omsættes derpå under betin-15 gelserne for basekatalyseret intramolekylær ringslut ning ifølge den velkendte Dieckmann-reaktion (se f.eks.
House, "Modern Synthetic Reactions", W.A. Benjamin,
Menlo Park, California, 1972, side 740), og reaktionsblandingen hydrolyseres og decarboxyleres under sure 20 hydrolysebetingelser til opnåelse af 2-hydroxy-6,10-dioxo- dibenzo[b,d]- pyranerne med formlen (VI). Ringslutningen gennemføres i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, xylen, diethylether eller tetra-hydrofuran. Foretrukne som base til reaktionen er alka- 25 limetalalkoxider af alkanoler med 1-4 carbonatomer, og særligt foretrukne er natriummethoxid eller natrium-ethoxid. Der anvendes almindeligvis et dobbelt til tyvedobbelt molært overskud af en sådan base. Diesteren med formlen (V) sættes typisk i portioner til blandingen 30 af base og opløsningsmiddel, og den resulterende blanding får lov at reagere ved en temperatur på fra stuetemperatur til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.
Den sidstnævnte temperatur foretrækkes, fordi reaktionen 1 hovedsagen fuldføres på kortere tid ved den højere 35 temperatur. Når benzen anvendes som opløsningsmiddel,
DK 154080 B
7 og reaktionen gennemføres ved stuetemperatur, fuldføres ringslutningstrinnet typisk inden for 1-3 timer. Reaktionsblandingen gøres derpå sur med stærk syre, fortrinsvis saltsyre eller svovlsyre i nærvær af vand, 5 og det organiske lag skilles fra og isoleres på kendt måde. Isolatet underkastes derpå betingelser for sur hydrolyse, fortrinsvis ved opvarmning af isolatet under tilbagesvaling i en blanding af saltsyre og eddikesyre, indtil hydrolysen og decarboxyleringen er fuldført, 10 sædvanligvis inden for en time. Det ønskede mellempro dukt med formlen (VI) isoleres derpå og renses ved velkendte metoder. Disse forbindelser med formlen (VI) er udgangsforbindelser for reaktionsvariant (a) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
15 Til opnåelse af de ønskede dibenzo[b,d]pyraner med formlen (IX) beskyttes 10-oxogruppen i mellemprodukterne (VI) før indføringen af methylsubstituenterne og Rg. Selv om en sådan beskyttelse kan udføres ved at omdanne 10-oxogruppen i forbindelserne (VI) til en ketal 20 eller thioketal under anvendelse af enhver af de alkoholer eller thioler, der er kendte inden for teknikken til dannelse af sådanne ketal- eller thioketalgrupper, har det vist sig, at anvendelsen af 1,2—ethandithiol til opnåelse af de tilsvarende dithioethylenketaler 25 med formlen (VII) er fordelagtig, da disse reagerer glat med et Grignard-reagens til dannelse af de 6,6-disubstituerede derivater med formlen (VIII) med minimal bireaktion. Forbindelserne med formlen (VI) omdannes til 10-(l,2-dithioethylen)ketalerne 30 med formlen (VII) ved velkendte metoder og som belyst i eksemplerne. Dithioketalerne (VII) kan derpå omsættes glat til dannelse af forbindelserne med formlen (VIII).
Forbindelserne med formlen (VIII) opnås ved omsætning af et Grignard-reagens, CH^MgX (X=C1, Br, I) med mellem-
DK 154080B
8 produktet med formlen (VII). Reaktionen gennemføres under betingelser, som er kendte inden for teknikken til analoge reaktioner med 1,3-disubstituerede dibenzo-pyroner til opnåelse af 6,6-dimethyldibenzopyraner, 5 se f.eks. Adams et al, J. Amer. Chem. Soc., 62, 2201, 1940. Typisk sættes et stort overskud af Grignard-rea-gens langsomt til en ether-opløsning af mellemproduktet (VII) under vandfrie betingelser, den resulterende blanding opvarmes til opløsningsmidlets tilbagesvalingstem-10 peratur i nogle få dage, og reaktionsblandingen behandles med fortyndet saltsyre i kulden til nedbrydning af mellemproduktet og overskud af reagens. Produktet med formlen (VIII) isoleres derpå ved velkendte metoder.
Et foretrukket opløsningsmiddel er diethylether.
15 Mellemproduktet (VIII) omsættes derpå yderligere til fjernelse af den beskyttende 1,2-ethylendithiogruppe.
Dette gennemføres typisk i vandig acetone og i nærvær af kviksølv(II)-chlorid og cadmiumcarbonat. Afbeskyttelsen fremkaldes almindeligvis ved stuetemperatur, 20 hvorved reaktionen i det væsentlige fuldføres på fra omkring 10 til omkring 50 timer. De ønskede produkter med formlen (IX) isoleres og kan, om ønsket, renses ved velkendte metoder og som angivet i eksemplerne.
^.6a, 10a_]_0-OxO-forbindelSerne me(j form]_en (ιχ) er værdi-25 fulde CNS-midler, og de kan også omdannes videre til andre nyttige CNS-midler som vist i reaktionsskema A.
Omdannelsen af de nævnte forbindelser med formlen (IX) til forbindelser med formlen (X) eller (I), hvori Q er CH2, gennemføres ved anvendelse af den velkendte 30 Wolff-Kishner-reduktion, se f.eks. Todd, Organic Reactions, 4, 378 (1948). Reaktionen gennemføres i nærvær af et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis diethylen-glycol, idet mellemproduktet (IX), en base, fortrinsvis
DK 154080B
9 kaliumhydroxid eller natriumhydroxid, og hydrazin kombineres, blandingen opvarmes forsigtigt indtil den ikke længere er exoterm, og derefter opvarmes til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, typisk nogle få timer.
5 Hovedparten af opløsningsmidlet afdestilleres derefter, og remanensen opvarmes til 190-205 °C i nogle timer, og produktet med formlen (X) isoleres ved velkendte metoder. Som vist nedenfor kan produkterne (X) også opnås ved en alternativ metode.
10 De ’ ‘'‘^-umættede 10-hydroxyforbindelser med formlen (XI) fremstilles ved reduktion af de tilsvarende forbindelser med formlen (IX) under anvendelse af reagenser, som er kendt for selektivt at reducere α,β-umættede ketoner til allylalkoholer. Eksempler på sådanne reagenser er natrium-15 borhydrid, kaliumborhydrid, natriumcyanborhydrid og lithium- aluminiumhydrid. Et foretrukket reagens er natriumborhydrid af økonomi- og effektivitetsgrunde. Reaktionen udføres under anvendelse af et støkiometrisk overskud af natriumborhydrid i nærvær af et reaktionsinert opløsningsmiddel og ved en 20 temperatur på fra omkring -20 til omkring 50 °C, fortrinsvis 0-25 °C. Eksempler på egnede reaktionsinerte opløsningsmidler er de lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol og isobuta-nol, ethere såsom diethylether og 1,2-dimethoxyethan, og deres blandinger med vand. Foretrukne opløsningsmidler er 25 methanol og ethanol.
Produkterne med formlen (Xl) isoleres ved velkendte metoder. Reduktionen giver en blanding af 10a-ol-og ΙΟβ-ol-isomere med formlen (XI), som, om ønsket, kan adskilles ved kendte metoder til adskillelse af sådanne blandinger. En foretruk-30 ken metode til adskillelsen er anvendelse af silicagel-søjle-chromatografi.
Reduktion af forbindelserne med formlen (ix) med lithium-metal i vandfri ammoniak giver en blanding af 6a,10a-cis-og 6a,10a-trans-isomere med formlen (XII). Reaktionen gen-35 nemføres fortrinsvis i nærvær af et stort overskud af ammoniak
DK 154080B
10 og i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxy-ethan. Et foretrukkent opløsningsmiddel er tetrahydrofuran.
Et stort overskud af lithiummetal, ammoniak, opløsnings-5 midlet og reaktanten med formlen (IX) kombineres og omsættes under vandfrie betingelser ved en temperatur på omkring -100 til omkring -40°C, ved hvilken temperatur reduktionen almindeligvis fuldføres inden for 30 minutter. Overskuddet af lithium nedbrydes ved tilsætning af ammonium-10 chlorid, ammoniakken afdampes, og produktet isoleres ved kendte standardmetoder. Blandingen af cis- og trans-isomere adskilles om ønsket, f.eks. ved hjælp af søjlechromatografi på silicagel.
Blandingen af cis- og trans-isomere med formlen (XII) kan 15 yderligere reduceres til dannelse af de tilsvarende 10-hydroxyforbindelser med formlen (XIII). Denne reduktion gennemføres ved anvendelse af ethvert af de reagenser og enhver af de betingelser, der vides at reducere ketoner til alkoholer. Eksempler på sådanne reagenser og betingelser er ka-20 talytisk hydrogenering over metal- eller metaloxid-katalysatorer, f.eks. sådanne af platin, rhodium, nikkel og lignende, reduktion med metalhydrider, f.eks. natriumborhydrid, lithium-aluminiumhydrid eller natriumborhydrid. En foretrukken metode til reduktion af forbindelser med formlen (XII) til 25 produkter med formlen (XIII) er anvendelse af natriumborhydrid under de ovenfor anførte betingelser for den lignende reduktion af forbindelserne (IX) til produkterne med formlen (XI).
Før udførelsen af den nævnte reduktion af forbindelserne 30 (XII) er det ønskeligt at adskille cis-trans-blandingen af forbindelserne (XII) for at opnå et reaktionsprodukt med 6a,10a-cis-konfigurationen (Xllla) eller 6a,10a-trans-konfigurationen (XHIb), som hver for sig lettere adskilles til opnåelse af de tilsvarende ΙΟα-ol- og ΙΟβ-ol-forbindelser. 35 Uden forudgående adskillelse af cis-trans-blandingen med
DK 154080 B
11 formlen (XII) vil der opnås en 4-komponent reaktions-blanding, som er betydeligt vanskeligere at adskille.
Forbindelserne med formlen (XIV), hvori‘q er ch2, opnås udfra de ovenfor beskrevne produkter med formlen 5 (X) eller (XII) ved reduktion.
Under anvendelse af en forbindelse med formlen (X) som udgangsmateriale opnås den tilsvarende 6a,10a-cis-forbindelse med formlen (XIV) ved enhver af de 10 metoder, der kendes indenfor teknikken til katalytisk cis-hydrogenering af alkener. Eksempler på katalysatorer, som kan anvendes til en sådan hydrogenering er palladium, platin, rhodium, nikkel og metaloxiderne og saltene deraf. En foretrukken katalysator er palla-15 dium. Hydrogeneringen gennemføres i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis en alkanol med 1-4 carbonatomer. Reduktionen og isoleringen af den ønskede cis-isomer med formlen (XIV) udføres ved velkendte metoder, se f.eks. Friefelder, "Prac-20 tical Catalytic Hydrogenation, Techniques and Applications," Wiley and Sons, inc., New York 1971.
Som nævnt ovenfor kan'forbindelserne med formlen (XIV) også opnås ved reduktion af forbindelserne (XII). I dette tilfælde gennemføres reduktionen ved hjælp af 25 hydrazin og base ved Wolff-Kishner-reduktionen som beskrevet ovenfor til fremstilling af forbindelser med formlen (X). Denne reduktion kan udføres på en renset cis-isomer med formlen (XII) til opnåelse af cis-forbindelsen (XIV), på trans-isomeren med formlen (XII) 50 til opnåelse af trans-forbindelsen (XIV) eller på blandingen af isomere til opnåelse af den tilsvarende isomer-blanding med formlen (XIV).
DK 154080B
12
Reaktionsvariant (b) og bireaktionerne (iii) og (vi) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt fremstillingen af udgangsmaterialerne hertil belyses i det efterfølgende reaktionsskema B, hvori og R^ begge betyder 5 methyl, R^ betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methyl eller ethyl, og Z betyder -CH(CH3 )-((^ )^- C6H5 ‘
Reaktionsskema B
ς\ > m:-» ftcc- C02R7 Cm) (XVI) (XV)
Se(>2
0H ιΥΎ °H
*5 \ (X) \ (XI)
OH
H-'l jCT (XIV)cis-isomer
En substitueret hydroquinon med formlen (III) omsættes med en 2-oxocyclohexancarboxylsyreester med formlen 10 (XV) til dannelse af et mellemprodukt med formlen (XVI).
DK 154080 B
13 **·*·*«?.
Reaktionen gennemføres og produktet isoleres s.om beskrevet ovenfor til fremstillingen benzopyroner med formlen (V).
Mellemproduktet (XVI) omsættes yderligere med et 5 Grignard-reagens, som beskrevet ovenfor ved fremstil lingen af forbindelser med formlen (VIII), til opnåelse af den ønskede forbindelse (X) direkte.
Forbindelserne med formlen (X) er værdifulde som CNS-midler og kan også omdannes videre til CNS-midlerne 10 med formlerne (XI) og (XIV). Cis-forbindelserne (XIV) opnås ud fra forbindelserne med formlen (X) ved metoder, som er kendte inden for teknikken til cis-hydrogenering af alkener under anvendelse af metalkatalysatorer som beskrevet ovenfor.
15 En alternativ metode til fremstilling af forbindelser med formlen (XI) udføres ved oxidation af forbindelser med formlen (X) med selendioxid eller selensyrling.
Reaktionen gennemføres i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, dioxan, di-20 methoxyethan eller eddikesyre, idet et foretrukket op løsningsmiddel er dioxan. Reaktionen gennemføres ved en temperatur på fra omkring 0 °C op til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, idet en foretrukken temperatur er stuetemperatur af nemhedsgrund og fordi 25 der herved fås en bedre selektivitet end ved højere reaktionstemperaturer. Ved stuetemperatur fuldføres reaktionen i det væsentlige på 1-3 uger. Produktet isoleres og renses ved standardmetoder, som er kendte for fagfolk, se f.eks. Fiesér et al., "Reagents for Organic 30 Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967,
Vol. I, side 992, og deri givne referencer. Den resulterende blanding af ΙΟα-ol- og ΙΟβ-ol-forbindelser med
DK 154080 B
14 formlen (χχ) adskilles let, for eksempel ved silicagel-søjlekromatografi.
Fremstilling af udgangsmaterialer
Det 2-substituerede hydroquinon-udgangsmateriale med 5 formlen (III) kan opnås ved den følgende reaktionsfølge (reaktionsskema C):
DK 154080 B
15 REAKTIONSSKEMA C 0Y1
Jh (CfiH^P-CHC00C2H L
ίοΊ,ο C°I^ V^C COOC-H«.
^ C / Ϊϊ I 25 0Y1 R" °Y1 R" 0Y1 ^ φχ /%
Ν'γ^ CH CH20H
OY R"
X V
Vr3 \ 0Y1
fol ^ra2V
CH CH0Br ; i 2 ; ογχ R" (C6H5> 3^*
V
V"ch^CH^ch®p(c6h5)3 OT1 *" Br® 0 H- S-C6H5 OH 0Y1
I , H9Pd-C
éi, * OH 0Y1 R" 5
DK 154080B
16 R" er CH3, Y1 er alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl, og Z er -CH(CH3)-(CH2)3-CgH5.
Det første trin i den ovenstående reaktionsfølge (Wittig-reaktionen) gør det muligt at fremstille en forbindelse 5 med methyl-substitution på carbonatomet (a ) op til phenyl-gruppen. Den således fremstillede umættede ester reduceres til den tilsvarende mættede alkohol ved omsætning med lithiumaluminiumhydrid. Tilstedeværelsen af en lille mængde aluminiumchlorid fremskynder sommetider denne re-10 aktion. Alternativt kan alkoholen, når er forskellig fra benzyl (f.eks. methyl), fremstilles ved katalytisk reduktion af den umættede ester under anvendelse af palladium-carbon, efterfulgt af behandling af den således fremstillede mættede ester med lithiumaluminiumhydrid.
15 Alkoholen omdannes til det tilsvarende bromderivat ved bromering , hvor phosphortribromid er et hensigtsmæssigt bromeringsmiddel. Bromderivatet behandles med tri-phenylphosphin til dannelse af det tilsvarende triphenyl-phosphoniumbromid, og omsætning af triphenylphospho-20 niumbromidet med benzaldehyd i nærvær af en base, såsom natriumhydrid eller n-butyllithium, giver et umættet derivat, som derpå hydrogeneres katalytisk til den tilsvarende mættede forbindelse.
Funktionen af gruppen Y1 er at beskytte hydroxygrup-25 perne under efterfølgende reaktioner. Det er dens evne til at udøve en specifik funktion, dvs. beskyttelse af hydroxygrupperne, frem for dens struktur, som er vigtig. Udvælgelsen og identifikationen af passende beskyttende grupper kan let foretages af en fagmand.
30 Egnetheden og effektiviteten af en gruppe som hydroxy-
. DK 154080 B
17 beskyttende gruppe bestemmes ved anvendelse af en sådan gruppe i den overfor belyste reaktionsfølge. Det skal derfor være en gruppe, som let fjernes for at tillade omdannelse af hydroxygrupperne. Methyl som beskyttende 5 alkylgruppe fjernes let ved behandling med pyridin-hy-drochlorid. Hvis benzylgruppen anvendes som beskyttende gruppe, fjernes den ved katalytisk hydrogenolyse eller sur hydrolyse.
I denne reaktionsfølge er benzyl den foretrukne beskyt-10 tende gruppe på grund af det katalytiske hydrogenerings trin.
De omhandlede forbindelsers analgetiske egenskaber bestemmes ved prøvninger under anvendelse af termisk nociceptive stimuli, såsom musehaleslags-proceduren, el-15 ler kemiske noniceptive stimuli, såsom måling af en forbindelses evne til at undertrykke phenylbenzoquinon irritant-induceret vridning hos mus. Disse og andre prøvninger er beskrevet nedenfor.
Prøvninger under anvendelse af termisk nociceptive 20 stimuli a) Anal2etisk_musei;yarmplade-prøvriing
Den anvendte metode er modificeret efter Woolfe and MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944). En kontrolleret varmestimulus påføres fødder-25 ne af: mus på en 3 mm tyk aluminiumplade. En 250 watt infrarød varmelampereflektor anbringes under bunden af aluminiumpladen. En varmeregulator forbundet til termistorer på pladens overflade programmerer varrnelam-pen til at holde en konstant temperatur på 57°C. Hver 30 mus puttes ned i en glascylinder (16/5 cm i diameter)/ der hviler på den varme plade, og tidtagningen begynder, når dyrets fødder berører pladen. 0,5 og 2 timer efter behandlingen med prøveforbindelsen iagttages musen for de første "rykkende" bevægelser af den 35 ene eller begge bagfødder, eller indtil der er gået
DK 154080 B
18 MPE^g =4-5,6 mg/kg (s.c.)· b) Analgetisk_muse-haleslags2E£2YSiil2
Haleslags-prøvningen på mus er modificeret efter D1Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 5 74-79 (1941), idet der anvendes kontrolleret varme med høj intensitet på halen. Hver mus anbringes i en tætsluttende metalcylinder med halen ragende ud ad den ene ende. Denne cylinder anbringes således, at halen ligger fladt over en skjult varmelampe. Ved 10 prøvningens start trækkes en aluminiumfane over lampen tilbage, således at lysstrålen passerer igennem revnen og fokuseres på halespidsen. Samtidig aktiveres en tidtager. Latensen af et pludseligt slag med halen bestemmes. Ubehandlede mus reagerer sædvanlig-15 vis inden for 3-4 sekunder efter udsættelse for lampen. Endepunktet for beskyttelsen er 10 sekunder.
Hver mus prøves 0,5 og 2 timer efter behandling med morfin og prøveforbindelsen. Morfin har en MPE,-q = 3,2 - 5,6 mg/kg (s.c.).
20 c) Haleneddypningsprocedure
Metoden er en modifikation af den beholderprocedure, som er udviklet af Benbasset et al., Arch. int.
Pharmacodyn., 122, 434 (1959). Albino-hanmus (19-21 g) af Charles River CD-l-stammen vejes og mærkes 25 til identifikation. Fem dyr anvendes normalt i hver middelbehandlingsgruppe, hvor hvert dyr tjener som sin egen kontrol. Til almene sorteringsprøvninger indgives nye prøvemidler først i en dosis på 56 mg/kg intraperitonealt eller subcutant i et volumen på 10 30 ml/kg. Før behandlingen med midlet og 0,5 og 2 timer efter indgivningen anbringes hvert dyr i den cylindriske beholder. Hver cylinder er forsynet med huller, som tillader tilstrækkelig ventilation og er lukket med en rund nylonprop, hvorigennem dyrets hale rager ud.
35 Cylinderen holdes i opret stilling, og halen er fuld-
DK 154080 B
19 stændig neddyppet i et vandbad med konstant temperatur (56°C). Endepunktet for hvert forsøg er et energisk ryk eller spjæt af halen i forbindelse med en motorisk reaktion. I nogle tilfælde kan endepunktet være min-5 dre kraftigt efter indgivningen af midlet. For at forhindre overdreven skade på vævet afsluttes forsøget, og halen optages fra vandbadet inden for 10 sekunder.
Reaktionslatensen optegnes i sekunder med en nøjagtighed på 0,5 sekund. En mediumkontrol og en standard af 10 kendt styrke prøves sideløbende med sorteringsmidlerne.
Hvis aktiviteten af et prøvemiddel ikke er vendt tilbage til grundværdierne ved 2 timers prøvningspunktet, bestemmes reaktionslatenser efter 4 og 6 timer. En endelig måling foretages efter 24 timer, hvis der stadig 15 iagttages aktivitet ved slutningen af prøvningsdagen.
Prøvning under anvendelse af kemisk noceptive stimuli
Undertrykkelse af phenylbenzoguinonirritant-indpceret vridning
Grupper på fem Carworth Farms CF-l-mus forbehandles 20 subcutant eller oralt med saltvand, morfin, codein eller prøveforbindelsen. 20 minutter (hvis den er behandlet subcutant) eller 50 minutter (hvis den er behandlet oralt) senere behandles hver gruppe med in-traperitoneal injektion af phenylbenzoquinon, en 25 irritant, som vides at frembringe mavesammentrækning.
Musene iagttages i 5 minutter for forekomst eller fravær af vridning begyndende 5 minutter efter injektionen af irritanten. MPE[-q-værdier for de forbehandlede midler til blokering af vridning bestemmes.
30 Prøvninger under anvendelse af tryknociceptive stimuli
En modifikation af den procedure, som er beskrevet af Haffner, Experimentelle Prufung Schmerzstillender Mittel Deutch Med. Wschr., 55, 731-732 (1929), anvendes til
DK 154080 B
20 at bestemme virkningerne af prøveforbindelsen på aggressive angrebsreaktioner udløst ved en haleklemnlngs-sti-mulus. Der anvendes albino-hanrotter (50-60 g) af Charles River (Sprague Dawley) CD-stammen. Før behand-5 lingen med midlet og igen 0,5, 1, 2 og 3 timer efter behandlingen sættes en Johns Hopkins 6,3 cm "bulldog"-klemme på roden af rottens hale. Endepunktet for hvert forsøg er klar angrebs- og bideadfærd rettet mod den generende stimulus, og latensen for hvert angreb opnote-10 res i sekunder. Klemmen fjernes efter 30 sekunder, hvis der endnu ikke er sket angreb, og reaktionslatensen op-noteres som 30 sekunder. Morfin er aktivt ved 17,8 mg/kg (i.p.).
Prøvninger under anvendelse af elektrisk nociceptive 15 stimuli
En modifikation af den undvige-spring-procedure, som er beskrevet af Tenen, Psychopharmacologia, 12, 278-285 (1968) anvendes til bestemmelse af smertetærskler. Der 20 anvendes albino-hanrotter (175-200 g) af Charles River (Sprague Dawley) CD-stammen. Før modtagelsen af midlet dyppes fødderne af hver rotte i en 20 % glycerol/salt-opløsning. Dyrene anbringes derpå i et kammer og udsættes for en række 1-sekunds stød på fødderne, som gi-25 ves med stigende intensitet med 30-sekunders intervaller. Disse intensiteteter er 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 og 3,04 mA. Hvert dyrs adfærd bedømmes for forekomsten af (a) undvigen, (b) piben og (c) spring eller hurtig 30 fremadbevægelse ved stødets begyndelse. Enkelte stigende serier af stødintensiteter gives til hver rotte lige før og 0,5, 2, 4 og 24 timer efter behandlingen med midlet.
Resultaterne af de ovenstående prøvninger optegnes som
DK 154080 B
21 % maksimal mulig effekt (% MME). MME-procenten for hver gruppe sammenlignes statistisk med MME-procenten for standarden og kontrolværdierne før indgivning af midlet. MME-procenten udregnes som følger: 5 % MME = Prøvn-1-n-9Lstlå.", kobolt id 100 afbrydningstid - kontroltid
Den analgetiske aktivitet rapporteres som MME^q, den dosis, hvorved halvdelen af den maksimalt mulige analgetiske virkning iagttages ved en given prøvning.
Den analgetiske aktivitet af flere af de ifølge op-10 findelsen fremstillede forbindelser ved den ovenfor beskrevne prøvning til undertrykkelse af phenylbenzo-quinon (PBQ) irritant-induceret vridning er anført nedenfor i tabel I.
TABEL I
ED5q mg/kg, ved Indgiv- 15 Forbindelse PBQ-^Tridningsforsøg ningsvej 7,8,9,10-tetrahydro-2-hydroxy- 6,6-dimethyl-3-(l-methyl-4-phenylbutyl) -6H-dibenzo [b, d] - pyran 10 oral 20 (eksempel 5) dl-7,8,9,10-tetrahydro-2,10a-dihydroxy-6,6-diraethyl-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)-6H-di- benzo [b ,d] pyran 10 oral 25 (eksempel 6) cis-6aa,7,8,9,10,10a-hexahydro-2-hydroxy-6,6a-d jmethyl-3-(1-methyl-4-phenyIbutyl)-10-oxo- 6H-dibenzo[b,d]pyran 10-32 subcutan 3 0 (eksempel 2A) dl-cis-6aa,7,8,9,10,10aa-hexahydro-2,10-dihydroxy-6,6-dimethyl-3-(l-methyl-4-phenyl- butyl)-6H-dibenzo[b,d] pyran 27 subcutan 35 (eksempel 3)
DK 154080 B
22
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er aktive analgetica via oral og parenteral indgivning og indgives hensigtsmæssigt i sammensat form. Sådanne sammensætninger inkluderer en farmaceutisk bærer ud-5 valgt på basis af den valgte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. For eksempel kan de indgives i form af tabletter, piller, pulvere eller granulat indeholdende sådanne excipienter som stivelse, mælkesukker, visse typer ler osv. De kan indgives i 10 kapsler, i blandinger med de samme eller dermed ækvivalente excipienter. De kan også indgives i form af orale suspensioner, opløsninger, emulsioner, siruper og elixirer, som kan indeholde aroma- og farvemidler. Til oral indgivning af de omhandlede terapeu-15 tiske midler er tabletter eller kapsler indeholdende fra omkring 0,20 til omkring 250 mg egnede til de fleste anvendelser.
Lægen vil bestemme den dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere 20 med den bestemte patients alder, vægt og respons og med indgivningsvejen. I almindelighed vil den anal-getiske begyndelsesdosis hos voksne imidlertid ligge i området fra omkring 1,0 til omkring 1500 mg pr. dag i enkelte eller opdelte doser. I mange tilfælde er 25 det ikke nødvendigt at overskride 250 mg dagligt. Det mest praktiske orale doseringsområde er fra omkring 1,0 til omkring 300 mg/dag; det foretrukne område er fra omkring 1,0 til omkring 100 mg/dag. Det mest praktiske parenterale doseringsområde er fra omkring 30 1,0 til omkring 100 mg/dag; det foretrukne område er fra omkring 1,0 til omkring 50 mg/dag.
Foruden at have nyttig analgetisk aktivitet vil nogle af de omhandlede forbindelser også have beroligende aktivitet eller diuretisk aktivitet eller begge dele.
35 Det er ikke usædvanligt at finde sådan dobbelt aktivitet
DK 154080B
23 hos en enkelt forbindelse. Forekomsten af en sådan dobbelt aktivitet kan formindske den kommercielle ønskelighed af forbindelsen, men den er stadig nyttig for patienter, som har behov for begge eller hver af 5 disse behandlinger.
Som det er velkendt, påvises forbindelsers beroligende aktivitet ved oral indgivning til rotter i doser på fra omkring 1,0 til omkring 100 mg/kg med efterfølgende fald i spontan motorisk aktivitet. Deres 10 aktivitet som diuretiske midler bestemmes ved den procedure, som er beskrevet af Lipschitz et al., J.
Pharmacol., 7j), 97 (1943), hvorved der anvendes rotter som prøvedyr.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved 15 de efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1 §Il®t^Y2:lålIiz§thoxYcarbgnyl-6-hYdroxy-7-_(l-niethyl-4-
Ei}§2Yi^iYliz2z252l2H-benzggYran-3-Yllbutyrat
En blanding af 51,0 g (0,20 mol) 2-(2)5-dihydroxy-20 phenyl)-5-phenylpentan, 66,2 g (0,22 mol) triethyl-2-oxalyladipat [fremstillet som beskrevet af Goldberg et al., Helv. Chem. Acta, 30, 200 (1947] og 18,2 ml (0,20 mol) phosphoroxychlorid blev omrørt ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære i 7 dage. Den 25 mørke, viskøse remanens blev opløst i 1 liter chloroform, vasket med 3 x 350 ml vand og 1 x 350 ml mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum til opnåelse af 116 g af en mørk olie. Rensning af olien ved søjlekroma-30 tografi over 2 kg silicagel gav 61,5 g (62 pct.) af den ovennævnte forbindelse som en gul olie.
DK 154080B
24 1H-NMR (CDC13), ppm (S): 7,3-7,1 (m, 5, phenyl), 7,1 og 6,8 (s, 1, aromatisk) 6,7 (bred s, 1, phenolisk) 4,5 og 4,1 (g, 2, J=8, CH2CH3).
5 dl-7_t8x9i10-tetrahYdro-6i10-dioxo-2-hydroxY-3-_(l- I en tør 4-halset kolbe forsynet med tilbagesvaler, mekanisk omrører, nitrogenindførsel og tilsætningstragt 10 anbragtes 4,36 g (0,090 mol) 50 % natriumhydrid i mineralolie. Hydridet blev vasket tre gange med pentan, og derpå tilsattes dråbevis en blanding af 72 ml benzen og 72 ml ethanol. Efter at hydrogenudviklingen og den exotherme reaktion var ophørt, tilsattes drå-15 bevis en opløsning af 9,0 g (0,018 mol) dl-ethyl-4-[4-ethoxycarbonyl-6-hydroxy-7-(l-methyl-4-phenyl-butyl)-2-oxo-2H-benzopyran-3-yl]butyrat i 108 ml benzen, og den resulterende gummiagtige suspension blev opvarmet til tilbagesvaling i 1,5 timer. Blandingen 20 blev gjort sur med 10 % saltsyre ved 0°C, og det organiske lag blev skilt fra. Den vandige fase blev ekstraheret med 2 x 200 ml ethylether, og de kombinerede organiske lag tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til tørhed i vakuum til opnåelse af 7,2 g af 25 et orange skum. Til skummet sattes 70 ml koncentreret saltsyre, 140 ml iseddikesyre og 11 ml vand, og den resulterende blanding blev opvarmet til tilbagesvaling i 30 minutter, hvorunder blandingen blev mørk, og der udfældedes et. krystallinsk fast stof» Efter afkøling og 30 filtrering blev der opnået 2,0 g af den ovennævnte forbindelse som gule krystaller, smp. 200 - 202°C. Efter fortynding af filtratet med vand, ekstraktion med ether, tilbagesvaskning med vand og mættet natriumhydrogencar-bonatopløsning, tørring over magnesiumsulfat og inddamp-35 ning til tørhed blev der opnået yderligere 0,46 g pro-
DK 154080 B
25 dukt, smp. 196 - 200°C (totaludbytte 40 pct.). En portion blev omkrystalliseret to gange fra ethylacetat for at give en analytisk prøve, smp. 206 - 207°C.
H -NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), ppm (S): 5 9,8 variabel (s, 1, phenolisk) 8.2 (s, 1, aromatisk) 7,4 - 7,0 (m, 6, aromatisk) 1.3 (d, 3, J = 5, a-CH3) IR (KBr), (pm): 3,45, 5,88 og 6,0.
10 Massespektrum (m/e), 376 (M ).
Analyse for C24H24°4:
Beregnet: C 76,57 - H 6,43 Fundet : C 76,25 - H 6,63.
1-7^8^9^ 10-te trahydro-O^lO-dioxo^-hydroxy-S-J!!- 15 S^i^YilllPhenylbutyl^-eH-dibenzoI^d^Eyran-lO-jil^-dithioethylen^ke tal
En suspension af 2,0 g dl-7,8,9,10-tetrahydro-6,10-dioxo-2-hydroxy-3-(l-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]pyran i 4 ml 1,2-ethandithiol blev behandlet med 20 1 ml bortrifluoridetherat under en nitrogenatmosfære.
Efter 30 minutter blev den resulterende grønne opløsning fortyndet med 100 ml ethylether, vasket med 3 x 30 ml vand og 30 ml mættet natriumhydrogencarbonatop-løsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret 25 i vakuum under en godt ventileret hætte til en olie.
Olien blev krystalliseret fra hexan og vasket med benzen og ether. Efter tørring i vakuum ved 68°C blev der opnået 1,72 g af den ovennævnte cycliske thioketal, smp. 140 - 147°C. Yderligere 0,64 g blev opnået fra 30 modervæsken. En analytisk prøve blev opnået ved omkrystallisation fra benzen/hexan som gule krystaller, smp. 144 - 150°C.
DK 154080 B
26
Massespektrum : (m/e) 452 (M+).
Analyse for ^26^28^2^2:
Beregnet: C 68,99 - H 6,24 - S 14,77
Fundet : C 68,99 - H 6,11 - S 13,83.
5 dl-7z8x9x10-tetrahYdro-2-hydroxy-3- (l-methyl-4-phenYj.-d ithioethylenketal
En suspension af 11,5 g (25,4 mmol) dl-7,8,9,10-te-trahydro-6,10-dioxo-2-hydroxy-3-(1-methy1-4-phenyΙ-ΙΟ butyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-10-(l,2-dithioethylen)ketal i 225 ml tør ether sattes dråbevis til en opløsning af 131 ml 2,9 M methylmagnesiumiodid i ether fortyndet med yderligere 225 ml ether. Den resulterende gule suspension blev opvarmet til tilbagesvaling i 2 dage. Den ly-15 segule reaktionsblanding indeholdende et gummi’agtigt bundfald blev omhyggeligt behandlet med 50 ml IN saltsyre ved 0°C, derpå tilsattes 150 ml 6N saltsyre, og den mørkerøde blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Etherlaget blev skilt fra, vasket med 2 x 20 200 ml vand og 2 x 200 ml mættet natriumhydrogencar- bonatopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til opnåelse af 13 g af et mørkt skum, som blev renset ved silicagel-søjlekromatografi, hvorved der blev opnået 8,8 g af den ovennævnte forbindelse som et 25 skum.
^H-NMR (CDCl^) ppm, ($): 7,6 og 6,6 (s, 1, aromatisk) 7.4 - 6,9 (m, 5, phenyl) 4,7 (s, 1, phenollsk) 3.4 (s, 4, SCH2CH2S) 1,3 (s, 6, gem dimethyl).
DK 154080 B
27 ά1-7χ8χ9χ10-£β£Γ§ΚγάΓθ-2-^γάΓθχγ-6χ6-άίπ駣ίΐγ1-3-.(1” 2?§thYl-|-ghenYlbutYl2-10-gxg-6H-dxbenzg>[bzdj[gXran
Det rensede skum fra det foregående afsnit, 8,8 g (18,8 mmol), blev opløst i en blanding af 590 ml acetone og 5 29,5 ml vand. Der tilsattes 11,1 g (41 mmol) kviksølv (Il)-chlorid og 11,1 g (64 mmol) cadmiumcarbonat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i en halv time. Blandingen blev yderligere behandlet med 5,0 g af hvert af de sidstnævnte reagenser, omrørt i yder-10 ligere 1 time, behandlet med 2,0 g af hvert reagens og derpå omrørt natten over. Den resulterende suspension blev filtreret, filtratet koncentreret til en fast remanens, og der tilsattes 500 ml ethylacetat og 300 ml vand. Filtrering af den resulterende suspension gav 15 2,65 g produkt, smp.: 186 - 188°C. Det organiske lag af filtratet blev skilt fra, vasket med 10 % kalium-iodidopløsning (3 x 175 ml) og vand (1 x 200 ml), tørret over magnesiumsulfat og koncentreret, indtil der udfældedes et fast stof. Efter filtrering blev der 20 opnået yderligere 2,70 g af produktet. En tredje mængde blev opnået ud fra modervæsken, 0,46 g, kombineret udbytte 75 %.
To omkrystallisationer fra ethanol gav en analytisk prøve af den ovennævnte forbindelse som gule krystal-25 ler, smp.: 188 - 189°C.
DK 154080 B
28 EKSEMPEL 2 A. dl-cis-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-2-hydroxy-6,6-dimethy1- 3-(l-methvl-4-phenvlbutvl)-10-oxo-6H-dibenzoΓb,dlpyran
Til en hurtigt omrørt opløsning af 600 mg lithiummetal i 5 500 ml vandfri ammoniak holdt ved -75 °C sattes i løbet af 5 minutter en opløsning af 2,00 g (5,12 mmol) dl-7V8,9,10-tetrahydro-2-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(l-methyl-4-phenylbutyl)- 10-oxo-6H-dibenzo-[b,d]pyran i 250 ml tetrahydrof uran. Ti minutter efter at tilsætningen var fuldført, blev den blå 10 farve fjernet med overskud af ammoniumchlorid, ammoniaken fik lov at fordampe, og remanensen blev fortyndet med 250 ml vand og ekstraheret med ether. Etherekstrakterne blev vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til tørhed, hvorved der blev op-15 nået 2,31 g gult skum.
Skummet blev kromatograferet på en søjle indeholdende 140 g silicagel, idet der blev elueret med rent benzen, derefter med benzen indeholdende 2% ether og endelig med benzen indeholdende ether. Der blev opsamlet fraktioner på 20 ml.
20 Fraktionerne 61-80 blev kombineret og inddampet, hvorved der blev opnået 80 mg af den ovennævnte forbindelse som lysebrune krystaller, smp. 108-115°C. Omkrystallisation fra ether gav hvide krystaller, smp. 121-123°C; ^H-NMR (CDCl)^ ppm (i): 7,5-7,1 (m,5,phenyl), 7,1 (bred s,l,phenolisk), 25 6,7 og 6,4 (s,1,aromatisk), 3,9 (d,l,J=5,benzylisk CH), 1,5 og 1,3 (s,5.gem-methvlgrupper IR (KBr /im; 3,0, 3,45, 5,90; massespektrum (m/e): 392 (M+), 377 (M-15).
Analyse beregnet for c26^32^3* C 79,55; H 8,22
Fundet : C 79,86; 8,20 30 B. dl-trans-6a.7.8.9.10.lQa-hexahvdro-2-hydroxy-6,6-dimethyl- 3-(l-methyl-4-phenylbutylj-ΙΟ-οχο-βΗ-dibenzo-C b,d]pyran_
Efter kombinering af fraktionerne 161-210 fra silicagelsøj-len, inddampning til tørhed og krystallisation fra ether/
DK 154080B
29 ethylacetat blev der opnået 100 mg af den ovennævnte forbindelse som lysebrune krystaller, smp. 143-148°C. Omkrystallisation fra ethanol/vand gav hvide krystaller, smp. 155-157°C; 1H-NMR (CDCl^) ppm (f): 7,5-T»1 (m,5,phenyl), 6,6 og 6,7 5 (s,1,aromatisk), 5,9 (bred s,l,phenolisk), 3,5 (d,l,J=12, benzylisk CH), 1,4 og 1,1 (s,3,gem-methylgrupper); IR (KBr)
Jim·· 3,0, 3,45, 5,78; massespektrum (m/e): 392 (M+), 377 (M-15).
Analyse beregnet for ^26^32^3: 79,55; H, 8,22
Fundet : C, 79,34; H, 8,17 EKSEMPEL ^ 10 dl-cis-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-2,10-dihydroxy-6,6-dimethyl- 3-(l-methvl-4-phenvlbutvl)-6H-dibenzo Γ b,dIpyran_
En opløsning af 286 mg (0,73 mmol) dl-cis-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-2-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(l-methyl-4-phenylbutyl)- 10-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran i 5 ml ethanol blev behandlet 15 med 143 mg (3,7 mmol) natriumborhydrid ved 0°C i en nitro-genatomosfære. Efter omrøring i 20 minutter blev reaktionsblandingen hældt ud på en iskold blanding af 5% saltsyre og ether. Etherlaget blev skilt fra, og den vandige fase yderligere ekstraheret med ether. De kombinerede etherekstrakter 20 blev vasket med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret over magnesiumsrulfat og inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 281 mg af et skum. Krystallisation fra ether/ petroleumsether gav 141 mg af den ovennævnte forbindelse som en blanding af 10a-oi- og 10β-ol-isomererne; smp. 117-119°C; 25 1H-NMR(CDCl^)ppm (cf1): 7,7 (s, 1,aromatisk), 7,6 variabel (bred s,l,phenolisk), 7,4-7,0 (m,5,phenyl), 4,6 (bred m, 0,25 ækvatorial alkoholisk CH), 4,6 variabel (bred m,l,0H), 3,3-2,4 (m,4,benzyliske protoner); TLC (1:1 benzen/ether),
Rf: 0,26, 0,29; massespektrum (ra/e): 394 (M+), 379 (M-I5).
DK 154080 B
30 EKSEMPEL 4 dl-trans-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-2,10-dihydroxy-6,6-di-methyl-5-(l-methyl-4-phenvlbutyl) -6H-dibenzo[b,d]pyran A. Under anvendelse af proceduren fra eksempel 3 blev 300 5 mg af den i eksempel 2 fremstillede trans-keton reduceret med 150 mg natriumborhydrid til opnåelse af 300 mg af et skum, som blev kromåtograferet på en søjle indeholdende 30 g silicagel. Efter at et søjlevolumen af benzen var opsamlet, fortsattes elueringen med 9:1 benzen/ether, idet der 10 blev optaget fraktioner på 12 ml. Remanensen fra fraktionerne 17-22 blev krystalliseret fra petroleumsether, hvorved der blev opnået 32 mg produkt som lysebrune krystaller; smp. 154-158°C; massespektrum: m/e - 394(M+), 379(M-15); tø-MMRiCDClj), ppm (<£): 7,4-7,0 (m,6,phenolisk og phenyl), 15 6,7-<?,5 (m,2,aromatisk), 5,0 (m,l,0H), 4,5 (m,l,alkoholisk CH), 3,2-2,4 (m,benzyliske protoner), 1,4 og 1,1 (s.3.gem-methylgrupper); TLC (1:1 benzen/ether) R^: 0,47.
B. Remanensen fra fraktionerne 25-33 blev krystalliseret fra petroleums ether, hvorved der blev opnået 28 mg produkt 20 som hvide krystaller; smp. 150-151°C; ^iNMR(CDCl^)ppm (i): 7,4-7,0 (m,6-phenolisk og phenyl), 6,7-6,5 (m,2,aromatisk), 4,9 (m,l,H0), 4,5 (m,l,alkoholisk CH), 3,3-2,4 (m,4,benzy-liske protoner), 1,4 og 1,1 (s. 3. gem-methylgrupper), tlc (1:1 benzenether) 0,37« 25 EKSEMPEL 5 dl-7,8,9,10-tetrahydro-2-hydroxy-3- (l-methyl-4- phenylbuty 1) - 6-oxo-6H-dibenzorb,dlpyran
En blanding af 5,0 g (19,5 mmol) 2-(2',5'-dihydroxyphenyl)-5-phenylpentan, 3,4 g (21,7 mmol) 2-ethoxycarbonylcyclohexanon 30 og 1,78 ml (19,5 mmol) phosphoroxychlorid blev omrørt i
DK 154080 B
31 fem dage under en nitrogenatmosfære. Den størknede reaktions-blanding blev opløst i 175 nil chloroform, vasket med 3 x 50 ml vand og 50 ml mættét natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed ved for-5 mindsket tryk til opnåelse af 13,8 g af et delvis krystallinsk fast stof. Udrivning med hexan og inddampning af filtratet gav 6,0 g råt produkt, smp. 184-193°C. Omkrystallisation fra chloroform/hexan gav 2,66 g af ovennævnte forbindelse som lysebrune krystaller; smp. 201-203°C. En anden 10 mængde, 1,7 g,blev opnået fra modervæsken. ^-NMR(CDCl^) ppm (<T): 7,4-7,1 (m,5,phenyl), 7,1 og 7,05 (s, 1,aromatisk), 3,6-3,0 (m,l,CH), 2,9-2,3 (m,6,benzylisk og allylisk CH2), 1,9-1,4 (m,8,CH2), 1,2 (d,3,J=7,a-CH3; IR(KBr) 6,0 /Um: massespektrum (m/e): 362(M+).
15 Analyse for C24H26°3: C* 79,53; H, 7,23
Fundet: C, 79,61; H, 7,43 dl-7,8,9,10-tetrahydro-2-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(l-methyl- 4-phenylbutyl)-6H-dibenzo Γ b.dlnvran_
Under en nitrogenatomosfære sattes en opløsning af 2,00 g 20 (5,5 mmol) dl-7,8,9,10-tetrahydro-2-hydrfexy-3-(1-methyl- 4-phenylbutyl)-.6-oxo-6H-dibenzo[ b,d] pyran i 50 ml ether dråbevis til en opløsning af methylmagnesiumiodid, fremstillet ud fra 1,40 g (57,4 mmol) magnesiumspåner og 3,43 ml (55,2 mmol) methyliodid i 50 ml ether. Efter at tilsæt-25 ningen var fuldført, blev reaktionsblandingen opvarmet til tilbagesvaling natten over, og derefter afkølet i et isbad og behandlet forsigtigt med IN saltsyre (6,3 ml) efterfulgt af 6N saltsyre (23,3 ml). Den syrnede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 timer., hvorefter etherlaget blev 30 skilt fra, vasket med 2 x 3 ml vand og 50 ml mættet natri-umhydrogencarbonatopløsning, tørret over magnesiumsulfat og
DK 154080B
32 koncentreret til en mørk olie. Silicagel-kromatografi af olien og eluering med benzen gav 1,74 g (84%) af den ovennævnte forbindelse som en væske; ^H-NMR (CDCl^)ppm (<f): 7,3- 7,0 (m,5,phenyl), 6,6 og 6,4 (s,1,aromatisk), 4,8 (s,l, 5 phenolisk), 3,1-2,7 (m,l,benzylisk CH), 2,4 (bred t,2,ben-zylisk CH2), 2,3-1,8 (m,4,allylisk CH2), 1,1 (s,6,gem-dimethyl), IR (CHCl^), ;jm: 2,8, 3,45; massespektrum (m/e) 376 (M+), 361 (M-15).
EKSEMPEL κ 10 dl-7,8,9,10 - T e tr ahy dr o - 2,10*.-dihydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/ b,d7pyran og dl-7,8,9,10-Tetrahydro-2,10(¾ -dihydroxy-6,6-dimethyl- 3-(l-methvl-4-phenvlbutvl)-6H-dibenzo/~b,d7pyran_
En blanding af 1,00 g (2,66 mmol) dl-7,8,9,10-tetrahydro-15 2-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-phenylbutyl) -6H- dibenzo/"b,d7pyran og 295 mg selendioxid i 20 ml dioxan blev omrørt under en nitrogenatmosfære i 13 dage. Blandingen blev koncentreret, fortyndet med 75 ‘ml chloroform, og filtreret til fjernelse af udfældet rødt selen. Filtra-20 tet blev koncentreret, og remanensen chromatograferet på en søjle indeholdende 100 g silicagel. Et søjlevolumen benzen blev elueret, og derpå startede eluering med 3:1 benzen/ether, idet der blev opsamlet 17 ml fraktioner.
Tidlige fraktioner fandtes at indeholde 0,54 g udgangs-25 materiale. Fraktionerne 20-22 indeholdt 39 mg af en af de ovennævnte diastereomere med 0,36 ved tyndtlagschro-matografi på silicagelplader under anvendelse af et opløsningsmiddel-system af 1:1 benzen/ether. Efter to krystallisationer fra ether gav dette produkt hvide krystaller; 30 smp. 185-186°C; ^H-NMR (perdeuteroacetone) ppm (£): 7,53 variabel (s,1,phenolisk), 7,4-7,0 (m,5,phenyl), 7,04 og 7,50 (s,l, aromatisk), 4,54-4,32 (m,l,allyiisk CH), 3,65
DK 154080 B
33 variabel (d,l,J=7, alkoholisk), 1,32 og 1,23 (s,3,gem-methylgrupper), 1J15 (d,3,J=7, ιλ-CH^); IR(KBr), ^um: 3,12, 3,45, 7,05, 7,88, 8,40, 8,65, 9,52, 10,80; massespektrum (m/e); 392 (M+).
5 Analyse beregnet for ^26E32°3: c> 79,55; H, 8,22
Fundet: C, 79,48; H, 8,49
Fraktionerne 29-35 blev kombineret, inddampet til tørhed, og remanensen udrevet med ether til opnåelse af 51 mg af den anden ovennævnte forbindelse; smp. 176-179°C. Omkrystallisation fra dichlormethan/ether gav en analytisk prøve, 10 smp. 183-184,5°C. NMR- og infrarødt spektrum fandtes at være identiske med spektrene for den ovennævnte, tidligere eluerede isomer.
Analyse beregnet for ¢26^32^3: 79,55; H, 8,22
Fundet: C, 79,33; H, 8,25
De mellemliggende fraktioner 23-28 og modervæskerne fra 15 det ovenstående blev kombineret og koncentreret til tørhed, hvorved der blev opnået 0,24 g af et skum, som blev vist at indeholde omkring lige store mængder af de to i-somere ved tyndtlagschromatografi.

Claims (1)

  1. DK 154080 B 1.Analogifremgangsmåde til fremstilling af dibenzo[b,d]-pyran-forbindelser med den almene formel /Γ\ h3c/>^N^ch-ch2-ch2-ch2 CH3 hvori Q betyder Ci^, CO eller CHOH, og den stiplede linie betyder en fakultativ binding, kendete g-5 net ved, at (a) en forbindelse med formlen (VI) T|Y* /K3AC^i^H-CH2-CH2-CH2-/_^ CH3 omsættes med 1,2-ethandithiol til dannelse af et 10-dithioketal-mellemprodukt med formlen -n s (vid ar^o^\^\s.CH2_carCH2 -f~\ CH3 DK 154080B og dette mellemppodukt omsættes med et Grignard-reagens med formlen CH3MgX, hvor X betyder Cl, Br eller I, fortrinsvis Br eller I, til dannelse af et dithioketal-mellemppodukt med formlen reQ . Å. .OH (VIII) H3^^/^|H'CH2'CH2-CH2-/^ CHj. _ 5 og dithioketalgruppen i dette hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori Q er CO, og den stiplede linie repræsenterer en ekstra, binding, eller (b) en forbindelse med formlen (XV!) ch3 W omsættes med et Grignard-reagens med formlen CH^MgX, 10 hvori X betyder Cl, Br eller I, fortrinsvis Br eller I, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori Q er CE^, og den stiplede linie repræsenterer en ekstra binding, hvorpå der, om ønsket, gennemføres en eller flere af følgende bireaktioner: DK 154080 B (i) den under (a) dannede forbindelse underkastes en Wolff-Kishner-reduktion til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori Q er C^, og den stiplede linie er en ekstra binding, 5 (ii) den under (a) dannede forbindelse reduceres med et selektivt reduktionsmiddel, fortrinsvis natriumbor-hydrid, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori Q er CHOH, og den stiplede linie er en ekstra binding, 10 (iii) den under (b) eller (i) dannede forbindelse oxide res med selendioxid eller selensyrling til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori Q er CHOH, og den stiplede linie er en ekstra binding, (iv) den under (a) dannede forbindelse reduceres med 15 lithiummetal i vandfri ammoniak til dannelse af en blanding af 6a,10a-cis- og 6a,10a-trans-isomere forbindelser med formlen (I), hvori Q er CO, og den stiplede linie ikke repræsenterer en binding, og om ønsket adskilles blandingen i de enkelte isomere, 20 (v) en under (iv) dannet forbindelse reduceres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori Q er CHOH, og den stiplede linie ikke repræsenterer en binding, (vi) den under (b) eller (i) dannede forbindelse hydro-25 generes katalytisk til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori Q er C^, og den stiplede linie ikke repræsenterer en binding, (vii) den under (iv) dannede forbindelse underkastes en Wolff-Kishner-reduktion til dannelse af en forbindel-30 se med formlen (I), hvori Q er C^, og den stiplede _ DK 154080 B linie ikke repræsenterer en binding, (viii) den via (b) og (iii) dannede forbindelse oxideres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori Q er CO, og· den stiplede linie repræsenterer en 5 ekstra binding, 2. 6-oxo-dibenzo[b,d]pyran-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel CH-CH„-CH„-CH0 _/v\ ch3 W hvori Q betyder CO eller CI^·
DK394079A 1978-09-22 1979-09-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(b,d)-pyran-forbindelser og 6-oxo-dibenzo(b,d)pyran-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden DK154080C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/944,846 US4206225A (en) 1978-09-22 1978-09-22 2,10-Disubstituted dibenzo[b,d]pyrans and benzo[c]quinolines
US94484678 1978-09-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK394079A DK394079A (da) 1980-04-25
DK154080B true DK154080B (da) 1988-10-10
DK154080C DK154080C (da) 1989-02-27

Family

ID=25482165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK394079A DK154080C (da) 1978-09-22 1979-09-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(b,d)-pyran-forbindelser og 6-oxo-dibenzo(b,d)pyran-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4206225A (da)
EP (1) EP0009386B1 (da)
JP (1) JPS5545686A (da)
DE (1) DE2964060D1 (da)
DK (1) DK154080C (da)
IE (1) IE48943B1 (da)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4340737A (en) * 1979-05-29 1982-07-20 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo[C]quinolines and intermediates therefor
US4405626A (en) * 1980-10-03 1983-09-20 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines analgesic compositions containing them and processes for producing analgesic with them
US4400385A (en) * 1980-10-03 1983-08-23 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo [c]quinolines, analgesic compositions containing them and processes for producing analgesia with them
US4320124A (en) * 1980-10-17 1982-03-16 Pfizer Inc. Composition for enhancing binding of a benzodiazepine to central benzodiazepine receptors and use thereof
EP0214009A3 (en) * 1985-07-30 1989-01-11 Merck & Co. Inc. Enaminones as potential prodrugs of primary and secondary amines
US4681954A (en) * 1985-10-07 1987-07-21 Pennwalt Corporation 7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenzo(b,d)pyranyloxy-propanes
US4647674A (en) * 1985-10-07 1987-03-03 Pennwalt Corporation Bis-(dibenzo[b,d]pyranyloxy) propanes
DE4124989A1 (de) * 1991-07-27 1993-02-04 Basf Ag (beta)-substituierte zimtsaeurederivate
US8449908B2 (en) * 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
AU2003265663A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
MXPA05004966A (es) * 2002-11-12 2005-08-02 Mallinckrodt Inc Derivados cristalinos de canabinoide y procesos de purificacion de canabinoide.
WO2006028875A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Wyeth Phenanthridine carbonyl phenols as cytokine modulators
EP2176208B1 (en) * 2007-07-30 2015-01-21 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of cannabidiol, compositions comprising prodrugs of cannabidiol and methods of using the same
KR101179753B1 (ko) * 2007-11-06 2012-09-04 제일약품주식회사 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물
US20090247619A1 (en) * 2008-03-06 2009-10-01 University Of Kentucky Cannabinoid-Containing Compositions and Methods for Their Use
EP3654942A1 (en) 2017-07-20 2020-05-27 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Pharmaceutical film compositions for delivery of lipophilic compounds into and/or across the skin
CN111278425B (zh) 2017-09-11 2024-06-11 耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究开发有限公司 用于向脑部经鼻给药药物和用于全身作用的组合物和方法
EP3717014A1 (en) 2017-11-29 2020-10-07 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Cannabinoids compositions and methods
CA3116194A1 (en) 2018-11-04 2020-05-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Orally administrable cannabinoids-containing compositions and methods

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA994791A (en) * 1971-05-12 1976-08-10 Louis S. Harris Esters of benzopyrans
SE7704749L (sv) * 1976-05-17 1977-12-05 Pfizer Kinoliner och forfarande och mellanprodukter for framstellning derav

Also Published As

Publication number Publication date
IE791780L (en) 1980-03-22
EP0009386B1 (en) 1982-11-17
EP0009386A1 (en) 1980-04-02
JPS5545686A (en) 1980-03-31
IE48943B1 (en) 1985-06-26
US4206225A (en) 1980-06-03
JPS6125714B2 (da) 1986-06-17
DE2964060D1 (en) 1982-12-23
DK394079A (da) 1980-04-25
DK154080C (da) 1989-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK154080B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(b,d)-pyran-forbindelser og 6-oxo-dibenzo(b,d)pyran-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4188495A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
EP0045171B1 (en) 9-amino-1-hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines and derivatives thereof
CH621785A5 (da)
Ojima et al. Syntheses and properties of dimethylbisdehydro [15] annulenone,-[17] annulenone,-[19] annulenone, and-[21] annulenone
US4057641A (en) Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid
EP0089781B1 (en) Bicyclic benzo fused compounds
CN103073559B (zh) 手性芳香螺缩酮类化合物及其制备方法和应用
SU812173A3 (ru) Способ получени производныхбЕНзО(C)ХиНОлиНА
US4270005A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
YAMATO et al. Chemical structure and sweet taste of isocoumarin and related compounds. VII
LU79767A1 (fr) Nouveaux 9-hydroxyhexahydrodibenzo(b,d)pyranes,leurs derives substitues en position 1,leur procede de preparation et medicament les contenant
FR2630110A1 (fr) Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4159273A (en) Tricyclic mono-chromone-2-carboxylic acids
EP0396613A1 (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
NO147028B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 1-hydroksyoktahydrobenzo(c)kinoliner
KR850001337B1 (ko) 4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1h)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법
US4238606A (en) Tricyclic mono-chromone-2-carboxylic acids
NO813185L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-hydroksy-4-(substituert)-fenyleykloalkaner og derivater derav
SU1044225A3 (ru) Способ получени спиробензофурановых соединений
JPH064615B2 (ja) クロメン構造をもつ新規トリエン誘導体
US4237133A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes
KR101122397B1 (ko) Ａｉｌａｎｔｈｏｉｄｏｌ의 경제적 합성
US4268523A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
US4310669A (en) Intermediates to 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes