NO812557L

NO812557L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-amino-1-hydroksyoktahydrobenzo(c)kinolinderivater

Info

Publication number: NO812557L
Application number: NO812557A
Authority: NO
Inventors: Michael Ross Johnson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-07-28
Filing date: 1981-07-27
Publication date: 1982-01-29
Also published as: IE51426B1; CA1178274A; HU185133B; YU185181A; EP0045171A2; IL63423A0; PT73440A; PL133928B1; PL232331A1; EG15535A; IE811686L; NZ197856A; EP0045171B1; ZA815128B; ATE11775T1; IN158867B; GR75283B; FI812338L; NO854454L; DD202012A5

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av visse nye benzo[c]kinoliner og spesielt visse 9-amino-l-hydroksy-oktahydrobenzo[c]kinoliner og derivater derav, spesielt visse amid-derivater av 9-amino-gruppen, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, som er nyttige som CNS-midler, særlig som smertestillende og antiemetiske midler for bruk i pattedyr, innbefattet mennesker.

En godtagbar alternativ nomenklatur for de her beskrevne forbindelser med formel (I) er basert på erstatning av roten "benzo [c] kinolin" med "fenantridin". Forbindelsen d,l-tran's-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoksy-90-acetamido-63-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin blir således d,l-trans-, 5 , 6 ,.6a , 7 , 8 , 9 ,10,10a-oktahydro-l-acetoksy-9j3-acetamido-6j3-mety 1-3- (5-feny1-2-pentyloksy)fenantridin.

Til tross for at det for tiden er tilgjengelig en rekke smertestillende midler, har man stadig forsøkt å finne frem til nye og'forbedrede midler,, hvilket tyder på at man mangler et middel som er nyttig for å bekjempe en rekke, forskjellige smerter og som er ledsaget av et minimum av bivirkninger. Det vanligst anvendt middel, aspirin, er ikke av noen praktisk betydning for bekjempelse av alvorlig smerte, og er kjent for å ha forskjellige uønskede bivirkninger. Andre kraftigere smertestillende midler så som d-propoksyfen, kodein og morfin, medfører fare for tilvenning. Behovet for forbedrede og kraftige smertestillende midler er derfor•åpenbart.

Belgisk patent 85 4.655 beskriver forbindelser med

formlene

og de tilsvarende 9-hydroksy-forbindelser hvor R^, R^, Rj. , Rg,

Z og W er som her angitt. Ketonene med formel (II) og de tilsvarende 9-hydroksy-forbindelser er angitt å være nyttige som GNS-midler, særlig som, smertestillende og beroligende midler,

som hypotensiver, diuretika og som midler for behandling av glaukom. Den samtidig verserende US-ansøkning 52.324, innlevert 26. juni 1979 beskriver forbindelser med formel (II) og tilsvarende 1,9-dihydroksy-oktahydrobenzo[c]kinoliner som anti-emetiske midler.

De smertestillende egenskaper hos 9-nor-90-hydroksy-heksahydrocannabinol og andre forbindelser med cannabinoid struktur, så som 6-8-tetrahydrocannabinol (6-8-THC) og dens primære metabolitt, 11-hydroksy-6-'8-THC, er beskrevet av Wilson og May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet.,

MEDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475-476 (1974) og

J. Med. Chem. 18, 700-703 (1975).

En serie strukturelt beslektede dibenzo [b,d]pyraner, som

i 9-stilling har slike substituenter som alkyl, hydroksy og okso, er beskrevet i US-patenter nr. 3.507.8 85; 3.636.058;

3.649.650; 3. 856.. 821; ■ 3 . 928 . 598; 3.944.673; 3.953.603 og 4.143.139. Av særlig interesse er dl-trans-l-hydroksy-3-(1,1-dimetylheptyl)-6,6-dimetyl-6,6a,7,8,10,10a-heksahydro-9H-dibe.nzo [b , d] pyran-9-on, et antiemetisk, angstdempende middel med smertestillende egenskaper hos.dyr, nu generelt betegnet som nabilone.

US-patent 4.152.450 beskriver visse 3-alkyl-l-hydroksy-tetrahydro- og -heksahydrodibenzo[b,d]pyranér som har en amino-eller amidogruppe i 9-stilling, og som er nyttige som smertestillende, antidepressive, angstdempende og hypotensive midler.

US-patent 3.878.219 beskriver 5H-[1]benzopyrano[3,4-d]-pyridiner som er nyttige som smertestillende midler, og US-patent 3.888.946 beskriver en tilsvarende klasse forbindelser hvor C-ringen er 5-leddet istedenfor 6-leddet.

Bergel et al., J. Chem. Soc, 286 (1943) undersøkte utskiftningen av pentylgruppen i 3-stilling i 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-ol med alkoksygrupper med 4 til 8 karbonatomer og fant at disse forbindelser hadde liten eller ingen hasjisj-aktivitet ved 10 til 20 mg/kg.

I en nyere undersøkelse, Loev et al., J. Med. Chem. 16, 1200-1206 (1973) er det beskrevet en sammenligning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-substituert-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo-tb ,d J-p<y>rano-1-oler hvor 3-substituenten ér -OCH (CPI^) C^H^^ ;

-CELCH (CHJ C..H, , ; eller -CH (CH0 ) Cc H, Forbindelsen inneholdende

z j b 11 Joli

eter-sidekjeden var 50% mindre aktiv med hensyn til sentralnerve-system-aktivitet enn den tilsvarende forbindelse hvor alkyl-sidekjeden er direkte- bundet til den- aromatiske ring, istedenfor gjennom et mellomliggende oksygenatom; og 5 ganger så aktiv,

som forbindelsen hvor oksygen er erstattet med metylen.

Hoops et al., J. Org.. Chem., 33_, 2995-2996 (1968). beskriver fremstilling av 5-aza-analogen av 6-6a (10a)ytetrahydrocannabinol som her er betegnet som 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroksy-5,6,6,9-tétrametyl-3-n-pentylfenantridin, men beskriver ingen anvendelse for forbindelsen. Beil, i ."Psychom.imetic. Drugs" , utgitt av Efron, Raven Press, New York,. 1970, side 336, angir at for-, bindelsen var "fullstendig inert i dyre-farmakologi".

Hardman et al., Proe. West. Pharmacol. Soc, 14_, 14-20

(1971) beskriver en viss farmakologisk aktivitet for 7,8,9,lO-tetrahydro-l-hydroksy-6,6,9-trimetyl-3-n-pentylfen-antridin, en 5-aza-6-6a(10)a-tetrahydrocannabinol.

Mechoulam og Edery i "Marijuana", utgitt av Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, side 127, beskriver at vesentlige strukturforandringer i tetrahydrocannabinol-molekylet synes å resultere i kraftige reduksjoner i smertestillende virkning.

Paton, i Annual Review of Pharmacology, 1_5, 192 (1975) presenterer generaliseringer med hensyn til struktur-virkning-forhold blant cannabinoider. Tilstedeværelsen av gem-dimetyl-gruppen i pyiranringen er kritisk for cannabinoid-aktivitet,

og utskiftning av N med 0 i pyranringen fjerner aktiviteten.

US-patent 4.087.545 beskriver de antiemetiske og kvalme-dempende egenskaper hos l-hydroksy-3-alky1-6,6a,7,8,10,10a-heksahydro-gH-^-dibenzo [b , d] pyran-9-oner .

Sallan et al., N. E. J. Med. 2_93, 795 (1975) beskriver

at 6-9-tetrahydrocannabinol oralt hår antiemetiske egenskaper hos pasienter som mottar cancer-kjemoterapi.

6-9-tetrahydrocannabinol er beskrevet av Shannon et al.

(Life Sciences 2_3, 49-54, 1978) som en forbindelse som mangler

antiemetiske virkninger ved apomorfin-fremkalt brekning hos hunder. Borison et al., N.England J. of Med. 298, 1480 (1978) beskriver anvendelse av ubedøvede katter som dyremodell for bestemmelse av den antiemetiske virkning av forbindelser særlig i tilknytning til brekning fremkalt ved cancer-kjemoterapi-midler. De fant at forhåndsbehandling av ubedøvede katter med l-hydroksy-3-(1<1>,1<1->dimetylheptyl)-6,6-dimetyl-6 , 6a , 7 , 8 ,10,10a-h'eksahydro-9H-dibenz.o [b, d] pyran-9 (8H) -on

(nabilone) medførte markert beskyttelse mot brekning efter injeksjon av antineoplastiske midler.

Det er nu funnet at'visse benzo [c]kinoliner, nemlig 9-amino-l-hydroksyoktahydro-6H-benzo[c]kinoliner og visse amider derav med formel' (I) er effektive CNS-midler, som er nyttige i 'pattedyr som'beroligende midler, antikrampemidler, diuretika, antidiarémidler, h<p>stestillende midler og midler for behandling av glaukom, og de er særlig effektive i pattedyr, innbefattet mennesker, som smertestillende, midler og som midler for behandling og forhindring av brekning og kvalme, særlig slik som fremkalles av antineoplastiske midler. De nye forbindelser som er ikke-narkotiske og som ikke medfører fare for tilvenning, har formelen

og farmasøytisk godtagbare syréaddisjonssalter derav,

hvor

R er hydrogen, COR-, eller SO^Rg, hvor R-, er valgt fra hydrogen, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, alkenyl og alkynyl med hver fra 2 til 6 karbonatomer, tri fluormetyl, benzyl, furyl, tienyl, pyridyl og RgCgl-^, hvor Rg er valgt fra H, NH2, F., Cl, Br, CH3og OCH^; og Rg er alkyl.med fra 1 til 5 karbonatomer eller R9C6H4;

R^er valgt fra hydrogen, benzyl, benzoyl, alkanoyl med fra 1 til 5 karbonatomer' og -CO- (CH2) p~NR2R3 ^vor P er 0 eller et

helt tall'fra 1 til 4; hver av R2og R^er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer; eller R^og R^ sammen med nitrogen-atomet som de er bundet til, danner en 5- eller 6-leddet hetero-cyklisk ring valgt fra piperidino, pyrrolo, pyrrolidino, morfo-lino og N-alkylpiperazino med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyl-gruppen;

R^er valgt fra hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer

og -(CH2)z-C6H5hvor z er et helt tall fra, 1 til 4;

R,- er valgt fra hydrogen, metyl og etyl;-

Rg er valgt.fra hydrogen, -(CH2)^-karbalkoksy med fra 1 til

4 karbonatomer i alkoksygruppen og hvor y er 0 eller et helt

tall fra 1 til 4, karbobenzyloksy, formyl, alkanoyl. med fra

2 til 5. karbonatomer, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer,

-(CH„) -CCHChvor x er et helt tall fra 1' til 4, og

2 x ub '-3-CO(CH2)x_1-CgH5;

Z er valgt fra

(a) alkylen med fra 1 til 9 karbonatomer; (b) - (alk1) m~X-(alk2) n- hvor hver av (alk^ og (alk2) er alkylen med fra 1 til 9 karbonatomer, med det forbehold at

■summen av karbonatomer i (alk^) pluss (alk2) ikke er mer enn

9, hver av m og n er 0 eller 1; og X er valgt fra 0, S, SO og SO ; og

W er valgt fra hydrogen, metyl, pyridyl, piperidyl, hvor W er valgt .fra hydrogen, fluor og klor; og

hvor W er valgt fra hydrogen og

a er et helt tall fra 1 til 5 og b er 0 eller et helt tall fra 1 til 5; med det forbehold at summen av a og b ikke er over 5.

Ifølge oppfinnelsen kan man også fremstille de farma-søytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel I.. Representative slik salter er mineralsyresalt.er så som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat og fosfat;

og salter av organiske syrer så som citrat, acetat, sulfosalicylat, tartrat, glykolat, malonat, maleat, fumarat, malat,

2-hydroksy-3-naftoat, pamoat, salicylat, stearat, ftalat, succinat, glukonat, mandelat, laktat og metansulfonat.

Forbindelser med formel I inneholder asymmetriske sentere' i 9-,_ 6a- og 10a-s ti Ilingene. Det kan være ytterligere asymmetrisentere i 3-stilling substituenten (-Z-W),

5-stilling substituenten (R^), 6-stillingen, og i 6-stilling-substituentene. Diastereoisomerer med 90-konfigurasjon foretrekkes vanligvis i forhold til 9a-isomerene på grunn av høyere (kvantitativt) biologisk aktivitet. Av samme grunn foretrekkes

vanligvis trans(6a,10a)-diastereomerene av forbindelsene med

formel I i forhold til cis-(6a,10a)-diastereomerene. Blant enantiomerene av en gitt forbindelse vil vanligvis én fore-trékkés sammenlignet med den annen og'racemåtet på grunn av dens høyere aktivitet.. Den foretrukne enantiomer bestemmes ved de her beskrevne metoder. F.eks. foretrekkes d-enantiomeren av 5,6,6a-3,7,8,9,10,10a-a-oktahydro-l-acetoksy-93-amino-5,6 3-dimety1-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin i forhold til

1-enantiomeren og racemåtet på grunn av sin høyere smertestillende aktivitet.

Blant 3-stilling (ZW) diastereoisomerene vil vanligvis

én foretrekkes sammenlignet med den annen. F.eks. foretrekkes forbindelser med formel (I) hvor ZW er

sammenlignet med de tilsvarende forbindelser hvor ZW er på grunn av sin høyere smertestillende aktivitet. Av praktiske grunner ansees den ovenstående formel å være generisk og å omfatte de racemiske modifikasjoner av de fremstilte forbindelser, diastereomer-blandingene, de rene enanti.omerer og diastereomerer derav. Nytten av de racemiske blandinger, de diastereomere blandinger og av de rene enantiomerer og diastereomerer bestemmes ved de biologiske undersøkelser som er beskrevet nedenfor. Særlig foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor R er hydrogen, COR-, eller S02RQ. hvor R? er alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer eller CF0; R. er som angitt ovenfor;

J o

R^ er hydrogen.eller alkanoyl med fra 1 til 5 karbonatomer;

Rrer hydrogen eller metyl, og hver av R4og Rg er hydrogen . eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; Z er alkylen eller

-(alk^)m~X-(alk2)n~, og W er hydrogen eller fenyl. En foretrukket betydning for X er 0. Når Z er -'(alk»)-X-(alk„) -, er en foretrukket betydning lm 2 n -0-(alk2) -/ og særlig foretrukne, betydninger for ZW er -OCH(CH3) (CH2)4CH3 eller -OGH(CH3) (CH2)3CgH5. Når Z er alkylen, er foretrukne betydninger for ZW -C (CH3) (CH2)5CH3

eller -CH(CH-) (CH_-)0CrHc.

j . <i J b D

Særlig foretrekkes de forbindelser med formel (I) hvor R er CH3C0, CF3C0 eller- CH3S02; R1er CH3C0;

R . er metyl;

R^- er hydrogen;

Rg er hydrogen eller metyl;

Z er

hvor en av R^ og R.^er hydrogen og den annen

er metyl, og

W er fenyl.

Av disse foretrekkes helt spesielt den rene enantiomer med absolutt konfigurasjon [3(lR), 6S, 6aR, 9R, 10aR] med formel (I) hvor R og R, er CH3C0, R^er metyl, R,, er hydrogen, Rg er metyl, R^ er hydrogen og R^ er metyl.

Som nevnt ovenfor er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen særlig nyttige som smertestillende midler og som anti-breknings- og antikvalme-midler for anvendelse i pattedyr, innbefattet mennesker. Smertestillende virkning kan frembringes og kvalme kan forhindres og behandles hos pattedyr, i hvert tilfelle ved oral eller parenteral administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller dens farmasøytisk godtagbare salt.

De nye forbindelser kan innarbeides i preparater for smertestillende formål og preparater for anvendelse ved forhindring<p>g behandling av kvalme, idet preparatene inneholder en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen og et farmasøytisk godtagbart bæremiddel.

Forbindelsene med formel (I) hvor R er hydrogen, er også nyttige som mellomprodukter for ■. fremstilling av de tilsvarende forbindelser hvor R er COR-, eller S02Rg hvor R? og Rg er som definert ovenfor.

Oppfinnelsen tilveiebringer også 6/3-R^-subs tituerte

Qksiraer med formelen

hvor (R^)1 er hydrogen, benzyl, benzoyl eller alkanoyl med fra 1 til 5 karbonatomer, Z<1>' er den samme som Z som definert ovenfor, bortsett fra at X er begrenset til oksygen, og R^,

Rg og W er som definert ovenfor, som er nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med formel (I) som har en 3-R^-substituent, en/3-NHR-substituent og en trans(6a,10a)-ringstruktur.

Forbindelsene med formel (I) fremstilles generelt fra

de tilsvarende 9-okso-forbindelser med formel (II) ved reduktiv aminering for å danne en 9-amino-forbindelse (I, R=H), som omsettes videre for å gi det ønskede amid som vist nedenfor

Reagensene med formel RX<1>er vanlige reagenser som er kjent innen teknikken for å omdanne aminer til amider. Foretrukne betydninger for RX<1>er R CORa, (R7C0)90 og RgSC^R hvor R er OH, alkoksy med fra .1 til 4 karbonatomer, Cl eller Br; Rb er OH, Cl eller Br, og R_, og Rg er som definert ovenfor.

Omdannelsen av 9-okso-forbindelsene (II) til de til-' svarende 9-amino-forbindelser med formel (I) (R=H) kan utføres ved en hvilken som helst av de kjente metoder for reduktiv aminering for omdannelse av ketoner til primære aminer.

Se f.eks. "Organic Reactions", A, .17 4 (.1948); ibid, 5, 301

(1949); Migrdichian, "Organic Synthesis", Reinhold Publ. Co., New York, 1957, vol. 1,. s. 472; og Borch et al., _J. Am. Chem. Soc, 93_, 2897 (1971). Omsetningen utføres i nærvær av ammoniakk eller et syreaddisjonssalt derav, og et reduksjonsmiddel. Foretrukne reduksjonsmidler omfatter hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator så som nikkel, palladium, platina, rhodium eller ruthenium; metallhydrld-reduksjonsmidler som f.eks. natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid eller litiumborhydrid; og maursyre. Et særlig foretrukket reduksjonsmiddel er hydrogen i nærvær av palladium på grunn.av effektiviteten og økonomien.

Ved en typisk reaksjon omsettes f.eks. et svovelfritt utgangs-9-keton med formel (II), særlig de hvor 1-hydroksygruppen er beskyttet som en ester eller benzyleter, med et molart overskudd av hydrogen og ammoniumklorid i nærvær av 5% palladium-på-kull katalysator i en mengdé lik ca. 1/2 til 2 ganger vekten av.ketonet (II) og i nærvær av et reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol. Omsetningen utføres ved atmosfærisk trykk og ved omgivelsestemperatur inntil omsetningen er tilnærmet fullstendig, vanligvis i løpet av fra ca. 8 til 48 timer.. Det ønskede amin utvinnes ved standard metoder som er velkjente.

Produktet som oppnås på denne måte,, er en blanding av 9a-amino- og 93-amino-isomerer med formel (I) (R=H) som svarer til 9-okso-utgangsforbindelsen (II) i andre strukturelle hen-seender bortsett fra., som det vil forstås, i tilfeller hvor betydningene av R,, R^, R^og ZW i forbindelse (II) omfatter én eller flere benzyl- eller karbobenzyloksygrupper hvor nevnte grupper underkastes avspaltning når det anvendte reduksjonsmiddel er hydrogen og en edelmetallkatalysator. Selv om denne blanding av 9-amino-isomerer kan separeres før innføring av aminoresten'for å danne forbindelsen med formel (I) foretrekkes vanligvis å omsette blandingen av diastereomerer (I) (R=H) med RX<1>som definert ovenfor, for å danne den tilsvarende blanding av diastereomere amider med formel (I) og å separere den sistnevnte blanding.

Separeringen av 9a-amino- og 90-amino-diastereomerer med formel (I) oppnås ved en hvilken som helst av de kjente metoder for utførelse av slik separering, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi. Når sistnevnte metode anvendes, foretrekkes det å anvende kolonnekromatografi på silikagel og eluering med slike oppløsningsmidler som f.eks. etyleter, isopropyleter, tetrahydrofuran, benzen, toluen, cykloheksan, etylacetat:, metylenklorid, kloroform eller, blandinger derav.

"Omsetningen av 9a-amino-, 98-amino-forbindelser (I),

(R=H) eller deres blandinger for å danne de tilsvarende amider med formel (I), utføres ved en rekke velkjente metoder.

Ved en' slik metode anvendes f .eks. estere, med formel R_,COR<a>

hvor Ra er alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, og R^ er som tidligere definert.. Aminet (I, R=H)'bringes i kontakt med minst en ekvimolar mengde av esteren R^COR<a>, fortrinnsvis et stort molart overskudd, f.eks', i en mengde som et oppløsnings-middel. Omsetningen kan også utføres under anvendelse av en base så som alkalimetallalkoksyd med formelen MORa, hvor M er natrium' eller kalium, eller et. metallhydrid som f.eks. natriumhydrid, kalsiumhydrid eller kaliumhydrid.

Forbindelsene med formel (I)-hvor R er R^CO hvor R? er forskjellig fra hydrogen, fremstilles fortrinnsvis ved acylering av det tilsvarende amin (I, R=H)'med et syrehalogenid med formelen R-,COR<a>hvor Ra er Cl eller Br; eller et syre- . anhydrid, (R^CO^O, ved kjente metoder. Ved en typisk acylering bringes f.eks. 9-amino-forbindelsen i kontakt med minst en ekvivalent mengde, fortrinnsvis et molart overskudd,

av det passende syrehalogenid eller syreanhydrid i nærvær av et reaksjonsinert, organisk oppløsnihgsmiddel, og fortrinnsvis i'nærvær av en ekvivalent mengde av en syreakseptor. Omsetningen kan med hell utføres over et bredt temperaturområde, men det foretrekkes temperaturer i området' fra ca. -.30 til 50°C og særlig -20 til 30°C. Eksempler på reaksjonsinerte oppløsnings-midler som.er egnet for denne omsetning, er metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, etyleter,'tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, heksano.l. Eksempler på egnede syreakseptorer som kan anvendes, er tertiære aminer så som trietylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metyl-morfolin og N-etylpiperidin; og uorganiske baser så som natrium--hydroksyd, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, kaliumacetat og natriumblkarbonat.

Produktet isoleres ved velkjente metoder så som fordeling mellom vann og et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel, passende .vasking av den organiske, fase og avdampning av oppløsningsmidlet. Det oppnådde produkt har ofte passende renhet, men renses eventuelt ytterligere ved standard-metoder, f.eks. krystallisasjon eller kolonnekromatografi. De sistnevnte to metoder, alene eller i kombinasjon, kan også anvendes for å separere . blandinger av diastereomerer av de ønskede produkter.

Sulfonamidene med formel (I) hvor R er RgSO^, fremstilles på tilsvarende måte fra den passende syre eller syrehalogenid med formel R o oS0 Z „R^, hvor R o• og R^ er som definert tidligere.

De foretrukne reagenser er syrehalogenidene med sistnevnte formel hvor R ér Cl eller Br. Sulfonyleringen med de foretrukne syrehalogenider og 9-amino-forbindeIsen (I, R=H) utføres, og produktet isoleres, som beskrevet ovenfor for acylhalogenider og anhydrider.

En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av 9-amino-forløperene for amidene med formel (I) for de tilfeller hvor enten 3-substituenten (ZW) er en svovelholdig gruppe, eller utgangsmaterialet med formel (II) inneholder en ønsket gruppe som er utsatt for katalytisk reduksjon, så som en benzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe, omfatter anvendelse av natriumcyanoborhydrid i nærvær av.ammoniakk eller et ammoniumsalt for reduktiv aminering av 9-okso-forbindelsen (II). Generelt bringes ekvimblare mengder av utgangsmaterialet med formel (II) og natriumcyanoborhydrid i kontakt med hverandre i nærvær av. et molart overskudd, av et .ammoniumsalt, f. eks. ammoniumacetat eller ammoniumklorid, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol eller tetrahydrofuran, og den resul- . terende blanding holdes ved oppløsningsmidlets tilbakeløps-temperatur inntil omsetningen er tilnærmet fullført.

En alternativ foretrukket metode for reduktiv aminering

av svovelholdige utgangsmaterialer (II) eller de som inneholder en benzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe som man ønsker å beholde i produktet■ med formel (I.),, omfatter anvendelse av maursyre i nærvær av ammoniumformiat eller formamid, den velkjente Leukart-reaksjon. Se f.eks. Organic Reactions 5, 301 (1949). Typisk oppvarmes utgangsketonet (II) i nærvær av et'overskudd av maursyre og formamid ved blandingens tilbakeløpstemperatur, mens vannet som dannes under omsetningen, fjernes inntil omsetningen ér tilnærmet fullstendig. Blandingen avkjøles derefter og isoleres ved velkjente metoder.

En annen foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R,, er hydrogen, omfatter omsetning av et eno.n med formel (III, R,. = H) med hydroksylamin,- reduksjon av oksim-mellomproduktet (IV) og påfølgende acylering eller sulfonylering som illustrert nedenfor.

En særlig foretrukket modifikasjon av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte anvendes for å oppnå forbindelser med formel (I)

hvor Z er alkylen eller -(alk,) -O-(alk-) - som definert

J1 m 2 n

ovenfor, med en 8-R^-substituent, en ø-NHR-substituent og en trans(6a,10a) ringstruktur med.en høy grad av stereoselektivitet. Den omfatter reduksjon av den tilsvarende forbindelse med

formel (III) hvor R^er en 8-substituent og R^er hydrogen,

i et alkoholisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, med fra 1/2.til 2 vektdeler palladium-på-kull i en hydrogen-atmosfære for å danne 6a,10a-trans-9-Ø-amino-mellomproduktet (IA, R=H) , og omdannelse til amidet (IA.) ved acylering eller sulfonylering som beskrevet ovenfor.

Ved en typisk utførelsesform av den foretrukne modifikasjon

av denne fremgangsmåte, bringes den passende forbindelse med formel (III) som er oppløst i tørr pyridin, i kontakt med en ekvimolar mengde av hydroksylamin eller et syreaddisjonssalt derav så som hydroksylamin-hydroklorid. Blandingen omrøres ved eller omkring romtemperatur■innti1 dannelsen av oksim er tilnærmet fullstendig. Oksimet (IV) isoleres derefter ved standard. metoder og opptas i et alkoholisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, og hydrogeneres i nærvær av ca. 1/2 til 2 ganger sin vekt av Pd/C katalysator. Hydrogener.ingen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur og ved trykk fra atmosfærisk trykk opp til. 3,5 kg/cm 2på grunn av økonomi og effektivitet.. Derefter fjernes katalysatoren, og filtratet inndampes for å

gi den tilsvarende 9-S-amino-forbindelse (IA, R=H) . Denne omsettes derefter med det passende reagens RX' for å danne den ønskede forbindelse med formel (IA) som beskrevet ovenfor for forbindelsene med formel (I).

Utgangsmaterialene med formlene (II) og (III) fremstilles ifølge fremgangsmåtene beskrevet i belgisk patent 854.655. En egnet fremgangsmåte begynner med de passende substituerte aniliner, f.eks. 3-hydroksy-5-(Z-W-substituerte)aniliner (V)

eller derivater derav hvor 3-hydroksygruppen er beskyttet med en gruppe (Y ) som er lett å fjerne for å gjendanne hydroksygruppen; f.eks. metyl, etyl, benzyl, substituert benzyl hvor substituenten f.eks. er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer,

halogen (Cl, Br, F, I) og alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer.

Når Z er - (alkjj m~X-(alk2) -, er Y fortrinnsvis benzyl eller

en substituert benzylgruppe eftersom den derefter kan fjernes uten å skade Z-gruppen.

Det beskyttede anilin-derivat (V) omdannes derefter til

en forbindelse med formel (VI) ved kjent teknologi som beskrevet nedenfor. Et forkortet reaksjonsforløp .(flyteskjerna A) for fremstilling av representative forbindelser med formel VIIIA-C

hvor man begynner med et 3-(beskyttet hydroksy)-5-(Z-W-substituert)anilin (V) hvor -Z-W er OCH^er illustrert nedenfor.

R° i det ovenstående flyteskjema representerer alkyl med

fra 1 til 6 karbonatomer. (Som illustrasjon er R,, betegnet som hydrogen i flyteskjemaet. I forløpet V —> VI eller V -> VIIIB kan imidlertid R^ være hydrogen, metyl eller .etyl).

5-su'bstituenten i forbindelsene med formel (V) kan være gruppen -Z-W somønskes i forbindelsene med formel (II) eller (III), eller en gruppe som lett kan omdannes til nevnte gruppe.

Når delen Z av gruppen -Z-W er -(alk,) -X-(alk~) - hvor X er

lm .Zn

0 eller S og hver av m og n er 0, er 5-substituenten, når W

er hydrogen, -XH (dvs. OH eller SH) eller en beskyttet -XH-gruppe med formelen -X-Y^hvor Y^er.som definert ovenfor.

Når -Z-W er -(alk,) -X-(alk„) -W hvor m er 1, n er 0 og W er

lmZn

hydrogen, blir 5-substituenten selvsagt -(alk^) -X-H. Gruppen

-XH beskyttes hensiktsmessig slik som beskrevet nedenfor.

De passende 3-(beskyttet hydroksy)-5-substituerte aniliner omsettes med en alky1-6-ketoester i nærvær av eddiksyre i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som benzen eller toluen

■ved temperaturer fra ca. 50°C til oppløsningsmidlet tilbakeløps-temperatur, under betingelser som resulterer i fjernelse av biproduktvann for å danne det tilsvarénde .8- [3-beskyttet hydroksy)-5-substituert anilino]-8-(R^)-akrylat (VI).

Alkyl-Ø-anilino-8- (R^)-akrylatet (VI) reduseres derefter

til det tilsvarende ålkyl-3- [ (3-béskyttet hydroksy.)-5-substituert anilino]-3-(R^)-propionat (VII) ved hjelp av f.eks. natrium-bprhydrid-eddiksyre eller katalytisk hydrogenering (heterogen eller homogen)..

Når den beskyttende grupper■eller de beskyttende grupper er-benzyl eller substituert benzyl, vil katalytisk hydrogenering selvsagt resultere i at de fjernes. Av denne grunn foretrekkes metyl- eller étyl-grupper som beskyttelsesgrupper for 3- og/eller 5-hydrok.sygruppene i forbindelsene med.formel (V).

Alternativt .kan forbindelsene med formel (VII) fremstilles direkte fra forbindelser med formel (V) ved omsetning av forbindelser med formel (V) med et alkyl-3,3-R^R,--akrylat. i eddiksyre ved temperaturer varierende fra 0°C til tilbakeløps-.temperaturen.

Alternativt kan forbindelser med formelen (VIII-B) fremstilles direkte ved kondensasjon av ekvimolare mengder av (V)

med den passende substituerte akrylsyre (R4R5C=CH-COOH) i pyridin-

hydroklorid ved 150-200°C.

Dessuten, når gruppene R^'og R,, begge er alkyl, vil behandling av (V) og alkyl-R^ , R,--akrylatet i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, med- kvikksølv(II)-acetat fulgt av reduksjon med natriumborhydrid, gi (VII).

Direkte omdannelse av forbindelser med formel (V) til forbindelser med formel (VII) oppnås også hensiktsmessig ved behandling av et 3,5-(dibeskyttet hydroksy)anilin-hydroklorid med et overskudd av et alky1-acetoacetåt, f.eks. etylacetoacetat, i nærvær av natriumcyanoborhydrid i. et oppløsningsmiddel så

som metanol.

Alkyl-3-anilino-3-(R^)-propionatet (VII) ringsluttes derefter til det tilsvarende 2-(R^)-kinolin-4-on (formel VIA eller B) ved hjelp av et egnet ringslutningsmiddel så som poly-fosforsyre (PPA), hydrogenbromid-eddiksyre, svovelsyre og andre kjente midler.

De eter-beskyttende eller -blokkerende grupper.på 3- (og

5-) hydroksy-gruppene kan fjernes ved ringslutningen ved anvendelse av 48% bromhydrogensyre i eddiksyre som ringslutningsmiddel og deblokkeringsmiddel. Når imidlertid Z er

- (alk^.) -X-(alk2) -, må slike ringslutningsmidler som polyfosfor-syre eller trifluoreddiksyre anvendes for å unngå spaltning av eter- eller tioeter-bindingen. Alternativt kan den beskyttende gruppe (eller grupper) fjernes efter ringslutnings-reaksjonen. Når de beskyttende grupper er benzyl eller substituerte benzylgrupper, kan de fjernes ved katalytisk hydrogenolyse under anvendelse av palladium eller platina på

en kullbærer, eller ved solvolyse under anvendelse av trifluoreddiksyre. Når gruppen -Z-W inneholder svovel, anvendes selvsagt syre-debenzylering istedenfor katalytisk debenzylering.

Hvis gruppen Rg ikke allerede er til stede i forbindelsene med formelen (VIIIA-C), kan den innføres i nevnte forbindelser .ved omsetning med .den passende forbindelse Cl-Rg eller Br-Rg i henhold til kjente' metoder. Når en acyl-, f.eks. acetyl-gruppe Rg ønskes i produkter med formlene (I) - (III) innføres selvsagt slike grupper på det punkt i reaksjonsforløpet (flyteskjema B) som følger efter dannelsen av forbindelsene med formel (II) eller (III) hvor Rg er hydrogen, f.eks. ved acylering med det passende acylhalogenid i henhold til kjente metoder.

Forbindelser med formel (VIII) og selvsagt med formel (VIII A-C) omdannes ved det følgende illustrerende forløp (flytéskjema B) til representative forbindelser med formlene (II) og (III) (R^ og Rg H i illustrasjonen).

Kinolinene med formel (VIII) omdannes til hydroksymetylen-derivater med. formel' (IX) ved omsetning med etylformiat og• natriumhydrid. Det således dannede bis-formylerte derivat behandles med metylvinylketon for å danne en blanding av det tilsvarende mono-N-formylerte Michael addukt (X) og 1,3-bis-formylerte Michael addukt. De to produkter separeres hensiktsmessig ved kolonnekromatografi på si.likagel.

Aldol-kondensering av mono-N-formy.l-forbindelsen med

formel (X) gir.enonet (III) .

Enonet (III) omdannes ved Birch-reduksjon til en forbindelse med formel (II). Birch-reduksjonen foretrekkes fordi den medfører stereoselektivitet hvilket resulterer i dannelse av det ønskede trans-keton med formel (II) som hovedprodukt.

Hydroksy-ketonene med formel (II) og (.III) (forbindelser, hvor R.^er hydrogen) synes å være temmelig ustabile overfor oksydasjon, hvilket vises ved farvedannelse ved henstand.

De kan stabiliseres ved acylering, særlig acetylering, av 1-hydroksylgruppen (OR^) med eddiksyreanhydrid i pyridin, og ved . dannelse av syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorider.

1-acyloksy-derivatene med formel I (R^er acyl) omdannes til de tilsvarende hydroksy-derivater (R^=H) ved avspaltning av acetylgruppen ved standard-metoder.

3-hydroksy-5-(Z-W-substituert)anilinene (XV) fremstilles fra tilsvarende 5-(Z-W-substituert)resorcinoler via Bucherer-reaksjonen som omfatter omsetning av den passende 5- (Z-W-subs tituert) resorcinol med vandig ammoniumsulfitt eller -bisulfitt. Omsetningen utføres i en autoklav ved forhøyet temperatur, f.eks. fra ca. 150 til ca. 230°C. Anilin-produktet isoleres ved surgjøring av den avkjølte reaksjonsblanding og ekstraksjon av syreblandingen- med f.eks. etylacetat. Syre-oppløsningen. nøytraliseres og ekstraheres med et egnet opp-løsningsmiddel, f.eks. kloroform, for å utvinne anilin-produktet. Alternativt' isoleres anilin-produktet ved ekstraksjon av den avkjølte reaksjonsblanding med et passende opp-løsningsmiddel, fulgt av kolonnekromatografi av råproduktet.

5-(Z-W-substituert) resprcinolerie, hvis de ikke er kjente, fremstilles fra 3,5-dihydroksybenzoesyre. Fremgangsmåten omfatter forestring av 3,5-dihydroksybenzoesyre, hvor hydroksy-

gruppen er beskyttet (f., eks. som metyl-, etyl- eller benzyl-etere).; eller alternativt amidering av 3,5-[di (beskyttet hydroksy)]benzoesyre.

.Det samlede forkortede forløp er illustrert .nedenfor (flyteskjema C).

Utgangsmaterialet 3,5-dihydroksybenzoesyre (XI) omdannes til en forbindelse med formel (XII) hvor betyr en alkoksy-gruppe, fortrinnsvis metoksy eller etoksy for å lette frem-s-tiIlingen, eller en aminogruppe; og Y, er en hydroksy-beskyttende gruppe, ved metoder som er beskrevet i litteraturen.

Det dibeskyttede benzoesyrederivat (XII) omdannes derefter til en forbindelse med formel (XIV) ved kjent teknologi. Ved eh fremgangsmåte hydrolyseres forbindelsen (XII) til den tilsvarende syre [ Y^ = OH), eller litiumsalt, og omsettes med-det passende alkyllitium for å danne et alkyl-disubstituert fenylketon (Y^= alkyl). Når metyllitium anvendes, behandles det resulterende acetofenon-derivat med et Grignard-reagens (W-Z'-MgBr) .. Addukt-mellomproduktet hydrolyseres til den ti-lsvarende alkohol som derefter hydrogenolyseres for å erstatte hydroksygruppen med hydrogen-.. Denne fremgangsmåte er særlig nyttig for de forbindelser hvor Z er alkylen.

Etergruppene deblokkéres på passende måte: behandling med pyridih-hydroklorid (Y^= metyl) eller katalytisk hydrogenolyse (Y^= benzyl) ,. eller ved behandling • med en syre så som trifluoreddiksyre, saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre. Syre-debenzylering anvendes selvsagt når gruppen -Z-W inneholder svovel.

En ytterligere metode for omdannelse av forbindelser med formel (XII) til de med formel (XIV) omfatter omsetning av et keton med formel (XII, Y_ = alkyl+ ) med de-t passende trifenylfosfoniumbromid-derivat [(C6 ,Hb r)- 3P -Z-W] Br i nærvær av en base (f.eks., natriumhydrid) . Reaksjonen skjer via et alken som derefter hydrogeneres katalytisk til det tilsvarende alkan

(Z-W) og deblokkéres til dihydroksy-forbindelsen (XIV).

Når -Z- er (alk^)m~X-(alk2)n, X er 0, og Y^ er benzyl, resulterer den katalytiske hydrogenering selvsagt også i spaltning av benzy1-eterene.

Alternativt kan omdannelse av forbindelsene med formel (XII) til de med formel (XIV) oppnås ved reaksjonsforløpet (XII) -> (XIII) -> (XIV). I dette forløp omdannes det dibeskyttede benzamid (XII, Y2= NH2) -til ketonet (XIII, Z'=Z minus en CH2~gruppe) ved omsetning med det passende Grignard-reagens (BrMg-Z'-W) fulgt av omsetning med metyl- eller etyl-magnesiumhalogenid for å danne, den tilsvarende karbinol. Dehydratisering av karblnolen, f.eks. med p-toluensulfonsyre, gir det tilsvarende alken som derefter hydrogeneres katalytisk (Pd/C) til alkanet (XIV). Eter-gruppene deblokkéres (omdannes til hydroksy) som beskrevet ovenfor.

Når Z er alkylen, er Y.. fortrinnsvis alkyl med fra 1 til

4 karbonatomer eller benzyl. Funksjonen som gruppen Y^har,

er å beskytte hydroksy-gruppene under de påfølgende omsetninger. Det er dens evne til å utøve en spesiell funksjon, dvs. beskyttelse av hydroksygruppene, og ikke dens struktur som er viktig. Valg og identifikasjon av passende beskyttelsesgrupper kan lett foretas av fagfolk.

Fremstilling av ZW-substituerte resorcinoler (XIV) er

beskrevet i detalj i US-patent 4.143.139.

En gruppes egnethet og.effektivitet som hydroksy-beskyttende gruppe bestemmes ved å anvende en slik gruppe ved det ovenfor illustrerte reaks jonsforl.øp.. Den bør derfor være en gruppe som lett kan fjernes for å tillate nydannelse av hydroksygruppen. Metyl foretrekkes som en beskyttende alkyl-gruppe eftersom den lett kan fjernes ved behandling med pyridin-■ hydroklorid. Benzylgruppen, hvis den anvendes som beskyttende

■ gruppe, fjernes ved katalytisk hydrogenolyse eller syrehydrolyse. Når Z er -(alk,) -X-(alk„) -, er Y, fortrinnsvis benzyl

lm 2 n 1ueller en substituert benzylgruppe eftersom den kan fjernes senere uten å skade Z-gruppen.

Forbindelser med formel (XV) kan alternativt fremstilles fra 3-amino-5-hydroksybenzoesyrer ved fremgangsmåten ifølge flyteskjema D nedenfor.

Forbindelser med formel (XVA) hvor -Z-W er -alkylen-W

eller - (alk^ -X ■ - (alk2) -W hvor (alk^ , (alk2), W og n er er som definert ovenfor, og X' er 0 eller S, oppnås ved det følgende forløp (flyteskjema D).

Det første trinn ved det ovenstående reaksjonsforløp (Wittig-reaksjonen) gjør det mulig, ved valg av passende reaksjonskomponenter, å fremstille forbindelser med lineære eiler-'forgrenede alkylgrupper. Aminogruppen beskyttes ved acetylering i henhold til vanlige, metoder. I den gitte illustrasjon tillater betydningen av R<1>' som metyl eller etyl, dannelse av en forbindelse med alkyl-substitusjon på karbon-atomet i nabostilling til fenylgruppen. Substituering av en metyl- eller etylgruppe på andre steder, f.eks. Ø-karbonatomene i alkylengruppen, oppnås ved å velge det passende karboalkoksy-alkyliden-trifenylfosforan, f.eks. (CgH5)3P=G (RJ 1)-COOC2H5. Den således fremstilte umettede ester reduseres til den tilsvarende mettede alkohol, ved omsetning med litiumaluminiumhydrid. Tilstedeværelsen av en liten mengde aluminiumklorid vil noen ganger akselerere denne reaksjon. Når Y, alternativt er forskjellig fra benzyl (f.eks. metyl), dannes alkoholen ved katalytisk reduksjon av den umettede ester under anvendelse av palladium-kuir fulgt av behandling av den således dannede umettede ester med litiumaluminiumhydrid. Omdannelse av alkoholen til det tilsvarende tosylat eller mesylat fulgt av alky.lering av tosylatet eller mesylatet med et alkalimetallsalt av den passende HX1 - (alk2) -W reaksjonskomponent, og til slutt fjernelse av beskyttelsesgruppene (Y^) gir den ønskede forbindelse (XVA) .; Når X<1>er svovel, er beskyttelsesgruppen Y^metyl.

En variant av det ovenfor beskrevne forløp omfatter bromering av alkoholen istedenfor omdannelse av den til et tosylat eller mesylat. Fosfortribromid er et egnet bromerings-middel. Bromderivatet.omsettes derefter med den passende forbindelse HX1 -(alk2)n_w i nærvær av en egnet base (Williamson-reaksjon).

Brom-forbihdelsene tjener også som verdifulle mellomprodukter for økning av kjedelengden i alkylendelen i det ovenfor beskrevne forløp, for å danne forbindelser hvor Z er — alkylen-W. Fremgangsmåten omfatter behandling av brom-derivatet med trifenylfos fin for å danne det tilsvarende trifenylfosfoniumbromid. Omsetning av trifenylfosfonium-bromidet med det passende aldehyd eller keton i nærvær av en base så som natriumhydrid eller n-butyllitium, gir et umettet

derivat som derefter hydrogeneres katalytisk til den til-

svarende mettede forbindelse.

Ved denne variant er■betydningen av den valgte beskyttelsesgruppe (Y^) avhengig av det spesielle reaksjonsforløp som følges. Når det vertikale forløp til høyre anvendes, er benzyl den foretrukne beskyttelsesgruppe på grunn av det katalytiske hydrogeneringstrinn. Metyl er den foretrukne beskyttelsesgruppe når venstre vertikale forløp følges,

eftersom denne gruppe hensiktsmessig fjernes ved behandling

med syre som'her beskrevet.

Forbindelser med formel (I) eller (II) hvor -Z-W er

-(alk,)- -X-(alk_.) -W og X er -SO- eller -S0_-, oppnås ved

1 m 2 n ^ 2

oksydasjon av de tilsvarende forbindelser hvor X.er -S-. Hydrogenperoksyd er et praktisk middel for oksydasjon av tio-

eterene til sulfoksyder. Oksydasjon av tio-eterene til til-

svarende sulfoner oppnås hensiktsmessig ved hjelp av en persyre så som perbenzoesyre, perftalsyre eller m-klorperbenzoesyre. Denne sistnevnte persyre er særlig nyttig eftersom m-klor-benzoesyre-biproduktet lett fjernes.

Estere av forbindelser med formlene (!) - (III) hvor R1er alkanoyl eller -CO-(CH2)^-NR^^, fremstilles lett ved omsetning av forbindelsene med formlene (I) - (III) hvor R^er hydrogen, med den passende alkansyre eller syre med

formelen HOOC-(CH2)^-NR^R^ i nærvær av et kondenseringsmidde1

så som dicykloheksylkarbodiimid. Alternativt fremstilles de

ved omsetning av en forbindelse med formel. (I) - (III) med det passende alkansyreklorid eller -anhydrid, f. eks. acetylklorid eller eddiksyreanhydrid, i nærvær av en base så som pyridin.

Tilstedeværelsen av en basisk gruppe i ester-delen (OR^)

i de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen tillater dannelse av syreaddisjonssalter som involverer nevnte basiske gruppe. Når de her beskrevne basiske estere fremstilles via kondensasjon av det.passende aminosyre-hydroklorid (eller annet syreaddisjonssalt) med den passende forbindelse med formel (I)

i nærvær av et kondenseringsmiddel, dannes hydrokloridsaltet av den basiske ester. Omhyggelig nøytralisering gir den frie base. Den frie baseform kan derefter omdannes til andre syre-addis jonssalter ved kjente metoder.

Som det vil forstås, kan syreaddisjonssalter dannes med

ved standardmetoder. De basiske ester-derivater er selvsagt i stand til å danne mono- eller di-syreaddisjonssalter på grunn av sin dibasiske funksjonalitet.

"De smertestillende egenskaper for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen bestemmes ved undersøkelser som benytter termiske nociceptive stimuli, så som musehaleslag-metoden,

eller kjemiske nociceptive stimuli, så som.måling av en

forbindelses evne til å undertrykke fenylbenzokinonirritasjon-fremkalt vridning hos mus. Disse og andre undersøkelser er beskrevet nedenfor.

Undersøkelser under anvendelse av termiske nociceptive stimuli

a) Undersøkelse av smertestillende virkning på mus med varmeplate

Den anvendte fremgangsmåte er modifisert efter Woolfe og MacDo.nald, J. Pharmacol. Exp. Ther.,. 80, 300-307 (1944).

Musenes føtter utsettes for en regulert varmepåvirkning på en

3 mm tykk aluminiumplate. En 250 watt infrarød varmelampe

av reflektortypen anbringes under bunnen av aluminiumplaten. En varmeregulator, forbundet med termistorer på plateoverflaten, programmerer varmelampen til å holde en konstant temperatur på 57°C. Hver mus slippes ned i en glass-sylinder (16,5 cm diameter) som hviler på varmeplaten, og målingen av tid begynner når 'dyrets føtter berører platen. Ved 0,5 og 2 timer efter behandling med prøveforbindelsen iakttas musen for å fastslå

de første "viftende" bevegelser med.én av eller begge bakben,

eller inntil 10 sekunder går uten slike bevegelser. Morfin har en ! APE^ Q 4-5,6 mg/kg (s.c.)

b) Undersøkelse av smertestillende virkning ved musehale-slagmetoden

Haleslag-undersøkelse hos mus er modifisert efter D'Amour

og Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941), under anvendelse av regulert høyintensiv varme som settes på halen.

Hver mus anbringes i en tettsittende metallsylinder med halen stikkende ut gjennom den ene ende.• Denne sylinder anordnes slik at halen ligger flat over en skjult varmelampe. Ved for-

søkets begynnelse trekkes en aluminiumplate over lampen tilbake slik at lysstrålen får passere gjennom en spalte og fokuseres

på enden av halen. En tidsmaler aktiveres samtidig.

Forsinkelsen før det kommer et plutselig slag med halen be-

stemmes. Ubehandlede mus reagerer vanligvis i løpet av

3—.4 sekunder efter å ha blitt utsatt for lampen. Endepunktet for beskyttelse er 10 sekunder. Hver mus undersøkes ved 0,5 og 2 timer efter behandling med morfin og prøveforbindelsen. Morfin har en MPE^Qpå 3,2-5,6 mg/kg (s.c).

c) Hale- neddypningsmetoden

Denne metode er en modifikasjon av beholder-metoden ut-

viklet av Benbasset et al., Arch. int. Pharmacodyn., 122, 434

(1.959). Albino-hannmus (19-21 g) av Charles River CD-1 stammen

veies og merkes for identifikasjon. Fem dyr anvendes normalt i hver gruppe som skal behandles med det aktuelle middel, idet hvert dyr tjener som sin egen kontroll. For å få en generell oversikt administreres de nye midler først i en dose på

56 mg/kg intraperitonealt eller subkutant, i et volum på

■10 ml/kg. Før behandling med midlet og 0,5 og 2 timer efter behandlingen, anbringes hvert dyr i en sylinder. Hver sylinder er utstyrt med hull som tillater tilstrekkelig ventilasjon,

og er lukket med en rund nylonkork gjennom hvilken dyrets hale stikker ut. Sylinderen holdes i oppreist tilstand, og halen nedsenkes fullstendig i et vannbad med. konstant temperatur (56°C). Sluttpunktet for hvert forsøk er et energisk rykk eller slag med halen som er koblet til en motor-reaksjon. I noen tilfeller kan sluttpunktet være mindre kraftig efter behandlingen.

For å hindre noen vesentlig vevskade avsluttes forsøket og

halen fjernes fra vannbade.t i løpet av 10 sekunder. Reaksjons-forsinkelsen nedtegnes i sekunder til det nærmeste 0,5 sekund.

En bæremiddelkontroll og en standard méd kjent styrke undersøkes samtidig med prøveforbindelsene. Hvis aktiviteten av et prøve-

middel ikke har vendt tilbake til utgangspunktet efter 2 timers undersøkelse, bestemmes reaksjonsforsinkelser ved 4 og 6 timer.

En endelig måling foretas efter 24 timer hvis aktiviteten fortsatt iakttas ved slutten av forsøksdagen.

Undersøkelse under anvendlese av kjemiske nociceptive stimuli Undertrykkelse av fenylbenzokinon- irritasjon- fremkalt

vridning

Grupper på 5 Carworth Farms CF-1 mus forhåndsbehandles 'subkutant eller oralt med saltvann, morfin, kodein eller prøve-, forbindelsen. 20 minutter (efter subkutan behandling) eller 50 minutter (efter oral behandling) senere, behandles hver gruppe med en intraperitoneal injeksjon av fenylbenzokinon, et irritasjonsmiddel som er kjent for å fremkalle mavesammen-trekninger. Musene iakttas i 5 minutter for å observere nærvær eller fravær av vridning, idet man starter 5 minutter efter injeksjonen av irritasjonsmidlet. MPE5Q-vefdie,ne for de under-søkte midler med hensyn til blokkering av vridning, bestemmes.

Undersøkelser under anvendelse av nociceptive trykk- stimuli Virkning ved Haffner haleklemmemeto. de

En modifikasjon av. metoden ifølge Haffner, Experimentelle Prufung SchmerzstiIlender..Mittel Deutsch Med. Wschr. 55, 731-732 (1929) anvendes for å fastslå virkningene av prøve-forbindelsen på aggressive angrepsreaksjoner utløst av en. klemmepåvirkning på halen. Albino-hahnrotter (50-60 g) av Charles River (Sprague-Dawley) CD-stammen anvendes. Før behandling med prøveforbindelsen og igjen 0,5, 1, 2 og 3 timer efter. behandlingen, anbringes en Johns Hopkins 8 cm "bulldog" klemme på roten av rottens hale. Sluttpunktet for hvert forsøk er et klart angrep og biting rettet mot den plagsomme påvirkning, idet forsinkelsen før angrep angis i.sekunder. Klemmen fjernes efter 30 sekunder, hvis angrep ennu ikke har skjedd, og,reaksjonsforsinkelsen nedtegnes som 30 sekunder. Morfin er aktiv. 17,8 mg/kg (i.p.).

Undersøkelser under anvendelse av elektriske nociceptive stimuli " Vike- hoppe"- prøven

En modifikasjon av vike-hoppe-metoden ifølge Tenen, Psychopharrrtacologia, L2' 278-285 (1968) anvendes for å bestemme smertetersklar. Albino-hannrotter (175-200 g). av Charles River (Sprague-Dawley) CD-stammen anvendes. Før de mottar prøveforbindelsen, dyppes føttene til hver rotte i en 20% glycerol/saltvannoppløsning. Dyrene anbringes derefter i et kammer og gis en serie støt på 1 sekund til føttene, med øjcende intensitet med 30 sekunders mellomrom. Disse

intensiteter er 0,26, 0,39-, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58,

1,86, 2,13, 2,42, 2,72 og 3,04 mA. Hvert dyrs oppførsel graderes .efter forekomst av (a) viking tilbake, (b) piping og (c) hopping eller rask bevegelse forover når støtet begynner. Enkle stigende serier av sjokk-intensiteter gis til hver rotte umiddelbart før og ved 0,5, 2, 4 og 24 timer efter admini-

strering av prøveforbindelsen.

Resultatene.ved de ovenfor beskrevne forsøk er nedtegnet

som prosent a-v maksimalt mulig effekt (-% MPE) . % MPE for hver gr.uppe sammenlignes statistisk med % MPE for standard- og kontroll-verdier. % MPE beregnes som følger:

%MPEforsøkstid - kontrolltid1QQ

avbruddstid - kontrolltid

I den nedenstående tabell er den smertestillende virkning

for representative trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoksy-9-amido-3- (5-fenyl.-2-pentyloks,y) benzo [c] kinoliner fremstilt ifølge oppfinnelsen ved undersøkelsen med fenyl— benzokinon-frernkalt vridning (PBQ vridning) , angitt uttrykt

som MPE,-q, den dose hvor halvparten av den maksimalt mulige smertestillende virkning iakttas ved et gitt forsøk.

Som nevnt ovenfor er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen nyttige som antiemetiske og anti-kvalmemidler hos pattedyr. De er særlig nyttige for å forhindre brekning og kvalme fremkalt av antineoplastiske midler.

De antiemetiske egenskaper hos forbindelsene med formel (I) bestemmes på ubedøvede katter som holdes løse, ved metoden

beskrevet i Proe. Soc. Exptl. Biol. and Med., 160, 437-440

(1979).

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er aktive smertestillende midler, antiemetika eller anti-kvalmemidler når de administreres oralt og parenteralt, og de administreres hensiktsmessig i begge tilfeller i. form av et preparat. Slike preparater omfatter et farmasøytisk bæremiddel valgt på grunnlag av' denønskede administreringsform og standard farmasøytisk praksis. F.eks. kan de administreres i form av tabletter,

piller, pulvere eller granuler 'inneholdende slike hjelpestoffer som stivelse, melkesukker, visse- typer leire osv. De kan administreres i kapsler, i blandinger med de samme eller likeverdige hjelpestoffer. De kan også administreres i form av orale suspensjoner,.oppløsninger, emulsjoner, siruper og eliksirer som kan inneholde smaksstoffer og farvemidler. For oral administrering av de terapeutiske midler fremstilt ifølge oppfinnelsen, er tabletter eller kapsler inneholdende fra ca. 0,01 til ca. 100 mg egnet for de fleste anvendelser. i

Suspensjoner og oppløsninger av disse midler, særlig de j hvor R^. er hydroksy,, fremstilles vanligvis umiddelbart før bruk for å unngå problemer med stabilitet av midlet (f. eks. oksydasjon) eller av suspensjoner eller oppløsninger (f. eks. utfelning) av midlet ved lagring. Passende preparater er .vanligvis tørre

■ ■ i faste preparater som rekonstitueres for injiserbar administrering.

Legen vil avgjøre den dose som er mest egnet for hver enkelt

pasient, og den vil variere med alder, vekt og reaksjon hos den enkelte pasient og med administreringsformen. Generelt kan imidlertid den første smertestillende dose såvel som den første dose for å forhindre eller behandle kvalme, hos mennesker variere fra 0,01 til 500 mg pr. dag i en enkelt eller flere

doser. • I mange tilfeller er det ikke nødvendig å overstige 100 mg daglig.. Det foretrukne orale-doseområde er fra ca. 0,01

til ca. 300 mg/dag, spesielt fra ca. 0,10 til ca. 50 mg/dag.

Den foretrukne parenterale dose er fra ca. 0,01 til ca. 100 ■ mg/dag,, spesielt fra ca. 0,01 til ca. 20 mg/dag.

Eksempel 1

dl- l- acetoksy- 5 , 6 , 6a- B, 7- tetrahydro- 6-) 3- metyl- 3- ( 5- f eny 1- 2-pentyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- oksim

Til en oppløsning av 10,0 g (0,023 mol) dl-1-acetoksy-'5,6,6a-3,7-tetrahydro-6-B-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin-9(8H)on (sm.p. 136-140°C, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge belgisk patent 854.655) oppløst i 25 ml

tørr pyridin under nitrogenatmosfære ble satt 2,36 g (0,034 mol) hydroksylamin-hydroklorid i en porsjon. Den resulterende opp- . løsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 500 ml etylacetat og

omrørt i 5 minutter med 250 ml 10% (vekt/volum) saltsyre.

Den organiske fase ble fraskilt og vasket ytterligere tre ganger

med 10% saltsyre. Oransje-farvede, faste stoffer ble utfelt ved hver vasking og ble filtrert før den påfølgende, vasking. De samlede oransje, faste stoffer ble omrørt i 10 minutter

i 75 ml metylenklorid.. De faste stoffer ble filtrert og tørret i

i i vakuum over fosforpentoksyd for å gi 7,8 g (7 5% utbytte) av tittelforbindelsen, sm.p. 182-85°C. Masse-spektrum (m/e): 448 (M+) ; infrarødt, spektrum " (KBr) , mikron: 2,94 (OH) , 6,13 (C00), 6,4 (C=N), 8,0 (-0-).

Eksempel 2 dl- 9- 3- acetamido- l- acetoksy- 5 , 6., 6a- B, 7, 8, 9 , 10, 10a- a- oktahydro-6- 3~ metyl- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin- hydroklorid

dl-l-acetoksy-5,6,6a-8,7-tetrahydro-6-B-mety1-3-(5-feny1-2-penty loksy) benzo [c] kinolin-9 ( 8H) -oksim,. 3,2 g (0,007 mol)

ble blandet med 1,5-g 5% palladium-på-kull katalysator og

2

100 ml metanol i et trykk-kar og hydrogenert ved 3,5 kg/cm i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert gjennom diatomé jord,,

idet det ble vasket godt med metanol. De samlede metanol-

filtrater ble inndampet i vakuum og ga et skum som umiddelbart ble acetylert ved oppløsning i 200 ml metylenklorid og til-

setning først av 3,03 g (0,03 mol '= ,3 ekv.) trietylamin og derefter 3,66 g (0,03 mol) 4-dimetylaminopyridin.' Ef ter at

Efter at reaksjonsblandingen var avkjølt til 0°C i et is-vann-

bad ble 3,06 g (0,03 mol) eddiksyreanhydrid tilsatt dråpevis under nitrogenatmosfære. Efter omrøring ved 0°C i 30 minutter ble reaksjonsblandingen vasket med 4 x 50 ml 10% (vekt/volum) saltsyre, 2 x 50 ml vann, 1 x 50 ml saltoppløsning og tørret .

over vannfritt magnesiumsulf at. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å gi et lysebrunt skum (2,7 g) som. ble kromatografert på 50 vektdeler silikagel med eluering med etylacetat/toluen (1:1 efter volum). Lignende fraksjoner ble samlet og oppløsnings-midlet fjernet i vakuum. Den resulterende olje ble tatt opp 1 dietyleter og surgjort med tørr hydrogenklorid under en nitrogenatmosfære. De resulterende faste stoffer ble filtrert og tørret i vakuum for å gi 0,91 g (25% totalt for to trinn) aV tittelforbindelsen, sm.p. 188-190°C; massespektrum (m/e):

478 (M<+>), infrarødt spektrum (KBr), mikron: 5,6 (CB^CO),

5,96 (CH3C0NH) ■; ^"H-NMR (CDC13) ppm (6): 2,06 (-NHCOCB^),

2 , 5 (CH3C0)

Når fremgangsmåten ovenfor gjentas, bortsett fra at 6,5 g

Pd/C katalysator anvendes og at hydrogeneringen utføres ved atmosfærisk trykk, blir resultatene i det vesentlige uforandret.

Eksempel 3

dl- 9- 3- metylsulfonylamino- l- acetoksy- 5, 6, 6a- 0, 7, 8, 9, 10, 10a-a- oktahydro- 6- 0- mety l- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin dl-l-acétoksy-5,6,6a-8,7-tetrahydro-6-6-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy) benzo [c]kinolin-9 (81!) -oksim, 0,8 g

(0,0018 mol) ble blandet med 0,4 g 5% palladium-på-kull-

katalysator i 40 ml metanol, og blandingen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm i 2 timer. Katalysatoren 'ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet avdampet i vakuum for å gi 6a,10a-trans-9-0-amino-forbindelsen som et.lyst gulbrunt skum. Skummet ble oppløst i 30 ml metylenklorid, 0,21 g (0,0021 mol) trietylamin og 0,256 g (0,0021 mol) 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt,

blandingen ble avkjølt til 0°C og 0,24 g (0,0021 mol) metan-sulfonylklor.id ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C under en nitrogen-

atmosfære i 1 time og hellet i 50 ml hver av vann og metylen-

klorid. Det vandige lag ble ekstrahert med 20 ml. metylenklorid,

og de samlede organiske lag ble vasket med 4 x 20 ml

10% (efter vekt) saltsyre, 40 ml vann, 40 ml mettet natrium-bikarbonatoppløsning,- 20 ml vann og 20 ml saltoppløsning. De vaskede ekstraktene ble tørret' over vannfritt magnesiumsulfat og- oppløsningsmidlet avdampet i vakuum for å gi 0,520 g (56,2%) råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografi på 20 g silikagel med eluering med 3:1 volumdeler etylacetat/cykloheksan.

De produkt-inneholdende fraksjoner ble samlet og inndampet i vakuum for å gi 300 mg (58% gjenvinning, 32% utbytte) av renset tittelforbindelse som et skum. Massespektrum (m/e): M<+>514. "4-1-NMR-spektrum (CDCl^) viste at hydrogenatomet i 9-stilling ga en topp ved 4 ,786 (m, III), hvilket indikerte et

a hydrogenatom. 9_metylsulfonylaminogruppen var således 8-orientert.

Eksempel 4

Ved å anvende fremgangsmåtene ifølge eksempel 2 og 3,

men erstatte eddiksyreanhydridet eller metansulfonylkloridet anvendt der med benzoesyreanhydrid, trifluoreddiksyreanhydrid, valeriansyreanhydrid eller p-toluensulfonylklorid, fikk man følgende forbindelser: A. dl-9-0-benzamido-l-acetoksy-5,6,6a-B,7,8,9,10,10a-a-oktahydro-6-8-metyl-3- (5-f enyl-2-pentyloksy).benzo [c] kinolin-hydrokldrid. Masse-spektrum (m/e): M+' 540, 518, 497.

Analyse: Beregnet for C34H4004N2 HC1: c 70'75., II 7,16,. N 4,85'.

Funnet: C 71,29., II 7,04, N 4,91

B. dl-9-Ø-trifluoracetylamino-l-acetoksy-5,6,6a-8,7,8,9,10,10a-a-oktahydro-6-B-metyl-3-(5-feny1-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin.<1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,02-3,15 (m)., 4,3 (s), 4,7 (s), 5,72-6,76 (m); infrarødt spektrum (KBr) mikron: 3,0, 3,43,

5,65, 5,85, 8,3-8,67 (bred), 12,5, 13,4-13,8, 14,35.

Analyse:

Beregnet for c29H35°4N2<F>3<:>C 65'40'H 6,62, N 5,26.

Funnet: C 64,20, H 6,67, n' 4,82.

C. dl-9-0-valeroylamino-l-acetoksy-5,6,6a-0-7,8,9,10,10a-a-oktahydro-6-0-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin. ' 1H-NMR (CDC13) ppm ( 6) : 0, 928-3,12 (m) , 4,3 (m, 1H), 4,66 im, 9-aksial H), 5,94 (m, 2H), 6,83 (s, 2H aromatisk). Massé-spektrum (m/e): M<+>520.. D. dl-9-0-(4-metylfenylsulfonyl)-amino-l-acetoksy-5,6,6a-0,7,8,9,10,10a-a-oktahydro-6-0-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin, gulbrune - gule krystaller (20% utbytte).

Eksempel 5

Blandinger av diastereomerer av 9- amino- l- acetoksy.- 5 , 6 , 6a-( 3>, 7 , 8_, 9 , 10, 10a- g- oktahydro- 6- 0- metyl- 3- ( 5- f eny 1- 2- penty loksy) - benzo [ c] kinolin

Til 25 ml metanol ble satt 300 mg dl-trans-l-acetoksy-5,6,6a,3,7,10,lOa-a-heksahydro-6-Ø-mety1-3-(5-feny1-2-pentyloksy)-benzo [c]kinolin-9-(8H)-on, 300 mg 5% palladium-på-kull og

480 mg ammoniumklorid. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, vasket med metylenklorid, og filtratene ble inndampet i vakuum for å . gi et farveløst, krystallinsk reslduum. Dette ble omrørt med 10 ml metylenklorid og "filtrert for å fjerne ammoniumklorid, og filtratet ble inndampet' til tørrhet. Residuet ble utgnidd med 20 ml etyleter og filtrert, og produktet ble tørret ved 56°C (0,5 mm) i 24 timer.

Utbytte: 262 mg (87,3%), sm.p. 194-195,5°C. Massespektrum (m/e):

M<+>436; infrarødt spektrum (KBr) mikron: 2,80, 2,90, 2,97,.

3,43, 5,64, 5,70, 6,13, 6,57, 7,25, 8,20 (bred), 8,87, 9,65, 12,05 (bred).

Analyse:

Beregnet for C27H36N2°3'HC1: C 68'50'H 7'89, N 5'93

Funnet: C 67,93, H 7,87, N 5,97.

Eksempel 6

Blandede diastereomerer av 9- metylsulfonylamino- l- acetoksy-' 5, 6, 6a- 0- 7, 8, 9, 10, lOa- a- ok tahydro- 6- Ø- mety1- 3-(5- fenyl- 2-pentyloksy) benzo[ c] kinolin

Til 10 ml metylenklorid ble satt 218 mg (0,5 mmol) av blandede diastereomerer av 9-amino-l-acetoksy-5,6,6a-(3,7 , 8, 9,10,10a-a-oktahydro-6-3-metyl-3- (5-fenyl-2-pentyloksy) - benzo [c]kinolin og 0,083 ml (0,6 mmol) trietylamin. Opp-løsningen ble avkjølt til -20°C, og en oppløsning av 57,3 mg

(0,5 mmol metansulfonylklorid i 5 ml metylenklorid.ble dråpevis tilsatt i løpet av 8 minutter. Blandingen fikk oppvarmes til 0°C i løpet av 30 minutter og ble hellet i 20 ml is/vann og 20 ml metylenklorid, og lagene ble separert. Det vandige lag

ble ekstrahert med det samme oppløsningsmiddel, og de samlede organiske lag ble vasket med vann (20 ml), mettet natrium-bikarbonatoppløsning (20 ml), vann (10 ml), saltoppløsning (10 ml)

og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Inndampning av den tørrede ekstrakt ga et residuum som ble kromatografert på 10 g silikagel under eluering med 1:3 etyleter/cykloheksan.

De produktinneholdende fraksjonene ble samlet og oppløsnings-midlet ble avdampet 1 vakuum for å gi et lyserødt skum som

ble tatt opp i 10 ml eter og filtrert. Inndampning av

filtratet ga 205 mg (79,8%) av det ønskede produkt. Masse-spektrum (m/e): 514 M<+>, 472, 433, 324, 230, 216, 204, 91;

Infrarødt spektrum (KBr) mikron: 2,95, 3,00, 3,08, 3,46, 5,60, 5,75, 6,17, 6,35, 6,88, 7,30, 7,55, 8,25, 8,75, 9,70.

Analyse:

Beregnet f or ■ Cn 0H_ oN„0r : C 65 ,35, H 7,44, N 5,'44

Z O J O Z J

Funnet: C 65 , 24 , H 7,37, N 5,32.

Eksempel 7

. Blandede diastereomerer av 9- acetamido- l- acetoksy- 5, 6, 6a-0, 7, 8, 9, 10, lOa- a- oktahydro- 6- 0- metyl- 3- ( 5- fenyl- 2- pentyloksy)-benzo[ c] kinolin

Blandede diastereomerer av 9-amino-l-acetoksy-5,6,6a-0,7,8,9,10,10a-0-oktahydro-6-0-metyl-3-(5-feny1-2-pentyloksy)-benzo [c]kinolin, 336 mg (0,77 mmol) ble oppløst i 10 ml metylenklorid,, og 0,804 ml (10 mmol) pyridin ble tilsatt. Oppløsningen ble avkjølt til -20°C, og en oppløsning av 0,075 ml (0,7,7 mmol) eddiksyreanhydrid i 5 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen fikk.oppvarmes.til 5°C,

den ble hellet i en blanding av is-vann og metylenklorid (20 ml av hver) og produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 6 for å gi 315 -mg av et amorft materiale (86%). Masse-spektrum (m/e): 478 M<+>, 433, 376, 290, 230, 215, 176,

91; infrarødt spektrum (KBr) mikron: 2,96, 3,43, 3,51, 5,64,

5,72, 6,04, 6,15, 7,28, 8,20 (bred), 8,63.

Analyse:

Beregnet for C29H38N2°4: C 72'77' H 8,00, -N 5,85

Funnet: C 72,58, H 7,95, N 5,71.

Eksempel 8

dl- 9- a- acetamido- l- acetoksy- 5, 6, 6a- fl, 7, 8, 9, 10, 10a- a- oktahydro-6- fl- mety1- 3-( 5- feny1- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin og 9- fl- a' cetylamino- diastereomeren

Fremgangsmåten ifølge eksempel 7 ble gjentatt i en

3,4 millimolar. skala for å gi 1,577 g av blandede diastereomerer. Den urensede blanding ble tatt opp i etyleter, filtrert, og

det uoppløselige materiale ble vasket med eter og tørret ved' romtemperatur, 0,05 mm i 20 timer for å gi 964 mg 9-a-acetamido-isomeren, sm.p. 154-155°C. Masse-spektrum (m/e): 478 M<+>, 377, 360, 290, 230, 91; infrarødt spektrum (KBr) mikron: 2,94, 3,00, 3,42, 5,72, 6,00, 6,14, 6,24, 6,52, 7,27, 8,08, 8,12, 8,64.

Analyse:

Beregnet for C29H38N2°4: ;C 72'77' H 8,00, N 5,85

Funnet: C 72,70, H 7,87, N 5,85.

Inndampning av moderluten ga et hvitt skum som ble funnet

å være en blanding av 9-a-acetamido- og 9-fl-acetamido-diastereomerene. Dette ble renset ved kolonnekromatografi på 75 g silikagel med eluering med 9:1 volumdeler etyleter/ etylacetat. Fraksjonene inneholdende den mindre polare 9-6-acetylamino-isomer ble blandet, inndampet og tørret for å gi 58 mg produkt som ble identifisert som den frie base av produktet fremstilt i eksempel 2, bestemt ved dens Hl-NMR-spektrum i CDCl^, massespektrum og infrarødt spektrum (KBr) .

Analyse:

Beregnet for C29H38<N>2°4<:>C 72'77'H 8,00, N 5,85

Funnet: C 72,35, H 8,15, N 5,88.

Eksempel 9

dl- 9- a- acetamido- 1-a cetoksy- 5, 6, 6a- fl, 7, 8, 9, 10, 10a- a- oktahydro-5, 6- fl- dimetyl- 3-( 5- feny1- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin- hydroklorid

Til en blanding av 475 mg 5% palladium-på-kull og 10 ml metanol overstrømmet med nitrogen, ble satt en oppløsning av 475 mg (0,99 mol) dl-9-a-acetamido-l-acetoksy-5,6,6a-B,7 ,8,9, 10, 10a-cr-6-fl-metyl-3- (5-f eny 1-2-penty loksy) benzo[c]-kinolin i 10 ml metanol, 7,5 ml 37% formaldehyd og 0,5 ml eddiksyre. Den resulterende blanding ble hydrogenert ved atmosfærisk temperatur og trykk. Den teoretiske mengde av hydrogen (22 ml) ble tatt opp i løpet av 20 minutter. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble hellet i en blanding av 100 ml vann og 50 ml metylenklorid. Den vandige fase ble fraskilt, ekstrahert med 50 ml metylenklorid, og de samlede organiske lag ble vasket med 50 ml av hver av natriumbi-karbonatoppløsning, vann og saltoppløsning og tørret- over vannfritt magnesiumsulfat. Inndampning av den tørrede ekstrakt ga en farveløs olje som ble renset ved kromatografi på 60 g silikagel, med eluering med 1:1 volumdeler toluen/etyl-et-er. De produkt-inneholdende fraksjoner ble samlet og inndampet for å gi en farveløs olje som ble oppløst i 20 ml eter og filtrert.. Filtratet ble behandlet med en etylacetat-oppløshing av hydrogenklorid inntil blandingen var sur på lakmuspapir. Det utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering og tørret ved 24°C (0,05 mm) i 2 dager, sm.p. 115-116°C. Utbytte: 361 mg (75,7%). Massespektrum (m/e): 492 M<+>,

478, 391, 375, 286, 244, 230, 190; infrarødt spektrum (KBr) mikron: 2,95, 3,45, 4,20 (bred), 5,65, 6,00,- 6,14, 6,52,

7,30, 8,35.

Analyse:

Beregnet for C3Q<H>40N204HC1: C.68,08, H 7,81, N 5,30 Funnet: C 65,97, H 7,88, N 5,28.

Eksempel 10

Diastereomer dl- trans- 9- 8- acetamido- l- acetoksy- 5, 6, 6a-0, 7, 8, 9, 10, lQa- g- oktahydro- 5, 6- 3- dimetyl- 3-( l- 3- metyl- 4- feny1-butoksy) benzo [ c] kinolin- hy. droklorid og dets blanding med

- 3-( 1- g- mety1- 4- feny lbutoksy)- diastereomeren

En blanding av 741 mg dl-trans-9-8-acetamido-l-acetoksy-5,6,6a-8,7,8,9,10,lOa-g<->oktahydro-6-8-metyl-3-(5-feny1-2-pentyloksy) benzo [c] kinolin, 25 ml' nydestillert- tetrahydro- • furan, 7,5 ml 37% formaldehyd, 550 mg 5% palladium-på-kull og 0,55 ml eddiksyre ble hydrogenert ved 2,81 kg/cm 2 i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket med etylacetat. Filtratet ble vasket med 4. x 150 ml natriumbikarbonat-oppløsning, 2 x 150 ml vann, 200 ml saltoppløsning, tørret (MgS04), og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å gi 800 mg av et farveløst skum som inneholdt en blanding av racemiske diastereomerer av 9-B-acetamido-l-acetoksy-5,6,6a-B,7,8,9,10,10a-a-oktahydro-5,6-S-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenyl-butoksy)benzo[c]kinolin. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (40 g) under eluering med først 1:1 volum-

deler etyleter/toluen. Fraksjoner på 15 ml ble oppsamlet.

Efter at 170 fraksjoner var oppsamlet ble en blanding av etylacetat/toluen (1:1 efter volum) anvendt. Totalt 350

fraksjoner ble oppsamlet.

A. Fraksjonene 171-300 ble samlet og konsentrert til tørrhet

i vakuum for å gi 445 mg av en farveløs olje. Tilsetning av etyleter til oljen ga 175 mg av den frie base av 3-(l-B-metyl-4-fenylbutoksy)-diastereomeren; sm.p. 120-121 C. Den frie basen ble oppløst i 20 ml.etylacetat og mettet med tørr hydrogenklorid. Tilsetning av.eter forårsaket utfelling av hydroklorid.saltet, 190 mg, sm.p. 105-120°C. Dette ble vist å være -3-(1-B-metyl-4-fenylbutoksy)-diastereomeren (racemisk)

ved H-NMR-spektroskopi. Analyse:

Beregnet for C30<H>4004N2'HC1: c 68,11, H 7,81, N. 5,30

Funnet: C 67,52, H 8,01, N 5,26.

B. Eter-moderluten ovenfor ble inndampet til tørrhet for å

gi 300 mg olje. Denne ble oppløst i eter (50 ml), og opp-

løsningen ble mettet med tørr hydrogenklorid for å gi 240 mg

av hydroklorid-saltet av blandede [3-(1-a-metyl- og 1-0-metyl-4-fenylbutoksy)]-diastereomerene av tittelforbindelsen,

sm.p. 105-120°C. "^H-NMR-spektroskopi viste,at det var en 50:50 blanding av de to racemiske diastereomerene.

Analyse:

Beregnet for -C^H^O^^ HC1: C 68,11, H'7,81, N 5,30

.Funnet: C 67,50, H 7,58, N 5,24.

Strukturen til begge de isolerte forbindelsene ovenfor

ble bekreftet ved massespektroskopi.

Eksempel 11

[ 3( 1R) , 6S , 6aR, 9R, IQaR] - 9- acetamido- l- acetoksy- 5 , 6 , 6a, 7 , 8 , 9 , 10, 10a-oktahydro- 6- metyl- 3- ( 1- mety 1- 4- f enylbutoksy) benzo [ c] kinolin-hrydroklorid

A. ' (-) [ 3 (IR) , 6S , 6aR] -1-hydroksy-5 ,6,6a, 7-tetrahydro-6-mety1-3-(l-metyl-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin-9-(8H)-on,

[a]^<5>-396,37 (c' = 1, metanol), 0,776 g (1,98 mmol) ble oppløst

i 3 ml pyridin, og 0,206 g (2,97 mmol) hydroksylaminhydroklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og hellet i 50 ml etylacetat, og den resulterende opp-løsning ble vasket med 0,5N saltsyre (6 x 30 ml), saltoppløsning-(30 ml) og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble avdampet i" vakuum for å gi det tilsvarende oksim som ble anvendt umiddelbart i neste trinn.

B. Det således erholdte oksim ble oppløst i 25 ml metanol,

0,3 g 5% palladium-på-kull ble tilsatt, og blandingen ble

2

hydrogenert ved 3,52 kg/cm ) natten over. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet . inndampet i vakuum.

Residuet ble oppløst i 15 ml metylenklorid, 0,464 g (4,55 mmol) trietylamin ble tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt til 0°C.. 0,555 g (4,55 mmol) 4-dimétylaminopyridin og 0,46 g (4,55 mmol) eddiksyreanhydrid ble tilsatt, og den resulterende blanding ble.omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 1 time. Blandingen ble hellet i 50 ml metylenklorid, vasket med

0,5N saltsyre (5 x 20 ml), vann (20 ml), saltoppløsning (20 ml) og tørret over vannfritt magnesiumsulf at. Den tørrede opp-løsningen ble inndampet i vakuum, og residuet ble påført på en kolonne av silikagel (50 g, 0,63-0,2- mikron) og eluert med 97:3 volumdeler etyleter/metanol. Produktfraksjonene ble samlet og inndampet til et lite volum i vakuum. Hydrogen-

klorid ble ført gjennom konsentratet for å felle ut 89 mg fast produkt, sm.p. 138-142°C.

Analyse:

Beregnet for C29II3 8N2°4: C 67'62'H 7'63, N 5,44

Funnet:.. C 68,05, H 7,55, N 5,45.

Eksempel 12

(+) [ 3( IR), 6S, 6aR, 9R, lOaR]- 9- acetamido- l- acetoksy-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a- oktahydro- 5, 6- dimetyl- 3-( 1- mety1- 4- fenyl-butoksy) benzo[ c] kinolin

Hydrogenering av en blanding av 0,71 g (1,48 mmol)

[3(IR) ,6S,6aR,9R,10aR]-9-acetamido-l-acetoksy-5,6,6a,7,8,9,10,10a- ' oktahydro-6-mety1-3-(l-metyl-4-fenylbutoksy)benzo[c]kinolin,

0,71 g 5% Pd/C, 12,0 g 37% formaldehyd og 0,7 ml eddiksyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 9 ga 750 mg rå olje. Denne ble renset ved kolonnekromatografi på 35 g 0,04-0,063 mikron silikagel. under eluering med etyleter inneholdende 2 volum% metanol. Produktfraksjonene ga 0,27 g (37%) av den ønskede N-metyl-forbindelse som et farveløst, fast stoff,, sm.p. 120-122°C. Massespektrum (m/e) 492 M<+>, 304, 230; infrarødt spektrum (KBr) mikron: 3,02, 3,41, 5,71, 6,15, 8,17, 13,41, 14,36. [a]p<5>+ 154,88 (c = 0,1, metanol).

Analyse:

Beregnet for C30H40N204: c 73'14'H 8,18, N 5,69.

.Funnet: C 72,67, H 8,00, N 5,58.

Eksempel 13

dl- trans- 9- formamido- l- hydroksy- 3-( 2- heptyloksy) - 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, lOa- oktahydrobenzo[ c] kinolin

A. dl-l-acetoksy-3- (2-heptyloksy) - 5 , 6 , 6'a-lf, 7 ,10, 10a-a-heksahydrobenzo[c]kinolin-9-(8H)-on, sm.p. 65,5-68°C (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge belgisk patent 854,655), 3,73 g (0,01 mol) og 1,0 g (0,014 mol) hydroksylaminhydroklorid opp-løses i 70 ml etanol og 10 ml vann. Blandingen omrøres mens 3,8 ml 5N- natriumhydroksyd tilsettes i én porsjon.. Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, avkjøles, helles på is og ekstraheres med etyleter.

Ekstraktene vaskes med vann,.tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet for å gi dl-trans-l-hydroksy-3- (2-heptyloksy)-5,6,6a,7,10,10a-heksahydrobenzo[c]kinolin-9(8H)-oksim.

B. En oppløsning av 1,94 g (5'mmol) dl-trans-l-hydroksy-3-(2-heptyloksy)-5,6,6a>7,10,10a-heksahydrobenzo[c]kinolin-9(8H)oksim i 100 ral etanol og 25 ml vannfri ammoniakk og inneholdende lg Raney-nikkel, hydrogeneres ved 100°C og 50 atmosfærers trykk i 4 timer. Den resulterende blanding

avkjøles til romtemperatur, filtreres for å fjerne katalysatoren, og filtratet inndampes i vakuum. Residuet opp-løses i etylformiat (75 ml), og oppløsningen oppvarmes under tilbakeløpskjøling natten over. Blandingen inndampes til tørrhet for å gi det ønskede produkt som en blanding av diastereomerer som om ønsket, separeres ved kolonnekromatograf! på silikagel.

Alternativt oppnås det tilsvarende 9-acetamido-l-hydroksy-benzo[c]kinolin hvis residuet som oppnås ved hydrogeneringen, acetyleres med eddiksyreanhydrid ved fremgangsmpten ifølge eksempel 7. Når det anvendes et molart overskudd av eddiksyreanhydridet, oppnås det. tilsvarende 9-acetamido-l-acetoksybenzo[c]kinolin.

Eksempel 14

dl- 9- amino- l- hydroksy- 6- benzyl- 6- metyl- 3-( 8- fenyl- 4- tiaoktyl)-5 , 6 , 6a, 7 , 8 , 9 , 10-, lOa- oktahydrobenzo [ c] kinolin

'.En blanding av 5,53 g (0,01 mol) • dl-l-acetoksy-6-benzyl-6-metyl-3-(8-fenyl-4-tiaoktyl)-5,6,6a,7,10,10a-heksahydro-benzo [c],kinolin-9-(8H)-on, 5 ml formamid og 10 ml maursyre oppvarmes ved tilbakeløpskjøling under en nitrogenatmosfære idet vann fjernes efterhvert som det dannes i reaksjonen. Ytterligere maursyre tilsettes når det er nødvendig for å kontrollere avsetning av ammoniumkarbonat på kjøleapparatet.

Når reaksjonstemperaturen har nådd 195°C avkjøles blandingen, fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten inndampes til tørrhet, 5 ml konsentrert saltsyre tilsettes og blandingen kokes i 3 timer, avkjøles og vaskes med etyleter..

Den vandige fase gjøres alkalisk med natriumhydroksyd-

oppløsning og ekstraheres med eter, og ekstraktene tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet inndampes for å- gi tittelforbindelsen som en blanding av isomerer.

Eksempel 15

dl- 9- amino- l- hydroksy- 6- metyl- 3-( 3- metyl- 2- oktyltio)-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, lOa- oktahydrobenzo[ c] kinolin

Til lo ml tørr metanol settes 1,51 g (3,1 mmol) dl-l-hydroksy-6-metyl-3-(3-metyl-2-oktyltio)-5,6,6a,7,10,10a-heksahydro-benzo [c] kinolin-9- (8 I-l) -on, 2,39 g (31 mmol) ammoniumacetat og 0,272 g (4,34 mmol) natriumcyanoborhydrid, og den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 dager. Den resulterende blanding surgjøres til pl-l 2 med saltsyre og inn-

dampes til tørrhet i vakuum. Residuet opptas i vann, vaskes med etyleter, 'den vandige fase reguleres til pH 12 med natrium-hydroksydoppløsning og ekstraheres med etyleter. Ekstraktene vaskes med.saltoppløsning, tørres over. vannfritt magnesiumsulf at .og inndampes til tørrhet for å gi tittelforbindeIsen som en blanding av diastereomerer som om ønskes separeres ved fraksjonert krystallisasjon fulgt av kolonnekromatografi på silikagel.

Når den som utgangsmateriale anvendte l-hydroksy-9-keto-forbindelse erstattes med en ekvimolar mengde av den tilsvarende l-butyryloksy-9-keto-forbindelse ved fremgangsmåten ovenfor, reaksjonsblandingen konsentreres til et lite volum efter tilbakeløpsbehandlingen, 200 ml etyleter tilsettes, den resulterende blanding vaskes med is-vann og kald salt-oppløsning,. eterekstrakten tørres (MgSO^) og inndampes til tørrhet, får man dl-9-amino-l-butyryloksy-6-metyl-3-(3-metyl-2-oktyltio)-5,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydrobenzo[c]kinolin. Dette renses ved kolonnekromatografi på silikagel.

Eksempel 16

9-amino-forbindelsene fremstilt ifølge eksempel .14 og 15 acyleres eller sulfonyleres ved fremgangsmåtene ifølge eksempel 6 og 7 for å gi de tilsvarende 9-acylamino- eller 9-sulfonylamino-forbindelsene, idet følgende reagenser anvendes istedenfor eddiksyreanhydrid eller metansulfonylklorid:

Eksempel 19 dl- trans- 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a- oktahydro- l- acetoksy- 9- acetylamino-5, 6, 6- trimetyl- 3- ( cykloheksylmetyltio)- benzo[ c] kinolin -Til en omrørt oppløsning av 474 mg (1,0 mmol) dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoksy-9-acetylamino-6,6-dimetyl-3-(cykloheksylmetyltio)-benzo[c]kinolini 5. ml aceto-nitril avkjølt til 15°C settes 0,5 ml vandig formaldehyd,

fulgt av 100 mg natriumcyanoborhydrid. Eddiksyre tilsettes for å opprettholde en nøytral pH-verdi■inntil reaksjonen er fullstendig i henhold til tynnskiktkromatografi av blandingen. Isvann og etyleter settes til reaksjonsblandingen, eterlaget fraskilles, og det vandige lag ekstraheres igjen med eter.

De samlede eterlag tørres og inndampes til tørrhet for å gi tittelforbindeIsen.

Forbindelsene fremstilt i eksempel 6, 7, 8, 11, 13., 16 og 17 omdannés til de tilsvarende 5-mety1-derivater med følgende formel, på samme måte.

Eksempel 20 dl- trans- 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, lOa- oktahydro- l- acetoksy- 9- B- acetamido-5- benzoyl- 6- g- mety1- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin

Til en omrørt oppløsning av dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-l-acetoksy-9-0-acetamido-6-6-metyl-3-(5-feny1-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin (0,96 g, 2 mmol) i 3 ml pyridin settes 0,42 g (3 mmol) benzoylklorid i 5 ml kloroform. Efter omrøring under tilbakeløp i 1 time avkjøles blandingen, helles på is og ekstraheres med etyleter. De samlede eterekstrakter vaskes med vann, natriumbikarbonat, tørres (MgSO^) og inndampes til tørrhet for å gi det ønskede produkt som om ønskes renses ved krystallisasjon.

64

Når benzoylkloridet erstattes med en ekvimolar mengde acetylklorid, propionylklorid, isobutyrylklorid, valeryl-klorid, 2-fenylacetylbromid eller 4-fenylbutyrylklorid, opp-

nås de tilsvarende forbindelser hvor Rg er henholdsvis CH^CO, CH3CH2CO, (CH3)2CHCO, CH^CH^CO, CgHgC^COog CgH5(CH2)3C0.

Tilsvarende omdannes forbindelsene ovenfor hvor Rg er hydrogen til de tilsvarende benzoyl-, acetyl-, propiony1-, butyryl-, isobutyry1-, valeryl-, 2-fenylacetyl-, 3-fenyl-propionyl- og 4-fenylbutyryl-derivater ved omsetning med det passende acylklorid eller åcylbromid. Anvendelse av karbobenzyloksyklorid gir de tilsvarende forbindelser hvor . R, er COOCH„C,Hr.

b 2 6b

Eksempel 21

[ 3( IR) , 6S, 6aR, 9R, lOaR]- 9- acetamido- l- hydroksy- 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-oktahydro- 5, 6- dimetyl- 3-( l- metyl- 4- fenylbutoksy) benzo] c] kinolin

En oppløsning av 165 mg ( + ) [3 (IR) ,6S,6aR,9R,10aR]-trans-9-acetamido-l-acetoksy-5 , 6 , 6a, 7., 8 , 9 ,10,10a-oktahydro-5 , 6-0- ■ • dimetyl-3- (1-cx-mety 1-4-f eny lbutoksy) benzo [c] kinolin (f rems ti lt som beskrevet i eksempel 12) og 46 mg kaliumkarbonat i 35 ml metanol omrøres ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med eddiksyre og konsentreres til tørrhet i vakuum, og residuet tas opp i etyleter. Eteroppløsningen vaskes med vann, mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning og tørres over vannfritt magnesiumsulfat.. Avdampning av eteren gir den ønskede i-hydroksy-forbindelsen.

Tilsvarende hydrolyseres forbindelsene med formel (I) fremstij.lt ovenfor hvor R^er alkanoyl eller benzoyl, til den tilsvarende forbindelser med den nedenfor angitte formel hvor R, R^, R,- , R , Z og W er. som angitt i de foregående eksempler.

Eksempel 2 2 [ 3( IR), 6S, 6aR, 9R, lOaR]- 9- acetamido- 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-oktahyd. ro- 5 , 6- dimetyl- l- ( 4- N- piper idy lbuty ry loksy) - 3- ( 1- metyl-4-- f enylbutoksy) benzo [ c] kinolin- hydroklorid [(I), NHR = 3-NHCOCH3, ^ = N {CH'2 ) 3C0", R40-CH3, Rc<=>H, R,=CH-, ZW=b 6 3

Til en 25°C oppløsning av [3(IR),6S,6aR,9R,lOaR]-9-acetamido-1-hydroksy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-5,6-dimety1-3-(l-metyl-4-feny1-butoksy)benzo[c]kinolin, .1,14 g (2,5 mmol)

i 20 ml metylenklorid settes 4-N-piperidylsmørsyre-hydroklorid, 0,52 g (2,5 mmol) og dicykloheksylkarbodiimid, 0,573 g (2,78 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved 25°C i 6 timer, avkjøles ved 0°C natten over og filtreres. Filtratet inndampes, og residuet utgnies med etyleter for å gi det ønskede hydroklorid-salt.

Alternativt ekstraheres filtratet.ovenfor med fortynnet saltsyre. Den vandige fasen vaskes med eter og gjøres derefter alkalisk med kaliumhydroksyd-oppløsning. Ekstraksjon av den vandige fase gir den frie base av tittelforbindelsen.

Behandling av denne fri base med overskudd av hydrogenklorid i eter gir dihydroklorid-saltet.

Eksempel 2 3

dj- trans- 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a- oktahydro- 6- B- metyl- 9- metylsulfonylamino- 1-( 4- morfolinobutyryloksy)- 3-( 5- fenyl- 2- pentyloksy) benzo-[ c] kinolin

[ (I), R - CH3S<0>2,<R>1=

, R4= B-CH3, R5 = H,

Rr= H, ZW = OCH(CH-) (CTI0) 0C,HC ]

o 323 b b

Til en oppløsning av 708.mg (1,5 mmol) dl-trans-9-mety1-sulfonylamino-l-hydroksy-5,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydro-6-0-metyl-3- (5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin i 40 ml tørr metylenklorid settes 315 mg (1,5 mmol) 4-morfolinosmørsyre-hydroklorid, og blandingen omrøres ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Til denne blandingen settes dråpevis 12,5 ml 0,1 molar dicykloheksylkarbodiimid i metylenklorid, og den

resulterende blanding omrøres i 24 timer. Den avkjøles derefter til 0°C og filtreres, filtratet ekstraheres med 0,1N saltsyre og den vandige, fasen vaskes med eter,, gjøres deref.ter alkalisk med natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med eter. Eterekstraktene tørres' (MgSO^) og inndampes til

tørrhet for å.gi tittelforbindelsen. Produktet renses om ønskes ved kromatografi på silikagel.

Gjentagelse av denne prosedyre, men anvendelse av den passende 1-hydroksy-forbindelse fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 21, og den passende alkansyre eller syre med formelen R-^N (CF^ ) -COOH. HC1 gir de følgende forbindelser:

hvor , R^og P er som tidligere angitt; R^. R^, Rg, Z og W er som angitt i eksemplene 17-20 og R^ er som angitt nedenfor:

Basiske estere oppnås i form av hydroklorid-saltene.

Forsiktig nøytralisering med natriumhydroksyd,gir de frie basiske estere.

Eksempel 2 4

dl- 9- acetamido- l- acetoksy- 6- mety1- 3-( 3- mety1- 2- oktylsulfinyl)-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, lOa- oktahydrobenzo[ c] kinolin

[(I), R = R1= CH3C0, R4= CH3, R5 = Rg = H, ZW = S(0)CgHig]

Ekvimolare mengder av m-klorperbenzoesyre og dl-9-acetamido-l-acetoksy-6-mety1-3-(3-mety1-2-oktyltio)-5,6,6a,7,8,9, 10,lOa-oktahydrobenzo[c]kinolin settes til en blanding av kloroform og eddiksyre (2:1 volum/volum), og blandingen omr,res ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, og den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet ved redusert trykk for å gi tittel-forbindelsen.

Tilsvarende oksyderes tio-etrene fra eksempel 14 til 19 til de tilsvarende sulfoksyder.

Eksempel 2 5

dl- 9- acetamido- l- acetoksy- 6- mety1- 3- (' 3- mety 1- 2- oktylsulfonyl) - 5, 6, 6a,, 7 , 8 , 9 , 10, lOa- oktahydrobenzo [ c] kinolin

[(I) som i f. oregående eksempel,. men ZW = SO Z C y H Ly]

Fremgangsmåten ifølge eksempel 24 gjentas, bortsett fra at det anvendes to ekvivalenter m-klorperbenzoesyre som oksydasjonsmiddel pr. mol tioeter-reaktant for å gi tittel-sulfonet.

På samme måte oksyderes tioetrene fra eksempel 14-19 til de tilsvarende sulfony1-derivater.

Eksempel 2 6

Generell saltsyreaddisjonssalt- danneIse

Inn i en eter-oppløsning av den passende fri base av benzo [c]kinolinet med forme! (I) føres et molart overskudd av vannfritt hydrogenklorid, og det resulterende bunnfall fraskilles og omkrystalliseres fra et passende oppløsningsmiddel, f.eks. metanol-eter.

På samme måte omdannes de frie baser med formel (!) til

sine tilsvarende hydrobromid-, sulfat-, nitrat-, fosfat-,

acetat-, butyrat-, citrat-, malonat-, maleat-, fumarat-, malat-, glykolat-, glukonat-, laktat-, salicylat-, sulfosalicylat-, succinat-, pamoat- og tartrat-salter.;

Eksempel 2 7

100 mg dl-trans-5 , ■6 , 6a-8 , 7 , 3 , 9,10,10a-a-oktahydro-l-acetoksy-9-acetamido-5-metyl-6-j3-metyl-3- (5-fenyl-2-pentyloksy) - benzo [c]kinolin blandes godt og males med 900 mg stivelse. Blandingen fylles derefter i "teleskopiske" gelatinkapsler ■

slik at hver kapsel inneholder . 10 mg medikament og 90 mg stivelse.

Eksempel 2 8

En tablettbasis fremstilles ved at følgende bestanddeler blandes:

Tilstrekkelig d (+)-trans-1-acetoksy-9-0-acetamido-5,6,6a-3,7,8,9,10,10a-a-oktahydro-5,6-8^dimetyl-3-(1-a-mety1-4-feny1-butoksy)benzo[c]kinolin blandes inn i denne basis til å gi

tabletter som inneholder 0,1,. 0,5, 1, 5, 10 og.25 mg medikament.'

Eksempel 2 9

Suspensjoner av dl-trans-5,6,6a-8-7,8,9,10,10a-a-oktahydro-1-acétoksy-9-a-acetamido-5,6-3-dimetyl-3-(5-feny1-2-pentyloksy)-benzo [c]kinolin fremstilles ved at tilstrekkelige mengder medikament settes til 0,5% metylcellulose til å gi suspensjoner med 0,05, 0,1,. 0,5, 1, 5 og 10 mg medikament pr..ml.

Fremstilling Å

Etyl- dl- 3-( 3, 5- dimetoksyanilino) butyrat

Til en oppløsning av 3,5-dimetoksyanilin-hydroklorid (370 g, 1,4.5 mol), metanol av reagenskvalitet (4,5 1) og etylacetoacetat (286,3 g, 2,64 mol) i en 12 liters rundbunnet 3—halset kolbe utstyrt med mekanisk rører og tilbakeløpskjøler, settes natriumcyanoborhydrid (54 g, 0,73 mol) i én porsjon. Efter at tilbakeløpet avtar (10 minutter) oppvarmes blandingen på et dampbad i ytterligere 20 minutter. Til den avkjølte reaksjonsblandingen settes ytterligere natriumcyanoborhydrid (5,4 g, 0,07 mol) og etylacetoacetat (28,6 g, 0,26 mol), og blandingen tilbakeløpsbehandles i 30 minutter. Denne sistnevnte .prosedyre gjentas ytterligere en gang.

Reaksjonsblandingen isoleres i.porsjoner ved at ca. 500 ml helles i 1 liter is-vann/500 ml metylenklorid, idet lagene separeres og den' vandige fasen tilbakevaskes med ytterligere metylenklorid (.100 ml).. (Denne ' prosedyre gjentas under anvendelse av 500 ml porsjoner inntil hele reaksjonsblandingen er opparbeidet).

Metylenklorid-lagene samles og tørres. (MgSO^), avfarves med trekull, filtreres og inndampes for å gi en gulfarvet olje.

Overskudd etylacetoacetat avdestiUeres (ved 130°C oljebad-temperatur og 1-5 mm trykk) og gir det rå etyl-3-(3,5-dimetoksyanilino)butyrat (en ravfarvet, viskøs olje);.

376 g (72% utbytte) som anvendes uten videre rensning.

Den har følgende spektral-karakteristika:

<1>H-NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 5,82-6,0 (m, 3H, aromatisk), 4,20 (q, 2H, ester metylen) , 3,80-4,00 (m,. 2H, -NH og -N-CH-CH3) , 3,78 (s, 6H, -0CH3), 2,40-2,55 (m, 2H, -CH2C00Et). 1,78

(d, 3H, metyl) og 1,29 (t, 3H, metyl).

Fremstilling B

dl- etyl- 3-( 3, 5- dimetoksyanilino) heksanoat

Ved å følge fremgangsmåten fra Fremstilling A får man, ved kondensering av 3,5-dimetoksyanilin-hydroklorid og etyl-butyrylacetat, etyl-dl-3-(3,5-dimetoksyanilino)-heksanoat. Dette omdannes.til hydroklorid-saltet ved tilsetning av hydrogenklorid■til en metylenkloridoppløsning derav, sm.p. 127-129,5°C. Omkrystallisasjon fra cykloheksan/benzen

.(5:1) gir den analytiske prøve', sm.p. 126-128,5°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>25<0>4<N>HC1: C 57,91; H 7,90; N 4,22%

Funnet: C 57,89; H 7,7 4; N 4,40%

m/e - 295 (m + )

^-H NMR (&0 MHz) (CDC13) ppm (6): 10,76-11,48 (b, variabel,

2H, NH2+), 6,77 (d, J = 2 Hz, 2H, meta H), 6,49, 6,45 (d av d,

J = 2Hz, 1H, meta H) , 4,08 (q, 2H, 0CH2), 3,77 (s, 6H [OCH^), ca. 3,5-4,8 . (m, 1H, CH-N) , 2,90 (t, 2H, CH2-O0) , ca. 1,4-2,2 (m, 4H, [CH2]2.) , 1,21 (t, 3H, O-C-CI^), 0,84 (t, 3H, -C-CH3).

Fremstilling C

dl- etyl- 3- [ 3, 4- dimetoksy- N- etoksykarbonyl) anilino] butyrat Metode. A

Etylklorformiat (71,4 ml, 0,75 mol) settes dråpevis i løpet av 45 minutter til en blanding av ety1-3-(3,5-dimetoksy-ani lino)butyrat (159,8 g, 0,598 mol), metylenklorid (100 ml)

og pyridin (100 ml, 1,24 mol) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres i 40 minutter efter tilsetningen av etylklorformiatet og helles derefter over i en blanding av kloroform (750 ml) og is-vann (500 ml). Kloroformlaget fraskilles, vaskes suksessivt med 10%. saltsyre (3 x 500 ml), mettet, vandig natriumbikarbonat (1 x 300 ml) og mettet vandig natriumklorid (1 x 400 ml) og tørres derefter (MgSO^). Residuet avfarves derefter med aktivt trekull og'konsentreres under redusert trykk til en olje (215 g). Produktet anvendes som det er.

Metode B

Under en positiv nitrogenatmosfære omrøres en blanding

av ety1-3-(3,5-dimetoksyanilino)butyrat (376 g, 1,4 mol), metylenklorid (1,4 liter) og vannfritt kaliumkarbonat (388,8 g, 2,81 mol) og avkjøles i et isbad til.0-5°C. Etylklorformiat

■ (153 g, 1,41 mol) tilsettes i en porsjon.. Blandingen får oppvarmes til romtemperatur over en periode på 1 time, etylklorformiat (153 g, 1,41 mol) tilsettes en gang til, og blandingen tiIbakeløpsbehandles på et dampbad i 1 time. Den

får derefter avkjøles til romtemperatur, og kaliumkarbonatet fjernes ved filtrering-. Det røde filtratet vaskes suksessivt

med vann (2 x 1000 ml), saltoppløsning (1 x 500 ml), tørres (MgSQ^) og avfarves derefter og inndampes under redusert trykk for å gi 439 g av råproduktet som anvendes uten ytterligere rensning.

<1>H NM R (60 MHz) (CDC13) ppm .(6): 6,2-6,42. (m, 3H, aromatisk), 4,65 (sekstett, ,1H, -N-CH-, CH3) , -4,10-4,15 (2 kvartetter, 4H, ester-metylengrupper), 3,70 (s, 6H, -0CH3), 2,30-2,60 (m, 2H,

-CH2C00Et) , 1,00-1,40 (m>9H, .3'metyl) .

Fremstilling. D

dl- 3-]( 3, 5- dimétoksy- N- etoksykarbonyl) anilino] smørsyre Me. tode A

Ety 1.-3- [ (3 , 5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl) anilino] -butyrat (202 g, 0,595 mol), vandig natriumhydroksyd (595 ml IN) og etanol (5 95 ml) blandes og omrøres ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen konsentreres til et volum på ca. 600 ml under redusert trykk, og konsentratet fortynnes med vann til et volum på 1200 ml og ekstraheres med etylacetat (3 x 750 ml) . Det vandige, lag surgjøres derefter med 10% saltsyre til pH 2 og ekstraheres igjen med etylacetat (3 x 750 ml).. Disse siste ekstrakter samles, vaskes med saltoppløsning, tørres (MgSO^), filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelproduktet som en olje. (163,5 g, 88,2%).

Metode B

En 5 liters, 3-halset, rundbunne-t kolbe utstyrt med mekanisk rører og tilbakeløpskj øler,' fylles med en oppløsning av. etyl-3-[ ( 3 , 5-dimetoksy-N-etoksykar'bonyl) anilino] butyrat (439 g, 1,41 mol) i etanol (2 liter). Natriumhydroksyd (2 liter IN) tilsettes, og blandingen tilbakeløpsbehandles på dampbad i 3 timer. ' Reaksjonsblandingen helles over i 5 liter is-vann og ekstraheres i en liters porsjoner med dietyleter (500 ml/porsjon). Det vandige lag avkjøles ved tilsetning av ca. 1 liter is og surgjøres derefter med konsentrert saltsyre (1,75 ml, 2,1 mol). Dette ekstraheres i 1 liters porsjoner med metylenklorid (250 ml/porsjon)'- Metylenklorid-lagene samles og tørres over magnesiumsulfat, avfarves med tre kull og inndampes til tørrhet for å gi en viskøs, gul olje. Krystallisasjon fra eter/cykloheksan (1:2) gir 224 g (55,3%) krystallinsk produkt, sm.p. 78-80°C. Dette anvendes uten ytterligere rensning i de følgende trinn.

<1>H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 6,24-6,53 (m, 3H, aromatisk), 4,65 (sekstett, 1H, -N(C00C„Hc)CH(CH0)-CH C00CoHc), 4,10

2 b J 2 2 b

(kvartett, 2H, ester-metylen) , 3,78 (s, 6H, 0CH3) , 2,40-2., 60 (m, 2H, -CH2.C00H) , l,18(t), 1,28 (d, 6H, metyl), 10,8 (bs, ■ variabel, 1I-I, C00H) .

MS (mol. ion) m/e - 311.

En analytisk prøve, oppnådd ved omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan (1:5), smeltet ved 89-91 C.

Analyse:

Beregnet for C^<H>^<OgN:>C 57 , 86; H 6,80; ■ N 4,50%

Funnet: C 58,08;- H 6,65; N 4,46%.

Fremstilling E.

d- og 1- 3[( 3, 5- dimetoksy- 4- N- etoksykarbonyl) anilino]-

smørsyre

En blanding av dl-3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)-anilino]smørsyre (136,6 g, 0,44 mol) og efedrin (72,5 g,

0,44 mol) oppløses i metylenklorid (500 ml). Metylenkloridet fjernes derefter i vakuum for å gi 1-efedrin-saltet av dl-3-[ (3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)anilino]smørsyre som en olje

2 5

[a]D = -20,0 (c = 1,0, CHC13). Tilsetning av eter (1500 ml) forårsaker utkrystallisering av et hvitt, fast stoff som 'fraskilles ved filtrering og tørres (102 g), sm.p. 114-116°C.

Omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan (1:1) gir 71,1 g (34%)

■ av 1-efedrin-saltet av 1-3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)-anilino]smørsyre; sm.p. 126-127°C. Analyse:

Beregnet for C25H36°7N2: C 63'0C?'' H 7'6.1;' N 5,88%

Funnet: C 62,87; H 7,64; N 5,88%.

[a]<25>= -43,5° (c = 1,0, CHC13)..

1-efedrin-saltet av 1-isomeren omrøres i en blanding

av etylacetat (1000 ml) og 10%ig saltsyre (400 ml) i 10 minutter. Den organiske fase fraskilles, vaskes med 10%ig saltsyre

(2 x 400 ml), tørres og konsentreres under redusert trykk til en olje, Krystallisasjon av oljen fra etylacetat/heksan (400 ml,.

7

1:1) gir 34,6 g 1-3-[(3,5-dimetoksy-N^etoksykarbonyl)anilino]-smørsyre, sm.p. 96-97°C. Analyse:

Bereg-net for C15H2]OgN: C 57 ,86; H 6,80; N 4,50%

Funnet: C 57,90; H 6,66; N 4,45%.

[a]<25>-25,4° (c = 1,0, CHC13).

Moderluten som er tilbake efter omkrystalliseringen

av 1-efedrin-saltet av 1-isomeren behandles med saltsyre som beskrevet ovenfor for å gi rå d-3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl) anilino] smørsyre . Behandling av den rå syre med d-efedrin gir, efter omkrystallisering fra eter, d-éfedrin-saltet av d-isomeren, sm.p. 124-125°C.

Analyse:

Be-regnet for C25H36°7N2: C 63'00'11 7'61'" N 5,88%

C 62 , 82 ; H 7 ,47 ; N 5,97%.

[a]25= +.44,0° (c = 1,0, CHC13). d-efedrin-saltet omdannes til d-3-[ (3,5-dimetoksy-N-etoksykarbony1)anilino]smørsyre på samme måte som beskrevet ovenfor for omdannelse av 1-efedrin-saltet.til den frie syren. Sm.p. 96-97°C efter omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan (3:5) . Analyse:

Beregnet for C^H^O^: C 57,86; H 6,80; N 4,50%

Funnet: C 57,95; H 6,57; N 4,35%.

[a]<25>= +25,3° (c = 1,0, CHC13) .

Fremstilling F

Metyl- 3-( 3, 5- dimetoks yanilino)- propionat

En blanding av 3,5-dimetoksyanilin (114,9 g, 0,75 mol, metylakrylat (69,73 g, 0,81 mol) og iseddik (2 ml) tilbakeløps-behandles i 20 timer. Tilbakeløpsbehandlingen avbrytes, og reaksjonsblandingen konsentreres og destilleres derefter i vakuum for å gi 106,8 g (73,9%) av tittelproduktet, k.p. 174-179°C (0,7 mm).

<X>H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 5,62-5,95 (m, 3H, aromatisk), 4,1 (variabel, bs, 1H, -NH), 3,74 (s; 6H, -0CH3), 3,68 (s, 3H,. C00CH3) 3,41 og 2,59 (to 2H tripletter, -NCH2CH2C02).

Gjentagelse av denne fremgangsmåten, men anvendelse

av den passende anilin-reaktant istedenfor 3,5-dimetoksyanilin,

"' gir følgende forbindelser.

Fremstilling G

Metyl- 3-( 3, 5- dimetoksyanilino) alkanoater

Fremgangsmåten ifølge Fremstilling F gjentas under anvendelse av den passende ester.R^R^C^CH-COOCH^ istedenfor metylakrylat og den passende beskyttede anilin-reaktant for å gi følgende forbindelser.

Når R,- er. hydrogen oppnås samme produkter ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling A, men under anvendelse av metyl-acetoacetat og metylpropionylacetat istedenfor etylacetoacetat og den passende beskyttede anilin-reaktant.

Fremstilling H

dl- metyl- 3-([ 3- hydroksy- 5-( 5- fenyl- 2- pentyl) 1anilino)-

propionat

•'En blanding av 3-hydroksy-5-(5-f eny 1-2-pentyl) -anilin (1,0 g)., metylakrylat (345 mg) og eddiksyre (0,1 ml) oppvarmes ved 106-110°C natten over.. Det avkjølte residuum oppløses i 100 ml etylacetat og vaskes to ganger med 100 ml mettet natriumbikarbonat-oppløsning. Den organiske fasen tørres derefter (MgSO^) og inndampes til et rått residuum som kromatograferes på 130 g silikagel under anvendelse av benzen-eter (2:1)' som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare urenheter, oppsamles- 540 mg (40%) dl-metyl-3-([3-hydroksy-5-(5-fenyl-2-pentyl)]anilino)propionat. Det har følgende spektral-kårakteristika: 1H NMR (60 MHz) ' (CDC13) ppm (6): 7,14 (s, 5H, aromatisk),. 5,83-6,13 (m, 3H, aromatisk), '3,66 (s, 3H,'-C00CH3), 3,37

(t, 2H, -NCH2), 2,16-2,78 (m, 5H, -CI^COO og benzylisk) ,

1, 28-1, 69 (m, 4H, - (CH2.) 2'-) , 1,11 (d, 3H, >-CH3), 4,4-5,2 og 1,28-2 ,78 (variabel,. III, NH, OH) .

m/e - 341 (m+) .

- Fremstilling I

Metyl- 3-[( 3, 5- dimetoksy- N- etoksykarbonyl) anilino] propionat

Etylklorformiat (2,0. g, 8,4 mmol) settes dråpevis i

løpet av 10 minutter til en blanding av mety1-3-(3,5-dimetoksy-ani lino) propionat (1,0 ml, 10,5 mmol), metylenklorid (5 ml) og pyridin (5 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres ved 0°C i 20 minutter efter tilsetningen av etylklorformiatet og derefter ved romtemperatur i ytterligere 20 minutter og helles derefter over i en blanding av metylenklorid- (75 ml) og is-vann (50 ml). Metylenklorid-laget fraskilles, vaskes suksessivt med 10% saltsyre (2 x.50 ml),

mettet vandig natriumbikarbonat (1 x 30 ml) og mettet vandig natriumklorid (1 x 40 ml) og tørres (MgSO.^) . Det avfarves der^efter med aktivt trekull og konsentreres under redusert trykk til en olje (2,72 g) . Produktet anvendes som det er. -

Tilsvarende omdannes dl-metyl-3-[3-hydroksy-5-(5-fenyl-2-pentyl) ani lino] propionat til dl-me.tyl-3-( [3-hydroksy-5-(5-fenyl-2-pentyl)-N-etoksykarbonyl]anilino)propionat, og de følgende forbindelser fremstilles fra forbindelser fremstilt i henhold til Fremstillingene F og G ved omsetning med det passende alkylklorformiat eller en annen' reaktant med formelen R^Br hvor Rg er forskjellig fra hydrogen:

Fremstilling J

3-[( 3, 5- dimetoksy- N- etoksykarbonyl) anilino]- propionsyre

Metyl-3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)anilino]-propionat (2,72 g, 8,36 mmol), vandig natriumhydroksyd (8,4 ml IN) og etanol (8,4 ml) blandes og omrøres natten over under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres derefter under redusert trykk til halvt volum, fortynnes med vann (35 ml) og ekstraheres derefter med etylacetat. Den vandige fasen surgjøres til pH 2 med. 10% saltsyre og ekstraheres med metylenklorid (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter vaskes med salt-oppløsning, .tørres (MgSO^) og konsentreres for å gi produktet som en olje (2,47 g) som anvendes som den er.

.På samme måte hydrolyseres de andre forbindelsene

fra Fremstilling I til sine tilsvarende alkansyrer med formelen:

Fremstilling K

l- karbetoksy- 5, 7- dimetoksy- 4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin

En blanding av 3-[(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)-ani lino] propionsyre (1,10 g, 3,7 mmol) og poly fos f orsyre ('4 g) oppvarmes ved'65°C i 45 minutter under en atmosfære av nitrogen og avkjøles derefter- til 0°C. Blandingen opptas derefter i en blanding av metylenklorid og vann (200 ml 1:1).

Det organiske lag fraskilles, og den vandige fase ekstraheres påny med.metylenklorid (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter vaskes med mettet natriumbikarbonat (3 x 100 ml), salt-oppløsning (1 x 100 ml) og tørres derefter (MgSO^). Konsentrering av den tørrede ekstrakt gir produktet som en olje som krystalliserer fra benzen. Utbytte = 645 mg, sm.p. 109-111°C.

Analyse-:

Beregnet for<C>^<H>^<O>^<:>C 60,21; H 6,14.; N 5,02%

Funnet: C 60,11; H 6,14; N-4,80%.

Fremstilling L

5, 7- dihydroksy- 4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin

En blanding av iseddik (60 ml), 48% bromhydrogensyre

(60 ml) og l-karbetoksy-5,7-dimetoksy-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (4,0 g, 14,3 mmol) tilbakeløpsbehandles natten over og konsentreres, derefter i vakuum til en mørk olje. Oljen oppløses i vann (50 ml), og den vandige oppløsningen nøytrali-seres til pH 6-7 med IN natriumhydroksyd. En mettet opp-løsning av saltvann (50 ml) tilsettes, og den resulterende blanding ekstraheres med etylacetat (3 x 150 ml). Ekstraktene samles, tørres (MgSO^) og konsentreres under redusert trykk

til en olje. Oljen opptas i benzen-etylacetat (1:1), og oppløsningen helles på en silikagelkolonne. Kolonnen elueres med et volum av benzen som er like volumet av kolonnen, og-derefter med benzen-etylacetat (250 ml, 4:1) og benzen-etylacetat (250 ml, 1:1). Fraksjoner (75 ml) oppsamles. Fraksjonene 4-9 samles og inndampes under redusert trykk. Det oljeaktige residuum krystalliseres fra etanol-heksan . (1:10) .

Utbytte. = 1,86 g, .sm.p. 166-169°.Ytterligere omkrystallisering hever smeltepunktet til 171.-172,5°C.

m/e - 179 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for CgHg03N: C 60,33;. H 5,06; N 7,82%

Funnet: C 60,25; H 4,94; N 7,55%.

Ved fremgangsmåten, ifølge Fremstilling K og denne fremgangsmåte omdannes 3-( [3-hydroksy-5-(5-feny1-2-pentyl)-N-etoksykarbonyl]anilino)-propionsyre til 5-hydroksy-7-"(5-fenyl-2-pentyl)-4-okso-l,2 ,3, 4-tetrahydrokinolin, og de følgende forbindelser fremstilles fra forbindelsene fremstilt

i henhold.til Fremstilling J:

Fremstilling M

dl- l- karbetoksy- 5 , 7- climetoksy- 2- metyl- 4- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin

En oppløsning av 3-[ (3 ,'5-dimetoksy-N-etoksy'karbonyl) -1 anilino]smørsyre (4,0 g, 12,8 mmol) i kloroform- (2 ml) settes dråpevis under omrøring ti 1■polyfosforsyre (5,0 g) oppvarmet til 60°C på et dampbad. Reaksjonsblandingen holdes ved 60-65°C

i 2 timer og helles derefter over i. en blanding av is (100 g). og etylacetat (100 ml) . Det. vandige lag ekstraheres igjen med etylacetat (2 x 100 ml), og de samlede organiske ekstrakter vaskes suksessivt med mettet natriumbikarbonatoppløsning (3 x 100 ml), saltoppløsning (1 x 100 ml), pg tørres derefter over vannfritt magnesiumsulfat. Konsentrering av den tørrede ekstrakt under redusert trykk gir 2,6 g råprodukt.

Rensning utføres ved kolonnekromatografi av en benzen-, oppløsning av råproduktet (2,5 g) på silikagel (95 g).

Kolonnen elueres med et benzen-volum lik halvparten av volumet av kolonnen, fulgt av benz.en/etylacetat (1:1). Fraksjoner (40 ml) oppsamles. Fraksjonene 9-18 samles og inndampes i vakuum.for å gi 1,55 g av produktet som renses ytterligere ved omkrystallisering fra petroleter - 1,33 g, sm.p. 92,5-94°C.

Omkrystallisering av dette produkt fra varm etylacetat/ heksan (1:1). gir en analytisk prøve, sm.p. 94-95°C.

Analyse:

Beregnet for C. ,-H., n0cN: C 61,42; H 6,53; N 4,78%

Funnet: C 61,54; H 6,55; N 4,94%.

m/e - 293 (m + )

IR (KBr) - 5 , 85, 5 , 95 M .( >=0)

Fremstilling N

dl- 5, 7- dihydroksy- 2- metyl- 4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin Metode A

En blanding av iseddik (240 ml), 48%ig bromhydrogensyre'

(240 ml) og l-karbetoksy-5,7-dimetoksy-2-metyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrdkinolin (16,0 g, 55 mmol) tilbakeløpsbehandles natten over og konsentreres derefter i vakuum til en mørk olje.

Oljen oppløses i vann (200 ml), og den vandige oppløsningen nøytraliseres til pH 6-7 med IN natriumhydroksyd-. Et mettet oppløsning av. saltvann (200 ml) tilsettes, og den resulterende blanding ekstraheres med etylacetat (3 x 500 ml). Ekstraktene samles, tørres (MgSO^) og konsentreres under redusert trykk til en mørk olje (12,8 g). Heksan-etylacetat (10:1) settes til o-ljen, og de resulterende krystaller oppsamles ved filtrering (3,8 g) ;' sm.p. 158-165°C. Utgnidning av krystallene 1 etylacetat gir 1,65 g produkt;' sm.p. 165-168°C.

Ytterligere materiale utskilles fra moderluten ved henstand (2,9 g), sm.p. 168-170°C. Kolonnekromatografi av filtratet på silikagel under anvendelse av benzen-eter (1:1) som oppløsningsmiddel- gir ytterligere 4,6 g produkt,

sm.p. 167-169°C.

Ytterligere rensning oppnås ved omkrystallisering av produktet fra etylacetat; sm.p. 17 3-17 4°C.

Analyse:

Beregnet for C10H11°3<N:>C 62,16; H 5,74; N 7,25%

Funnet: C 62,00; H 5,83; N 7,14%.

m/e - 193 (m+) .

Metode B

En blanding av dl-3- [(3,5-dimetoksy-N-etoksykarbonyl)-anilino]smørsyre (100 g, 0,32 mol) og 48%ig bromhydrogensyre (500 ml)/iseddik (300 ml) oppvarmes i et oljebad ved 110°C i 2 timer. 01jebad-temperaturen økes derefter til 145°C, og oppvarmning fortsettes i ytterligere 2 timer. I løpet av den .siste opp<y>armningsperioden destilleres en azeotrop blanding (k.p. 42-110°C,^200-300 ml), og den dyprøde, homogene opp-løsningen får avkjøles til romtemperatur. Blandingen helles over i is-vann (3 liter) og eter (2 liter), lagene separeres, og den vandige oppløsningen vaskes med eter (2 x 1000 ml). Eterlagene.samJ.es og vaskes suksessivt med vann (2 x 1000 ml) , saltoppløsning (1 x 500 ml), mettet NaHCO^-oppløsning (4 x 250 ml) og saltoppløsning (1 x 500 ml) og tørres derefter (MgSO^). Avfarvning med trekull og inndampning av eteren gir et gult skum som omkrystalliseres fra ca. 30.0 ml metylenklorid for å gi 31,3 g (50, 4%) rent 5 , 7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-l, 2 ,'3 , 4-tet.rahydro-kinolin. Ytterligere produkt kan isoleres , fra moderluten ved si li.kage 1-kromat.ograf i .

H NMR (6.0 MHz)6(100 mg prøve/0,3 ml CDCl3/0,2 ml CD3SOCD3)

(ppm): 12,40 (s, 1H, C -OH), 5,72 (d, 2H, meta H), 5,38-5,60

(bs, _lH, C?-0H) , 3,50-4,00 . (m, 1H,:'C2H)/ 2,38-2,60 (m, 2H, C3~H2), 1,12 (d, 3H, metyl).

m/e - 193 (m + ) .

Analyse:

Beregnet for<C>10<H>11°3<N:>c 62,16; H 5,74; N 7,25%

Funnet: C 62,01; H 5 ,".85; N 7 ,02 %.

Tilsvarende omdannes metyl-dl-3-( [3-hydroksy-5-^ (5-fenyl-2-pentyl)]anilino)propionat til dl-5-hydroksy-7-(5-fenyl-2-pentyl)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin som renses ved kolonnekromatografi under anvendelse av silikagel og benzen/eter (5:1) som elueringsmiddel,

m/e - 309 (m + )

H NMR (60<MHz>) 6CDg1 (ppm): 12,22 (s, 1H, 50H), 7,14 (s,.5H,

C,H.-) , 6,04 (d, J=2,5Hz, 1H meta H), 5,87 (d, J = 2,5 Hz,

6 b

1H meta H), 4,19-4,60 (b, 1H, NH) , 3,48 (t, 2H, CI^N) , 2,18-2,89 (m, 5H, ArCH, .ArCH , CH2-C = 0) , 1,38-1,86 (m, 4H, -[CH^-), 1,13 (d, 3H, CH3) ,

etyl-dl-3- ( 3 , 5-dirnetoksyani'lino) heksanoat-hydroklorid til dl-5 ,7-dihydroksy-2-propy 1-4-okso-l, 2 , 3 , 4-tetrahydrokinol.in;

sm.p. 117-119°C (fra metylenklorid),

m/e - 221 (m ) , 135 (base-topp, m, - propyl) ,

1-3-[ (3,5-dimetoksy-(N-etoksykarbonyl)anilino]smørsyre til d-5,7-dihydroksy-2-mety1-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, sm.p. 167-168°C, [ a.]^ 5 +167,8° (c = 1,0, CI^OH) ,

m/e - 193 (m + )

Analyse:

Beregnet for<C>10<H>11°3<N:>c 62,16; H 5,74; N 7,25%

Funnet: C 61,87; H 5,62; N 6,9 6%,

og d-3-[3,5-dimetoksy-(N-etoksykarbonyl)anilino]smørsyre til 1-5,7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin, sm.p. 166-168°C, [ a]^<5>= -168,5° (c = 1,0, CH30H),

m/e - 193 (m<+>)

Analyse:

Beregnet for C10H11°3N: C 62,16; H 5,7 4; N 7,25%

Funnet: C 61,82; H 5,83; N 7,22%.

Fremstilling 0

Ved fremgangsmåtene ifølge Fremstillingene H-N fremstilles forbindelsene angitt i tabellen nedenfor fra de passende 3-hyd.rdksy-.5-(Z-W)-aniliner og de passende estere med formelen R^Rj-OCH-COOCH^ hvor hver av R^og R^ er hydrogen, metyl eller etyl.

Når Z inneholder en eter- eller tioeter-binding, anvendes selvsagt fremgangsmåten ifølge Fremstilling M for. cykli ser ings trinnet'.

Fremstilling P

dl- 5- hydroksy- 2- metyl- 7-( 2- hep tyloksy)- 4- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin

Kaliumhydroksyd-peHets (325 mg, 52 mmol) settes til en oppløsning av dl-5,7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (1,0 g, 52 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml). Blandingen oppvarmes langsomt til 100°C, og til den resulterende oppløsning settes dl-2-bromheptan (1,08 g, 60 mmol), alt på

en gang- under god omrøring. Efter 10 minutter tilsettes ytterligere kaliumhydroksyd (160 mg), fulgt av ytterligere dl-2-bromheptan (500 mg). Tilsetning av kaliumhydroksyd og dl-2-bromheptan ble gjentatt enda to gangertidet 80 mg kaliumhydroksyd og 250 mg dl-2-bromheptan ble anvendt hver gang. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 10 minutter og av-kjøles derefter. Kloroform (50 ml) og vandig natriumhydroksyd (25 ml IN) tilsettes, blandingen omrøres i 10 minutter og lagene separeres. Kloroform-ekstraksjonen gjentas, og ekstraktene samles, tørres (MgSO^) og konsentreres under redusert trykk til en mørk olje. Oljen kromatograferes på silikagel (120 g) under anvendelse av benzen som oppløsningsmiddel. Fraksjoner på hver 30 ml oppsamles. Fraksjonene 12-18 samles og konsentreres under redusert trykk til en lysegule olje (850 mg) som krystalliserer ved henstand. Det ønskede produkt fraskilles ved filtrering og omkrysalliseres fra varm heksan, sm.p. 7 6-77°C.

Fremgangsmåten ovenfor gjentas i 20-dobbel skala, men under anvendelse av benzen-etylacetat (9:1) som kromatografisk oppløsningsmiddel.. Fraksjoner på hver 750 ml oppsamles. Kombinasjon av•fraksjonene 2-6 gir 32 g av en olje som

delvis krystalliserer fra heksan ved henstand og avkjøling og gir 18,2 g produkt. Ytterligere 3,2 g oppnås ved at moderluten konsentreres og får stå kaldt. Total utbytte = 21,4 g.

■ Analyse: Beregnet for C 7H2503N: C 70,07; H 8,65; N 4,81%

Funnet: C 69,82; H 8,67;. N 4,93%.

m/e - 291 (m )

IR (KBr): 6,01 p (=0)

Tilsvarende omdannes 5,7-dihydroksy-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin til dl-5-hydroksy-7-(2-heptyloksy)-4-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin i form av en olje.

<I>H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 13,3 (s, 1H, fenolisk),

5,5 og. 5,7 (d, 2H, J = 2Hz, aromatisk), 4,6 :(bs, 1H, -NH) , 4,1-4,6 (m, 1H, -0-CH-), 3,3 (t, 2H, J = 7Hz, -CH2-), 2,6

(t, 2H, J - 7Hz, -CH2~), 2,0-0,7 (m, gjenværende protoner).

Fremstilling Q.

De følgende forbindelser fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge Fremstilling P, men under anvendelse av

den passende Br-(alk.-,) ^-W reaktant og det passende 5,7-dihydroksy-2-R^R,--4-okso-l, 2 , 3 , 4-tetrahydrokinolin eller 5-hydroksy-7-tiol-2-R4R,--4-okso-l, 2 , 3 , 4-tetrahydrokinolin.

Fremstilling R

dl- 5- hydroksy- 2- metyl- 7-( 5- fenyl- 2- pentyloksy)- 4- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin

■'En blanding av 5-f eny 1-2- (R, S) -pentanol (16,4 g,

100 mmol), trietylamin (2 8 ml, 200 mmol) og tørr tetrahydrofuran (80 ml) under en nitrogenatmosfære avkjøles i et is/vann bad. Metansulfonylklorid (8,5 ml, 110 mmol) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) tilsettes dråpevis med en slik hastighet at temperaturen i det vesentlige holdes konstant. Blandingen får oppvarmes til romtemperatur og blir derefter filtrert for å fjerne tr-ietylaminhydroklorid. Filterkaken vaskes med tørr tetrahydrofuran, og samlet vaskevæske og filtrat inndampes under redusert trykk for å gi produktet som en olje. Oljen oppløses i kloroform (100 ml) ,. og oppløsningen vaskes med vann (2 x 100 ml) og derefter med mettet saltoppløsning (1 x 20 ml). Avdampning

av oppløsningsmidlet gir 21,7 g (89,7%) utbytte av mesylatet av dl-5-feny1-2-pentanol.som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.

En blanding av dl-5,7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-k,2,3,4-tetrahydrokinolin (1,0 g, 5,2 mmol), kaliumkarbonat (14,35 g, 0,104 mol), N,N-dimetylformamid (60 ml) og dl-5-feny1-2-pentanol-mesylat (13,68 g, 57 mmol), under en nitrogenatmosfære, oppvarmes til 80-82°C i et oljebad i 1,75 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og helles derefter over i is/vann (300 ml). Den vandige oppløsningen ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml),.og de samlede ekstrakter vaskes suksessivt med vann (3 x 50 ml) og mettet saltoppløsning (1 x 50-ml). Ekstrakten tørres derefter (MgS04),•avfarves med' trekull og inndampes.for å gi produktet,

m/e - 339 (m + ) .

Fremgangsmåten ovenfor gjentas under anvendelse av 114,8 g (0,594.mol) dl-5,7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, 612 ml N,N-dimetylformamid, 174,8 g (1,265 mol) kaliumkarbonat og 165,5 g (0,638 mol) dl-5-fenyl-2-pentanol-mesylat. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i isvann (4 liter), og den vandige oppløsningen ekstraheres med etylacetat (2 x 4 liter). De samlede ekstrakter vaskes med vann (4x2 liter), saltoppløsning (1x2 liter) og tørres (MgSO^). Inndampning gir 19 6 g av tittelproduktet som anvendes uten ytterligere rensning.

<1>H NMR (60 MHz) (CDC1 ) ppm (6): 12,73 (s, 1H, OH), 7,22 (s, 5H, aromatisk), 5,80 (d, J = 3 Hz, 1H, meta- H) , 5,58 (d, J = 3Hz, 1H, meta H), 1,25 (d, 6H, CH.J-CH-N og CH-CH-0-), 1,41-4,81

(m, 11H, gjenværende protoner).

Fremstilling S

dl- 5- hydroksy- 7-( 5- feny1- 2- pentyloksy)- 4- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin

Gjentagelse av fremgangsmåten ifølge Fremstilling R, men med anvendelse av 5,7-dihydroksy-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin istedenfor 5,7-dihydroksy-2-metyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, gir dl-5-hydroksy-7-(5-fenyl-2-pentyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin som en olje i 74% utbytte, m/e - 325 (m+) .

Analyse:

Beregnet for C20H2 3N°3: C 73'70; H.7,12; N 4,31%

Funnet: C 7 3,6 9; H 7,15; N 4,08%.

<1>H NMR (60MHz) (CDCl-j) ppm (6): 12,6 (bs, 1H, fenolisk),

7,3 (s, 5H, aromatisk), 5,8 (d, 1H, aromatisk, J = 2Hz), 5,6 (d, 1H, aromatisk, J = 2Hz) ," 4,7-4,1 (m, 2H, NH og 0-CH) ,

3,5 (t, 2H, CH2, J = 7Hz), 3,1-2,1 (m, 4H, 2-CH2~), 2,1-1,5 (m, 4H, 2-CH2) ,- 1,3 (d, 3H, -CH-CH3, J = 6Hz).

Tilsvarende alkyleres dl-5 , 7-dihydroksy-2—metyl--4-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (27 g, 0,14 mol) med 4-fenylbutyl-metansulfonat (35,2 g, 0,154 mol) for å gi 41,1 g (90%) av det ønskede dl-5-hydroksy-2-metyl-7-(4-fenylbutyloksy)-4-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin, sm.p. 88-90°C. Omkrystallisering fra etylacetat-heksan (1:2)' gir en analytisk prøve, sm.p. 90-91°C.

Analyse: Beregnet for C2QH23<0>3N: C 73, 82, H 7 ,12, N 4,30%

■Funnet: C 73,60, H 7,09, N 4,26%. m/e - 325 (m + ) •

<1>H NMR (60 MHx) (CDC±3) ppm (6): 12,58 (s, IK, -OH) , 7,21

(s, 5H, C,HJ, 5,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H, meta H) , 5,5 (d,

DD

J = 2,5 Hz, 1H, meta H), 4,36 (bs, 1H, NH), 3,33-4,08 (m, 3H, -6-CH2, -CH-N) , 2 ,29-2 , 83 (m, 4H, -CH2-C = 0, CgH^CIj^), 1,51-1,92 (m, 4.H, -[CH^), 1,2 3 (d, 3H, CH3~).

Tilsvarende gir alkylering av d-5,7-dihydroksy-4-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin med d-2-oktylmetansulfonat d-5-hydroksy-2-metyl-7 - (2 - (R) -oktyloksy) - 4-okso-l, 2,, 3,4-tetrahydrokinolin, sm.p. 64-68°C, [a]25 = +110,2° (c = 1,0, CHC13), og alkylering av dl-5,7-dihydroksy-2-propyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin med dl-5-fenyl-2-pentanol-mesylat, dl-5-hydroksy-7-(5-feny1-2-pentyloksy)-2-propy1-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; m/e - 367 (m<+>).

Fremstilling T

De følgende forbindelser fremstilles fra de passende reaktanter ved fremgangsmåtene ifølge Fremstillingene P og R.

Fremstilling U

dl- 1- formy1- 5- hydroksy- 3- hydroksynretylen- 2- metyl- 7-( 2- heptyloksy)-4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin

Til natriumhydrid (18,2 g, 0,38 mol), oppnådd ved at

.50% natriumhydrid i mineraloljedispersjon vaskes med pentan, settes dråpevis, i løpet av en'halv time, en oppløsning av dl-5-hydroksy-2-metyl-7-(2-heptyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (.11,1 g, 0,038 mol) i etylformiat (110 g, 1,48 mol). Det fremkalles en eksoterm reaksjon med kraftig utvikling av hydrogen og dannelse av et gult bunnfall. Reaksjonsblandingen avkjøles, eter (750 ml) tilsettes, og den resulterende blanding oppvarmes derefter under tilbakeløp og omrøres i 3. timer. Blandingen avkjøles derefter til 0°C og nøytraliseres ved tilsetning av IN saltsyre (400 ml) . Eterlaget fraskilles., og'den vandige fase ekstraheres med eter (2 x 150 ml). Eterekstraktene samles,. vaskes suksessivt med mettet natrium-bikarbonatoppløsning (2 x 100 ml) og saltoppløsning (1 x 150 ml) og tørres derefter (MgSO^). Konsentrering av den tørrede ekstrakt gir en oransje skum (10,8- g) . Ytterligere 2,3 g oppnås ved surgjøring av natriumbikarbonat-vaskeoppløsningene med konsentrert saltsyre fulgt av ekstraksjon av den sure oppløsningen med eter (2 x 100 ml). Konsentrering av de samlede eter-ekstrakter efter tørring gir 2,3 g av produktet (totalt 13,1 g). Produktet anvendes som det er.

<1>H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 12,27 (bs, 1H, ArOH) , 8,8-11,9' (m, 1H,. variabel, =C0H) , 8,73 (s, 1H, N-CHO) , 7,41

(s, 1H, =CH), 6,32 (s, ,21-1, aromatisk), 5,52 (q, 1H, -CH-N) , 4,18-4,77 (m, 1H, -O-CH) , 0,6-2,08 (m, 17H, CH3-C-C5H1;Log CH3-C-N).

Tilsvarende omdannes dl-5-hydroksy-2-metyl-7-(5-fenyl-2-pentyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin til dl-1-formy1-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2-mety1-7-(5-feny1-2-penty1-oksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin,

1R NMR: (60 MHz) (CDClg) ppm (6): 12,22 (bs , 1H,. ArOH) , 8,8-11,6 (variabel, 1H, =C0H), 8,64_(s, 1H, -CHO), 7,21

(bs, skulder ved 7,30, 6H, aromatisk og =CH), 6,23 og 6,17

(to 1H dubletter, J = 2Hz, meta), 5,42 (bq, 1H, N-CH), 4,18-4,70 (m, 1H, -OCH), 2,4-3,0 (m, 2H, Ar-CH2), 1,53-2,0

(m, 4H, -(CH2)2-), 1,29 . (overlappende dubletter, 6H, CH3"C-N

og CH3-C-0), dl-5-hydroksy-7-(2-heptyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin omdannes til dl-l-formyl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-7-(2-heptyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i form av en

olje,

<1>H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 12,1 (bs, 1H, fenolisk), 8,8

(s., 1H, -N-CH0) , 8,1 (s, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 6,1 (s, 2H, aromatisk), 4,5 (bs, 2H, -CH'2-) , 4,2-4,8 (m, -0-CH2-) , 2,0-0,7 (gjenværende protoner), dl-5-hydroksy-7-(5-penty1-2-pentyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin omdannes til dl-l-formyl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-7-(5-feny1-2-pentyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin,

1H NMR (60 MHz) (CDC13> ppm (6): 12,4 (bs, 1H, fenolisk), 8,5

(s, 1H, CHO) , 7,2 (m, 6H., aromatisk og =CH-) , . 6,2 (m, 2H, aromatisk), 4,5 (s, 2H, - CE^) , 4,4 (m, 1H, -CH-CH3) , 2,6

(bt, 2H, -CH2-), 1,7 (m, 5H, gjenværende protoner), 1,3 (d, 3H,

-CH-CH3, J = 6Hz),

og dl-5-hydroksy-2-metyl-7-(4-fenylbutyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin omdannes til dl-l-formyl-5-hydroksy-3-hydroksy-metylen-2-mety1-7 -(4-fenylbutyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, sm.p. 132-135°C (fra heksan). Omkrystallisasjon fra varm metanol'gir en analytisk prøve, sm.p. 131-132°C.

Analyse:

Beregnet for<C>22H2305N:- C 69,27, H 6,08, N 3,67%

Funnet: C 69,25, H 5,88, N 3,88%.

m/e - 381 (m<+>)'

<1>H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 12,4-13,6 (m, H, =-</0H>)

12,26 (s, 1H, 5-OH)-, 8,62 (s, 1H, -C(=0)-H), ca. 7,18-7,48

(m, 1H, =^H), 7,27 (s, 5H, Crb H5c), 6,26 (bs, 2H, meta H), 5,46 (q, 1H, CH-N) , 3,82-4,23 (m, 3H, -CI-^-O) , 2,49-2 ,80-

(m, 3H, ArCH2) , 1,67-2,02 (m, 4H, - [ CU ] -) , 1,27 (d, 3H, C.H3) .

Fremstilling V

dl- l- formy1- 5- hydroksy- 2- mety1- 7-( 5- feny1- 2- pentyloksy)- 4- okso-3-( 3- oksobutyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin

Tilen oppløsning av dl-l-formyl-3-hydroksymetylen-5-hydroksy-2-metyl-7-(5-fenyl-2-pentyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (229 g, ca. 0,58 mol) i metanol (880 ml)

under en nitrogenatmosføre settes trietylamin (27,2 ml) under

omrøring. Metylvinylketon (97,0 ml) tilsettes derefter, og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur.

Omsetningen er nu fullført, og man har fått en

blanding av tittelforbindelsen og' dl-1,3-diformyl-5-hydroksy-2-mety1-7-(5-feny1-2-pentyloksy)-4-okso-3-(3-oksobuty1)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin. Følgende trinn er nødvendig for å omdanne diformyl-forbindeIsen til denønskede tittelforbindelse.

Reaksjonsblandingen fortynnes med eter (6 liter) og vaskes derefter suksessivt med 10% vandig natriumkarbonat (4 x 1700 ml), saltoppløsning (1 x 2 liter1) og tørres derefter (MgSO^). Konsentrering av oppløsningen gir 2 38 g av en rødbrun olje. Oljen oppløses i metanol (1920 ml)., og oppløsningen avkjøles til 0°C. Kaliumkarbonat (21,2 kg) tilsettes, blandingen omrøres i -3 timer ved 0°C og behandles derefter med eddiksyre. (18,7 g) . ■ Metanolen fjernes under redusert trykk, og den resulterende

olje omrøres med vann (2 liter) og etylacetat (2 liter) i 10 minutter. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres med

etylacetat (1x2 liter), og de samlede etylacetat-oppløsninger vaskes'med vann (2x2 liter), saltoppløsning (1x2 liter) og tørres (MgSO^) . Konsentrering under redusert trykk- og kromatografi av konsentratet på silikagel (1,8 kg) gir 159 g av tittelforbindeIsen.

m/e - 437 (m + ) .

^-. H NMR (-60 MHz) (CDC13) ppm (6): 12 ,'7 (s, 1H, OH), 8,78 (bs,

1H, -CEO), 7,22 (s, 5H, aromatisk), 6,22 (bs, 211, meta H) ,

2,12, 2,07 (s, 3H, -CH3-C0-), 1,31 (d, 3H, -CH3"C-0-) og 1,57-5,23 (m, 13H, gjenværende protoner).

Tilsvarende behandling av 35 g (0,09 mol) dl-1-formyl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2-metyl-7-(4-fenyl-butyloksy)-4-okso-.1, 2, 3 , 4-tetrahydrokinolin gir 22,7 g (60%) dl-l-formyl-5-hydroksy-2-metyl-7-(4-fenyIbutyloksy)-5-okso-3-(3-oksobuty1)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin, sm.p. 101-103°C. Analytisk prøve oppnås ved omkrystallisasjon fra metanol, sm.p. 104-105°C

Analyse:

Beregnet for C25H2g05N: C 70,90, H 6,90, N 3,31%

Funnet: C 70,77, H 6,81, N 3,46%.

<1>H NMR (60 MHz) (CDCl-j) ppm (6): 12,88 (s, 1H, -OH) , 9,08

(bs, 1H, -CHO) , 7,29 (s, 5H, Cgl-^), 6,25 (bs, 2H, meta H) , 4,88-5,43. (m, 1H, -CHN) , 3,86-4,21 (m, 2H, -CH2-0-) , ca. 2,49-3,02

[m, 7H, ArCH2, - (CH2)2~C (=0)-, -CH-C( = 0)], 2,18 [s, 3H,

CH3-C(=Q)], 1,68-2,03 [m, 4H, -(CH^-], 1,13 (d, 3H, CH3).

m/e - 423 (m + ) ,

og dl-l-formyl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-7-(5-fenyl-2-pentyloksy)-2^propy1-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin gir dl-l-formyl-5-hydroksy-7-(5-fenyl-2-pentyloksy)-4-okso-3-(3-okso-butyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som anvendes som det er.

Fremstilling W

dl- l- formyl- 5- hydroksy- 2- metyl- 7-( 2- heptyloksy)- 4- okso- 3-( 3- okos-butyl)-!, 2 , 3 ,. 4- tetrahydrokinolin og dl- 1, 3- diformy 1- 5- hydroksy-2- metyl- 7- ( 2- heptyloksy)- 4- okso- 3-( 3- oksobuty1)- 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin

Til en oppløsning av dl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2-metyl-7-(2-heptyloksy)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (13,1 g, 37,7 mmol) i metanol (56 ml) og metylvinylketon (5,52 mg,

68. mmol) settes trietylamin (1,3 ml, 9,3 mmol).. Blandingen om-røres i 18 timer under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur og fortynnes derefter med eter (550 ml). Oppløsningen vaskes med 10% vandig natriumbikarbonatoppløsning (4 x 60 ml), fulgt av saltoppløsning (1 x 100 ml) og tørres (MgSO^). Fjernelse av eteren ved avdampning gir en mørk olje (16 g). Oljen opp-

løses i et minimalt volum benzen, og oppløsningen tilføres.på'

en kolonne av silikagel (500 g). Kolonnen elueres derefter med et volum benzen likt volumet av kolonnen. Elueringsmidlet endres derefter til 15% eter-benzen, og 100 ml fraksjoner oppsamles når det' første farvebåndet begynner å elueres av fra kolonnen. Fraksjonene 5-13 samles og konsentreres under redusert trykk for å gi dl-1,'3-diformyl-5-hydroksy-2-mety 1-7-(2-heptyloksy)-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin

som en gul olje (8,7 g).

Kolonnen elueres videre med 15% eter-benzen. Fraksjonene 19-37 samles og konsentreres under redusert trykk for å gi dl-l-formyl-5-hydroksy-2-metyl-7-(2-heptyloksy)-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som en olje (4,6 g). Ytterligere monoformy1-forbindelse oppnås på følgende måte: 1 g av diformy 1-forbindelsen omrøres med 20,0 mg kaliumkarbonat i metanol (25 ml) i 2 timer ved 0°C. Oppløsnings-

midlet avdampes derefter i vakuum, og residuet suspenderes i eter og filtreres. Filtratet konsentreres, og. residuet fordeles

mellom eter og vann. Det organiske lag fraskilles, og den vandige fase surgjøres med 10% saltsyre og ekstraheres med eter.. De samlede eter-ekstrakter vaskes suksessivt med mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørres derefter (MgSO^), filtreres og konsentreres for å gi ytterligere monoformyl-forbindelse.

Monoformy1-derivatet har følgende NMR-spektrum:

<1>H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 12,73 (s, 1H, ArOH), 8,87

(s, 1H, N-CHO), 6,12 (s, 2H aromatisk), 4,78-5,50 (m, 1H,

N-CH) , 4,11-4,72 (m, 1H, -0-CH), 2,21 (s, 3H, CH3-C(=0)-), 0. 63-3,12 (m, 22H, gjenværende hydrogen-atomer).

Tilsvarende fremstilles følgende forbindelser fra de passende reaktanter: dl-l-formyl-5-hydroksy-7-(2-heptyloksy)-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1, 2 , 3 , 4-tet.rahydrokinolin som en olje,

<1>H NMR(60 MHz) '(CDC13) ppm (6): 12,8 (s,. 1H, fenolisk), 8,7

(s, 1H, N-CHO), 6,1 (s, 2H, aromatisk), 4,1-4,6 (m, 1H, -0-CH), 4.1 (d, 2H, J = 5Hz, -CH2-) , 2,3-3,0 [m, 3H, CH2og CH-C'(=0)],. 2.2 [s, 3H, -C(=0)-CH3], 2,3-0,7 (gjenværende protoner), dl-1-formy1-5-hydroksy-2-mety1-7 -(5-feny1-2-pentyloksy)-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin,

<1>H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 12,68 (s, 1H, -OH), 8,82

(b, s, 1H, -C(O)H), 7,20 (b, s, 5H, C6 ,HoC), 6,18 (b s, 2H, aromatisk), 4,78-5,34 (m, 1H, -N-CH), 4,18-4,68 (m, 1H, -0-CH), 2,17 (s, 3H, -C(0)CH3), 1,30 (d, 3H,. -0-C-CH3), 1,12 (d, 3H,

-N-C-CH3) , 1,4-3,1 (m, UH, gjenværende H) . dl-1-f ormy l-5-hydroksy-7 - (5-feny.l-2-pentylo.ksy) -4-okso-3-(3-oksobutyl) -1,2,3, 4-tetrahydr'okinolin. m/e - 423 (m<+>

Som biprodukt får man i hver av disse fremstillingene også det. tilsvarende 1,3-diformy1-derivat.

Fremstilling- X

Ved fremgangsmåtene ifølge Fremstillingene U og W omdannes 5-hydroksy-2-R4~7-(Z-W)-4-okso-1,2,3,4-tetrahydro-kinolinene fra Fremstillingene 0, Q og T til forbindelsene med den nedenfor angitte formel hvor R^, R,-, Z qg W er som angitt under Fremstillingene 0, Q og T. Når Rg i tetrahydro kinolin-reaktantene er hydrogen, omdannes den til formy1 (CHO).

Fremstilling Y

dl- 5, 6, 6a, 7- tetrahydro- l- hydroksy- 6- 3- metyl- 3-( 5- feny1- 2-penty loksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on

En oppløsning av dl-l-formyl-5-hydroksy-2-metyl-7-(5-feny1-2-pentyloksy)-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (174 g, 0,398 mol) i metanolisk 2N KOH (5,9 liter) og metanol (5,9 liter) omrøres og oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur natten over under en nitrogenatmosfære. Til den avkjølte oppløsning settes dråpevis eddiksyre (708 g) under omrøring i løpet av 15' minutter. Den resulterende oppløsning konsentreres ved rotasjonsinndampning (i vakuum., vann-aspirator) til et halvfast stoff som filtreres og vaskes først med vann for å fjerne kaliumacetåt og derefter med etylacetat inntil all sort tjære er fjernet. Utbytte = 68 g (44%) gult, fast stoff, sm.p. 188-190°C. Omkrystallisasjon fra varm etylacetat gir det rene produkt, sm.p. 194-195°C.

m/e - 391 (m<+>)

Analyse:

.Beregnet for C25H29°3N: C 76'09' ■ H 7'47'N 3,58%

Funnet: C 7 6,43, H 7,48, N 3,58%.

1 TMS

H NMR (60 MHz) 6 (100 mg oppløst i 0,3 ml CD30D og

0,3 ml "CD3S (0) CD3) (ppm): 7,21 (s, 5H, aromatisk), 5,80

(s, 2H, meta H) , 1,20 (d, 6H, CH3.-CH0 og CH3-CH.-N) .

Fra moderluten oppnås en liten mengde av det tilsvarende aksiale metylderivat ved inndampning. Dette renses ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av benzen/eter (1:1) som eluerings.middel. Inndampning av eluatet og omkrystallisering av residuet fra eter/heksan (1:1) gir analytisk rent materiale, sm.p. 225-228°C.

R^-verdien ved. tynnskiktkromatografi på silikagel

•under anvendelse aV 2,5% metanol i eter som elueringsmiddel og synliggjøring med»"fast blue" er 0,34. 60-mety 1-derivatet viser Rf = 0,41.

m/e - 391 (m<+>)

H NMR (60 MHz) 6 (100 mg oppløst i 0,3 ml CD30C og 0,3 ml CD3S(0)CH3) (ppm): 7,19 (s, 5H, aromatisk), 5,75 (s, 2H,

meta H), 1,21 (d, 3H, CH3"CH0-) og 0,95 (d, 3H, CH3~CH-N).

Tilsvarende behandling av 22 g dl-l-formyl-5-hydroksy-2-metyl-7-( 4-f eny lbuty loksy) -4-okso-3^(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin gir 17,1 g (87%) dl-5,6,6a,7-tetrahydro-li-hydroksy-6-3-metyl-3- ( 4-f eny lbuty loksy) benzo [c].kinolin-9(8H)-on,. sm.p. 222-224°C. Analytisk prøve oppnås ved omkrystallisering fra metanol, sm.p. 224-225°C.

Analyse:

Beregnet for<C>24H27<0>3<N:>C 76,36, H 7,21, N 3,71%

Funnet: C 7 6,03, H 7,08, N 3,6 8%.

''"H NMR (60 MHz) . [1:1 blanding av (CD^SO og CD30D] : 1,24

(d, 3H, 6-0-CH )..

m/e - 377 (m )

Inndampning av moderluten gir 2,8 g (sm.p. 185-195°C) produkt som ved NMR blir vist å være en blanding av 6-j3-metyl-derivatet (ca. 40%) og dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-6-a-metyl-3-(4-feny1-butyloksy)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on.

<1>H NMR (60 MHz) [1:1 blanding av (CD-^SO og CD30D] : 1,2'4

(d, 1,2H, 6-0-CH3) og 0,95 (d, 1,8H, 6-a-CH3).

Fremstilling Z

dl- 5, 6, 6a, 7- tetrahydro- l- hydroksy- 6- 0- metyl- 3( 2- héptyloksy)-benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on

En oppløsning av dl-l-formyl-5-hydroksy-2-metyl-7-(2-heptyloksy)-4-okso-3-(3-oksobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-,

kinolin (4,5 g, 11,5 mmol) i metanol (150 ml) behandles med 2N metanolisk kaliumhydroksydoppløsning (150 ml). Blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og oppvarmes derefter ved tilbakeløpstemperatur under en nitrogenatmosfære.i 20 timer.

Den mørkerøde blandingen får avkjøles til romtemperatur, nøytraliseres med eddiksyre og konsentreres under trykk til ca. 100 ml. Konsentratet fortynnes med vann (400 ml), og det brunrøde faste stoff fraskilles ved filtrering, vaskes med vann .-og tørres (6 g) . Det utgnies først i eter og derefter i metanol, filtreres og tørres (1,96 g), sm.p. 223-229°C. Omkrystallisering fra varm metanol gir krystaller som smelter ved 235-237°C.

Analyse:

Beregnet for<C>21<H>2g<0>3<N:>C 73,43, H 8,51, N 4,08%

Funnet: C 73,22, H 8,30, N 4,11%.

Ytterligere, materiale oppsamles ved inndampning av alle .moderlutene og kloroformekstraksjon av den vandige oppløsningen fra hvilken det brunrøde råprodukt ble oppnådd, og påfølgende inndampning av ekstrakten. De samlede residuer renses ved silikagel-kromatografi under anvendelse av eter som elueringsmiddel.

Tilsvarende fremstilles de følgende forbindelser fra de passende reaktanter:

Fremstilling AA

Forbindelsene fra Fremstilling X omsettes i henhold til fremgangsmåten angitt i Fremstilling Z for å gi forbindelser med den nedenstående formel hvor.R^, R,., Rg, Z og W er som angitt i Fremstilling X..

Fremstilling BB

dl- 5, 6, 6a, 7, 10, 10a- heksahydro- 1- hydroksy- 6- 6- metyl- 3-( 2- heptyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on

En suspensjon av dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-6-B-metyl-3- (2-heptyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (1,0 g,

2,91 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) settes dråpevis via en tilsetningstrakt til en raskt omrørt oppløsning av litium

(0,1 g) i flytende ammoniakk (75 ml, destillert gjennom kaliumhydroksyd-pellets). TiIsetningstrakten renses med tetrahydrofuran (10 ml). Blandingen omrøres i 10 minutter, og derefter tilsettes fast ammoniumklorid for å få den blå farven til å forsvinne. Overskudd av ammoniakk får avdampe, og residuet opptas i vann (100 ml) og etylacetat (50 ml). Etylacetat-laget fraskilles, og den vandige fasen ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede ekstrakter vaskes med salt-oppløsning, tørres (MgSO^) og konsentreres under redusert trykk til et brunt, halvfast produkt (1,35 g). Utgnidning av det halvfaste stoff i pentan/eter (1:1) gir et lysebrunt, fast stoff (0,884 g), sm.p. 130-138°C.

Fremgangsmåten ovenfor gjentas, bortsett fra at det anvendes 1,84 g (5,36 mmol) av benzo[c]kinolin-9-on-reaksjonskomponenten, 0,184 g lit ium, 140 ml flytende ammoniakk og 45 ml tetrahydrofuran. Residuet (2,1 g) som er tilbake efter avdampning av ammoniakken, oppløses i benzen og tilføres til en kromatografikolonne (3,8 g x 61 cm) inneholdende silikagel (250 g) . Kolonnen elueres med' et volum avgasset benzen likt volumet av kolonnen, og derefter med 1700 ml avgasset benzen-eter (9:1). Fortsatt eluering (1100 ml)', gir et skinnende rødt eluat som konsentreres til et lys purpurfarvet fast stoff (580 mg) under redusert trykk og som utgnidd i benzen-eter (1:1) gir 370 mg fast stoff, sm.p. 154-156°C. Dette lagres mørkt under nitrogen. De isolerte faste stoffer er blandinger av cis- og. trans-formene av tittelforbindelsen.

m/e - 345 (m + )

"""H. NMR (100 MHz) (CDC13) ppm (6): 6,85 og 7,49 (1H, bred variabel, OH) , 5 , 67 , 5,71, 5,85 , 5 , 93 (d, J = 2Hz, 2H totalt, aromatiske hydrogener for cis/trans-blanding) , 0,90 (t, 311, endestilt CH^) , 1,12-4,43 (m, gjenværende H).

Fremstilling CC

Ved å' følge fremgangsmåten ifølge Fremstilling BB omdannes forbindelsene fra Fremstilling Z og AA til produkter med formelen

hvor R^, R,-, R og W er. som angitt under Fremstillingene Z og AA. Både cis- og trans-formene fremstilles.

Fremstilling DD Isomere 5 , 6 , 6a, 7 , 10, 10a- h. eksahydro- l- acetoksy- 6- j3- metyl- 3-( 2- heptyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- oner

Pyridin (2,2 ml) settes til en suspensjon av 5,6,6a,7,10,10a-heksahydro-l-hydroksy-6-B-metyl-3-(2-heptyloksy)benzo [c]kinolin-

Fremstilling EE

dl- trans- 5, 6, 6a- 8, 7, 10, 10a- a- heksahydro- l- acetoksy- 5- acetyl-6- 0- metyl- 3-( 5- feny1- 2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on 3,49 g (0,008 mol) dl-trans-5,6,6a-ø,7,10,10a-a-heksahydro-l-acetoksy-6-3-metyl-3- (.5-f eny 1-2-penty loksy) benzo [c] kinolin-9(8H)-on oppløses i 20 ml (alkohol-fri) kloroform, oppløsningen avkjøles i et is-vann-bad og tilsettes derefter 14 ml pyridin

(tørret over kaliumhydroksyd-pellets) fulgt av 0,95 ml (0,013 mol) acetylklorid oppløst i 5 ml kloroform. Den homogene oppløsningen omrøres derefter ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjons-■ blandingen helles på 50 ml is-vann og ekstraheres to ganger med kloroform (25 ml hver gang). De samlede organiske lag vaskes

med 25 ml mettet natriumbikarbonåt, 25 ml vånn, 25 ml salt-oppløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Rensning oppnås ved kromatografi (200 g Brinkman silikagel, oppløsningsmiddel: cykloheksan 3, eter 1) som gir 2,20 g (83,8% utbytte) av tittelforbindelsen ovenfor.

Analyse:

Beregnet for C2<gH>35<0>5<N:>C 72,90, H 7,39, N 2,80%

Funnet: C 72,69, H 7,48, N 2,49%.

IR (KBr): 2 , 90n (m),'3,38n (s), 3,48m (s), 5,62h (s), 5,78m (s), 6,00m (s) , 6,15m (s)., 6,30m (s).

m/e - 477 (m + )

H NMR (60 MHz) 6* ^ : 7,20 (m, 5H, arom.), 6,53 (d, 1H, C_2), 6,39 (d, 1H, C_4), 4,7*1-4,08 (m, 2H, metiner), 2,29 (s, 3H,

acetat Me), 2,02 og 2,04 (2s, 3H, amid Me), 1,25 og 1,23 (2d, 3H, C_gMe), 1,12 (d, 3H, sidekjede Me), 3,20-1,36 (variable gjenværende protoner).

Tilsvarende omdannes dl-cis-5,6,6a-0,7,10,10a-0-heksahydro-l-acetoksy-6-Ø-mety1-3-(5-feny1-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on til dl-cis-5,6,6a-0,7,10,lOa-Ø-heksahydro-l-acetoksy-■5-acetyl-6-0-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on.

Sm..p.. 125-128°C, utbytte .82%.

Analyse: Beregnet for C29I-I35<0>5<N:>C 72,90, H 7,39, N 2,80%

Funnet:' C 72,80, H 7,35, N 2,70%.

9(8H)-on (222 mg, 0,642 mmol) i eddiksyreanhydrid (2,2 ml) under en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres i 1,5 timer

ved romtemperatur og helles derefter på is (50 ml). Det gummiaktige stoff som utskilles ekstraheres med eter .(3 x 50 ml) , og de samlede ekstrakter vaskes først med vann (4 x 50 ml) og derefter med saltoppløsning (1 x 60 ml). Ekstrakten tørres (MgSO^) og inndampes under redusert trykk til en rød olje (250 mg) .

Oljen oppløses i minimalt med varm eter og tilsettes til en silikagel (45 g) kolonne, pakket og eluert med pentan-eter (3:1). Kolonnen elueres med pentan-eter. (3:1, 200 ml) . Eluering fortsettes, og fraksjoner (10 ml) oppsamles. Fraksjonene 2.2-32 samles og konsentreres til et skum (113,5 mg) som krystalliseres fra petroleter som hvite krystaller, sm.p. 112-114°C.

Fraksjonene 33-50 samles og konsentreres til et skum (89,7 mg) som omkrystalliseres fra petroleter som hvite krystaller,, sm.p. 78-82°C.

Produktene er de isomere mono-acetylerte forbindelsene. Ved denne fremgangsmåte omdannes forbindelsene fra Fremstilling CC til sine isomere 1-acetoksy-derivater.

Således fremstilles forbindelsene med den nedenstående formel

hvor R^ , R,., Rg, Z og W er som angitt i Fremstilling CC.

Ved å erstatte eddiksyreanhydridet med benzoesyreanhydrid, propionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid eller va.leriansyreanhydrid ved denne fremgangsmåten får man de tilsvarende isomere 1-benzoyloksy-, 1-propionyloksy-, 1-rbutyryloksy- og 1-valeryloksy-derivatene.

'«■

1H NMR (60MHz) 7,22 (m, 5H, arom.), 6,55 (2d, 2H, C2 og C4) , 5,02-4,62 "?m, 1H, C_6metin), 4,52-4,12 (m, 1H, si.dekjede-metin) , 2,28 (s, 3H, acetat-Me) , 2,11 og 2,13 (3H, amid-Me), 1,26 og 1,28 (3H, C_gMe), 1,22 (d, 3H, sidekjede-Me), 3,42-1,65 (variable gjenværende protoner).

IR (KBr): 2,95M (w), 3,43m (s), 5,.65m (s), 5,81m (s), 6,02m (s), 6,16p (s), 6,32m (s), 6,70m (s) .

m/e 477 (m + )

Fremstilling FF

dl- 5, 6, 6a- B, 7, 10, 1. 0a- a- heksahydro- l- acetoksy- 6- Q- metyl- 3-( 2- heptyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on

Fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling BB gjentas, bortsett fra at den anvendes dobbelte mengder av reaksjons-komponentene. Produktet. (2,22 g) acetyleres derefter direkte i henhold til fremgangsmåten i Fremstilling DD for å gi 2,35 g acetylert produkt. Produktet utgnis i pentan-eter (3:1) til et lysebrunt, fast stoff (905 mg) som når det omkrystalliseres fra etanol gir 404 mg lysebrune krystaller, sm.p. 112-113,5°C.

Moderlutene som hvert av de faste stoffene ovenfor er utskilt fra, samles og' konsentreres. Residuet oppløses i en minimal mengde benzen-eter-metylenklorid (1:1:1) og settes til en silikagelkolonne (275 g) (pakket og eluert med petroleter-eter (3:1)). Kolonnen elueres. først med 2 liter petroleter-eter (3:1), fulgt av 1,5 liter petroleter-eter (2:1) og 2 liter petroleter-eter (1:1). Fraksjonene 2-11 (50 ml hver) av eluatet fra 1:1 oppløsningsmiddelsystemet oppsamles og konsentreres under redusert trykk til et skum (496 mg). Krystallisasjon fra petroleter gir hvite krystaller, sm.p..100-113°C (410 mg). Omkrystallisering fra etanol-vann (1:1) gir dl-trans-5,6,6a-0 , 7 ,10,10a-a-heksahydro-.l-acetoksy-6-0-mety 1-3- (2-heptyloksy) - benzo [c]kinolin-9(8H)-on som smelter ved 111-112°C.

m/e - 387 (m )

Analyse:

Beregnet for C23H3304N': C 71,29, H 8,58, N 3,61%

Funnet: C 70,95, H 8,64, N 3,58%.

Fraksjonene 12-18 og 19-27 (50 ml hver) oppsamles og konsentreres for å gi henholdsvis 273 mg og 208 mg acetylert produkt. Krystallisasjon av residuet fra fraksjonene 19-27

fra petroleter gir hvite krystaller (119 mg), sm.p, 84-88°c.

Omkrystallisasjon fra etylacetat-heksan (1:10) gir dl-cis-5,6,6a-0,7,10,10a-0-heksahydro-l-acetoksy-3-(2-heptyloksy)-6-0-metyl-benzo [c] kinolin-9 ( 8II) -on, sm.p. 84-86°C. Analyse: Beregnet for<C>23H33<0>4<N;->C 71,29, H 8,58, N 3,61% Funnet.: C 71,05, H 8,48, N 3,5 6%..

Tilsvarende fremstilles følgende forbindelser fra de passende reaktanter: dl-trans-5 , 6 , 6a-0-7 ,10,10a-a-heks.ahydro-l-acetoksy-6-B-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on,

sm.p. 80-82°C

m/e - 435 (m+)

Analyse:

Beregnet for<C>27<H>33<0>4<N:>C 74,45, H 7,64, N 3,22% Funnet: C 74,43, H 7,73, N 3,28% dl-cis-5,6,6a-B,7,10,10a-0-heksahydro-l-acetoksy-6-0-metyl-3-(5-fenyl-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 172-176°C som hydrokloridsaltet fra aceton-eter (1:1). Analyse: Beregnet for C2?H33<0>4<N>•HC1:C 68,71, H 7,26, N 2,97% Funnet: C 68,86, H 7,16, N 2,97%. dl-trans-5 ,6,6a-0,7,10, lOa-a^-heksahydro-l-acetoksy-3- (5-feny1-2-penty.loksy)-6-0-propylbenzo [c] kinolin-9 (8H)-on,

sm.p. 79-80°C.

m/e - 463 (m + ) ,

dl-cis-5,6,6a-0,7,10,lOa-Ø-heksahydro-l-acetoksy-3-(5-feny1-2-pentyloksy)-6-B-pro.pylbenzo [c] kinolin-9 (8H) -on,

sm.p. 144-146°C, som HCl-saltet.

m/e 463 (m + ) ,

d-cis-5,6,6a,0,7,10,lOa-Ø-heksahydro-l-acetoksy-3- (5-feny1-2-pentyloksy)-6-0-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 90-94°C (dek.) som hydroklorid-saltet.

[a]2<5>= + 22,8° (c = 0,31, CI-^OH)

m/e - 435 (m + )

Analyse:

Beregnet for C27H3304N-HC1:C 68,71, H 7,26, N 2,97% Funnet: C 69,24, H 7,30, N 3,01%. d-trans-5,6,6a-3,7,10,10a-3-heksahydro-l-acetoksy-3-(5-feny1-2-pentyloksy)-6-3-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 90-95°C (dek.) som hydroklorid-saltet.

[a]25- = '+78 , 46° (c 0,13, CH30H)

m/e - 435 (m + )

Analyse:

Beregnet for C27H33<0>4<N.>HC1:C 68,71, H 7,26, >N 2,97%

Funnet: C 70,20, H 7,23, N 3,07%

l-cis-5,6,6a-3,7,10,10a-3-heksahydro-l-acetoksy-3-(5-feny1-2-pentyloksy)-6-3-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 90-92°C

som hydrokloridet.

[a]2<5>= -20,5° (c = 0,o9, CH30H).

m/e - 4'35 (m+) .

Analyse:

Beregnet for C^H^O^-. HC1: C 68,71, H 7,26, N 2,97%

Funnet: C 68,92, H 7,23, N 3,09%

1- trans-5 , 6 , 6a-3 , 7 ,10, l0a-3-heksahydro-l-acetoks.y-3- (5-f enyl-2- pentyloksy)-6-3-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 92-96°C

som hydrokloridet.

[a]<25>.= -79,0° (c 0,10, CH30H).

m/e - 435 (m + )

Analyse:

Beregnet for C H O^-HCl: C 68,71, H 7,26, N 2,97%

Funnet: C68,67 , H 7,23, N 3,02%.

Fremstillin g GG

dl- 5, 6, 6a- 3, 7, 10,10a- heksah ydro-l- acetoksy- 3-( 2- heptyloksy)-benzo[ c] kinolin- 9( 8H)— on

En oppløsning av dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-3-(2-heptyloksy)benzo [c]kinolin-9(8H)-on (9,0 g) i tetrahydro-

furan (100 ml) settes dråpevis til en raskt omrørt oppløsning av litium (0,1 g) i flytende ammoniakk (750 ml). Ytterligere 0,1 g litium tilsettes porsjonsvis i løpet av tilsetningen for å opprettholde en blå farve. Blandingen omrøres i 10 minutter,

og den blå farven blir derefter fjernet ved tilsetning av et overskudd av ammoniumklorid. Overskuddet av ammoniakk får

•avdampes, og residuet tas opp i.en blanding- av vann og etylacetat.'Det organiske lag fraskilles, og den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter

vaskes med vann, saltoppløsning, tørres (MgSO^) og inndampes for å gi 8,45 g råprodukt som et brunt, fast stoff.

Råproduktet (8,0 g) suspenderes i metylenklorid (48 ml)

.ved 0°C og behandles med N ,N-dimetyl-4-aminopyridin (3,24 g)

og trietylamin (3,72 ml). Eddiksyreanhydrid (2,52 ml) tilsettes derefter til blanding som .så omrøres i 30 minutter ved 0°C. Den fortynnes med metylenklorid (300 ml), og metylenklorid-lages fraskilles, vaskes med vann (3 x 150 ml), mettet natriumbikarbonat (1 x 100 ml), saltoppløsning (1 x 100 ml) og tørres (MgSO^). Avdampning av metylenkloridet gir 13,7 g av en mørk olje som kromatograferes på en silikagel (450 g) kolonne. Kolonnen elueres efter hverandre med eter-heksan (1:1), eter-heksan (2:1) og eter. Fraksjoner på 18 ml hver oppsamles. Fraksjonene 17 6-22 4 samles og konsentreres til en olje som krystalliseres fra heksan for å gi 3,24 g (32%) utbytte av trans-isomeren av tittel-forbindelsen som lysegule krystaller, sm.p. 65,'5-68°C.

m/e - 37 3 (<f>n<+>)

IR (KBr): 5,82 (keton C = 0) , 5,75 (ester C = 0)', 2,95 (NH) p.

Fraksjonene 246-290 samles og konsentreres for å gi

0,55 g (5%) av den rå cis-isomer av tittelforbindelsen som en olje. Denne renses ytterligere ved. kolonnekromatografi som beskrevet ovenfor for å gi den rene cis-isomer som en olje.

m/e - 373 (m + )

IR (CHC13) : (keton C = 0) , 5., 67 (ester -C = 0) , 2,92 (NH) p. Analyse:

Beregnet for C22H31<0>4<N:>C 70,75, H 8,37,, N 3,75%

Funnet: C 70,90, H 8,54, N 3,79%

Fraksjonene 225-245 samles og inndampes for å gi 2,69. g (2 6%) av en blanding av cis- og trans-isomerene som separeres ved metoden.beskrevet ovenfor.

De følgende forbindelser fremstilles på samme måte fra dl-5,6,6a,7-tetrahydro-1-hydroksy-,3-(5-feny1-2-pentyloksy)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on:

ro

L

0=( /rf'1"10

Pi

Fremstilling I- IH

dl- 5, 6, 6a, 7- tetrahydro- l- acetoksy- 6- B- metyl- 3-( 5- fenyl-2- pentyloksy) benzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on

Til en omrørt oppløsning av dl-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroksy-6-0-metyl-3-(5-feny1-2-pentyloksy)benzo[c]kinolin-9(8H)-on (4,5 g, 0,0115 mol) i pyridin (45 ml) ved romtemperatur settes eddiksyreanhydrid (45 ml). Den resulterende oppløsning omrøres. i 3,5 timer og helles derefter på is-vann (250 ml), og blandingen ekstraheres med diisopropyleter (2 x 250 ml). De samlede ekstrakter vaskes med vann (3 x 200 ml), tørres (MgSO^) og inndampes under redusert trykk til en gulbrun olje som stivner ved gnidning mot veggen i kolben som inneholder den. Utgnidning av det faste stoff med n-heptan gir 2,0 g av 1-acetoksy-derivatet (40% utbytte). Det renses ved omkrystallisering fra varm kloroform-n-heksan (1:4) for å gi den rene ester, sm.p. 136-140°C.

m/e - 433 (m<+>

Hl NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (6): 7,21 (bs, 5H, aromatisk), 6,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H, C=C-H), 5,97 (d, J=3 Hz, 1H, meta H), 5,86 (d,.J = 3Hz, 1H, meta H) , 2,27 [s, 3H, CH3-C'(=0) ] , 1,21 (d, J = 7Hz, 6H, CH3-C-N, CH3'-C-0) , 1,49-4,51 (m, 14H, gjenværende protoner).

De følgende tetrahydro-l-acetoksy-3-(ZW-substituerte)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on-derivater fremstilles på samme

måte fra passende reaktanter i henhold til fremgangsmåten ovenfor.

Fremstilling II dl- trans- 5 , 6 , 6a-/ 3 , 7 , 10, 10a- a- heksahydro- l- acetoksy- 3- ( 2- heptyloksy)- 5- benzoyl- 6- 0- metylbenzo[ c] kinolin- 9( 8H)- on Til en omrørt oppløsning av produktet fra Fremstilling FF, dl-trans-5,6,6a-0,7,10,10a-a-heksahydro-l-acetoksy-6-S-metyl-3-(2-heptyloksy-benzo[c]kinolin-9(8H)-on (812 mg) i 2,5 ml pyridin settes 421 mg benzoylklorid i 5 ml kloroforom. Efter 2 timer helles reaksjonsblandingen på is og ekstraheres to ganger med eter. De samlede eterekstrakter vaskes med vann, natriumbikarbonat, tørres (MgSO^) og filtreres for å gi, efter' konsentrering og krystallisering fra eter/petroleter, dl-trans-5,6, 6a-B, 7 ,10', 10a-a-heksahydro-1-acetoksy-3- (2-heptyloksy) -5-benzoyl-6-0-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on, sm.p. 108-110°C.

m/.e - 491 (m + ) .

Gjentagelse av denne fremgangsmåten, men anvendelse av en ekvivalent mengde acetylklorid istedenfor benzoylklorid og det passende benzo[c]kinolin gir følgende forbindelse: dl-trans-5,6,6a-0,7,10,10a-a-heksahydro-l-acetoksy-3-(2-heptyloksy) -5-acetyl-6-0-metylbenzo[c]kinolin-9(8H)-on.

m/e - 433 (m + )..

På samme måte omdannes de resterende forbindelser fra Fremstilling FF og de fra Fremstillingene DD og HH sine tilsvarende benzoyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, valeryl-, 2-fenylacety1- og 4-fenyIbutyryl-derivater ved omsetning med det passende acylklorid. Forbindelsene er tetrahydro- eller heksahydro-benzo[c]kinoliner med formelen:

hvor den stiplede linjen betyr en binding eller ingen binding, , R,-., Z, W og R^ er som angitt i Fremstillingene DD, FF og HH og Rg er benzoyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 2-fenylacetyl eller 4-fenylvaleryl.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling.av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen

eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, hvor R er hydrogen, COR-, eller SG^ Rg, hvor R-, er valgt fra hydrogen, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, alkenyl og alkynyl med hver fra 2 til 6 karbonatomer, trifluormetyl, benzyl, furyl, tienyl, pyridyl og RgCgH4 , hvor Rg er valgt fra H, NH2, F, Cl, Br, CH3 og OCH^; og Rg er alkyl med fra 1 til. 5 karbonatomer eller RgCgH^ ; idet særlig foretrukne betydninger for R^.er alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer og trifluormetyl; R^ er valgt fra hydrogen, benzyl, benzoyl, alkanoyl med fra 1 til 5 karbonatomer ■ og -CO-(CH_) -NR^R-, hvor p er 0 eller et helt tall fra 1 til 4; hver av R2 og R^ er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer; eller R2 og R^ sammen med nitrogén-atomet som de er bundet til, danner en 5- eller 6-leddet hetero-cyklisk ring valgt fra piperidino, pyrrolo, pyrrolidino, morfo- lino og N-alkylpiperazino med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyl-gruppen; idet særlig foretrukne betydninger for R^ er hydrogen og alkanoyl med fra 1 til 5 karbonatomer; R4 er valgt fra hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer og -(CH2 )z -CgH5 hvor z er et helt tall fra 1 til 4; idet særlig foretrukne betydninger for R4 er hydrogen og alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; R^ er valgt fra hydrogen, metyl og etyl; idet særlig foretrukne betydninger for R^ er hydrogen og metyl; Rg er valgt fra hydrogen, -(CH2)^-karbalkoksy med fra 1 til

4 karbonatomer i alkoksygruppen og hvor y er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, karbobenzyloksy, formyl, alkanoyl med fra 2 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til'6 karbonatomer, -(CH0) -CrHc hvor x er'et helt tall fra 1 til 4, og 2 X D D -CO (CH2 ) x_i-(^5H5 ' idet særlig foretrukne betydninger , for R, er hydrogen og alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; Z er valgt fra (a) alkylen med fra 1 til-9 karbonatomer; (b) -(alk^)m-X-(alk2) - hvor hver av (alk^) og (alk2 ) er alkylen med fra 1 til 9 karbonatomer, med det forbehold at summen av karbonatomer i (alk^ ) pluss (alk,,) ikke er mer enn 9, hver av m og n er 0 eller 1; og X er valgt fra 0, S, SO og S09 ; idet en særlig foretrukket betydning for X er 0; og W er valgt fra hydrogen, metyl, pyridyl, piperidyl, hvor W er valgt fra hydrogen, fluor og klor; og hvor W2 er valgt fra hydrogen og

a er et helt tall fra 1 til 5.og b er 0 eller et helt tall fra 1 til 5; med det forbehold at' summen av a og b ikke er over 5; idet særlig foretrukne betydninger for W er hydrogen og fenyl, karakterisert ved at(a) en forbindelse med formelen

hvor R^ , R^ , Rj- , R^ ., Z og W er som angitt ovenfor, omsettes med ammoniakk eller et syreaddisjonssalt av ammoniakk og et reduksjonsmiddel i nærvær av et reaksjonsinert opplø sningsmiddel, for å danne en forbindelse med formel (I) hvor R er hydrogen, idet særlig foretrukne reduksjonsmidler velges fra et metallhydrid eller hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator, hvor særlig foretrukne metallhydrider er natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid og litiumborhydrid, og særlig foretrukne edel-metallkatalysatorer er nikkel, palladium, platina, rhodium og ruthenium og spesielt palladium; og hvis en forbindelse med formel (I) hvor R er COR-, eller SG^Rg ønskes, foretas acylering med en forbindelse med formelen R^COR eller (R-^O^ O/ eller sulfonylering med en forbindelse med formelen RgSC^Rk, hvor Ra er OH, alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, Cl eller Br; b 7 8 R er OH, Cl eller Br; og R og R er som angitt ovenfor; (b) en forbindelse med formel (II) som definert ovenfor, omsettes med maursyre i nærvær av ammoniumformiat eller formamid ved blandingens tilbakeløpstemperatur for å danne en forbindelse med formel (I) hvor R er hydrogen og eventuelt foretas acylering eller sulfonylering som angitt ovenfor; (c) en forbindelse med formel (II) som definert ovenfor, omsettes.med hydroksylamin eller et syreaddisjonssalt derav, fulgt av katalytisk hydrogenering av oksimet i nærvær av et reaksjonsinert opplø sningsmiddel for å danne en forbindelse med formel (I) hvor R er hydrogen, idet en særlig foretrukket katalysator for hydrogeneringen er nikkel, og eventuelt foretas acylering eller sulfonylering som angitt ovenfor; eller (d) et enon med formelen

hvor R^ , R^ , Rg og W er som angitt ovenfor; Z er alkylen eller -(alk,) -0-(alk„) - som definert ovenfor, og R. er en 1 m 2 n ^4 B-substituent, omsettes.med hydroksylamin eller et syreaddisjonssalt derav i nærvær av et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis pyridin, for å danne et oksim-mellomprodukt med formelen

og oksim-mellomproduktet hydrogeneres i nærvær av en palladium-katalysator, fortrinnsvis en palladium-på-kull-katalysator, og eventuelt foretas acylering eller sulfonylering som angitt ovenfor, for å danne en 6a,10a-trans-9-3-amino- forbindelse med formelen

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 (a) til (c), karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel (I) som er en blanding av 9a- og 9/3-diastereomerer, og denne blanding separeres ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografi.

3. Fremgangsmåte som angitt, i krav 1 (d) , karakterisert ved at enonet med formel (III) omsettes med en ekvimolar mengde av hydroksylamin eller hydroksylamin-hydroklorid i pyridin ved romtemperatur, og det isolerte oksim hydrogeneres med 1/2 ti 1 2 ganger sin vekt av palladium-på-kul1-katalysatdr, i nærvær av et alkoholisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, ved romtemperatur og ved' et trykk på fra 1 til 3,5 kg/cm .

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 3, karakterisert ved at R, er hydrogen, og produktet med formel (I) omsettes videre under N-metylerende betingelser, fortrinnsvis ved anvendelse av formaldehyd og hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator og et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for å danne en forbindelse med formel (I) hvor Rg er metyl, idet en foretrukket edelmetallkatalysator er palladium-på-kull, og et foretrukket oppløsnings-middel er metanol.

5. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R er H, CH3 CO, CF^CO. eller CH3S'C>2 ; R1 er CH3 CO; R^ er metyl, R,, er hydrogen, Rg er hydrogen eller metyl, og ZW er -OCH(CH3 )(CH2 )4 CH3 , -OCH(CH3)(CH2)3CgH5, -C (CH3)2 (CH2 ) 5CH~3 eller -CH (CH3 ) (CH2 ) 3CgH .

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel (I) som har formelen

eller

hvor R og Rg er som angitt .ovenfor, og ZW er

hvor en av R^Q og R ^ er hydrogen o.g den annen er metyl.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel (I) som er en enkelt enantiomer med formelen

hvor R^0 er hydrogend g.R^^ er metyl..

8. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen

hvor (R^ )' er hydrogen, benzyl, benzoyl eller alkanoyl med fra 1 til-5 karbonatomer; R^ er hydrogen, alkyl med frå 1 til 6 karbonatomer eller -(CTI-) - CrEc hvor z er et helt tall fra 1 til 4; 2 z 6 5 Rg er valgt fra hydrogen, - (C112)^-karboalkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer i alkoksygruppen og hvor y er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, karbobenzyloksy, formyl, alkanoyl med fra 2 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, -(CH"2)x-C6H5 hvor x er et helt tall fra 1 til 4, og -CO(CH2 )x _1 - <C> 6 <H> 5 <;> Z 1 ' er valgt fra (a) alkylen med fra 1 til 9 karbonatomer; (b) - (alk^)m~0-(alk2)n~ hvor hver av (alk^ ) og (alk2 ) er alkylen med fra 1 til 9 karbonatomer, med det forbehold at summen av karbonatomer i (alk^ ) pluss ( alk^) ikke'er over 9; og hver av m og n er 0 eller 1; og W er valgt fra hydrogen, metyl, pyridyl, piperidyl,

hvor er valgt fra hydrogen, fluor og klor; og

hvor V?2 er valgt fra hydrogen og

a er et. helt tall fra 1 til 5, og b er 0 eller et helt tall fra 1 til 5; med det forbehold at summen av a og b ikke er' over 5.