FI76334B - Foerfarande foer framstaellning av som analgetiska och antiemetiska medel anvaendbara hexahydropyrrolo/1,2-a/ kinolin- och hexahydro-1h-pyrido/1,2-a/kinolinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av som analgetiska och antiemetiska medel anvaendbara hexahydropyrrolo/1,2-a/ kinolin- och hexahydro-1h-pyrido/1,2-a/kinolinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI76334B
FI76334B FI830857A FI830857A FI76334B FI 76334 B FI76334 B FI 76334B FI 830857 A FI830857 A FI 830857A FI 830857 A FI830857 A FI 830857A FI 76334 B FI76334 B FI 76334B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mixture
phenyl
quinoline
give
evaporated
Prior art date
Application number
FI830857A
Other languages
English (en)
Other versions
FI830857L (fi
FI830857A0 (fi
FI76334C (fi
Inventor
James Frederick Eggler
Jr Lawrence Sherman Melvin
Michael Ross Johnson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI830857A0 publication Critical patent/FI830857A0/fi
Publication of FI830857L publication Critical patent/FI830857L/fi
Publication of FI76334B publication Critical patent/FI76334B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76334C publication Critical patent/FI76334C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/33—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups or etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

76334
Menetelmä analgeettisina ja antiemeettisinä aineina käyttökelpoisten heksahydropyrrolo^l,2-a/kinoliini- ja heksa-hydro-lH-pyrido/T, 2-a7kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksintö koskee menetelmää uusien trisyklisten bentsofuusioituneiden yhdisteiden valmistamiseksi. Täsmällisemmin sanoen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan heksahydropyrrolo^l, 2-ai7kinoliini- tai heksahydro-10 lH-pyrido^l»2-_a7kinoliinijohdannaisia, joilla on kaava (I) OR.
I 0R! x | te I-(CH2)t 21 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 jossa ryhmät ovat samat tai erilaiset ja ovat vety tai 2 asetyyli, t on 1 tai 2 ja Z^ on (Cg-C^4)fenyylialkoksi, 3 edullisesti 5-fenyyli-2-pentyylioksi, tai niiden asetaat- 4 tiestereitä tai farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
5 Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermostoon vai- 6 kuttavina aineina, erityisesti analgeettisina ja anti 7 emeettisinä aineina, joita voidaan antaa nisäkkäille, ih 8 minen mukaan lukien.
9
Nykyisin saatavilla olevista lukuisista analgeetti- 10 sista aineista huolimatta jatkuu etsintä uusien ja parem- 11 pien aineiden löytämiseksi, mikä osoittaa esiintyvän puu 12 tetta aineesta, joka olisi käyttökelpoinen monenkaltaisten 13 kiputilojen hoitamiseksi ja jonka sivuvaikutukset olisivat 14 mahdollisimman vähäiset. Yleisimmin käytetyllä aineella, 15 aspiriinilla, ei ole käytännöllistä arvoa ankaran kivun 16 lievittämiseksi ja sillä tiedetään esiintyvän erilaisia epämieluisia sivuvaikutuksia. Toisilla, tehokkaammilla 76334 2 analgeettisilla aineilla kuten d-propoksifeenilla, kodeiinilla ja morfiinilla, on riippuvuutta aiheuttava vaikutus. Parempien ja tehokkaampien analgeettisten aineiden tarve on sen vuoksi ilmeinen.
5 US-patenttijulkaisussa 4 188 495 kuvataan analgeet- tisia 1,9-dihydroksioktahydrofenantreeneja, 1-hydroksiokta-hydrofenantren-9-oheja ja niiden johdannaisia, joita valmistetaan välituotteista, joiden kaava on
i n 0 OR
ΑΧ
v I
R/ «a ^ ^ 15
jossa M on CH0, R ja R, ovat tiettyjä alkyyli- ja aral-a. Z a O
kyyliryhmiä ja R :llä ja Z :11a on monia merkityksistä, jotka on mainittu edellä kaavan I yhteydessä R^:n ja vastaavasti Z:n osalta.
20 US-patenttijulkaisussa 4 260 764 kuvataan mainitun kaavan mukaisia yhdisteitä, joissa M& on NR^, jossa on H tai tiettyjä alkyyli-, aralkyyli-, karboksi-substituoi-tuja alkyyli- tai asyyliryhmiä, ja R , R, , R ja Z ovat cl D C cl edellä määriteltyjä.
25 Julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, voi. 17 (1974) n:o 6, s. 657-658 kuvataan 6-fenyyli-6-propionyyli-oksiperhydrobentsoZÖ/kinolitsiinijohdannaisia mahdollisina analgeettisina aineina. Julkaisussa esitetyistä, aktiivisuutensa suhteen tutkituista yhdisteistä ne, jotka rakenteel-30 taan ovat läheisempiä tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille, havaittiin kuitenkin julkaisun mukaan oleellisesti inaktiivisiksi analgeettisina aineina.
Pyrrolokinoliinijohdannaisia tunnetaan edelleen julkaisuista J. Chem. Soc. Perkin transactions I, 1974, 35 s, 250-252, ja J. Heterocyclic Chem., voi. 16 (1979), s. 393-395, ja pyridokinoliinijohdannaisia julkaisusta 3 7 6 3 3 4 J. Chem. Soc. Perkin transactions I, 1973, s. 1338-1346. Näissä julkaisuissa kuvatut yhdisteet eroavat kuitenkin edellä määritellyistä kaavan I mukaisista yhdisteistä sekä rengassysteemin tyydyttyneisyysasteen että substituent-5 tien määrän ja laadun suhteen, eikä julkaisussa ole mitään mainintoja yhdisteiden analgeettisesta, antiemeettisestä tai mistään muustakaan biologisesta aktiivisuudesta.
Tässä käytetty nimikkeistö perustuu julkaisuun Rigaudy ja Klesney, I.U.P.A.C. Nomenclature of Organic 10 Chemistry-1979 Edition, Permangon Press, New York, mukaan lukien R:n ja S:n käyttö merkitsemään absoluuttista ste-reokemiaa ja R*:n ja S *:n käyttö merkitsemään suhteellista stereokemiaa. Kaavoin, joissa on pisteviivoin ja paksuin viivoin merkittyjä sidoksia, pyritään yleisesti spesifioi-15 maan suhteellista stereokemiaa, ellei tekstissä ole toisin erikseen mainittu.
Nyt on keksitty, että edellä määritellyt kaavan I mukaiset heksahydropyrrolo/T,2-a7kinoliini- ja heksahydro-lH-pyrido^l,2-a/kinoliinijohdannaiset ovat käyttökelpoisia 20 nisäkkäillä rauhoittavina aineina, kouristuslääkkeinä, diureettisina lääkkeinä, ripulilääkkeinä, yskänlääkkeinä ja viherkaihin hoitoaineina. Ne ovat erityisen tehokkaita nisäkkäillä, ihminen mukaanlukien, analgeettisina ja anti-emeettisinä aineina, erityisesti antineoplastisten lääkkei-25 den aiheuttaman oksentelun ja kuvotuksen hoitamiseen ja estämiseen soveltuvina aineina, eikä niillä ole huumaavaa eikä riippuvuutta aiheuttavaa vaikutusta.
Edellä määriteltyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste,
30 jonka kaava on O
CH COOR.
Γ Γ5 P
” PP·*" rxP ·.
(CH2>-tA716 «CH2hr^ 16 R17 R17 4 76334 jossa on CH 3 tai 02Η,-; on vety tai asetyyli ja R^g ja R^ ovat kumpikin vety tai merkitsevät yhdessä oksoryh-mää, pelkistetään reaktiolle inertin liuottimen läsnäollessa, metallihydridillä, ja mikäli halutaan yhdiste, jossa 5 toinen tai kumpikin on asetyyli, asetyloidaan saatu yhdiste sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z± on 5-fenyyli-2-pentyylioksi ja edullisimmin 5-fenyyli-2S-pentyylioksi, eli 10
H
T
c.
-o ^ = SX(CH2)3-C6H5 (VII)
15 Z
ch3
Erityisen edullisia ovat edelleen kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden absoluuttinen tai suhteellinen stereoke-mia on seuraavassa kaavassa esitetty: 20 OR.
„rVS
25 U’) I Z1 — (CH2)t
Yhdisteiden nimityksissä käytetyt rengassysteemit 30 ja numerointi ovat seuraavat: 5 6 6 7 Λλ7> ΑΧΛ J 9 4 Ν το .2----Λ 1 pyrrolo/I,2-a?kinoliini pyrido/T, 2-a7kinoliini 5 76334 Täten kaavan 1' mukaisista yhdisteistä käytetään seuraavia nimityksiä: t = 1: 1,2,3,3aS,4,5R-heksahydro-5-/XCH2=nQ-subs-tituentti7-6- (OR^-substituentti) -e-iz^-substituentti) -5 pyrroloZT, 2-a7kinoliini; t = 2: 2,3,4,4aS, 5,6R-heksahydro-6-/jTCH2) nQ-subs-tituentt£7-7- (OR^-substituentti) — 9 —(Z^-substituentti) -1H-pyrido/1, 2-a/kinoliini.
Tämän keksinnön piiriin sisällytetään menetelmä 10 kaavan I mukaisten yhdisteiden rasemaattien, niiden dia- stereomeeriseosten, puhtaiden enantiomeerien ja diastereo-meerien valmistamiseksi. Raseemisten seosten, diastereo-meerien käyttökelpoisuus määritetään alla selostetuin biologisin arviointimenetelmin.
15 Menetelmiä, joita voidaan käyttää keksinnön mukai sen menetelmän lähtöaineiden saamiseksi ja niiden muuttamiseksi terapeuttisesti aktiivisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, on havainnollistettu seuraavassa reaktiokaa-viossa A.
6 7 6 3 3 4
Reaktiokaavio A
?Ris R ?R15 LXi ^COOH LXlX, 1 X f Tl LiCH2Ql.
z—163 -> /k ΛχΛ · -> 1 \_ I f . f — Z1 ^Vt -~'CH2}t (VIII) (IX) HO CH2Q1
LnTLl I-(CHjJt 1--<CSj)t 1-ICH2)t (IV) (X) X. Q (XI) X. Λ ch2q^h ^ _„ fill °i= coor< ,. Xl7 r_f Li * 1-(CH2}t - (CH2}t (XII) " (HI)
OH
Xv^ 1 0H
fr^1 '- CH2 ^ t (i, r± = a ) 7 76334
Kaavan VIII mukaiset enantiomeerit tai raseemiset lähtöaineet, joissa t on edellä määritelty, R|,_ on bents-yyli tai metyyli ja on alempi alkoksi, syklisoidaan vettä lohkaisevissa olosuhteissa, jolloin muodostuu vastaa-5 via kaavan IX mukaisia trisyklisiä ketoneja. Tyypillisessä tämän tyyppisessä reaktiossa kaavan VIII mukaista yhdistettä käsitellään mooliylimäärän kanssa seosta etikkahappo/ etikkahappoanhydridi tai trifluorietikkahappo/trifluori-etikkahappoanhydridi, lämpötilan ollessa noin 0° - 100°C, 10 kunnes syklisoituminen on tapahtunut käytännöllisesti katsoen täydellisesti, mihin tarvittava aika on tavallisesti muutamasta minuutista useihin tunteihin. Haihtuvat aineet haihdutetaan sitten pois vakuumissa, tuote eristetään tavallisin uutosmenetelmin ja puhdistetaan haluttaessa ki-15 teyttämällä tai kromatograafisin menetelmin.
Tämän reaktiosarjän toisessa vaiheessa kaavan IX mukaisen ketonin annetaan reagoida Reformatsky'n mukaisissa reaktio-olosuhteissa ^-halogeeniesterin tai o^-halo-geenitriilin kanssa sinkki-metallin, mutta edullisesti li-20 tiumetikkahappoesteri- tai litiumasetonitriili-reagenssin läsnäollessa, jonka kaava on LiCH2Q^, jossa on COOR^ ja R^ on metyyli tai etyyli. (Katso Reformatsky-reaktion selostus esim. julkaisussa Rathke, Organic Reactions, 22 423-460 (1975)).
25 Kun kaavan IV mukaisten välituotteiden valmistami seen käytetään edullisia litium-reagensseja, LiC^Q-^, niitä voidaan valmistaa millä tahansa monista alalla tunnetuista menetelmistä; katso esimerkiksi Fieser, "Reagents for Organic Chemistry", Wiley-Interscience, New York, Voi. 30 3, 1972. Kuitenkin edullisessa, tässä esimerkkinä esitetys sä menetelmässä, käytetään litiumdialkyyliamidia ja etikka-happoesteriä reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa. Erityisen edullinen litiumdialkyyliamidi on litiumdisyklo-heksyyliamidi. Jälkimmäistä yhdistettä valmistetaan esi-35 merkiksi ekvimoolimääristä n-butyylilitiumia ja disyklo-heksyyliamiinia reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa. Tyypillisessä reaktiossa nuo kaksi reagenssia saatetaan 8 76334 kosketuksiin toistensa kanssa vedettömissä olosuhteissa ja neutraalin atmosfäärin, esim. typen suojaamana, -80 --70°C:ssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ja saatuun lietteeseen lisätään samassa lämpötilassa ekvimoo-5 limäärä kaavan etikkahappoesterireagenssia. Saadun litium-reagenssin annetaan sitten reagoida heti välituoteketonin (IX) kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa edelleen noin -80 - -70°C:n lämpötilassa. Reaktio on tavallisesti päättynyt noin tunnin - kymmenen tunnin kuluessa, i0 minkä jälkeen reaktioseos sammutetaan lisäämällä ekviva-lenttimäärin heikkoa happoa, esim. etikkahappoa halutun tuotteen litiumsuolan hajottamiseksi. Tuote eristetään sitten tavallisin menetelmin ja puhdistetaan haluttaessa edellä selostetulla tavalla.
15 Edellä selostetulla tavalla saadut kaavan IV mukai set 5,5- tai 6,6-disubstituoidut yhdisteet hydrogenolysoi-daan sen jälkeen ja poistetaan hydroksia suojaavat metyyli-tai bentsyyliryhmät Z| ja jolloin saadaan kaavojen X, XI mukaisia yhdisteitä tai niiden seosta. Hydrogenolyysi 20 suoritetaan tavallisesti vedyn avulla jalometalli-katalyytin läsnäollessa. Esimerkkejä käyttökelpoisista jalometalli-katalyyteistä ovat nikkeli, palladium, platina ja rodium. Katalyyttiä käytetään tavallisesti katalyyttisin määrin, esim. noin 0,01-10 paino-% ja ensisijaisesti noin 0,1-2,5 25 paino-%, kaavan IV mukaisesta yhdisteestä laskien. Usein on mukavaa suspendoida katalyytti inertille kantajalle; erityisen edullinen katalyytti on inertille kantajalle kuten hiilelle suspendoitu palladium.
Eräs mukava tapa tämän menetelmävaiheen suorittami-30 seksi on sekoittaa tai ravistella kaavan IV mukaisen yhdisteen liuosta vetyatmosfäärissä jonkin edellä mainitun jalo-metallikatalyytin läsnäollessa. Sopivia tähän hydrogenolyy-sireaktioon soveltuvia liuottimia ovat liuottimet, jotka pääasiallisesti liuottavat kaavan IV mukaisen lähtöyhdis-35 teen, mutta jotka itse eivät kärsi hydrauksesta tai hydro-genolyysistä. Esimerkkejä sellaisista liuottimista ovat 9 7 6364 alemmat alkanolit kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli; eetteri kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaa-ni ja 1,2-dimetoksietaani; pienimolekyylipainoiset esterit kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti; tertiääriset amidit kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetami-5 di ja N-metyylipyrrolidoni; ja niiden seokset. Vetykaasun lisääminen reaktioväliaineeseen suoritetaan tavallisesti suorittamalla reaktio suljetussa astiassa, joka sisältää kaavan IV mukaista yhdistettä, liuotinta, katalyyttiä ja vetyä. Paine reaktioastian sisällä voi vaihdella välillä 10 noin 98-9800 kPa. Edullinen painealue, reaktioastian sisäpuolisen atmosfäärin ollessa pääasiallisesti puhdasta vetyä, on noin 196-490 kPa. Hydrogenolyysi suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa noin 0°C-60°C, ja edullisesti noin 25°C-50°C. Edullisia lämpötila- ja painearvoja käy-15 tettäessä hydrogenolyysi tapahtuu tavallisesti muutamassa tunnissa, esim. noin 2-24 tunnissa.
Tuote eristetään sitten alalla tunnetuin tavallisin menetelmin, esim. suodattamalla katalyytin poistamiseksi ja haihduttamalla liuotin tai jakamalla tuote veteen ja 20 veden kanssa sekoittumattomaan liuottimeen liukeneviin osiin ja haihduttamalla kuivattu uute kuiviin.
Kun hydrogenolyysissä käytetty lähtöaine on kaavan IV mukainen yhdiste, jossa on vety tai bentsyyli ja on COOR^, saatu tuote on tavallisesti vastaavan karboksyy-25 lihapon tai kaavan XII mukaisen esterin tai kaavan III mukaisen laktonin seos, joka laktoni on muodostunut yksikköjen R4OH eliminoituessa kaavojen XII, XI tai X mukaisista yhdisteistä, joissa R|^ = H. Näin saatua seosta voidaan käyttää sellaisenaan tai se voidaan erottaa hyvin tunnetuin 30 menetelmin, esim. kiteyttämällä ja/tai kromatografoimalla silikageelillä. Kun hydrogenolyysissä käytetty lähtöaine on kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R^,. on edellä määritelty alkyyli ja on COOR^, ainoa saatu tuote on tietenkin vastaava kaavan XI mukainen OR^-substituoitu johdan-35 nainen.
ίο 76334
Poistamalla hydroksidin suojaryhmä alalla tun netuin menetelmin, joita käytetään eetterien lohkaisemi-seen, esim. HBr/etikkahappo-seoksen avulla, saadaan sitten haluttu kaavan XII mukainen yhdiste tai sen seos kaavan 5 III mukaisen laktonin kanssa.
Kaavojen XII ja III mukaisista yhdisteistä, samoin kuin niiden seoksista voidaan valmistaa vastaavia kaavan I mukaisia hydroksiyhdisteitä tunnettujen pelkistävien me-tallihydridien kuten litiumaluminiumhydridin tai litiumboo-10 rihydridin, aluminiumboorihydridin, boraanin, aluminiumhyd-ridin ja litiumtrietyyliboorihydridin avulla.
Edullinen pelkistysaine on litiumaluminiumhydridi sen taloudellisuudesta ja tehokkuudesta johtuen. Pelkistys suoritetaan vedettömissä olosuhteissa ja sopivan reak-15 tion suhteen inertin liuottimen, esim. etyylieetterin, tetrahydrofuraanin, 1,2-dimetoksietaanin ja dietyleenigly-koli-dimetyylieetterin läsnäollessa. Tyypillisenä esimerkkinä kaavan XII mukainen yhdiste, kaavan III mukainen lak-toni tai niiden seos, liuotettuna johonkin edellä maini-20 tuista reaktion suhteen inerteistä liuottimista, lisätään liuokseen, jossa on suunnilleen ekvimoolimäärin litiumalu-miniumhydridiä samassa liuottimessa ja seosta pidetään välillä noin -50 - +50°C, ja edullisesti välillä noin 0-30°C olevassa lämpötilassa. Näissä olosuhteissa pelkistyminen 25 on tapahtunut käytännöllisesti katsoen täydellisesti noin 2-24 tunnin kuluessa, minkä jälkeen ylimääräinen pelkistys-aine tuhotaan, esim. lisäämällä varovaisesti märkää liuotinta tai etyyliasetaattia, ja tuote eristetään tunnetuin menetelmin, esim. pesemällä reaktioseos vedellä ja haihdut-30 tamalla kuivattu orgaaninen faasi kuiviin. Haluttaessa puhdistaminen suoritetaan esim. kiteyttämällä uudelleen tai pylväskromatografiällä.
Seuraava reaktiokaavio B havainnollistaa vaihtoehtoista menetelmää kaavan I mukaisten 5-(2-hydroksietyyli)-35 heksahydropyrrolo/1,2-a7kinoliini- ja 6-(2-hydroksietyyli)-heksahydropyrido/T,2-a7kinoliini-yhdisteiden valmistamiseksi lähtien alifaattisista oksohappojen estereistä.
76334
Reaktiokaavio B C0CHoC0oEt OR' I ^ ^ 5 * jfr-* C02CH3 NH2 ^ Ζί (XVI) (XVII) (XVIII)
0 0R^5 0 0R^S
/\An LiCH oC00R.
—>X XJX~,—γΧΧΧ —L—* (ch2)-c=o (ch2)-c=o (XIX) (XX)
c00R4 COOR.· COOR
HO CH„ OR ' CH OR.c CH. OH
>eX!_^ XX!_^ Ja Ζλ (CH2>^C=0 (ch2)-c=o (ch2)-c=0 (XXI) (XXII) / (XXIII)
0 OH J
—S x -► (I) Z 1 Z ! <ch2)-c=o (CH2>-ec=o (XXIV) (XXV) 12 763 3 4 Tämän reaktiosarjän alkuvaiheessa kaavan XVI mukainen 3-oksoadipaattidiesteri tai 3-oksopimelaattidiesteri, joita on valmistettu kondensoimalla meripihkahapon tai glutaarihapon puoliesteri-happokloridia etyylilitiumase-5 taatin kanssa kondensointiaineen, esim. disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnäollessa, saatetaan kosketuksiin kaavan XVII mukaisen 3-(ORJ .--substituoitu)-5-Z '-substituoitu-ani- 15 1 liinin kanssa hydraus-olosuhteissa. Tyypillisenä esimerkkinä kaavojen XVI ja XVII mukaiset yhdisteet yhdistetään 10 suunnilleen ekvimoolimäärin etikkahapon läsnäollessa ja ravistellaan katalyyttisen määrän kanssa platinaa ympäristön lämpötilassa vetyatmosfäärissä kunnes muodostuneen Schiffin emäksen pelkistyminen on tapahtunut täydellisesti. Katalyytin poistamisen ja etikkahapon pääosan haihdut-15 tamisen jälkeen jäännös lisätään kiehuvaan HBr/etikkahappo-seokseen syklisoitumisen aikaansaamiseksi ja tuotteen hyd-rolysoimiseksi kaavan XIX mukaiseksi ketolaktaamiksi.
Kaavan XIX mukaisista välituotteista, joita on valmistettu aniliini-lähtöaineista (XVII), joissa on al- 20 kyyli tai bentsyyli ja/tai on alkoksi tai bentsyyliok- si, lohkaistaan eetteriryhmät käsittelemällä HBr/etikkahap-po-seoksella, jolloin saadaan tuotteita, joissa R^ ja Z^ ovat vastaavasti O ja OH. Tässä tapauksessa tavallisesti on suositeltavaa muodostaa sivuketju Z^ esteröimällä se-25 lektiivisesti, esim. antamalla välituotteen (XIX, R^ = H, Z| = OH) reagoida sopivan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Z2X, jossa Z2 ja happiatomi muodostavat ryhmän Z^ ja X on poistuva ryhmä, esim. Cl, Br, I, CH^SO^O tai 4-CHjCgH^S020. Ensisijainen X:n merkitys on CH3S020.
30 Jäljellä olevat vaiheet kaavojen XXI, XXII, XXIII
ja XXIV mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi suoritetaan kuten edellä on selostettu vastaavien reaktiokaaviossa A esitettyjen vaiheiden osalta kaavojen IV, X, XI, XII ja lii mukaisten yhdisteiden saamiseksi. Viimeinen vaihe, laktaa-35 mi-laktonin (XXIV) pelkistäminen, sekä kaavan XXV mukaisen ketonin ketoryhmän pelkistäminen, suoritetaan tavallisesti 13 76334 hydridipelkistystä käyttäen, lähinnä käyttämällä litium-aluminiumhydridiä menetelmin, joita on selostettu edellä laktonien (III) pelkistyksen osalta.
(Cg-Ci4) fenyylialkoksiiryhmän liittämiseen tar-5 vittavaa halogenidia tai mesylaattia, ellei niitä ole kaupan, saadaan helposti vastaavasta alkoholista käyttämällä alalla tunnettuja olosuhteita. Alkoholeja puolestaan on saatavilla kaupallisina tuotteina tai valmistettavissa kirjallisuudessa kuvatuin menetelmin. Esimerkiksi primää-10 risiä alkoholeja saadaan pelkistämällä hydridi-pelkistyk- sellä aldehydejä, happoja tai estereitä, kun taas sekundäärisiä alkoholeja saadaan hydridipelkistystä käyttäen keto-neista. Kaikkia alkoholilajeja voidaan saada hydraamalla olefiineja, tai antamalla epoksidien reagoida Grignard-15 reagenssin kanssa. Lisäksi monia sivuketjun liittämiseen soveltuvia halogenideja voidaan saada halogenoimalla suoraan olefiineja tai liittämällä olefiineihin halogeenive-tyjä.
Haluttaessa kaavan I mukaisen yhdisteen yhtä opti-20 sesti aktiivista muotoa, erottaminen suoritetaan muodostamalla ja erottamalla diastereomeerisuoloja, joita on saatu optisesti aktiivisesta amiinista/haposta happamen/emäksisen yhdisteen kanssa tai lopputuotteesta kemian alan hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Vaihtoehtoisesti alkoholi-25 välituotteet erotetaan muodostamalla diastereomeeri-este-reitä, esim. hemiftalaattiesterien optisesti aktiivisia amiinisuoloja, tai niitä muodostetaan suoraan käyttämällä optisesti aktiivisia reagensseja. Suositeltavaa on kuitenkin, että erottaminen suoritetaan aikaisessa vaiheessa, 30 jotta voidaan välttyä käsittelemästä tarpeettomasti ainetta, jota ei haluta.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan helposti saattamalla vapaa emäs kosketuksiin epäorgaanisen tai orgaani-35 sen hapon kanssa joko vesipitoisessa liuoksessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Suola voidaan sitten saada 14 763 34 talteen saostamalla tai haihduttamalla liuotin pois. Tällaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi suolat, jotka on muodostettu kloorivety-, bromivety-, typpi-, fosfori-, rikki-, bentseenisulfoni-, 5 sitruuna-, lauryylisulfoni-, fumaari-, oksaali-, maleiini-, metaanisulfoni-, viini-, p-tolueenisulfoni- ja meripihka-hapon kanssa. Moniemäksisten happojen kanssa muodostettu suola voi sisältää enemmän kuin yhden moolin emästä moolia kohden happoa. Ensisijaisia ovat kuitenkin happoaddi-10 tiosuolat, joissa sitä on mooli yhtä happomoolia kohden.
Haluttaessa nämä suolat eristetään suoraan reaktioseokses-ta modifioimalla sopivasti eristysmenetelmää.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisuoloja valmistetaan helposti antamalla 15 happomuotojen reagoida sopivan emäksen, tavallisesti yhden ekvivalentin kanssa, lisäliuottimessa. Sanonnalla "farmaseuttisesti hyväksyttävät kationisuolat" tarkoitetaan sellaisia suoloja kuten alkalimetallisuolat, esim. natrium- ja kaliumsuolat; maa-alkalimetallisuolat kuten 20 kalsium- ja magnesiumsuolat; aluminiumsuolat; ammoniumsuo-lat, ja suolat orgaanisten emästen kanssa, esim. amiinien kuten bentsatiinin (N, N'-dibentsyylietyleenidiamiinin), koliinin, dietanoliamiinin, etyleenidiamiinin, meglumii-nin (N-metyyliglukamiinin), benetamiinin (N-bentsyylifene-25 tyyliamiinin), dietyyliamiinin, piperatsiinin, ja trome-tamiinin (2-amino-2-hydroksimetyyli-l, 3-propaanidi.olin) suoloja. Tyypillisiä näiden kationisuolojen valmistuksessa käytettäviä emäksiä ovat natriumhydroksidi, natriummety-laatti, natriumetylaatti, natriumhydridi, kaliurametylaatti, 30 magnesiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, bentsatiini, koliini, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, meglumiini, benetamiini, dietyyliamiini, piperatsiini ja trometamiini. Suola eristetään haihduttamalla kuiviin tai lisäämällä liuottamatonta liuotinta. Eräissä tapauksissa suoloja voi-35 daan valmistaa sekoittamalla hapon liuosta erilaisen kationin suolan (esim. natriummetyvliheksanoaatin, magriesium-oleaatin) liuoksen kanssa, käyttämällä luotinta, jossa 15 76334 haluttu kationisuola saostuu, tai voidaan eristää muulla tavalla haihduttamalla kuiviin ja/tai lisäämällä liuottansa tonta liuotinta. Haluttaessa nämä suolat eristetään suoraan reaktioseoksista sopivin eristysmenetelmin.
5 Kaaavan I mukaisten yhdisteiden estereitä, joissa R1 on asetyyli, valmistetaan helposti antamalla kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on vety, reagoida etikka-hapon kanssa, kondensointiaineen kuten disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti niitä valio mistetaan antamalla kaavan I (R^ = H) mukaisen yhdisteen reagoida asetyylikloridin tai etikkahappoanhydridin kanssa emäksen kuten pyridiinin läsnäollessa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden analgeettiset ominaisuudet määritetään kokein, joissa 15 käytetään termisiä kipuärsykkeitä, kuten hiirenhännän si-paisumenetelmällä, tai kemiallisia kipuärsykkeitä, kuten mittaamalla yhdisteen kyky estää fenyylibentsokinoni-ärsy-tyksellä aiheutettu vääntelehtiminen hiirillä. Näitä ja muita kokeita on selostettu seuraavassa.
20 Hiirellä kuumalla levyllä suoritettu kivuntunteen turrutuskoe Käytetty menetelmä on modifioitu Woolfe'n ja MacDonald'in mukaisesti, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944). Kontrolloitu lämpöärsyke kohdistetaan hii-25 rien tassuun 1/8 tuuman paksuisella alumiinilevyllä. 250 watin reflektori-infrapunalämpölamppu on sijoitettu alu-miinilevyn pohjan alapuolelle. Lämmönsäädin, joka on yhdistetty levyn pinnan termistoreihin, ohjelmoi lämpölampun säilyttämään 57°C:n vakiolämpötilan. Kukin hiiri pudote-30 taan kuumalla levyllä lepäävään lasisylinteriin (läpimitta 6 1/2 tuumaa), ja ajan laskenta alkaa eläinten tassujen koskettaessa levyä. 0,5 ja 2 tunnin kuluttua koeyhdis-teellä suoritetusta käsittelystä pannaan merkille hiiren toisen tai molempien takatassujen ensimmäiset "sipaisu"-35 liikkeet, tai tarkkaillaan kunnes 10 sekuntia on kulunut sellaisten liikkeitten ilmaantumatta. Morfiinin MPE^ on 4-5,6 mg/kg (ihon alaisesti annettuna).
76334 16
Alla luetellut yhdisteet valmistettiin seuraavassa esitetyllä tavalla ja ne tutkittiin analgeettisen tehon suhteen.
B OR
,u
H// I
n — °?h ,ch2» 3c6hs i R14 '-(CH ) 10
Yhdiste t B R^^ A 1 q<-CH2CH2OH H 'Λ-(:Η3 b i (λ-οη2οη2οη ch3co ^'CH3 C 1 Λ-CHoCHo0C0CHo CH0CO o< -CH-,
^ g Z Z O J J
D 1 Λ-CH2CH2OCOCH3 ch3co /*-ch3 E 2 O-CH2CH2OH H ^ CH3
Tutkitut yhdisteet valmistettiin seuraavilla mene-20 telmillä:
Yhdisteet A, C, D ja E valmistettiin menetelmillä, jotka on kuvattu yksityiskohtaisesti jäljempänä esitetyissä esimerkeissä seuraavan taulukon mukaisesti: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Yhdiste Esimerkki 2 A 4 3 C 1 4 D 1 5 E 5 6
Yhdiste B valmistettiin seuraavalla tavalla: 7 1,06 g (2,15 mmol) esimerkissä 2 valmistettua dl-6- 8 asetoksi-5-etoksikarbonyylimetyyli-8-(5-fenyyli-2~pentyyli- 9 oksi) -3,3aS, 4,5-tetrahydro (2H) pyrroloZJ., 2-a7kinolin-l-onia 10 (diastereomeeri A) liuotettiin vedettömissä olosuhteissa 11
ja typpikehässä 25 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania (THF). Tämä liuos lisättiin tipoittain seokseen, jonka muodosti 0,489 g (12,9 mmol) litiumalumiinihydridiä 30 ml:ssa THF
17 7 63 3 4 ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuuttia. Seos kaadettiin sitten liuotinseokseen, jossa oli 300 ml etikkahapon 5-prosenttista (paino/tilavuus) vesi-liuosta ja 600 ml etyylieetteriä 0°C:ssa. Täten sekoitet-5 tiin 10 minuuttia ja muodostunut emulsio suodatettiin.
Eetterikerros erotettiin ja vesifaasia uutettiin 500 ml:11a etyylieetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin kylläs-tyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (3 x 150 ml), suolaliuoksella (2 x 150 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Eetteri 10 haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 1,2 g oranssia öljyä, joka otettiin metyleenikloridiin (50 ml). Tämä liuos jäähdytettiin -5°C:seen typessä ja lisättiin 0,329 ml (2,37 mmol) trietyyliamiinia, 0,289 g (2,37 mmol) 4-dime-tyyliaminopyridiiniä ja 0,203 ml (2,15 mmol) etikkahappo-15 anhydridiä. Saatua seosta sekoitettiin 0-3°C:ssa 30 minuuttia ja kaadettiin sitten 60 ml:aan vettä. Kerrokset erotettiin, vesifaasia uutettiin metyleenikloridilla (60 ml), uutteet pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Haihdutet-20 taessa liuotin tyhjiössä jäi jäljelle öljy, joka puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen elu-ointiin 7:3 tolueeni/etyylieetteriseosta ja saatiin 374 mg tuotetta, joka kromatografoitiin uudelleen (35 g silikagee-liä, eluointi 8:2 tolueeni/etyylieetterillä ja saatiin 25 181,6 mg vapaata emästä. Tämä otettiin etyylieetteriin ja käsiteltiin vetykloridin vedettömällä etyyliasetaattiliuok-sella, jolloin saatiin dl-6-asetoksi-5R-(2-hydroksietyyli)- 8-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-1,2,3,3aS,4,5-heksahydropyr-rolo/1,2-a/kinoliinin hydrokloridisuola.
30 Analyysi laskettu yhdisteelle C27H35°4N··0'5H20: C 67,29 H 7,68 N 2,91 % saatu C 67,43 H 7,74 N 2,91 %
Yllä mainitulla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä suoritettiin toinen tai molemmat seuraavista 35 analgeettista tehoa selvittävistä kokeista.
is 7 6 3 3 4
Fenyylibentsokinoniärsykkeen aiheuttaman väänteleh-timisen estyminen
Viiden Carworth Farms CF-l-hiiren ryhmiä esikäsitel-tiin ihonalaisesti tai suun kautta suolaliuoksella, morfii-5 nilla, kodeiinilla tai tutkittavalla yhdisteellä. Kaksikymmentä (käsiteltynä ihonalaisesti) tai viisikymmentä (käsiteltynä suun kautta) minuuttia myöhemmin kutakin ryhmää käsiteltiin intraperitoneaalisesti injektoimalla fenyyli-bentsokinonia, joka tunnetusti on vatsakouristuksia aiheutit) tava ärsyke. Hiiriä tarkkailtiin 5 minuutin ajan ärsyke- ruiskeen antamisesta lukien, jolloin todettiin, esiintyikö hiirissä vääntelehtimistä. Esikäsittelynä annetuille yhdisteille määritetään tämän perusteella MPE^^-annokset.
Rotan hännän nipistyskoe 15 Koetta, joka on modifioitu julkaisussa Haffner, Ex- perimentelle Prufung Schmerzstillender, Mittel. Deutch.
Med. Wschr., 5j>, s. 731-732 (1929) kuvatusta menetelmästä, käytetään selvittämään tutkittavien yhdisteiden vaikutusta aggressiiviseen hyökkäysvasteeseen, jonka aiheuttaa hännän 20 nipistäminen. Käytetään urospuolisia (50-60 g) Charles River (Spraque-Dawley) CD-kannan albinorottia. Ennen lääke-käsittelyä ja uudelleen 0,5, 1, 2 ja 3 tunnin kuluttua lää-kekäsittelystä rotan hännäntyveen kiinnitetään 2,5 tuuman "bulldog"-puristin. Kunkin kokeen loppupiste on selvä hyök-25 käys- ja puremiskäyttäytyminen, joka kohdistuu ärsykkeeseen, hyökkäyksen viipymä (latenttisuus) ilmaistaan sekunteina. Puristin poistetaan 30 sekunnin kuluttua, jos hyökkäystä ei ole esiintynyt ja vasteen viipymäksi ilmoitetaan 30 sekuntia. Morfiini on tehokas annoksena 17,8 mg/kg (i.p.). 30 Saadut koetulokset on esitetty seuraavassa. taulukos sa I.
19 7 63 34
Taulukko I
MPE50 (mg/kg)
Yhdiste PBQ RTC
5 A 0,32 B 0,15 1 C 0,11 1,0 D 0,67 6,3 E 0,16 10
Kaikki tutkittavat yhdisteet annettiin subkutaanis-ti paitsi milloin on erikseen mainittu oraalinen anto (p.o.).
PBQ - Fenyylibentsokinoniärsykkeen aiheuttaman vään-15 telehtimisen estyminen edellä kuvatussa kokeessa RTC - Rotan hännän nipistyskoe kuten edellä on kuvattu .
Lääkäri määrittää annoksen, joka on sopivin yksityiselle potilaalle ja se vaihtelee riippuen tietyn potilaan 20 iästä, painosta ja reaktiosta ja antotiestä. Yleensä kuitenkin täysikasvuisille annettava analgeettinen alkuannos on 0,01 - 500 mg päivässä yhtenä tai jaettuina annoksina annettuna. Monissa tapauksissa 100 mg:n päiväannosta ei tarvitse ylittää. Suositeltava suun kautta annettava annos 25 on välillä 0,01 - noin 300 mg/päivä? ensisijainen alue on välillä 0,10 - noin 50 mg/päivä. Suositeltava parenteraali-nen annos on välillä 0,01-100 mg/päivä; ensisijainen alue on välillä 0,01 - 20 mg/päivä.
Näiden yhdisteiden käytön viherkaihin hoitoon usko-30 taan johtuvan niiden kyvystä pienentää silmänsisäistä painetta. Niiden vaikutukset silmänsisäiseen paineeseen määritetään koirilla suoritettavin kokein. Koerohdosta pannaan koiran silmään liuoksena tai sitä annetaan systeemisestä eri aikavälein, minkä jälkeen silmä puudutetaan tiputtamal-35 la siihen tetrakaiini-hydrokloridia, l/2-%:tista, 2 pisaraa. Muutaman minuutin kuluttua tästä paikallispuudutukses- 20 7 6 3 3 4 ta otetaan silmänsisäiset painelukemat Schiotz'in mekaanisella silmänpainemittarilla ja fluoresenssi-värin annon jälkeen, Holberg'in käsikäyttöisellä silmänpainemittarilla. Koerohdosta on mukavinta käyttää esimerkiksi seuraavana 5 liuoksena: koerohdos (1 mg), etanoli (0,05 ml), Tween 80 (sorbitaanimono-oleaatin polyoksialkyleeni-johdannainen), toimittaja Atlas Powder Co., Wilmington, Del. 19899: 50 mg) ja suolaliuos (1 ml:ksi) tai väkevämpänä liuoksena, jossa aineosia on läsnä vastaavasti suhteissa 10 mg, 0,10 ml, 10 100 mg ja 1 ml. Vaihtoehtoisesti näiden yhdisteiden kykyä pienentää silmänsisäistä painetta tavallisilla kaniineilla koestetaan Elsohly'n ym:n menetelmän mukaisesti. J. Clin. Pharmacol. 21, s. 471S-478S (1981). Ihmisille annettavat käyttökelpoiset rohdoskonsentraatiot ovat välillä 0,01 mg/kg 15 - 10 mg/kg. Niiden aktiivisuus diureettisina lääkeaineina määritetään Lipschitsz1 in ym:n menetelmällä, J. Pharmacol. 79, 97 (1943), jossa koe-eläiminä käytetään rottia. Tähän tarkoitukseen käytettävä annosalue on sama kuin edellä on mainittu niitä analgeettisina aineina käytettäessä.
20 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden anti- emeettiset ominaisuudet määritetään nukuttamattomilla vapailla kissoilla menetelmän mukaisesti, jota ovat selostaneet McCarthy ja Borison, J. Clin. Pharmacol., 21, 30S-37S (1981). Tähän käyttötarkoitukseen soveltuvat annosrajat 25 ovat myös samat kuin on todettu edellä niiden analgeetti-sen käytön yhteydessä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan formuloida annettaviksi kiinteässä tai nestemäisessä muodossa suun kautta tai parenteraalisesti. Kapseleita, jotka 30 sisältävät näitä yhdisteitä, valmistetaan sekoittamalla yksi paino-osa yhdistettä yhdeksän osan kanssa täyteainetta kuten tärkkelystä tai maitosokeria ja panemalla seos sitten toisiinsä työntyviin gelatiinikapseleihin siten, että kukin kapseli sisältää 100 osaa seosta. Samoja yhdisteitä '5 sisältäviä tabletteja valmistetaan sekoittamalla keskenään sopivia yhdisteen ja tablettien valmistuksessa normaalisti 2i 7 6334 käytettävien aineosien, kuten tärkkelyksen, sideaineiden ja luistoaineiden, seoksia siten, että kukin tabletti sisältää 0,01-100 mg yhdistettä yhtä tablettia kohden.
Näiden yhdisteiden suspensioita ja liuoksia valmis-5 tetaan tavallisesti juuri ennen niiden käyttöä, jotta voidaan välttyä stabiilisuusongelmilta yhdisteen osalta (esim. hapettuminen) tai suspensioiden tai liuoksen osalta (esim. saostuminen) varastoinnin aikana. Sellaiseen tarkoitukseen soveltuvia seosmuotoja ovat yleensä kiinteät seosmuodot, 10 jotka ovat saatettavissa uudelleen injektoitavaan antomuo-toon.
Tätä keksintöä valaistaan seuraavin esimerkin. On kuitenkin selvää, että keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin.
15 Kun yhdisteissä, joissa on useampia kuin yksi asym- metriakeskus, on spesifisesti määrittelemätön absoluuttinen tai suhteellinen stereokemiallinen keskus (esim. 5-fe-nyyli-2-pentyyli), alan asiantuntijalle on ilmeisen selvää, että tuote on kahden diastereoisomeerin tai vastaavasti 20 kahden rasemaatin seos, tavallisesti suhteessa noin 1:1. Lähtöaineen valmistusesimerkki 1 O^-etyyli-O -metyyli-3-oksoheptaanidioaatti Viiden litran pyöreäpohjäiseen pulloon sovitettiin mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja litran lisäyssuppi-25 lo. Lisäyssuppiloon sovitettiin puolestaan septumi, johon sijoitettiin typpijohdin, tasausjohdin ja nestemäisen reagenssin syöttöjohdin. Tasausjohdin yhdistettiin lisäksi putken välityksellä suoraan vakuumiliittimeen ja tämä liitin sijoitettiin lisäyssuppilon ja viiden litran pullon 30 välille. Pulloon johdettiin typpeä ja sitten lisättiin 976 ml (2,05 moolia = 2,25 ekvivalenttia) n-butyylilitiu-mia 800 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF) ja seos jäähdytettiin -78°C:seen kuivajää/asetonihauteessa. Tähän lisättiin tiputtamalla 45 minuutin aikana 480 ml (20,05 35 moolia) disykloheksyyliamiinia 375 mlrssa THF:a (lämpötila pidettiin -67°C:n alapuolella). Lämpötilan tasaannuttua 76334 22 -78°C:seen lisättiin tiputtamalla 45 minuutin kuluessa 201 ml (2,05 moolia) vastatislattua etyyliasetaattia 100 ml:ssa THF:a (alle -67°C:n lämpötilassa). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin -78°C;ssa 15 minuuttia. 15 minuu-5 tin kuluttua lisättiin tiputtamalla 30 minuutin aikana 150 g (0,91 moolia) metyyli-4-(klooriformyyli)butyraattia liuotettuna 200 ml:aan THF:a (lämpötila -70°C:n alapuolella). Sitten seosta sekoitettiin tunnin ajan -78°C:ssa, minkä jälkeen 25 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla 10 231 ml (2,05 moolia) jääetikkahappoa. Lisäyksen päätyttyä kuivajää/asetonihaude poistettiin ja reaktioseoksen annettiin lämmetä 0°C:seen. Litralla etyylieetteriä suoritetun laimentamisen jälkeen saostunut epäorgaaninen aine suodatettiin erilleen ja pestiin hyvin eetterillä. Yhdistetyt 15 orgaaniset liuottimet haihdutettiin vakuumissa. Jäännös jaettiin seokseen etyylieetteri/H20 (kumpaakin 1000 ml) liukeneviin osiin ja erotettiin. Eetterikerros pestiin 2 x 150 ml :11a 0,5-norm. suolahappoa (ensimmäisen pesun aikana saostui hiukan kiinteätä ainesta ja se suodatettiin 20 pois; toisen pesun aikana ei havaittu sakan muodostumista). Orgaaninen kerros pestiin 500 ml:11a H20:ta, 500 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta, 500 ml:11a H20:ta, 500 ml:11a suolaliuosta, ja lopuksi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
25 Eetteriliuos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 108,5 g (55,1 %) 3-oksopime-liinihappo-etyyli-metyylidiesteriä kullanvärisenä herkkä-liikkeisenä nesteenä; ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1,25 (t, CH3CH20), 1,7-2,7 (m, -CH2CH2CH2-), 3,4 (s, -C-CH2C-), 30 3,6 (s, CH~0-), 4,1 (q, CH^CH-O-). Massaspektri (m/e): 216 (M+).
Lähtöaineen valmistusesimerkki 2 0^-etyyli-0^-metyyli-3-oksoheksaanidioaatti Kun edellisen esimerkin mukainen menetelmä toistet-^5 tiin käyttämällä kuitenkin metyyli-4-(klooriformyyli)buty-raatin asemesta metyyli-3-(klooriformyyli)propionaattia, 23 7 6 3 3 4 saatiin kvantitatiivisin sannoin raakaa otsikon yhdistettä vaalean oranssinvärisenä öljynä, joka tislattiin, jolloin saatiin puhdasta diesteriä, kp. 125-135°C (1,2-2,5 mm) 48 %:n saannoin. ^H-NMR (CDC13) ppm (delta: 1,28 (t, 3H, 5 J = 7 Hz), 2,06-3,13 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,16 (q, 2H, J = 7 Hz).
Lähtöaineen valmistusesimerkki 3 5-fenyyli-2-pentyyli-mesylaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-fenyyli-2-penta-10 nolia (482 g; 2,94 moolia) tetrahydrofuraanissa (2250 ml) 0°C:ssa, lisättiin metaanisulfonyylikloridia (300 ml) sellaisella nopeudella, että sisälämpötila ei kohonnut 10°C:n yläpuolelle (lisäyksen kokonaisaika 4,5 tuntia). Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpöti-15 laan ja sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan. Reak- tioseos suodatettiin ja nestekerros konsentroitiin vaaleankeltaiseksi öljyksi (2800 g), joka liuotettiin kloroformiin (2 litraa) ja pestiin vedellä (4x1 litra), suolaliuoksella (lxl litra), käsiteltiin puuhiilen kanssa (50 g), kui-20 vattiin (MgSO^), suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin vaaleanoranssin väriseksi öljyksi (687 g, saanto 95 %).
Tämä aine soveltui käytettäväksi enempää puhdistamatta. 1H-NMR (CDC13): 7,23 (s, 5H, aromaattinen), 4,53-5,13 (m, 1H, -CH-0-), 2,93 (s, 3H, 0-S02~CH3), 2,42-2,93 (m, 2H, 25 -CH2C6H5), 1,50-1,92 /m, 4H, -(CH2)2^7, 1,23 (s, 3H, 0-CH-CH3) ppm.
Lähtöaineen valmistusesimerkki 4 5-fenyyli-2S-pentanoli ja 5-fenyyli-2R-pentanoli a) Etyyli-2-(2-fenyylietyyli)asetoasetaatti 30 Etyyliasetaattia (53,8 g, 0,29 moolia) liuotettiin 110 ml:aan kuivaa etanolia. Liuokseen lisättiin samalla sekoittaen annoksittain natriummetylaattia (17,3 g, 0,36 moolia), jolloin lämpötilan annettiin kohota 40-50°C: seen. Sitten seos lämmitettiin kiehuvaksi (80-82°C) ja tunnin 35 kuluessa lisättiin tiputtamalla fenetyylibromidia (53,8 g, 0,32 moolia). Kiehuttamista jatkettiin 20 tuntia. Reaktio- 24 76334 seos jäähdytettiin 30-35°C:seen ja suodatettiin piimään läpi etanolilla pesten. Yhdistetyt suodos ja pesuneste konsentroitiin vakuumissa kunnes lämpötila pullossa oli 50°C, jäähdytettiin 25°C:seen, laimennettiin 150 ml:lla 5 heksaania ja 40 ml :11a vettä, tehtiin happameksi pH-arvoon 6,5-7,0 6-norm. HClrlla. Heksaanikerros erotettiin ja pestiin 25 ml:11a tuoretta vettä. Vesikerrokset yhdistettiin ja pestiin takaisin 40 ml :11a tuoretta heksaania. Heksaa-nikerrokset yhdistettiin, pestiin 60 ml:lla vettä, kuivatko tiin 15 grammalla MgSO^, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä (62 g, 91 %) .
b) 5-fenyyli-2-pentanoni
Edellä kohdassa a) saatu tuote (30,5 g, 0,13 moolia) 15 yhdistettiin 130 ml:n kanssa etanolia, 25 ml:n kanssa vettä ja KOH:a (85 %, 20,6 g, 0,31 moolia). Reaktioseosta kiehutettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jäähdytettiin, konsentroitiin vakuumissa 80 ml:ksi ja laimennettiin 90 ml:lla vettä ja 60 ml :11a heksaania. Vesikerros erotettiin ja pes-20 tiin 40 ml:11a tuoretta heksaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin takaisin 30 ml:11a vettä, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 12,8 g raakatuotetta öljynä, joka puhdistettiin tislaamalla (9,5 g, kp. 104°C/2 mm).
25 c) 5-fenyyli-2-pentanoli
Natriumboorihydridiä (755 mg, 0,02 moolia) liuotettiin typen suojaamana 30 ml:aan absoluuttista etanolia ja jäähdytettiin 0-5°C:seen. Edellisessä vaiheessa saatua ke-tonia (10,3 g, 0,064 moolia) lisättiin tiputtamalla ja se-30 koittaen 30 minuutin aikana pitämällä lämpötila välillä 5-15°C. Lämpötila kohotettiin 2 tunniksi 22°C:seen ja alennettiin sitten 10-12°C:seen, jolloin lisättiin 3 ml metano-lia 5 minuutin kuluessa ja 2 ml väkevää HCl:a 30 minuutin kuluessa. Sammutettu reaktioseos kaadettiin 20 ml:aan vettä )5 ja uutettiin heksaanilla (50 ml). Uute kuivattiin (MgSO^), suodatettiin, haihdutettiin öljyksi ja tislattiin, jolloin 76334 25 saatiin otsikon tuotetta (8,7 g, 83 %, kp. 90-100°C/0,3 mm) .
d) 5-fenyyli-2-pentyyli-vetyftalaatti
Ftaalihappoanhydridiä (21,5 g, 0,145 moolia) sekoitettiin edellä saadun alkoholin (23,7 g, 0,145 moolia) 5 kanssa ja lämmitettiin 90°C:seen. Lämpötila kohotettiin asteittain 130°C:seen, jolloin eksoterminen reaktio alkoi jonkin verran yli 90°C:n olevassa lämpötilassa. Eksotermisen reaktion tapahtuessa lämpötilan ei anneta kohota 155°C:n yläpuolelle. Eksotermisen reaktion jälkeen reaktioseosta 10 pidettiin tunnin ajan 130-140°C:ssa, jäähdytettiin sitten 50°C:seen ja laimennettiin 125 ml:11a asetonitriiliä. Saatua otsikon tuotteen liuosta käytettiin suoraan seuraavas-sa vaiheessa.
e) 5-fenyyli-2S-pentyyli-brusiiniftalaatti 15 Edellisessä vaiheessa saadun esterin asetonitriili- liuokseen lisättiin brusiinia (57,6 g, 0,146 moolia) 105 ml:ssa asetonitriiliä ja seos lämmitettiin 55-60°C:seen. Säilyttäen tämä lämpötila lisättiin jatkuvana virtauksena isopropyylieetteriä (610 ml). Liuos jäähdytettiin asteit-20 tain 23°C:seen, ja kiteistä ainetta, jota alkoi muodostua 45-55°C:ssa, rakeistettiin 16 tuntia, otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin ilmassa 55°C:ssa (33 g). Hyvin —-CHC1 erottuneen aineen LoUb 3 oli +40,0. Jos kierto tässä vai heessa on pienempi kuin +38,5°, tuote kiteytetään uudelleen 25 asetonitriili-isopropyylieetteri-seoksesta (33 grammaa kohden raakatuotetta käytettiin 130 ml asetonitriiliä ja 300 ml isopropyylieetteriä, puhdistetun otsikon tuotteen saannon ollessa 26g)· f) 5-fenyyli-2S-pentanoli
Edellisessä vaiheessa saatu S-brusiinisuola (10,0 g, 30 14,2 mmoolia) yhdistettiin 125 ml:n kanssa tolueenia ja 150 ml:n kanssa vettä. pH säädettiin sekoittaen arvoon 1,7 noin 6 ml :11a 2-norm. HCl:a. Vesikerros erotettiin ja uutettiin 2 x 40 ml :11a tolueenia. Brusiini saostettiin vesi-kerroksesta säätämällä pH arvoon 11,5 50-%:isella NaOH:lla.
35 Kiteyttämällä uudelleen isopropyylialkolista saatiin ainetta, joka soveltui käytettäväksi edelleen. Tolueenikerrokset 76334 26 yhdistettiin, pestiin takaisin 75 ml :11a vettä, konsentroitiin 45-50 ml:ksi. Lisättiin tuoretta vettä (65 ml) ja sitten KOH:a (85 %; 190 g, 28,8 mmoolia) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten 2 tun-5 tia 82-84°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:seen, to-lueenikerros erotettiin ja vesikerros pestiin 3 x 20 ml:11a tolueenia. Tolueenikerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 20 ml:lla kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ot-10 sikon tuotetta öljynä (1,91 g), joka puhdistettiin tislaamalla vakuumissa (1,64 g, kp. 85-92°C/0,l mm, + 8,24 - + 8,57).
g) 5-fenyyli-2R-pentanoli
Liuokseen, jossa oli raseemista 5-fenyylipentan-2-15 olia (4,9 g, 0,03 moolia) 50 ml:ssa tolueenia, lisättiin d-mantelihappoa (4,5 g, 0,03 moolia) ja hiven p-tolueeni-sulfonihappoa. Tätä seosta lämmitettiin 10 tuntia kiehuttaen käyttämällä Dean-Stark1 in laitetta veden poistamiseksi. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 50 ml bentseeniä ja 20 reaktioseos pestiin 3 x 100 ml:11a kyllästettyä NaHCO^- liuosta, orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7,0 g väritöntä öljyä (78 %). Osa tästä öljystä (5,4 g) erotettiin kromatografoimalla kolonnissa käyttämällä 500 g silikageeliä ja liuotinseok-25 sena etyylieetteri/heksaani-seosta (1:4). Mantelihapon dia-stereomeerisuolojen erottumista voitiin seurata mukavasti ^H-NMR:n avulla. Ensiksi eluoituneella 5-fenyyli-2R-penta-nolilla oli CH^-dubletti (J = 7,0) keskuksen ollessa kohdalla 1,05 ppm ja toisena eluoituneella 5-fenyyli-2S-penta-30 nolilla kohdalla 1,25 ppm. Käyttämällä fraktiokerääjää edellä mainitusta kolonnista kerättiin 150 15 ml:n fraktiota. Fraktioissa 101-110 ensin eluoituneen isomeerin (HPLC) isomeerisuhde on noin 95:5. Nämä fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,90 g tuotetta; 35 £<7o5= 37,56° (CHC13) .
76334 27
Osa puhdistetusta ensiksi eluoituneesta isomeeristä (0,80 g, 0,0027 moolia) liuotettiin 25 ml:aan metano-lia ja lisättiin 2,0 mg IVOtta ja 0,50 g K2C03:a (0,0036 moolia) ja tätä reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia 5 25°C:ssa. Sitten lisättiin vettä (10 ml) ja reaktioseos uutettiin 2 x 25 ml:11a etyyliasetaattia; orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,40 g (90 %) 5-fenyyli-pentan-2-olia, /*7q5= -7,16° (CHC13) .
10 Edellä kohdissa f) ja g) saadut tuotteet voidaan muuttaa vastaaviksi mesylaateiksi, lähtöaineen valmistus-esimerkissä 3 kuvatulla tavalla.
Lähtöaineen valmistusesimerkki 5 5-fenyyli-2S-pentanoli 15 a) Bentsyyli-metaanisulfonaatti
Metyleenikloridi (1,4 litraa), bentsyylialkoholi (129,6 g, 1,2 moolia) ja trietyyliamiini (182 g, 1,8 moolia) yhdistettiin typen suojaamana, sekoitettiin ja jäähdytettiin -5°C:seen jäävesi-hauteessa. 49 minuutin aikana 20 lisättiin liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (150 g, 1,31 moolia) 100 ml:ssa metyleenikloridia, pitämällä lämpötila välillä -5°C - +2°C. Kun oli sekoitettu 10 minuuttia 0-2°C:ssa, reaktioseos laimennettiin 500 ml:11a vettä, joka oli esijäähdytetty 5°C:seen. Orgaaninen kerros 25 erotettiin, pestiin 2 x 500 ml:11a kylmää vettä, kuivattiin MgSO^tllä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa, jolloin saatiin otsikon tuotetta vaaleankeltaisena öljynä ZJL90 g; 85 %; ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm) : 2,9 (s, 3H, 5,2 (s, 2H), 7,4 (m, 5H); Rf 0,75 (CH2C12)~7. Tätä tuotetta 30 pidettiin jääkaapissa, kunnes sitä käytettiin seuraavassa vaiheessa.
b) Etyyli-2S-bentsyylioksipropionaatti
Bentsyylimetaanisulfonaatti (181,5 g, 0,985 moolia) yhdistettiin ja sekoitettiin S-etyylilaktaatin (etyyli-2S-35 hydroksipropionaatti; 393 g, 3,33 moolia) kanssa typen suojaamana ja saatu liuos lämmitettiin vesihauteella 76334 28 94°C:seen 15 minuutin aikana ja pidettiin tässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 45°C:seen ja kaadettiin 2 litraan kylmää tolueenia. Lisättiin vettä (500 ml) ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Vesifaasi 5 erotettiin ja uutettiin 200 ml:11a tuoretta tolueenia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin peräkkäin 2 x 500 ml:lla IVOlta, kerran 500 ml:lla kyllästettyä NaHCO^-liuosta, 2 x 500 ml:lla vettä ja kerran 500 ml:11a kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivattiin MgSC>4:lla, suoda-10 tettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakatuotetta öljynä Z_228 g, 112 % -60,8°, C = 1,11 (CHC1^)_/, jossa H-NMR osoitti olevan epäpuhtautena etyylilaktaattia. Tislaamalla vakuumissa saatiin aikaisemmin kiehuneen liuottimen jälkeen fraktio 1 /_25 ml, 15 kp. -79°C/1,2 mm; £*7D -6,9°, C = 1,13 (CHCl^L/; fraktiot 2-8 /74 ml, kp. 82°C/1,3 mm - 114°C/3 mm: D -42,1° - -76,2°, C = 1,09-1,16 (CHC13L7, jotka olivat S-etyylilak-taatin ja otsikon yhdisteen seosta; ja fraktiot 9-12 /57 ml, kp. 115°C/3 mm, 98-110°C/0,75 mm, 102-106°C/1,0 mm; 20 S<7d -80,0°--83,7°, C = 1,01-1,17 (CHCl-jL/, jotka olivat pääasiallisesti puhdasta otsikon yhdistettä. Jäljelle jäi astiaan jäännöksenä 49 g korkeammalla kiehuvaa ainetta. Osasta fraktiota 10 (3 g) poistettiin etyylilaktaattijäänteet liuottamalla.100 ml:aan heksaania ja tasapainottamalla 25 30 ml :11a I^Orta. Heksaanikerros erotettiin, pestiin 3 x 30 ml:lla I^O: ta, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi Z_2,4 g; R^ 0,32 (heksaani; etyyliasetaatti = 6:1); βζ}^5 -83,3°, C = 1,13 (CHCl3l7.
c) 2S-bentsyylioksi-l-propanoli 30 Edellä mainitun tislauksen fraktiot 2-9 ja 12 (koko naispaino 106,1 g, 0,45 moolia etyyli-2S-bentsyylioksipro-pionaattia ja 0,25 moolia S-etyylilaktaattia) liuotettiin 100 ml:aan kuivaa etanolia ja liuos lisättiin tiputtamalla typen suojaamana tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jos-35 sa oli NaBH4:ä (37,85 g, 1,0 moolia) ja 500 ml kuivaa etanolia. Lämpötila pidettiin lisäyksen ajan 25-30°C:ssa jääh- 76334 29 dyttämällä vesihauteessa, jonka lämpötila oli 20°C. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 20 tuntia ympäristön lämpötilassa, se jäähdytettiin 10°C:seen ja 15 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla typpivirtauksen suojaamana 95 ml 5 12-norm. HCl:a (1,14 moolia). Saatu liete suodatettiin ja pestiin 100 ml:11a etanolia. Suodos ja pesuneste yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa 150 ml:ksi. Konsentraat-ti laimennettiin 200 ml :11a vettä ja 300 ml:11a etyyliasetaattia, pH säädettiin l,5:stä 9,0:aan 50 ml:lla 4-norm. 10 NaOH-liuosta (mikä aiheutti saostuneiden kiinteiden aineiden liukenemisen) ja kerrokset erotettiin. Vesifaasi pestiin kerran 100 ml :11a ja sitten kerran 50 ml:11a etyyliasetaattia. Kolme orgaanista kerrosta yhdistettiin, pestiin 2 x 150 mlrlla H20:ta ja sitten kerran 150 ml:lla 15 kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivattiin MgSO^rlla, suodatettiin, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä /.50,5 g; +47,9, C = 1,08 (CHCl-j) : +27,736 (puhdas); Rf 0,1 (CH2C12).7· d) 2S-bentsyylioksi-l-propyylimesylaatti 20 2S-bentsyylioksi-l-propanoli (49,8 g, 0,3 moolia), 400 ml CH2Cl2:a ja trietyyliamiini (40,5 g, 0,4 moolia) yhdistettiin typen suojaamana, sekoitettiin ja jäähdytettiin -5°C:seen jäävesi-asetoni-hauteessa. Pitäen lämpötila -5°C:ssa lisättiin tunnin kuluessa metaanisulfonyyliklori-25 dia (37,8 g, 0,33 moolia) 30 ml:ssa CH2Cl2:a. Kun oli sekoitettu 0,5 tuntia -5°C:ssa, lisättiin H20:ta (200 ml 5°C:ssa). Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin kerran 100 ml:11a CH2Cl2:a. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin peräkkäin kerran 100 mlrlla H20:ta, kerran 100 30 mlrlla 1-norm. HClra, kerran 100 mlrlla H2Orta, kerran 100 mlrlla kyllästettyä NaHCO^-liuosta ja kerran 100 mlrlla H20:ta, kuivattiin MgSC>4:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä £72,2 g, 98,5 %; +7,7, C = 1,00 (CHC13) ; Rf 0,6 35 (CH2C12)7.
30 76334 e) 2S-bentsyylioksi-l-propyylijodidi
Typen suojaamana sekoittaen natriumjodidi (90 g, 0,6 moolia) liuotettiin litraan kuivaa asetonia. 32°C:ssa lisättiin 2S-bentsyylioksi-l-propyylimesylaattia (71,5 g, 5 0,293 moolia). Reaktioseos lämmitettiin 59-60°C: seen (lie vää kiehumista) ja pidettiin siinä 20 tuntia, jonka ajan kuluttua ohutkerroskromatografia osoitti jäljellä olevan noin 20 % lähtöainetta. Lisättiin vielä natriumjodidia (30 g, 0,2 moolia) ja kiehuttamista jatkettiin 3 tuntia.
..0 Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin asetonilla pesten. Yhdistetyt suodos ja pesuneste konsentroitiin 150 ml:ksi öljyistä kiinteää ainetta, laimennettiin 300 ml:11a tolueenia ja 200 ml:11a I^O:ta, kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin 2 x 100 ml:11a tolu-15 eenia. Kolme orgaanista kerrosta yhdistettiin, pestiin 2 x 200 ml:lla H20:ta, kuivattiin MgSO^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä Π9 g, 96 %; jö<J = +8,0°, C = 1,08 (CHC13) ; 1H-NMR (CDCl^) delta (ppm): 1,4 (d, 3H), 3-3,6 (m, 3H), 4,6 (s, 20 2H) , 7,35 (s, 5H)7- f) Etyyli-2-bentsoyyli-4S-bentsyylioksivaleraatti
Natriumhydridi (50-%:tista öljyssä, 13,6 g, 0,283 moolia) pestiin typen suojaamana 3 x 200 ml:11a kuivaa hek-saania. Saatuun heksaanin kostuttamaan natriumhydridiin 25 lisäämällä 130 ml dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla 45 minuuttin kuluessa etyylibentsoyyliase-taattia (54,4 g, 0,283 moolia), jolloin lämpötila pidettiin 28-32°C:ssa 10°C:n vesihauteen avulla ja kehittynyt H2 huuhdeltiin pois N2:lla. Kun sekoittamista oli jatkettu 85 30 minuuttia 25°C:ssa, lisättiin 2S-bentsyylioksi-l-propyyli-jodidia (78 g, 0,283 moolia) 40 ml:n kanssa huuhteluun tarkoitettua dimetyyliformamidia. Reaktioseosta lämmitettiin ja sekoitettiin sitten 122-126°C:ssa 2 tuntia (jonka aikana saostui kiinteätä ainetta), jäähdytettiin 70°C:seen, laimen-35 nettiin 350 ml:11a tolueenia ja 560 ml:11a jäävettä, ja muodostuneet kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 3 x si 7 6334 150 ml :11a tolueenia. Neljä orgaanista kerrosta yhdistettiin, pestiin 3 x 150 mlrlla IVOlta ja sitten kerran 150 ml :11a kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivattiin MgSC>4:lla, suodatetiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin _ 2 5 o 5 saatiin otsikon tuotetta öljynä /.90 g, 94 %; /*7 +15,8 , C = 1,12 (CHCl^); 0,35 (heksaani; etyyliasetaatti = 6:1)7.
g) 4S-bentsyylioksi-l-fenyyli-l-pentanoni
Etyyli-2-bentsoyyli-4S-bentsyylioksivaleraatti(89 g, 10 0,26 moolia), etanoli (175 ml), vesi (175 ml) ja KOH (85 %, 51 g, 0,8 moolia) yhdistettiin typen suojaamana sekoittaen, jona aikana lämpötila kohosi 45°C:seen. Reaktioseos lämmitettiin paluujäähdyttäjän alla 79°C:seen ja pidettiin siinä 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:seen, laimen-15 nettiin 350 ml :11a vettä ja 300 ml:11a tolueenia, kerrokset erotettiin, ja vesikerros pestiin kerran 200 ml :11a ja 2 x 150 ml:lla tolueenia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 2 x 200 ml:lla f^C^ta ja kerran 200 ml:lla kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivattiin MgSO^:11a, suodatettiin ja 20 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä /35,5 g, 65 %; /77^5 +21,91°, C = 1,20 (CHC13) ; R^ 0,55 (heksaani:etyyliasetaatti = 6:1)/.
h) 5-fenyyli-2S-pentanoli
Seosta, jossa oli 4S-bentsyylioksi-l-fenyyli-l-pen-25 tanonia (45 g, 0,168 moolia) 150 ml:ssa tolueenia, 15 ml absoluuttista alkoholia ja 3 pisaraa väkevää HCl:a, hyd-rattiin 4 grammalla 50-%:isesti veden kostuttamaa 5-%:ista Pd/C-katalyyttiä 50-60 psig:n (445-517 kPa) paineessa ja 25°C:ssa. 6 tunnin hydrauksen jälkeen lisättiin vielä 4 g 30 katalyyttiä ja hydrausta jatkettiin 2,5 tuntia, jonka ajan kuluttua vetyä oli kulunut kolme ekvivalenttia eikä viimeisten 1,5 tunnin kuluessa ollut tapahtunut vedyn sitoutumista. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla. Suodos 3 neutraloitiin sekoittamalla 5 cm :n tilavuisen kiinteän 35 NaHCO^in kanssa, kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja haihdutetiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon 32 763 34 tuotetta öljynä 7.22 g, 80 %; +8,63°, C = 1,02 (CHCl-j) ; Rj 0,2 (heksaani; etyyliasetaatti = 6:1)17. Haluttaessa otsikon tuotetta puhdistettiin edelleen yksinkertaisen tislauksen avulla tlc-alkuperää olevien epäpuhtausjäl-5 kien poistamiseksi, kp. 90-94/0,7 mm, saannon ollessa lähes kvantitatiivinen.
Tuote voidaan muuttaa mesylaatiksi lähtöaineen val-mistusesimerkissä 3 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 1 10 dl-6-asetoksi-5-(2-asetoksietyyli)-8-(5-fenyyli-2-pentyy- oksi) -1,2,3,3aS* , 4,5-heksahydropyrrolo/Ji , 2-a/kinoliini- hydrokloridi (Diastereomeeri A)__ a) dl-6,8-dihydroksi-3a,4-dihydro-(2H,3H)-pyrrolo/J,2-ä/- kinoliini-1,5-dioni__ 15 Painepullossa yhdistettiin keskenään 48,5 g (0,32 moolia) 3,5 dimetoksianiliinia, 1,4 g platinadioksidia, 1 6 64,0 g (0,32 moolia) 0 -etyyli-0 -metyyli-3-oksoheksaani-dioaattia (ks. lähtöaineen valmistusesimerkki 2) ja 140 ml jääetikkahappoa ja ravisteltiin vetyatmosfäärissä 40-50 20 psi:n (276-345 kPa) paineessa 90 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi ja pestiin 3 x 40 ml :11a etikkahappoa. Yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa, jolloin saatiin noin 125 ml jäännöstä.
Erillisessä pullossa lämmitettiin kiehuttaen ja se-25 koittaen seosta, jossa oli 490 ml 48-%:ista bromivetyhap-poa ja 270 ml etikkahappoa. Tähän lisättiin tiputtamalla noin 125 ml edellä saatua jäännöstä. Lisäykseen kului aikaa noin 30 minuuttia, jona aikana kaasun kehittyminen oli voimakasta. Saatua seosta kiehutettiin vielä 30 minuuttia. 30 Pulloon liitettiin tislauspää ja jäähdytin ja kolmen tunnin kuluessa koottiin talteen 700 ml tislettä. Jäljelle jäänyt seos kaadettiin litraan murskattuja jäitä ja muodostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla (62 g). Uuttamalla suodos etyyliasetaatilla (2 litraa), kuivaamal-35 la ja haihduttamalla liuotin pois saatiin vielä 7 g punaista kiinteätä ainetta. Yhdistetyt punaiset kiinteät aineet 33 763 34 liuotettiin 3,5 litraan kiehuvaa metanolia. Jäähdyttämällä ja suodattamalla sakka erilleen saatiin 25,4 g vaalean oranssinväristä kiinteätä ainetta. Haihduttamalla emäliuos litraksi ja jäähdyttämällä saatiin vielä 10,2 g oranssin vä-5 ristä kiinteätä ainetta. Kolmas erä koottiin talteen sen jälkeen, kun emäliuos oli haihdutettu noin 250 ml:ksi (5,7 g). Kokonaissaanto 41,3 g (55,4 %), sp. 250°C (hajoten). 1H-NMR/(CD3)2S0)/ ppm (delta): 1-5-2,3 (m, 2H), 2,4- 3,8 (m, 4H), 4,0-4,7 (m, 1H), 6,0 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 10 7,6 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 9,3 (s, 1H), 10,4 (s, 1H). Infra- punaspektri (KBr) mikroneja: 2,9 (OH), 3,5 (OH), 5,95 (CO), 6,1 (CO).
Analyysi, laskettu yhdisteelle cp2Hll°4N: C 61,80; H 4,75; N 6,01; 15 saatu: C 62,08; H 4,94; N 6,06.
b) 6-hydroK.si-8- (5-fenyyli-2-pentyylioksi) -3a, 4-dihydro-(2H,3H)-pyrrolo/ϊ,2-a/kinoliini-l,5-dionin diastereo- meereja_
Kuivissa olosuhteissa ja typpiatmosfäärin suojaamana 20 70 g (0,30 moolia) 6,8-dihydroksi-3a,4-dihydro-(2H,3H)- pyrrolo/ϊ,2-a7kinoliini-l,5-dionia liuotettiin 60°C:ssa lämmittäen 750 ml:aan dimetyyliformamidia. Saatuun syvän-punaiseen liuokseen lisättiin 51,6 g (0,675 moolia) kalium-karbonaattia. Seos lämmitettiin 70°C:seen, lisättiin no-25 peasti juoksuttaen liuos, jossa oli 2-metyylisulfonyyli-oksi-5-fenyylipentaania 250 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja lämmitettiin 12 tuntia 75-80°C.ssa. Lisättiin lisäeri-nä 2-metyylisulfonyylioksi-5-fenyylipentaania (5,3 g) ja kaliumkarbonaattia (3,8 g) ja lämmittämistä jatket-30 tiin kaksi tuntia 75-80°C:ssa. Seos kaadettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia ja jäitä (litra kumpaakin) ja erotussuppilossa ravistelun jälkeen, kerrokset erotettiin. Vesifaasi uutettiin 5 x 1000 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 3x4 lit-35 ralla vettä, 3x2 litralla 0,5-norm. suolahappoa, kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin tilavuudeltaan noin 76334 34 2,5 litraksi. Jäähdytettäessä muodostunut saostunut tuote koottiin talteen: 9,0 g, sp. 151-153°C. Emäliuos konsentroitiin puoleen tilavuudestaan, jäähdytettiin, ja koottiin talteen toinen erä tuotetta, 34,2 g, sp. 148-151°C.
5 Kiteyttämällä saatu kokonaissaanto: 52,2 g. Tämän aineen osoitettiin olevan ensisijaisesti yhtä diastereomeeria, josta käytettiin nimitystä "Diastereomeeri B". Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatista saatiin värittömiä kiteitä, sp. 159-161°C. Tämän todettiin olevan noin 10 90-%:isesti diastereomeeri B:tä.
1H-NMR (CDCl3) ppm (delta): 1,33 (d, 3H, J = 6 Hz).
Sitten emäliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 68 g jäljellejäänyttä öljyä, öljy kro-matografoitiin silikageeli-kolonnissa (1 kg, 48-63 15 mikronia) eluoimalla ensin kahdeksalla litralla tolu-eeni-etyylieetteri-seosta 9:1 ja sitten neljällä litralla tolueeni-etyylieetteri-seosta 85:15. Fraktioita tarkkailtiin TLC:n avulla käyttämällä tolueeni/etyyli-eetteri-liuotinta 1:1 ja kehittämällä fosforimolybdee-20 nihapolla. Samanlaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdu tettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 48,6 g öljyä, joka on pääasiallisesti "Diastereomeeria A". Kokonaissaanto oli 52,2 g (B:tä) + 48,6 g (A:ta) = 88,6 %.
Edellä saatua Diastereomeeria A, 18 g, trituroi-25 tiin etyyliasetaatin kanssa, jolloin jäljelle jäi 6,8 g kiinteätä ainetta, sp. 116-132°C, jonka todettiin NMR-määrityksen perusteella olevan Diastereomeeri A/Diastereo-meeri B-seosta 3:2. Trituroitaessa saatu emäliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 11 g puhdis-30 tettua Diastereomeeri A:ta.
c) dl-6-bentsyylioksi-8-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-3aS*, 4-dihydro- (2H, 3H) -pyrroloZJ-, 2-a7kinoliini-L , 5-dioni (Diastereomeeri A)_____
Typpiatmosfäärin suojaamaan pulloon lisätään 1,27 g 35 (26,54 mmoolia natriumhydriaiä (50-%:isena öljysuspensio- na). öljy poistetaan pesemällä heksaanilla (4 x 250 ml), 76334 35 sitten lisättiin 125 ml dimetyyliformamidia (DMF) ja liete jäähdytettiin 5°C:seen. 3-5 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 8,76 g (23,08 mmoolia) edellä vaiheessa b) saatua Diastereomeeri A:ta 125 mlrssa 5 DMF:a pitämällä reaktiolämpötila 8°C:ssa tai sen alapuolella. Seoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 4 tuntia.Sitten seos jäähdytettiin 10°C:seen, lisättiin minuutin kuluessa liuos, jossa oli 4,54 g (3,16 ml, 26,54 mmoolia) bentsyylibromidia 10 30 mlrssa DMF:a ja sekoitettiin 17 tuntia huoneen lämpö tilassa. Sitten se kaadettiin seokseen, jossa oli vettä ja etyyliasetaattia, 500 ml kumpaakin, sekoitettiin ja kerrokset erotettiin. Vesifaasi uutettiin kolme kertaa 500 ml:n erillä etyyliasetaattia, yhdistetyt uutteet pes-15 tiin peräkkäin 500 ml:n erillä vettä, 0,5-norm.suolahappoa, 5-%:ista natriumvetykarbonaattiliuosta ja suolaliuosta, minkä jälkeen kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla kuiviin vakuumissa jäännökseksi saatiin öljyä, joka liuotettiin kiehuvaan etyylieetteriin ja lisättiin varovai-20 sesti kuumaa heksaania (~ 50 ml) samentumispisteeseen asti. Seos jäähdytettiin jäissä ja suodatettiin, jolloin saatiin 3,99 g vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, kahtena eränä koottaessa.
Emäliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jään-25 nös, 6,5 g, erotettiin kromatografoimalla kolonnissa, jossa oli 420 g silikageeliä, eluoimalla tolueeni/etyvli-eetteri-seoksella. Haihduttamalla tuotetta sisältävät fraktiot kuiviin saatiin 1,2 g otsikon yhdistettä. Kokonaissaanto: 5,19 g (48 %) . Suorittamalla useita kiteytyk-30 siä metanolista saatiin puhdasta Diastereomeeri A-bent-syylieetteriä, sp. 123-124°C.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,32 (d, 3H, J = 6 Hz, 8-0CHCH3), 1,45-1,93 (m, 5H), 2,02-2,93 (m, 7H), 3,90- 4,73 (m, 2H, 8-0CHCH3 ja 3a-H), 5,10 (s, leveä, 2H, 35 0CH2C6H5), 6,23 (d, 1H, J = 2 Hz, 7-H), 6,88-7,77 (m, 10H, fenyylit), 7,97 (d, 1H, J = 2 Hz, 9-H).
Infrapuna (KBr) cm 2900 (CH), 1709, 1680 (C=0).
36 763 34
Analyysi, laskettu yhdisteelle C3qH31°4N: C 76,73; H 6,65; N 2,98 saatu C 76,53; H 6,68; N 2,96.
d) dl-6-bentsyylioksi-5-hydroksi-5-etoksikarbonyylimetyyli-5 8-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-3aS*,4-dihydro-(2H,3H)-pyrro- lo/_l, 2-ai/kinolin-l-oni (Diastereomeeri A)
Typpiatmosfäärin suojaamana, käyttäen kuivia rea-gensseja ja olosuhteita, pyöreäpohjäiseen pulloon pantiin 10 8,24 ml n-butyylilitiumia (2,4-mol.heksaanissa, 19,8 mmoo- lia) ja tetrahydrofuraania (THF), 10 ml. Seos jäähdytettiin -78°C:seen, kahden minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 2,78 ml (19,8 mmoolia) di-isopropyyli-amiinia 10 ml:ssa THF:a, jolloin sisälämpötila pidettiin 15 -65°C:n alapuolella. Sitten lisättiin tiputtamalla 2 minuu tin kuluessa samassa lämpötilassa (<-65°C) liuos, jossa oli 1,93 ml (19,8 mmoolia) etyyliasetaattia 5 ml:ssa THF:a. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin -78°C:ssa 0,25 tuntia. Tähän lisättiin 7,14 g (15,2 mmoo-20 lia) dl-6-bentsyylioksi-8-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-3aS*, 4-dihydro- (2H, 3H) pyrrolo/_1,2-a/kinoliini-l, 5-dion.ia, Diastereomeeri A:ta, sp. 122-125°C, jota oli saatu edellä vaiheessa c), liuotettuna 80 ml:aan THF:a. Tämäkin lisäys suoritettiin lämpötilan ollessa -65uC:n alapuolel-25 la. Reaktioseosta sekoitettiin 0,3 tuntia, sitten lisättiin 1,13 ml (19,8 mmoolia) etikkahappoa, sen jälkeen 75 ml vettä. Orgaaniset liuottimet haihdutettiin pois vakuumissa huoneen lämpötilassa, vesipitoinen jäännös laimennettiin 500 ml:11a etyylieetteriä ja 100 ml :11a 30 vettä, seosta ravisteltiin ja kerrokset erotettiin.
Eetterikerros pestiin 0,5-normaalisella suolahapolla, natriumvetykarbonaattiliuoksella, suolaliuoksella (käyttämällä kutakin 150 ml), kuivattiin (MgSO^) ja eetteri haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 7,37 g 35 tuotetta värittömänä kiinteänä aineena.
^H—NMR (CDCl-j) ppm (delta): 0,79-1,43 (m, 6H, metyylit), 1,47-2,33 (m, 7H), 2,37-2,97 (m, 6H), 6,5 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,77-4,63 (m, 4H), 4,70 (s, leveä, OH), 5,13 76334 37 (s, leveä, 2H), 6,4 (d, 1H, J = 2Hz), 7,00-7,67 (m, 10H, fenyylit), 8,27 (d, 1H, J = 2Hz).
e) dl-5,6-dihydroksi-5-etoksikarbonyylimetyyli-8-(5-fen-yyli-2-pentyylioksi)-3aS*,4-dihydro-(2H,3H)pyrrolo^l,2-a7~ 5 kinolin-l-oni (Diastereomeeri A)
Edellisessä vaiheessa saatu bentsyylieetteri (8,27 g, 14,85 moolia) liuotettiin 500 ml:aan etanolia, lisättiin 6 g palladium/hiiltä (5 %) ja seosta hydrattiin 40-50 psi:n (276-345 kPa) paineessa 0,66 tuntia. Katalyytti 10 poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 6,59 g väritöntä vaahtoa (95 %).
H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1,10-1,45 (m, 6H, metyylit), 15 1,48-2,25 (m, 7H), 2,26-2,97 (m, 6H), 3,22 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,75-4,63 (m, 4H), 5,4 (s, leveä, OH), 6,25 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,0-7,42 (m, 5H), 7,93 (d, 1 1H, J = 2 Hz), 8,83 (s, leveä, OH).
f) dl-6-asetoksi-5-etoksikarbonyylimetyleeni-8-(5-fenyyli- 20 2-pentyylioksi)-3aS*,4-dihydro-(2H,3H)-pyrrolo/1,2-a/- kinolin-l-oni (Diastereomeeri A)
Edellisessä vaiheessa saatu tuote, 6,49 g (13,90 mmoolia) liuotettiin 350 ml:aan metyleenikloridia, lisättiin 30 ml (21,5 mmoolia) trietyyliamiinia ja 4,3 ml (45 25 mmoolia) etikkahappoanhydridiä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,75 tuntia. Lisättiin 50 ml natrium-vetykarbonaatin vesiliuosta ja orgaaninen liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Vesipitoista jäännöstä ravisteltiin 700 ml:n kanssa etyylieetteriä, uute pestiin 400 30 ml:11a vettä, 200 ml:11a 0,5-norm. suolahappoa, 400 ml :11a suolaliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla eetteri pois vakuumissa huoneen lämpötilassa saatiin sameaa öljyä. Tämä liuotettiin kuumaan meta-noliin (^v65 ml); jäähdytettäessä saostui väritöntä kiin-35 teätä ainetta, 5,59 g; sp. 98-102°C.
76334 38 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,03-1,47 (m, 6H), 1,49-2,12 (m, 6H), 2,17-2,32 (m, 4H), 2,33-2,87 (m, 6h), 3,63-4,70 (m, 4H), 6,27-6,50 (m, 2H), 6,97-7,53 (m, 5H), 8,40 (d, 1H, J = 2 Hz).
5 g) dl-6-asetoksi-5-etoksikarbonyylimetyyli-8-(5-fenyyli- 2-pentyylioksi) -3,3aS* , 4,5-tetrahydro- ( 2H) pyrrolo/.l, 2-a7- kinolin-l-oni (Diastereomeeri A)_
Edellisessä vaiheessa saatu olefiini, 3,50 g (7,13 mmoolia), liuotettiin 250 ml: aan etyyliasetaattia, lisät-10 tiin 3,50 g 5-%:ista Pd/C-katalyyttiä ja seosta hydrat-tiin 40-50 psi:n (276 - 345 kPa) paineessa neljä tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, pesemällä 3 x 80 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäljelle jäänyt öljy 15 liuotettiin 135 ml:aan kiehuvaa metanolia ja saadun liuoksen annettiin jäähtyä. Suodattamisen jälkeen saatiin 2,32 g tuotetta, sp. 94-96°C: Emäliuos konsentroitiin vakuumissa öljyksi, ja öljyä trituroitiin etyylieetterin kanssa, jolloin saatiin toinen erä tuotetta, 0,28 g, 20 sp. 94-96¾, 1H-NMR (CDC13)ppm (delta): 1,025-1,308 (m, 6H) , 1,325-1,858 (m, 6H), 2,075-2,342 (m, 4H), 2,350-2,733 (m, 5H), 3,062 (q, 2H, J = 3, 14 Hz), 3,250-3,375 (m, 1H), 3,533-3,850 (m, 1H), 4,235 (q, 2H, J = 6, 6 Hz), 4,267-10 4,442 (m, 1H), 6,39 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,067-7,500 (m, 5H) , 8,008 (d, 1H, J = 2 Hz). Infrapuna (KBrl cm"7 2900, 1830, 1760, 1690. Suuriresonanssi-massaspektri: Laskettu yhdisteelle C29H35°6N: 493,2464 saatu: 493,2445.
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C29H35^6N: C, 70,56; H, 7,15; N, 2,84; saatu: C, 70,30; H, 6,94; N, 2,68.
h) dl-6-asetoksi-5-(2-asetoksietyyli)-8-(5-fenyyli-2-pen-tyylioksi)-1,2,3,3aS*,4,5-heksahydropyrrolo/I,2-ä7kino- 33 liini-hydrokloridi (Diastereomeeri A)____
Kuivissa olosuhteissa typpiatmosfäärin suojaamana 2,235 g (4,53 mmoolia) edellisessä vaiheessa saatuadl-6-asetoksi- 76334 39 5-etoksikarbonyylimetyyli-8-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-3,3aS*,4,5-tetrahydro-(2H)-pyrrolo^l,2-a/kinolin-l-onia (Diastereomeeri A) liuotettiin 100 ml:aan kuivaa tetra-hydrofuraania, lisättiin 0,688 g (18,13 mmoolia) litium-5 aluminiumhydridiä ja seosta kiehutettiin kaksi tuntia.
Seos jäähdytettiin -6°C:seen ja 10 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla 20 ml 10-paino-%:ista natriumhydroksi-din vesiliuosta sellaisella nopeudella, että lämpötila ei kohonnut korkeammaksi kuin 0°C. Saatu seos suoda-10 tettiin, pesemällä 5 x 200 ml:11a etyyliasetaattia. Suo- dos ja pesunesteet yhdistettiin ja pestiin 500 ml :11a suolaliuosta, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 1,87 g harmahtavanval-keata vaahtoa. Vaahto liuotettiin 20 ml:aan metyleeniklo-15 ridia, lisättiin 2 ml (21,1 mmoolia) etikkahappoanhydridiä ja 4 ml (28,6 mmoolia) trietvyliamiinia ja seosta sekoitettiin yön ajan ympäristön lämpötilassa. Kun oli lisätty 600 ml etyylieetteriä, kerrokset erotettiin, eetterifaa-si pestiin 250 ml:lla suolaliuosta, kuivattiin (MgSO^) 20 ja eetteri haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 2 g vaaleanvihreätä öljyä. Kromatografoimalla kolonnissa 110 grammalla silikageeliä (48-63 mikronia), eluoimalla kahdella litralla tolueeni/etyylieetteri-seosta 95:5, saatiin 1,65 g tuotetta vapaana emäksenä (öljyä). Vapaa emäs 25 liuotettiin 250 ml:aan etyylieetteriä ja lisättiin 20 ml kloorivedyllä kyllästettyä etyylieetteriä. Saostunut kiinteä aine koottiin talteen dekantoimalla eetteri pois ja pesemällä 2 x 25 ml:11a samaa liuotinta. Jäljelle jäänyt liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin 30 saatiin kirkasta lasimaista kiinteätä ainetta.
^H-NMR (vapaa emäs) (CDCl-j) ppm (delta): 1,27 (d, 3H), 1,38-3,54 (m, 18H), 2,03 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) , 3,88- 4,40 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,92-7,64 (m, 5H).
Infrapuna (CHCI3)mikroneja; 3,45, 5,65, 5,75. Suurireso-35 nanssi-massaspektri (M+):
Laskettu yhdisteelle C29H37°5N: 479,2738 saatu: 479,2705.
40 76334
Analyysi, laskettu yhdisteelle C29H37°5N.HC1: C 67,57; H 7,38; N 2,72; saatu: C 67,84; H 7,42; N 2,80.
Esimerkki 2 5 dl-6-asetoksi-5-etoksikarbonyylimetyyli-8-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-3,3aR*,4,5-tetrahydro-(2H)-pyrrolo/I,2-£]- kinolin-l-oni (Diastereomeeri B)__ Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen c) mukaisessa menetelmässä Diastereomeeri A:n asemesta 17,0 g (44,81 mmoo-10 lia) esimerkin 1 vaiheessa b) saadun 6-hydroksi-8-(5-fen-yyli-2-pentyylioksi) -3a, 4-dihydro- (2H, 3H) -pyrrolo/_l, 2-a'/-kinoliini-1,5-dionin Diastereomeeri B:tä (uudelleen kiteytetty kiinteä aine, sp. 158-161°C), ja 2,47 g (51,54 mmoo-lia) natriumhydridiä, 6,13 ml (51,53 mmoolia) bentsyyli-15 bromidia ja 1000 ml DMF:a, saatiin 15,43 g (73,4 %) dl-6-bentsyylioksi-8-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-3aR*,4-dihydro- (2H,3H)pyrrolo/J,2-ä7kinoliini-l,5-dionin Diastereomeeri B:tä. Puhdistettua tuotetta, sp. 103,5-105°C, saatiin usean etyylieetteristä suoritetun uusintakiteytyksen 20 jälkeen.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,31 (d, 3H, J = 6 Hz, 8-OCHCH3), 1,53-2,02 (m, 5H), 2,09-2,92 (m, 7H), 4,03- 4,80 (m, 2H, 8-OCHCH3 ja 3a-H), 5,11 (s, leveä, 2H, 0CH2C6H6), 6,24 (d, 1H, J = 2 Hz, 7-H), 6,72-7,68 (m, 25 10H, fenyylit), 7,98 (d, 1H, J = 2 Hz, 9-H).
Infrapuna KKBr) cm 2900 (CH), 1690, 1650 (C=0). Suuri-resonanssi-massaspektri-molekyyli-ioni:
Laskettu yhdisteelle C3qH31^4N: 469,2253
Saatu: : 469,2226.
30 Peruspiikki (m/e) 91.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C3qH^04N: C, 76,73; H, 6,65; N, 2,98; saatu: C, 76,25; H, 6,62; N, 2,88.
Kun edellä saatua diastereomeeriä B käytetään läh- 35 töaineena diastereomeeri A:n asemesta esimerkin 1) vai heen d) mukaisesti menetelmässä, saadaan vastaavaa tuo- 4i 76334 tetta. Tätä tuotetta käsitellään vuorostaan esimerkin 1 vaiheiden e), f) ja g) mukaisin menetelmin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, kuitenkin seuraavin muunnelmin: Vaiheen e) mukaisessa debentsyloinnissa käytetään 5 250 ml etyyliasetaattia 500 ml:n etanolierän asemesta.
Saatu tuote oli kiinteätä ainetta, sp. 123-125°C.
Vaiheen f) mukaisella menetelmällä tuote saatiin kiinteänä aineena, sp. 80,5-83,5°C.
Vaiheen g) mukaisella menetelmällä saatu tuote oli 10 maitomaista öljyä.
Esimerkki 3 a) dl-4a,5-7,9-dihydroksi-(2H,3H,4H)-pyrido/1,2-a/kino- liini-1,6-dioni_ A. Seosta, jossa oli 41,0 g (0,19 moolia) O^-etyyli- η 15 0 -metyyli-3-oksoheptaanidioaattia (ks. lähtöaineen val- mistusesimerkki 1), 1,0 g PtC^-katalyyttiä, 29,1 g (0,19 moolia) 3,5-dimetoksianiliinia ja 80 ml jääetikkahappoa, hydrattiin 50 psi:n (345 kPa) paineessa 36 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, pesemällä etikkahapolla 20 ja suodos haihdutettiin vakuumissa 100 ml:ksi. Tämä lisättiin tiputtamalla typen suojaamana kiehuvaan seokseen, jossa oli 360 ml 48-%:ista bromivetyhappoa ja 200 ml jää-etikkahappoa. Lisäyksen päätyttyä saatua seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia. Seos konsentroitiin typpivir-25 ran suojaamana tislaamalla, jolloin kolmen tunnin aikana kerättiin 5600 ml tislettä. Jäännös jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin 500 ml:aan jäitä ja uutettiin 4 kertaa 500 ml:lla etyyliasetaattia. Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saa-30 tiin 33 g (65,5 %) 4-/2,3-dihydro-5,7-dihydroksi-(1H)-kinolin-4-on-2-yyli/voihappoa vaaleanruskeana hartsina. ^H-NMR /7CD3) 2S07ppm (delta): 1,6-3,55 (m, 10H) , 5,58 ja 5,75 (2H, jakautuneet dubletit), 6,75 (1H, OH), 10,2 (1H, OH), 12,75 (1H, COOH). Massaspektri (m/e): 265 M+.
35 Infrapuna (KBr) 5,89 mikronia (COOH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci3Hi5°5N: C, 58,86; H, 5,70; N, 5,28; saatu: C 59,22; H, 5,70; N, 5,02.
76334 42 B. Seosta, jossa oli 26 g (0,098 moolia 4-/2,3-di-hydro-5,7-dihydroksi-(1H)-kinolin-4-on-2-yyli/voihappoa ja 260 ml metaanisulfonihappoa, lämmitettiin typpiatmos-fäärin suojaamana 140°C:ssa kaksi tuntia. Reaktioseos 5 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 1000 ml:aan jäitä. Tähän lisättiin 4 litraa etyyliasetaattia, 1 litra vettä, 250 g natriumkloridia ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Kerrokset erotettiin, vesifaasi uutettiin 4 x 500 ml :11a etyyliase-i.O taattia ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kyl lästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella kunnes pH oli 7 eikä havaittu poreilua. Uute pestiin sitten vedellä (1000 ml), suolaliuoksella (1000 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jäännös 15 liuotettiin uudelleen pieneen määrään kuumaa etyyliase taattia, laimennettiin etyylieetterillä ja jäähdytettiin 0°C:seen.Saostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 9,4 g (38,8 %) otsikon yhdistettä, sp. 259-268°C (hajoten).
20 1H-NMR/lCD3) 2S07ppm (delta): 1,75-3,25 (m, UH) , 6,1 ja 6,95 (2H, jakautuneet dubletit, meta-arvyli). Massaspekt-ri (m/e): 247 M+.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci3Hi304N: C, 6 3;15; H, 5,30; N, 5,67; 25 saatu: C, 63, 22; H, 5,44; N, 5,35.
b) 4a,5-dihydro-7-hydroksi-9-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-(2H,3H,4H)-pyrido/1,2-a7kinoliini-l,6-dionin diastereo- meerien seos_ _________
Typpiatmosfäärin suojaamana ja käyttämällä kuivia 30 olosuhteita ja reagensseja seosta, jossa on 19,5 g (0,079moo- lia edellä saatua dl-4a, 5-dihydro-7,9-dihydroksi- (2H, 3H, 4H) -pyrido/ϊ,2-a7kinoliini-l,6-dionia, 24,0 g (0,174 moolia) kaliumkarbonaattia ja 110 ml dimetyyliformamidia (DMF), lämmitettiin 10 minuuttia 90°C:ssa, minkä jälkeen se jäähdy-tettiin huoneen lämpötilaan. Tähän seokseen lisättiin 5 minuutin kuluessa 21,0 g (0,087 moolia) 2-metyylisulfo- 43 7 6334 nyylioksi-5-fenyylipentaania liuotettuna 20 mlraan DMF:a. Reaktioseosta lämmitettiin 90°C:ssa tunnin ajan, kaadettiin veteen (800 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 500 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, käsi-5 teltiin natriumvetykarbonaatti-liuoksen (3 x 300 ml), veden (300 ml), suolaliuoksen (300 ml) kanssa ja kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saatiin jäännöksenä keltaista öljyä, joka erotettiin kromatografoimalla 1,5 kg:11a silikageeliä 10 (0,063-0,20 mm) eluoimalla tolueenietyylieetteri-seok- sella, jonka tilavuussuhde oli 2:1. Fraktioita tarkkailtiin TLC:n avulla käyttämällä seosta 98 % etyylieetteriä/ 2 % metanolia; lähtöaine (dihydroksidioni), 0,25; tuo te, Rf 0,40.
15 Samanlaiset fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdu tettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 13,6 g (43,7 %) otsikon yhdistettä viskoosisena keltaisenoranssin värisenä öljynä.
1H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,05-4,25 (m, 19H), 20 6,05 ja 6,9(jakautuneet dubletit, meta-aryyli), 7,02 (s, 5H), 10,9 (s, 1H). Massaspektri (m/e): 393 M+.
c) dl-7-asetoksi-(2-asetoksietyyli)-9-(5-fenyyli-2-pen-tyylioksi) - 2,3,4,4a, 5,6-heksahydro-(lH)-pyrido/JL, 2-a/kino- liini-hydrokloridin seos-diasteromeereja_ 25 Toistamalla vuorollaan esimerkin 1 vaiheiden d) - g) mukaiset menetelmät, mutta lähtemällä esimerkin 1 vaiheen d) mukaisessa menetelmässä edellä saadusta 4a,5-dihydro-7-hydroksi-9-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-(2H,3H,4H)-pyrido^l,2-ä7kinoliini-l,6-dionin diastereo-30 meerien seoksesta, saadaan samalla tavalla otsikon yhdis tettä diastereomeerien seoksena.
Esimerkki 4 6-hydroksi-5-(2-hydroksietyyli)-8-(5-fenyyli-2R-pentyyli-oksi)-1,2,3,3aS*,4,5R*-heksahydropyrrolo/J ,2-qJkinoliini 35 a) Metyyli-dl-2-/l-(3,5-dimetoksifenyyli)pyrrolidin-2- yyl£7-asetaatti 76334 44 A. 2-tetrahydrofurfuryylibromidi 2-tetrahydrofurfuryylialkoholin (20,4 g) ja trife- nyylifosfiinin (58 g) joukkoon lisättiin 1,5 tunnin aikana 32,5 g N-bromisukkiini-imidiä. Reaktioseos tislat-5 tiin vakuumissa, jolloin saatiin 20 g tuotetta. Tislat taessa uudelleen saatiin 15 g puhdasta bromidia, kp. 38-40°C (2 mm).
B. 2-syaanimetyylitetrahydrofuraani
Liuokseen, jossa oli 1,3 g (5 mmoolia) 18-crown-'0 6:tta ja 9,05 g (0,05 moolia) 2-tetrahydrofurfuryylibro- midia 80 ml: ssa asetonitriiliä, lisättiin 16,25 g (0,25 moolia) kaliumsyanidia. Seosta lämmitettiin 90°C:ssa 48 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin, pestiin etyylieette-rillä ja suodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin va-15 kuumissa lämmittämättä. Jäännös tislattiin, jolloin saa tiin 4,25 g (77 %) tuotetta, kp. 50°C (2 mm).
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 2,60 (d, 2H, CHjCN).
C. 2-(tetrahydrofuran-2-yyli)etikkahappo
Liuosta, jossa oli 90 g (0,81 moolia) 2-syaanime-20 tyylitetrahydrofuraania, 130 g (3,2 moolia) natriumhyd- roksidia, 250 ml metanolia ja 300 ml vettä, lämmitettiin kiehuttaen 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännös liuotettiin kloroformiin ja tehtiin 6-norm. .suolahapolla happameksi pH-arvoon 5. Orgaaninen 25 kerros erotettiin, vesifaasi uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 62 g raakaa happoa. Tislaamalla saatiin 52,6 g tuotetta, kp. 110°C (2 mm).
1H-NMR (CDC13) pp. (delta); 2,50 (d, 2H, CH2COOH), 30 11,10 (s, 1H, COOH).
D. Metyyli-3,6-dibromikaproaatti 800 ml:aan jääetikkahappoa, joka oli kyllästetty kuivalla bromivedyllä, lisättiin yhtenä eränä 56 g 2-(tetrahydrofuran-2-yyli) etikkahappoa ja seosta 1 äitini te t-35 tiin 100°C:ssa 60 tuntia. Haihtuvat ainekset haihdutet tiin pois, jäännös liuotettiin etyylieetteriin ja pestiin vedellä. Eetterikerros kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin haih- 76334 45 dutettiin pois, jolloin saatiin 120 g raakaa 3,6-dibro-mikapronihappoa. Tislaamalla saatiin 115 g tuotetta, kp. 116 - 124°C (2 mm).
1H-NMR (CDC13) ppm (delta):3,00 (d, 2H, CH2C00H), 3,40 5 (m, 2H), 4,30 (m, 1H).
Esteröimällä kiehuvassa kloorivedyn metanoliliuok-sessa saatiin 118 g metyyliesteriä. ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 2,90 (d, 2H), 3,45 (m, 2H), 370 (s, 3H), 4,30 (m, 1H).
10 E. Seosta, jossa oli 52 g (0,340 moolia) 3,5-dime-toksianiliinia, 108,8 g (0,378 moolia) metvyli-dl-3,6-dibromikaproaattia, 60 ml pyridiiniä ja 160 ml tetra- hydrofuraania, sekoitettiin typpiatmosfäärin suojaamana huoneen lämpötilassa yön ajan. Tetrahvdrofuraani tislat-15 tiin pois ilmakehän paineessa ja jäljellejäänyttä seosta lämmitettiin 100°C:ssa 2,5 tuntia. Lisättiin vielä me-tyyli-dl-3,6-dibromikaproaattia (5,7 g) ja pyridiiniä (3,16 ml) ja lämmittämistä 100°C:ssa jatkettiin vielä 2,5 tuntia. Pyridiini haihdutettiin pois vakuumissa,jään-20 nös jaettiin veteen ja metyleenikloridiin liukeneviin osiin, vesifaasi uutettiin 4 x 150 ml :11a metyleeniklori-dia ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 75 ml :11a 1-norm. suolahappoa, 75 ml:11a vettä ja 75 m.1:11a suolaliuosta. Pestyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja liuotin 25 haihdutettiin pois, jolloin saatiin 57,5 g oranssinväristä kiinteätä ainetta.
Vesifaasin pH säädettiin 6-norm. natriumhydroksidil-la arvoon 9, uutettiin 4 x 100 ml:lla metyleenikloridia, uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin 30 (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin jäl jelle jäi 16,7 g öljyä. Oranssinvärinen kiinteä aine pantiin silikageeli-kolonniin ja eluoitiin metyleenikloridi/ etyyliasetaatti-seoksella.
Tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kui-35 viin vakuumissa, jolloin saatiin 53,6 g (56 %) tuotetta. 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 3,70 (s, 3H, -COOCH3), 3,78 (s, 6H, 0CH3), 5,80 (s, 3H, aromaattinen).
76334 46 b) dl-2-/.l-(3,5-dime toksifenyy li) -pyrrolidin-2-yyli/- etikkahappo____
Seosta, jossa oli 53,6 g (0,192 moolia) metyvli-dl-2-/l-(3,5-dimetoksifenyyli)pyrrolidin-2-yyli7asetaat-5 tia, 250 ml metanolia ja 22,8 (0,57 moolia) natriumhvd-roksidia 200 ml:ssa vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Metanoli haihdutettiin pois ja vesipitoinen jäännös jäähdytettiin jäillä. Tähän lisättiin tiputtamalla 48 ml väkevää suolahappoa ja seos uutettiin 10 4 x 150 ml:11a metyleenikloridia, uute pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois,jolloin saatiin 48,9 g (96 %) tuotetta.
^H-NMRiCDCl^) ppm (delta): 3,80 (s, δΗ,ΟΟΗβ), 4,10 (m, 1H, N-CH), 5,82 (s, 3H, aromaattinen), 11,0 (s, 1H,C00H).
15 Massaspektri (m/e): 206 (oeruspiikki), 265 (M ).
c) Isomeerien erotus λ-metyylibentsyyliamiini-suolan kautta A. Oikealle kiertävä suola
Liuoksen saamiseksi lämmitettiin seosta, jossa oli 52,3 g (0,197 moolia) dl-2-/l-(3,5-dimetoksifenyyli)pyrro-20 lidin-2-yyli7etikkahappoa ja 370 ml etyyliasetaattia, lisättiin 24,4 g (0,201 moolia) d-( + )- ck -metyylibentsyvli-amiinia. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten sen annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa kolme tuntia kiteytymisen käynnistämiseksi. Sitten lisättiin 25 370 ml etyylieetteriä ja saatua seosta pidettiiin jääkaa pissa yön ajan. Suodattamalla ja pesemällä kylmällä eetterillä saatiin 72,2 g kiinteätä ainetta. Haihduttamalla emäliuokset kuiviin saatiin vielä 4,7 g ruskeata kiinteätä ainetta.
30 Ensimmäiseen erään (72,2 g) lisättiin 1440 ml etyy liasetaattia ja seosta lämmitettiin kunnes oli saatu muodostumaan liuos. Liuoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa, suodatettiin, kiteet pestiin kylmällä eetterillä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin 35 saatiin 40,9 g tuotetta, sp. 129-130°C £χ./ + 13,5°.
Kahden etyyliasetaatista suoritetun uusintakiteytyksen 76334 47 jälkeen saatiin 9,7 g puhdasta suolaa, sp. 141-142°C, />7d+32°.
B. Vasemmalle kiertävä suola
Edellä saadut emäliuokset tehtiin happameksi 5 167 ml:11a 1-norm. suolahappoa, uutettiin 5 x 125 ml:11a etyyliasetaattia, uutteet yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 49 g jäännöstä. Tämä liuotettiin 350 ml:aan lämmintä etyylaisetaattia, lisättiin 22,4 g 10 1-(-)- -metyylibentsyyliamiinia ja liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, Lisättiin 350 ml etyylieetteriä ja seosta pidettiin yön ajan jääkaapissa. Saostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä eetterillä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 15 44,0 g suolaa. Tämä liuotettiin 880 ml:aan etyyliase taattia ja pantiin sivuun huoneen lämpötilaan kuudeksi tunniksi. Suodattamalla saatiin 12,4 g tuotetta, sp.
13 9-140°C. Yön ajan paikoillaan olon jälkeen emäliuokses-ta saatiin toinen erä tuotetta, 11,66 g 139-140°C. Ensim-20 maisen erän osalta optinen kierto (kloroformissa) oli At7o -30,9°, ja toisen erän osalta 07D -26,6° .
Nämä kaksi erää yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen 480 ml-.sta etyyliasetaattia, jolloin saatiin 18,0 g suolaa, sp. 141-142°, /07d -34,4°.
25 d) 2-/1-(3,5-dimetoksifenyyli)pyrrolidin-2-yyli/etikka- hapon optiset isomeerit_ A. d-( + )-2-/7- (3,5-dimetoksifenyyli)pyrrolidin-2-yy- 11/etikkahappo
Edellä kohdassa c) A. saatu oikealle kiertävä suo-30 la, 22,0 g, kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista (440 ml), jolloin saatiin 17,5 g suolaa, sp. 142-143°C, /_Ά/^ = +33,8°. Tätä käsiteltiin 47 ml:n kanssa 1-norm. suolahappoa, uutettiin 4 x 100 ml:lla etyyliasetaattia ja uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsul-35 faatilla. Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa, saatiin 12,9 g d-(+)-happoa vihreänä öljynä. Osa siitä teh- 48 V 6 3 3 4 tiin värittömäksi johtamalla se lyhyen silikageeli-kolon-nin läpi, M7d +31,4°.
B. 1- (-)-2-/1- (3,5-dimetoksifenyyli)pyrrolidin-2-vvli7- etikkanappo 5 18,0 grammaan edellä kohdassa c) B. saatua vasem malle kiertävää suolaa lisättiin 46,5 ml 1-norm. suolahappoa ja saatua seosta käsiteltiin edelleen kuten edellä vaiheessa A, jolloin saatiin 13,2 g tuotetta /SJD -36,4°.
10 e) dl-, d —(+)— ja 1-(-)-6,8—dimetoksi-2,3,3a,4-tetrahvdro-lH-pyrrolo/1,2-a/kinolin-5-oni A. Oikealle kiertävät isomeerit
Seosta, jossa oli 13,2 g (46,5 mmoolia) 1-(-)-2-/1-(3,5-dimetoksifenyyli)pyrrolidin-2-yyli7etikkahappoa, 15 6,5 g natriumasetaattia, 100 ml etikkahappoa ja 100 ml etikkahappoanhydridiä, lämmitettiin vesihauteella 35 minuuttia. Haihtuvat aineet haihdutettiin pois vakuumis-sa, jäännöstä sekoitettiin metyleenikloridin kanssa ja orgaaninen kerros erotettiin. Sen jälkeen km orgaaninen 20 faasi oli pesty natriumvetvkarbonaattiliuoksella (3 x 50 ml), kuivattu (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois, saatiin 11,2 g (91 %) raakaa tuotetta. 300 g:n erä kiteytettiin metvleenikloridi/heksaani-seoksesta, sp. 126-127°C, fej +141° (c = 1, CHCl-j).
25 Massaspektri (m/e): 247 M+.
B. Vasemmalle kiertävät isomeerit
Seoksesta, jossa oli 12,9 g (48,6 mmoolia) d-(+)-2-/1-(3,5-dimetoksifenyyli)pyrrolidin-2-yyli7etikkahappoa, 6,4 g natriumasetaattia ja 50 ml etikkahappoa ja 50 ml 30 etikkahappoanhydridiä, edellä esitetyllä menetelmällä saa tiin 11,2 g raakaa tuotetta. Kiteyttämällä siitä osa me-tyleenikloridista, saatiin puhdistettua isomeeriä, sp. 129-130°C -146,2° (c = 1, CHCI3).
C. Rasemaatti 35 Samalla menetelmällä dl-2-/I-(3,5-dimetoksife nyyli) pyrrolidin-2-yyli7-etikkahappo muutetaan dl-6,8-öimetoksi-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo-/l,2-a7kinolin- 5-oniksi.
49 763 34 f) dl-, d-(+)-ja 1-(-)-6,8—dihydroksi—2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo/l , 2-a7kinolin-5-oni A. Oikealle kiertävä isomeeri
Seosta, jossa oli 11,2 g (45,3 mmoolia) d-(+)-6,8-5 dimetoksi-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo/l,2-a7kinolin- 5-onia ja 100 ml etikkahappoa ja 100 ml 48-%: ista bromi-vetyhappoa, lämmitettiin typpiatmosfäärin suojaamana 67°C:ssa 2,5 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, jäännös sekoitettiin veden kanssa ja pH säädettiin nat-10 riumvetykarbonaatti-liuoksella arvoon 7,0. Neutraali seos uutettiin 6 x 100 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 9,0 g (91 %) tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.
15 100 mg:n erä kiteytettiin kloroformista, sp. 202-203°C
M7d +108° (c = 1, CHCI3) . Massaspektri (m/e): 218 (pe-ruspiikki), 219 (M+).
B. Vasemmalle kiertävä isomeeri
Samalla menetelmällä käyttämällä 10,2 g 1-(-)-6,8-20 dimetoksi-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo/l,2-a7kinolin-5-onia ja 50 ml etikkahappoa ja 50 ml 48-%:ista bromivety-happoa, saatiin 9,2 g tuotetta, sp. 190-192°C,M/D -91,4° (c = 1, CHCI3).
Rasemaatti 25 Samalla menetelmällä dl-6,8-dimetoksi-2,3,3a,4-tet- rahydro-lH-pyrrolo/j., 2-a/kinolin-5-oni muutetaan dl-6,8-dihydroksi-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo/l,2-a7kinolin- 5-oniksi.
g) 6-hydroksi-8-(5-fenyyli-2R-pentyylioksi)-2,3,3aS,4-tetra-30 hydro-lH-pyrrolo/1,2-a7kinolin-5-oni
Seos, jossa oli 7,4 g (33,8 mmoolia) d-(+)-6,8-dihydroksi-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo/l,2-a7kinolin- 5-onia, 9,55 g (69,2 mmoolia) jauhemaista kaliumkarbonaattia ja 37 ml dimetyyliformamidia, lämmitettiin typpiatmos-35 fäärin suojaamana 80°C: seen,lisättiin 5,391 g (34,6 mmoolia) 5-fenyyli-2S-pentyylimesylaattia ja lämmittämistä jät- 76334 50 kettiin 80°C:ssa 90 minuuttia. Dimetyyliformamidi haihdutettiin pois vakuumissa, jäännös uutettiin 5 x 50 ml :11a metyleenikloridia ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla 5 liuotin pois vakuumissa saatiin 13,7 g raakaa tuotetta, joka puhdistettiin silikageeli-kolonnissa eluoimalla seoksella, jossa oli yhtä suuret tilavuudet metyleenikloridia ja heksaania ja metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksella. Tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin 10 kuiviin, jolloin saatiin 8,52 g haluttua tuotetta.
'"H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,30 (d, 3H) , 5,35 (m, 1H) , 5,65 (m, 1H), 7,1 (s, 5H), 12,7 (s, 1H, OH).
h) 6-asetoksi-8-(5-fenyyli-2R-pentyylioksi)-2,3,3aS,4-tetrail ydro-lH-pyrro lo/ 1, 2-a/kinolin-5-oni 15 “
Seosta, jossa oli 3,138 g (8,6 mmoolia) edellä vaiheessa g) saatua 6-hydroksi-yhdistettä, 30 ml pyridii-niä ja 9 ml etikkahappoanhydridiä, lämmitettiin typen suojaamana 80°C:ssa yön ajan. Pyridiini poistettiin haihduttamalla vakuumissa, jäännös liuotettiin metylee-20 nikloridiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöksenä öljyä, joka puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli-kolonnissa, eluoimalla metyleenikloridilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuu-25 missä, jolloin saatiin 2,193 g haluttua tuotetta. Antamalla yhdistettyjen polaarittomampien fraktioiden (1,11 g) reagoida tuoreen etikkahappoanhydridin kanssa edellä mainitun menetelmän mukaisesti ja käsittelemällä edelleen kuten edellä, saatiin lisää, 1,105 g, tuotetta.
30 1H-NMR (CDC13) ppm (delta); 1,30 (d, 3H), 2,30 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), aromaattinen), 7,20 (s, 5H, fenyyli).
i) 6-hydroksi-5-karboksimetyleeni-8-(5-fenyyli-2R-pentyy-lioksi)-2,3,3aS,4-tetrahydro-lH-pyrrolo/l,2-a7kmolii- ni-laktoni_ ^5 70 ml kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytettiin typpi- atmosfäärin suojaamana ja kuivissa olosuhteissa -5°C:seen 763 3 4 D 1 ja lisättiin 1,490 g (14,76 mmoolia) di-isopropyyliamii-nia ja sen jälkeen lisättiin tiputtamalla 9,22 ml (14,76 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa, jolloin seoksen lämpötila pidettiin0°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä 5 seosta sekoitettiin -5°C:ssa 30 minuuttia ja jäähdytettiin -67°C:seen. Lisättiin tiputtamalla etyyliasetaattia(648 mg, 7,36 mmoolia) samalla kun reaktioseoksen lämpötila pidettiin -67°C:n alapuolella. Lisäyksen jälkeen saatua reaktiose-osta sekoitettiin -67°C;ssa tunnin ajan. Tähän lisättiin 10 1,989 g (4,9 mmoolia) 6-asetoksiyhdistettä, jota oli saatu edellä vaiheessa h), liuotettuna 10 ml:aan tet-rahydrofuraania ja saatua seosta sekoitettiin -74°C:ssa 3,5 tuntia. Seoksen pH:n säätämiseksi arvoon 5,5 lisättiin etikkahappoa. Sen jälkeen kun seoksen oli annettu 15 lämmetä huoneenlämpötilaan, se uutettiin metyleeniklori-dilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla metyleenikloridi/heksaani-seoksella ja lopuksi etyyliase-20 taatilla. Tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,13 g otsikon laktonia.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,30 (d, 3H), 5,70 (m, 2H, aromaattinen), 6,05 (m, 1H, olefiini), 7,10 (s, 5H, fe-nyyli).
25 j) 2-Z_6-hydroksi-8- (5-fenyyli-2R-pentyylioksi)-1,2,3aS, 4 , 5R-heksahydropyrrolo/l,2-a7kinolin-5-yyli7etikkahappo- laktoni_
Liuos, jossa oli 1,157 g (2,98 mmoolia) edellä vaiheessai) saatua tyydyttymätöntä laktonia 100 mlrssa 30 metanolia, lämmitettiin 50°C:seen, ja lisättiin 15 ml 5-norm. natriumhydroksidia ja 1,41 g Raney-metalillejee-rinkiä, joka viimemainittu lisättiin annoksittain noin viiden minuutin kuluessa. Seosta sekoitettiin sitten 55°C;ssa 3,5 tuntia, suodatettiin Raney-lejeeringin 35 poistamiseksi, suodatinkakku pestiin metanolilla ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 75 ml 1-norm. suolahappoa, saostunut kiinteä aine uutet- 52 7 6 3 3 4 tiin etyyliasetaatilla, uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 622 mg raaka-tuotetta öljynä. Öljy puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä, eluoimalla metyleenikloridilla (15 frak-5 tiota), etyyliasetaatilla (3 fraktiota) ja tyhjentämällä kolonni metanolilla, tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin (fraktiot 2-10) ja haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa, jolloin saatiin 322 mg haluttua laktonia.
*"H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1,30 (d, 3H) , 4,15 (m, 1H) , 10 5,57-5,93 (m, 2H), 7,08 (s, 5H).
k) 6-hydroksi-5-(2-hydroksietyyli)-8-(5-fenyyli-2R-pentyyli-* * _ _ oksi)-1,2,3,3aS ,4,5R -heksahydropyrrolo/1,2-a/kinoliini
Seosta, jossa oli 10 ml kuivaa tetrahydrofuraania ja 340 mg (0,87 mmoolia) edellä vaiheessa j) saatua 15 tyydytettyä laktonia, sekoitettiin liuoksen aikaansaamiseksi, lisättiin 33 mg (0,87 mmoolia) litiumaluminium-hydridiä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Reaktio sammutettiin lisäämällä muutama pisara vettä, pH säädettiin 1-norm. suolahapolla arvoon 6,0 20 ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin jäljelle jäi 344 mg öljyä, öljy pantiin silikageelikolonniin ja eluoitiin metyleenikloridi/etyyliasetaattiseoksella ja kolonni 25 tyhjennettiin metanolilla. Tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 323 mg öjyä, £-*c.7D +46,5 (c = 1, CHCl^).
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,20 (d, 3H), 3,60 (t, 2H, CH2OH) , 4,10 (m f 1H) , 5,65 (m, 2H) , 7,10 (s, 5H) .
30 Esimerkki 5 dl-6-(2-hydroksietyyli)-7-hydroksi)-9-(5-fenyyli-2-pen-tyylioksi) - 2,3,4,4a, 5,6-heksahydro (1H) pyr idoli, 2-a?kino- liini ja sen diasetaatti__ a) Metyyli-dl-2-/_l- (3,5-dimetoksifenyyli) piperidin-2-yy- 35 117asetaatti____ A. 2-syaanimetyylitetrahydropyraani 53 7 63 34
Toistamalla esimerkin 4 vaiheen a) osan B mukainen menetelmä käyttäen kuitenkin 2-tetrahydrofurfuryylibromi-din asemesta 2-kloorimetyylitetrahydropyraania ja lämmittämällä 6 päivää, saatiin 52 %:n saannoin tuotetta, 5 kp. 65-74°C (3 mm). 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 2,50 (d, 2H, CH2CN).
B. 2- (tetrahydropyran-2-yyli)etikkahappo Suorittamalla edellä mainitun nitriilinen alkalinen hydrolyysi esimerkin 4 vaiheen a) osan C mukaisella mene-10 telmällä saatiin haluttua tuotetta, sp. 46-50°C, 77 %:n saannoin.
C. Metyyli-3,5-dibromiheptanoaatti Käsittelemällä edellä mainittua happoa HBr/etikka- happo-seoksella esimerkin 4 vaiheen a) osan D mukaisella 15 menetelmällä saatiin 94 %:n saannoin 3,7-dibromiheptanaa-nihappoa. ^H-NMR (CDC13) ppm (delta): 2,90 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 11,30 (s, 1H).
Dibromihappo esteröitiin metanolissa, joka oli kyllästetty kuivalla kloorivedyllä, jolloin saatiin haluttua 20 metyyliesteriä 95 %:n saannoin.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 3,95 (d, 2H, CH2COOCH3), 4,35 (m, 1H, 3-asema), 4,75 (s, 3H, COOCH3).
D. Noudattamalla esimerkin 4 vaiheen a) osan E mukaista menetelmää 23,7 g (0,155 moolia) 3,5-dimetoksianiliinia 25 ja 52,3 g (0,73 moolia) metyyli-3,7-dibromiheptanoaattia, 26,9 g pyridiiniä ja 80 ml tetrahydrofuraania (THF) yhdistettiin keskenään ja sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. THF poistettiin tislaamalla ilmakehän paineessa ja lisättiin vielä 5,8 g 3,7-dibromiheptanoaattia ja 3,3 g 30 pyridiiniä. Seosta lämmitettiin viisi tuntia 100°C:ssa, minkä jälkeen konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 4 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 38 g raakatuotetta. Raakatuote liuotettiin tolueeniin ja pan-25 tiin kolonniin, jossa oli 400 g silikageeliä ja eluoitiin etyyliasetaatti/metanoli-seoksella. Tuotefraktiot yhdis- 76334 54 tettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 14,6 g tuotetta.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 2,58 (d, 2H, CH2C02CH3), 3,64 (s, 3H, C02CH), 3,78 (s, 6H, OCH3), 4,30 (m, 1H, 5 -NCH-CH2CC>2CH3) , 6,2-5,8 (m. 3H, aromaattinen).
b) d-, 1- ja dl-2-/I-(3,5-dimetoksifenyyli)piperidin-2- yy lJ./etikkahappo_
Seosta, jossa oli 14,5 g (0,049 moolia) metyyli-dl- 2-/3,5-dimetoksifenyyli)piperidin-2-yyli7asetaattia, 49 ml 10 5-norm. natriumhydroksidia ja 100 ml metanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Lisättiin 250 ml vettä, seos tehtiin happameksi 1-norm. suolahapolla pH-arvoon 5 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutet-15 tiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 12,2 g (90 %) dl-tuotetta öljynä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 2,55 (d, 2H, CH2COOH), 3,80 (s, 6H), 6,30-5,80 (m, 3H), ll,0(s, 1H, COOH).
c) d-, 1- ja dl-3,4,4a,5-tetrahydro-7,9-dimetoksi-lH,2H- 20 pyrido/JL, 2-a7kinolin-6-oni_
Seosta, jossa oli 12,1 g (0,043 moolia) dl-2-,/Τ-(3,5-dimetoksifenyyli)piperidin-2-yyli/etikkahappoa, 100 ml jääetikkahappoa, 6,0 g natriumasetaattia ja 100 ml etikka-happoanhydridiä, sekoitettiin typpiatmosfäärin suojaamana 25 yön ajan huoneen lämpötilassa. Etikkahappo ja etikkahappo-anhydridi poistettiin haihduttamalla vakuumissa, jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja kyllästettyyn natriumvety-karbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin, ja orgaaninen faasi pestiin natriumvetykarbonaatilla, vedellä, suola-30 liuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Uutteet haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 13 g vihreätä öljyä, öljy puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa, jossa oli 300 g silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatilla. Tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 35 5,5 g haluttua dl-tuotetta, sp. 9l-94°C.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 2,50 (m, 2H, CH2CO), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,90 (m, 2H). Isopropyylieetteris- 763 34 55 tä uudelleen kiteyttämisen jälkeen saatiin 2,6 g kiteitä, sp. 92-93°C.
d) dl-6-etoksikarbonyylimetyyli-6-hydroksi-7,9-dimetoksi- 1,2,3,4,4a,5-heksahydropyridoZJ ,2-a7kinoliini_ 5 Liuokseen, jossa oli 5,05 g (0,05 moolia di-iso- propyyliamiinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF), lisättiin typpiatmosfäärin suojaamana ja kuivissa olosuhteissa 0°C:ssa tiputtamalla 31,25 ml (0,05 moolia) • 1,6-mol. n-butyylilitiumin heksaaniliuosta, seosta sekoi- 10 tettiin 0°C: ssa 20 minuuttia, sitten j äähdytettiin-78°C : seen. Lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 4,4 g (0,05 moolia) etyyliasetaattia 20 ml:ssa THF:a, saatua seosta sekoitettiin -78°C:ssa tunnin ajan, sitten lisättiin tiputtamalla 30 minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (0,0115 moolia) 15 dl-7,9-dimetoksi-6-okso-l,2,3,4,4a,5-heksahydropyrido-J_1,2-aTkinoliinia 20 ml: ssa THF:a. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia lisäyksen päätyttyä, sammutettiin lisäämällä 3,6 g etikkahappoa -78°C:ssa ja kaadettiin veteen. Uuttamalla etyylieetterillä ja haihduttamalla liuotin uutteis-20 ta saatiin 4,0 g raakatuotetta. Tämä puhdistettiin kroma-tografoimalla 200 g:11a silikageeliä eluoimalla etyylieetterillä, jolloin saatiin 3,0 g puhdistettua tuotetta.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,35 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,70 (s, 1H, OH), 5,90 (m, 2H, aromaattinen).
25 Polaarittomat kromatografointifraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 600 mg olefii-nista ainetta.
e) 30 ^C02Et C02Et /COjEt
M _ rV? · M
/S/vA /kAkA A JAA
[^J 0CIi3 0CH3 0CH3 763 34 56
Suspensioon, jossa oli 6 g florisilia 30 ml:ssa bentseeniä, lisättiin 3,0 g dl-6-etoksikarbonyylimetyyli- 6-hydroksi-7,9-dimetoksi-l,2,3,4,4a,5-heksahydropyrido-/1,2-ä/kinoliinia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyt-5 täen kaksi tuntia. Suoritettaessa näytteen ohutkerros-kromatograafinen analyysi silikageelilevyillä eluoimalla etyylieetterillä, levyllä näkyi kaksi täplää, R^ 0,7 ja 0,5, jotka olivat identtiset edellisessä vaiheessa saadun polaarittomamman fraktion (600 mg) arvojen kanssa.
10 Edellä saatu reaktioseos suodatettiin florisilin poistamiseksi ja bentseeni haihdutettiin pois, jolloin saatiin 2,6 g epäpuhdasta ainetta, joka yhdistettiin edellisessä vaiheessa saadun polaarittomamman seoksen (600 mg) kanssa. Saatu seos (3,2 g) pantiin silikageelikolonniin 15 ja eluoitiin heksaani/etyylieetteri-seoksella, jolloin saatiinl,5 g LP-tuotetta (Rf 0,7), jonka infrapuna-karbo- r -i nyylivyöhyke oli kohdalla 1715 cm , ja 1,5 g MP-ainetta (R^ 0,5), jonka infrapuna-karbonyylivyöhyke oli kohdalla 1750 cm"1.
20 LP-tuote identifioitiin ^H-NMR-spektrinsä perus teella dl-6-etoksikarbonyylimetyleeni-7,9-dimetoksi-l,2, 3,4,4a, 5-heksahydropyrido/_I, 2-a/kinoliiniksi.
MP-tuote identifioitiin samalla tavalla dl-6-etok-sikarbonyylimetyyli-7,9-dimetoksi-2,3,4,4a-tetrahydro-25 (1H)-pyrido/Ί,2-^7kinoliiniksi.
f) dl-6-karboksimetyyli-7,9-dimetoksi-2,3,4,4a,5,6-heksa-hydro-lH-pyrido/I,2-a7kinoliini__
Pulloon, joka oli varustettu magneettisekoittajal-la, jäähdyttäjällä ja typen sisäänjohtoputkella, pantiin 30 986 mg (2,97 mmoolia) dl-6-etoksikarbonyylimetyleeni-7,9- dimetoksi-1,2,3,4,4a,5-heksahydropyrido/J ,2-aykinoliinia ja 130 ml absoluuttista metanolia. Seos lämmitettiin 40°C:seen, sitten lisättiin tiputtamalla 74 ml 1-norm. natriumhydroksidia, lämpötila kohotettiin 45-50°C:seen ja 35 lisättiin annoksittain 1,39 g Raney-lejeerinkiä. Saatua seosta sekoitettiin 70 minututia, annettiin jäähtyä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Nestemäinen 76334 57 jäännös jaettiin veteen ja kloroformiin liukeneviin osiin, tehtiin happameksi pH-arvoon 5 1-norm. suolahapolla, ravisteltiin ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin uudelleen kloroformilla ja yhdistetty orgaaninen faasi 5 pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 826 mg raakatuotetta. Massaspektri (m/e) : 305 (M+) , 246 (M-CI^COOH) .
g) dl-6-karboksimetyyli-7,9-dihydroksi-2,3,4,4a,5,6-heksa- hydro(1H)pyrido/l,2-a7kinoliini-laktoni 10 - COOH °
/ pch3 O
l¥i _ f h U k;
Pulloon, johon oli sijoitettu magneettisekoitin ja kuivajää-jäähdytin, pantiin 826 mg dl-6-karboksimetyyli-20 7,9-dimetoksi-2,3,4,4a, 5,6-heksahydro- (1H) pyrido/JL , 2-a/- kinoliinia, 50 ml jääetikkahappoa ja 50 ml 48-%:ista bromi vetyhappoa . Pulloa lämmitettiin 100°C:ssa 24 tuntia ja reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös laimennettiin vedellä, pH säädettiin 6-norm. natriumhydroksidilla välil-25 le 6-7, seos kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 702 mg epäpuhdasta otsikon yhdistettä öljyisenä vaahtona, 702 mg. Tämä puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnis-30 sa, eluoimalla kloroformietyylieetteri-seoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 390 mg tuotetta.
Massaspektri (m/e) : 259 (M+) , ·*Ή-ΝΜΗ (CDCl^) ppm (delta): 1-4 (m, 15H, alifaattinen ja OH), 6,0 (m, 2H, 35 aromaattinen.
58 7 6 3 3 4 h) dl-*6-karboksimetyyli-7-hydroksi-9- (5-fenyyli-2-pentyylioksi)-2,3,4,4a,5,6-heksahydro/lH/pyrido-/1,2-a/kinoliinin laktoni ' Ä | CH3 10 ich2)3c6h5
Liekillä kuivattuun pulloon,joka oli varustettu magnettisekoittajalla, jäähdyttäjällä ja typen sisään-15 johtokapillaarilla, pantiin liuos, jossa oli 390 mg (1,5 mmoolia) dl-6-karboksimetyyli-7,9-dihydroksi-2,3,4,4a,5,6-heksahydro(1H)pyrido/1,2-a7kinoliini-lak-tonia 3 mlrssa dimetyyliformamidia ja sen jälkeen 500 mg (3,62 mmoolia) jauhettua kaliumkarbonaattia.
20 Saatua seosta lämmitettiin 70°C:ssa 30 minuuttia, lisät tiin liuos, jossa oli 452 mg (1,95 mmoolia) dl-5-fenyyli-2-metyylisulfonyylioksipentaania 2 mlrssa dimetyyliformamidia, ja seosta lämmitettiin 80°C:ssa 3,5 tuntia. Lisättiin vielä 135 mg dl-5-fenyyli-2-metyylisulfonyylioksi-25 pentaania yhdessä mlrssa DMFra ja lämmittämistä 80°C:ssa jatkettiin edelleen 1,8 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Seos lämmitettiin jälleen 80°Crseen, lisättiin 250 mg kaliumkarbonaattia (jauhetta), ja seosta pi-30 dettiin 30°C:ssa 4 tuntia. Lisättiin toinen erä (153 mg) dl-5-fenyyli-2-metyylisulfonyylioksipentaania 1 mlrssa DMFra, lämmittämistä jatkettiin tunnin ajan ja seosta sekoitettiin jälleen yön ajan huoneen lämpötilassa. Seos yhdistettiin veden kanssa, uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla liuotin pois vakuumis- 59 763 3 4 sa saatiin ruskeata öljyä, joka puhdistettiin kromatogra-foimalla silikageelikolonnissa (50 g, 70-230 mesh'iä), joka on pakattu kloroformin avulla ja eluoitiin samalla liuottimena. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin 5 ja kromatografoitiin uudelleen eluoimalla isopropanoli/ heksaani-seoksella 2:1, jolloin saatiin 263 mg haluttua tuotetta. ^H-NMR-spektri oli otsikon yhdisteen rakenteen mukainen; 1,30 (d, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,95-6,25 (m, 2H, aromaattinen), 7,20 (s, 2H, fenyyli), piikit, ppm 10 (delta).
i) dl-6-(2-hydroksietyyli)-7-hydroksi-9-(5-fenyyli-2-pen-tyylioksi)-2,3,4,4a,5,6-heksahydro(1H)pyrido/1,2-a/ kinoliini ja sen diase_taatti_ A. Liuokseen, jossa oli 263 mg (0,65 mmoolia) dl-6- 15 karboksimetyyli-7-hydroksi-9-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)- 2,3,4,4a,5,6-heksahydro(1H)pyrido U.,2-a/kinoliinin lak-tonia 20 mlrssa tetrahydrofuraania (THF), lisättiintyppi-atmosfäärin suojaamana ja kuivissa olosuhteissa annoksittain kolmen minuutin aikana 25 mg (0,66 mmoolia) li-20 tiumaluminiumhydridiä. Saatua seosta sekoitettiin ympäris tön lämpötilassa yön ajan. Reaktio sammutettiin lisäämällä vettä, pH säädettiin 1-norm. suolahapolla arvoon 6,0 ja seos jaettiin veteen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suola-25 liuoksella, kuivattiin (MgSC>4) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 275 mg haluttua dihydroksiyhdistettä öljynä.
B. Osan A tuote, 266 mg (0,65 mmoolia), liuotettiin 10 ml:aan metyleenikloridia ja 1,8 mitään pyridiiniä.
30 Tähän lisättiin 0,6 ml etikkahappoanhydridiä ja seosta sekoitettiin typen suojaamana huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuotin 35 pois saatiin 317 mg raakatuotetta. Tämä puhdistettiin kromatografoimalla 50 g:llä silikageeliä (70-230 mesh ' iä) , 76334 60 eluoimalla kloroformilla. Fraktiot 3-8 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 215 mg puhdistettua diasetaattia.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,30 (d, 3H), 2,05 (s, 3H, 5 asetaatti), 2,30 (s, 3H, fenoli-asetaatti), 6,05 (d, 1H), 6,20 (leveä singletti, 1H), 7,20 (s, 5H);
Massaspektri (m/e) : 493 (M+), 406 (M-CI^Cf^OCOCH^) · C. 10 ml:aan metanolia lisättiin 0,79 ml 1-norm. natriumhydroksidiliuosta ja 187 mg (0,38 mmoolia) edellä 10 osassa B saatua diasetaattia. Reaktioseosta sekoitettiin typen suojaamana pimeässä kaksi tuntia. Seos neutraloitiin 1-norm. suolahapolla, haihdutettiin kuiviin,jäännös liutoettiin etyylieetteriin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla eetteri pois saatiin 148 mg 15 dihydroksi-yhdistettä.
Massaspektri (m/e); 409 (M+), 364 (M-CH2CH2OH). 1H-NMR (CDCl3) ppm (delta): 1,30 (d, 3H), 5,90 (s, 2H, aromaattinen), 7,20 (s, 5H, fenyyli).

Claims (7)

  1. 7ό334
  2. 1. Menetelmä analgeettisina ja antiemeettisinä aineina käyttökelpoisten heksahydropyrrolo/T,2-a7kinoliini-5 tai heksahydro-lH-pyrido/l,2-a/kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava OR-l L. 0R1 Zl -(CH2)t 15 jossa ryhmät R^ ovat samat tai erilaiset ja ovat vety tai asetyyli, ton 1 tai 2 ja on (Cg-C^4)fenyylialkoksi, edullisesti 5-fenyyli-2-pentyylioksi, tai niiden asetaat- tiesterien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen 20 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on O 1! CH2COOR i f” / f riS «“ an (ώ,^ϊΛΐ'1'16 Ζι Rie R17 R17 30 jossa R4 on CH^ tai ^2^5' R15 on vety tai asetyyli ja R^6 ja R^^ ovat kumpikin vety tai merkitsevät yhdessä oksoryhmää, pelkistetään reaktiolle inertin liuottimen läsnäollessa, metallihydridillä, ja mikäli halutaan yhdiste, jossa toi-35 nen tai kumpikin Rj^ on asetyyli, asetyloidaan saatu yhdiste sinänsä tunnetuilla menetelmillä. 76334
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiolle inertti liuotin on tet-rahydrofuraani ja metallihydridi on litiumaluminiumhydridi.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -5 n e t t u siitä, että valmistetaan dl-6-asetoksi-5R-(2- asetoksietyyli)-8-(5-fenyyli-2S-pentyylioksi)-l,2,3,3aS*,- 4,5-heksahydropyrroloy(l, 2-a/kinoliini tai sen suola.
  5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan dl-6-asetoksi-5R-(2-ase- 10 toksietyyli)-8-(5-fenyyli-2R-pentyylioksi)-l,2,3,3aS*,4,5-heksahydropyrrolo/I,2-a7kinoliini tai sen suola.
  6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan dl-6-(2-hydroksietyyli)- 7-hydroksi-9-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-2,3,4,4a,5,6-heksa- 15 hydro-lH-pyrido</l, 2-a/kinoliini . 63 7 6 3 3 4
  7. 1. Förfarande för framställning av hexahydropyrro-lo£l,2-ä7kinolin- eller hexahydro-lH-pyrido£l/2-ä7kinolin-5 derivat, vilka är användbara som analgetiska och anti-eraetiska medel och vilka har formeln OR L ORj. χώ I Z1 --fCH2)t 15 väri grupperna Rj_ är samma eller olika och är väte eller acetyl, t är 1 eller 2 och Z^ är (C9~C14)fenylalkoxi, företrädesvis 5-fenyl-2-pentyloxi, eller deras acetatestrar eller farmaceutiskt godtagbara salter, känneteck-20 n a t därav, att en förening med formeln ch2coor4 Γ15 f ? Iji ..... ÖO R17 30 väri R är CH0 eller C_Hc; R,_ är väte eller acetyl och o 2 b Ib R16 och vardera är väte eller tillsammans betecknar en oxogrupp, reduceras i närvaro av ett reaktionsinert lösningsrnedel med en metallhydrid, och där en förening önskas, i vilken endera eller bäda är acetyl, acetyle-35 ras den erhällna föreningen medelst i och för sig kända förfaranden.
FI830857A 1982-03-16 1983-03-15 Foerfarande foer framstaellning av som analgetiska och antiemetiska medel anvaendbara hexahydropyrrolo/1,2-a/ kinolin- och hexahydro-1h-pyrido/1,2-a/kinolinderivat. FI76334C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/358,569 US4476131A (en) 1982-03-16 1982-03-16 Substituted hexahydropyrrolo[1,2-a]-quinolines, hexahydro-1H-pyrido[1,2-a]-q
US35856982 1982-03-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI830857A0 FI830857A0 (fi) 1983-03-15
FI830857L FI830857L (fi) 1983-09-17
FI76334B true FI76334B (fi) 1988-06-30
FI76334C FI76334C (fi) 1988-10-10

Family

ID=23410189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI830857A FI76334C (fi) 1982-03-16 1983-03-15 Foerfarande foer framstaellning av som analgetiska och antiemetiska medel anvaendbara hexahydropyrrolo/1,2-a/ kinolin- och hexahydro-1h-pyrido/1,2-a/kinolinderivat.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4476131A (fi)
EP (1) EP0090516B1 (fi)
JP (2) JPS58170724A (fi)
KR (2) KR870001126B1 (fi)
AR (1) AR240936A1 (fi)
AT (1) ATE35544T1 (fi)
AU (1) AU543215B2 (fi)
CA (1) CA1254567A (fi)
CS (1) CS249126B2 (fi)
DD (2) DD210270A5 (fi)
DE (1) DE3377280D1 (fi)
DK (1) DK85183A (fi)
ES (2) ES8503510A1 (fi)
FI (1) FI76334C (fi)
GR (1) GR77127B (fi)
HU (1) HU189906B (fi)
IE (1) IE54897B1 (fi)
IL (1) IL68131A (fi)
NO (1) NO162385B (fi)
NZ (1) NZ203577A (fi)
PH (1) PH19998A (fi)
PL (2) PL141640B1 (fi)
PT (1) PT76390B (fi)
RO (2) RO85382B (fi)
SU (1) SU1355130A3 (fi)
YU (2) YU44736B (fi)
ZA (1) ZA831781B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4576964A (en) * 1982-03-16 1986-03-18 Pfizer Inc. Substituted hexahydrobenzo[e]indene and octahydrophenanthrene CNS agents and pharmaceutical compositions thereof
US4670562A (en) * 1985-03-13 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydropyrrolo[1,2-b]isoquinolinedione oximes
US5629345A (en) * 1993-07-23 1997-05-13 Vide Pharmaceuticals Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure
US5965620A (en) * 1993-07-23 1999-10-12 Vide Pharmaceuticals Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure
CA2187257A1 (en) * 1995-10-12 1997-04-13 Enrique Luis Michelotti Aryl-substituted cycloalkanes and cycloalkenes and herbicidal use thereof
CN1075498C (zh) * 1997-05-08 2001-11-28 车庆明 一种查尔酮c甙和它的用途
US6316734B1 (en) 2000-03-07 2001-11-13 3M Innovative Properties Company Flexible circuits with static discharge protection and process for manufacture
ITGE20080051A1 (it) 2008-06-04 2009-12-05 Matteucci Francesco Metodo per la realizzazione di cavi diamantati rinforzati per il taglio di strutture e materiali in acciaio,calcestruzzo,acciaio e calcestruzzo,materiali litoidi o simili e cavo diamantato rinforzato ottenuto mediante tale metodo.
CN112778241A (zh) * 2021-03-09 2021-05-11 中国科学院兰州化学物理研究所 一种四氢呋喃乙酸及其酯类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3045020A (en) * 1962-07-17 x xcooa
FR1490023A (fr) * 1965-08-17 1967-07-28 Sandoz Sa Dérivés de l'isoquinoléine et leur préparation
US4260764A (en) * 1976-12-22 1981-04-07 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
IE54897B1 (en) 1990-03-14
FI830857L (fi) 1983-09-17
KR870001126B1 (ko) 1987-06-09
PL141640B1 (en) 1987-08-31
YU175785A (en) 1986-08-31
ATE35544T1 (de) 1988-07-15
EP0090516B1 (en) 1988-07-06
RO85382A (ro) 1984-11-25
JPH0260653B2 (fi) 1990-12-17
DK85183A (da) 1983-09-17
YU44899B (en) 1991-04-30
AR240936A2 (es) 1991-03-27
IL68131A0 (en) 1983-06-15
AR240936A1 (es) 1991-03-27
JPS63183542A (ja) 1988-07-28
NO830900L (no) 1983-09-19
DD219765A5 (de) 1985-03-13
HUT34146A (en) 1985-02-28
DD210270A5 (de) 1984-06-06
KR840004111A (ko) 1984-10-06
DK85183D0 (da) 1983-02-24
SU1355130A3 (ru) 1987-11-23
PL141501B1 (en) 1987-07-31
YU44736B (en) 1991-02-28
NZ203577A (en) 1985-09-13
PT76390A (en) 1983-04-01
AU1244883A (en) 1983-09-22
IE830559L (en) 1983-09-16
FI830857A0 (fi) 1983-03-15
PL240989A1 (en) 1984-06-18
GR77127B (fi) 1984-09-07
NO162385B (no) 1989-09-11
EP0090516A1 (en) 1983-10-05
DE3377280D1 (en) 1988-08-11
KR880006969A (ko) 1988-07-25
PH19998A (en) 1986-08-28
RO88221A (ro) 1985-12-30
YU60683A (en) 1986-04-30
PT76390B (en) 1986-02-03
ES527075A0 (es) 1985-04-16
ES520630A0 (es) 1985-03-01
US4476131A (en) 1984-10-09
HU189906B (en) 1986-08-28
ZA831781B (en) 1983-11-30
FI76334C (fi) 1988-10-10
RO85382B (ro) 1984-11-30
RO88221B (ro) 1986-01-02
IL68131A (en) 1986-07-31
ES8504097A1 (es) 1985-04-16
JPS58170724A (ja) 1983-10-07
AU543215B2 (en) 1985-04-04
ES8503510A1 (es) 1985-03-01
KR880002412B1 (ko) 1988-11-08
CS249126B2 (en) 1987-03-12
PL245846A1 (en) 1984-08-27
CA1254567A (en) 1989-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0045171B1 (en) 9-amino-1-hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines and derivatives thereof
FI76334B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som analgetiska och antiemetiska medel anvaendbara hexahydropyrrolo/1,2-a/ kinolin- och hexahydro-1h-pyrido/1,2-a/kinolinderivat.
HU221194B1 (en) Ltb4 antagonist benzopyran derivatives, process for producing them, and pharmaceuticals containing them, and the use of them as ltb4 antagonist for medicaments
DK169338B1 (da) Substituerede 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-eddikesyreestere samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
NZ195329A (en) 6,7-benzomorphan derivatives and pharmaceutical compositions
US4576964A (en) Substituted hexahydrobenzo[e]indene and octahydrophenanthrene CNS agents and pharmaceutical compositions thereof
JPS6016426B2 (ja) 新規なベンゾ〔ｃ〕キノリン類
EP0089781A2 (en) Bicyclic benzo fused compounds
BE854655A (fr) 9-hydroxyhexahydrobenzo (c) quinoleines et intermediaires de synthese
US4473704A (en) Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1H-cyclopenta[1]phenanthrenes, decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents
US4235903A (en) 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use
US5128363A (en) Trifluoromethoxy substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indole-1-acetic acids
US4920221A (en) Substituted decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines
US4642373A (en) Substituted dodecahydrotripheylenes, and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents
IE870488L (en) 1,3,4,9 - TETRAHYDROPYRANO (3,4-b) INDOLE -1-ACETIC ACIDS
US4775690A (en) Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)indole-1-acetic acids
KR820000383B1 (ko) 1,9-디하이드록시 옥타하이드로펜안트렌의 제조 방법
CS249537B2 (cs) Způsob výroby substituovaných hexahydropyrrolof 1,2-a] chinolinů, hexahydro-lH-pyrido [ 1,2-a ] chinolinů, hexahydrobenzo (e ]indenft a oktahydrofenanthrenů
FI64142B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinonderivat
HU188582B (en) Process for preparing hydroxyimino-indolo/2,3-a/quinolizine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.