PL141640B1 - Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene Download PDF

Info

Publication number
PL141640B1
PL141640B1 PL1983245846A PL24584683A PL141640B1 PL 141640 B1 PL141640 B1 PL 141640B1 PL 1983245846 A PL1983245846 A PL 1983245846A PL 24584683 A PL24584683 A PL 24584683A PL 141640 B1 PL141640 B1 PL 141640B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydrogen
quinoline
compound
solvent
Prior art date
Application number
PL1983245846A
Other languages
English (en)
Other versions
PL245846A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL245846A1 publication Critical patent/PL245846A1/xx
Publication of PL141640B1 publication Critical patent/PL141640B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/33—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups or etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydropirolo [1,2-a] chinoliny, heksahydro-lH-pirydo [1,2-a] chinoliny lub oktahydrofenantrenu o ogólnym wzorze l,w którym podstawniki maja dalej podane znaczenie, a takze farmakologicznie dopu¬ szczalnych, kationowych soli tych zwiazków oraz farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako leki dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy (CUM), a zwlaszcza jako srodki przeciwbólowe przez¬ naczone dla ssakó, w tym ludzi.- Mimo dostepnosci pewnej liczby srodkówprzeciwbólowych, prowadzi sie nadal poszukiwania nowych i ulepszonych srodków tego typu, co wskazuje na brak takiego srodka, który zwalczalby bóle o róznym stopniu natezania przy minimalnym wystepowaniu dzialan ubocznych. Najpopular¬ niejszy srodek, to jest aspiryna, nie'ma praktycznej wartosci jako lek przeciw ostrym bólom, a przy tym znanyjest z wielu niepozadanych efektów ubocznych. Inne silniej dzialajace srodki przeciwbó¬ lowe, takie jak d-propoxyphone, kodeina i morfina, moga powodowac uzaleznienie lekowe. Tak wiec zapotrzebowanie na ulepszone leki przeciwbólowe o silniejszym dzialaniu jest oczywiste.W opisie patentowym St. Zj. Ameryki nr 4188495 ujawniono dzialajace przeciwbólowo 1,9-dwuhydroksyoktahydrofenantreny. l-hydroksyoktahydrofenantrenony-9 i ich pochodne, wyt¬ warzane ze zwiazków wyjsciowych o ogólnym wzorze 2, w którym Maoznacza grupe CH2, Rai Rb oznaczaja pewne grupy alkilowe i aralkilowe, a Rc i Za maja wiele znaczen odpowiadajacych podanym tu znaczeniom odpowiednio Ri i Zi.W opisie patentowym St. Zj. Ameryki nr 4 260 764ujawniono zwiazki o wzorze 2, w którym Ma oznacza grupe o wzorze NRd, w którym Ra oznacza atom wodoru lub pewne grupy alkilowe, aralkilowe, karboksyalkilowe lub acylowe, a Ra, Rb, Rc i Za maja wyzej podane znaczenie. Ujaw¬ niono takze rózne podstawione dodekahydrotrójfenyiany, dekahydro-lH-cyklopehta [1] fenan- treny, dekahydro-lH-pirydo [1,2-f] fenantrydyny i dekahydropirolo [1,2-fJ fenantrydyny wykazujace dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy.2 141640 Zastosowana tu nomenklature oparto na nomenklaturze Rigaudy i Klesney'a, IUPAC, Nomenclature of Organie Chemistry, wydanie z 1979 r., Permangon Press, Nowy Jork, z uwzgled¬ nieniem symboli R i S, okreslajacych stereokonfiguracje absolutna oraz symboli R* i S*, okreslaja¬ cych stereokonfiguracje wzgledna. We wzorach strukturalnych wiazania przedstawione liniami prze rywanym i lub pogrubionymi obrazuja sterookonfiguracje wzgledna, o ile nie podano inaczej.Obecnie stwierdzono, ze pewne pochodne heksahydropirolo [1,2-a] chinoliny, heksahydro- IH-pirydo [1,2-a] chinoliny i oktahydrofenantrenu sa uzyteczne jako przeznaczone dla ssaków trankwilizery, srodki przeciwdrgawkowe, diuretyki, srodki przeciwbiegunkowe, srodki przciwka- szlowe ; srodki stosowane w leczeniu jaskry. Podane ssakom, w tym ludziom, zwiazki te dzialaja szczególnie skutecznie jako srodki przeciwbólowe i srodki leczace lub zapobiegajace wymiotom i mdlosciom, zwlaszcza wywolanym podaniem leków przeciwnowotworowych. Zwiazki te nie maja dzialania narkotycznego i nie wywoluja uzaleznienia lekowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym gdy M oznacza atom azotu, to t oznacza 1 lub 2, a gdy M oznacza grupe CH, to t oznacza 2, a Zi oznacza grupe 5-fenylo-2 pentyloksylowa.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, R4 oznacza grupe metylowa lub etylowa, przy czym jezeli M oznacza atom azotu, to Rj6 i Rn oznaczaja atomy wodoru lub razem tworza karbonylowy atom tlenu, natomiast jezeli M oznacza grupe CH, to Ri6 i Rn oznaczaja atomy wodoru, a Zi i t maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie w obecnosci rozpuszczalnika srodkiem redukujacym wybranego sposród wodorków metalu, korzystnie wodorkiem litowo-glinowym lub wodorem w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora, korzystnie palladu, albo na tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym linia przerywana oznacza wiazanie lub brak wiazania, a M, Ri6, R17, Zi i t maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie w obecnosci rozpuszczalnika srodkiem redukujacym wybra¬ nym sposród wodorków metalu, korzystnie wodorkiem litowo-glinowym, wodorem w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora, korzystnie palladu, lub metalicznym litem, w bezwodnym cieklym amoniaku.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie korzystnie redukujac zwiazek o wzorze 3, w którym Zi oznacza grupe o wzorze 5, w którym jeden z podstawników Rn i Ru oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe metylowa, przy czym korzystnie Ru oznacza atom wodoru, a Rh oznacza grupe metylowa.Proces prowadzi sie korzystnie stosujac jako rozpuszczalnik czterowodorofuran, a jako srodek redukujacy wodorek litowo-glinowy, w przypadku zwiazku wyjsciowego o wzorze 3, a w przypadku zwiazku wyjsciowego o wzorze 4 metaliczny lit i bezwodny, ciekly amoniak.Uklad pierscieni i numeracja atomów stosowane w opisie oparte sa na ukladzie pierscieni i numeracji atomów pirolo [1,2-a] chinoliny o wzorze 6, pirydylo [1,2-a] chinoliny o wzorze 7 i fenantrenu o wzorze 8.Zakresem wynalazku objete sa takze farmakologicznie dopuszczalne, addycyjne sole zwiaz¬ ków o wzorze 1 z kwasami. Okreslenie „farmakologicznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem" oznacza sól zwiazku o wzorze 1 zawierajacego atom azotu. Przykladami takich kwasów sa kwas: octowy, benzoesowy, bromowodorowy, solny, cytrynowy, sulfasalicylowy, winowy, glikolowy, malonowy, maleinowy, fumarowy, jablkowy, 2-hydroksy-3-naftoesowy, embonowy, salicylowy, ftalowy, bursztynowy, glukonowy, migdalowy, mlekowy, siarkowy, fosforowy, azotowy i metanosulfonowy.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja centra asymetrii na atomie wegla zwiazanym w pierscieniu z M.Zakresem wynalazku objete sa racematy, mieszaniny diasteroizomeryczne, czyste enancjomery i poszczególne diastereoizomery o wzorze 1. Uzytecznosc mieszanin racemicznych lub diastereoizo- merycznych oraz czystych enancjomerów i diastereoizomerów okresla sie prowadzac opisane dalej próby biologiczne.Jak wspomniano powyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne jako srodki przeciwbólowe, przeciwwymiotne i przeciw mdlosciom, przeznaczone dla ssaków, w tym ludzi. Sposób usuwania bólu, oraz leczenia lub zapobiegania wymiotom i mdlos¬ ciom u ssaków polega w kazdym przypadku na doustnym lub pozajelitowym podaniu skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli.141640 3 Zwiazkom o wzorze 1 i ich solom mozna nadawac postac leku przeciwbólowego lub leku leczacego albo zapobiegajacego wymiotom i mdlosciom. Preparaty takie zawieraja skuteczna ilosc zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku oraz farmakologicznie dopuszczalny nosnik.Sposób wedlug wynalazku ilustruje schemat na rysunku.Enancjomeryczne lub racemiczne zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 9, w którym t, M i Zi maja wyzej podane znaczenie, a R15 oznacza grupe benzylowa lub metylowa, poddaje siecyklizacji w warunkach odwadniajacych, otrzymujac odpowiednie trójpierscieniowe ketony o wzorze 10. W typowej reakcji tego rodzaju zwiazek o wzorze 9 poddaje sie dzialaniu mieszaniny kwasu octowego i bezwodnika octowego lub mieszaniny kwasu trójfluorooctowego i bezwodnika trójfluoroocto- wego uzytej w molowym nadmiarze w temperaturze okolo 0-100°C, do chwili zasadniczo pelnego przebiegu reakcji, co na ogól trwa od kilku minut do kilku godzin. Substancje lotne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a produkt wyodrebnia znanymi metodami ekstrakcji i w razie potrzeby oczyszcza droga krystalizacji lub metodami chromatograficznymi.W drugim etapie sekwencji reakcji zilustrowanej schematem keton o wzorze 10 poddaje sie reakcji Reformackiego, to jest reakcji z a-chlorowcoestrem lub a-chlorowconitrylem, w obecnosci metalicznego cynku, a korzystnie z estrem kwasu litooctowego lub litoacetonitrylem o wzorze LiCH2Qi, w którym Qi oznacza grupe cyjanowa lub grupe o wzorze COOR4, a którym R4 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla. Dokladny opis reakcji Reformackiego mozna znalezc np. w Rathke, Organie. Reations, 22, 423-460 (1975).Stosowane w celu wytworzenia posrednich zwiazków o wzorze 11 korzystne reagenty o wzorze LiCH2<3i mozna wytworzyc jedna z kilku znanych metod, np. podana przez Piesera w „Reagents for Orga-Chemistry", Wiley-Interscience, Nowy Jork, Vol. 3, 1972. Korzystna, wymieniona w tej publikacji metoda polega na reakcji dwualkiloamidku litu i estru kwasu octowego lub nitrylu o wzorze CHaQi w obojetnym srodowisku reakcji rozpuszczalniku. Szczególnie korzystnym dwual- kiloamidkiem litu jest dwucykloheksyloamidek litu. Zwiazek ten wytwarza sie np. z równomolo- wych ilosci n-butylolitu i dwucykloheksyloaminy, w obojetnym srodowisku reakcji rozpuszczalni¬ ku. W typowej reakcji oba reagenty kontaktuje sie z soba w bezwodnych warunkach i atmosferze obojetnej, np. w atmosferze azotu, w temperaturze od 80°C do -70°C, w obojetnym srodowisku reakcji rozpuszczalniku. Do powstalej zawiesiny dodaje sie równomolowa ilosc zwiazku o wzorze CH3Qi w tej samej temperaturze. Powstaly zwiazek o wzorze LiCH2Qi poddaje sie bezposrednio reakcji z ketonem o wzorze 10, w obojetnym srodowisku reakcji rozpuszczalniku i takze w temperaturze od -80°C do -70°C. Reakcja zachodzi do konca na ogól w ciagu okolo 1-10 godzin, po czym dodaje sie równowazna ilosc slabego kwasu, np. kwasu octowego, w celu rozlozenia soli litowej produktu. Nastepnie produkt wyodrebnia sie znanymi metodami, a w razie potrzeby oczyszcza sie tak, jak to opisano powyzej. Odpowiednimi obojetnymi w srodowisku reakcji rozpuszczalnikami moga byc rozpuszczalniki wspomniane w przypadku reakcji z chlorowcoestrem lub chlorowconitrylem. 5,5-/lub 6,6-/Hydroksy-CH2Qi/-dwrupodstawiony zwiazek o wzorze 11, omówiony sposób, poddaje sie nastepnie hydrogenolizie i reakcji usuwania grupy metylowej lub benzylowej R15, zabezpieczajacej grupe hydroksylowa. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 12, zwiazek o wzorze 13 lub ich mieszanine. HydrogenoUze zwiazku o wzorze 11, w którym Qi oznacza grupe COOR4, prowadzi sie zazwyczaj za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora typu metalu szlachet¬ nego. Przykladami odpowiednich metali szlachetnych sa nikiel, pallad, platyna i rod. Katalizator stosuje sie na ogól w ilosci katalitycznej, np. okolo 0,01-10% wagowych, korzystnie okolo 0,1-2,5% wagowych w przeliczeniu na mase zwiazku o wzorze 11. Czesto wygodne jest zdyspergowanie katalizatora w obojetnym nosniku, przy czym szczególnie korzystnym katalizatorem jest pallad zdyspergowany w takim obojetnym nosniku jak wegiel.Jedna z korzystnych metod prowadzenia omawianej przemiany jest mieszanie lub wytrzasanie roztworu zwiazku o wzorze 11 w atmosferze wodoru, w obecnosci jednego z wyzej wymienionych katalizatorów typu metali szlachetnych. Odpowiednimi rozpuszczalnikami w reakcji hydrogeno- lizy sa rozpuszczalniki, które w znacznym stopniu rozpuszczaja wyjsciowy zwiazek o wzorze 11, nie ulegajac przy tym same uwodornieniu lub hydrogenolizie. Przykladami takich rozpuszczalników ta nizsza alkanole, takie jak metanol, etano! i izopropanol, etery, takiejak eter etylowy, tetrahydro- furan, dioksan i 1,2-dwumetoksyetan, estry o niskiej masie czasteczkowej, takie jak octan etylu4 141640 butylu, Ill-rzed.-amidy, takie jak N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid i N- metylopirolidon, a takze mieszaniny tych rozpuszczalników.Wprowadzanie gazowego wodoru do srodowiska reakcji realizuje sie zazwyczaj prowadzac reakcje w szczelnie zamknietym naczyniu zawierajacym zwiazek o wzorze 11, rozpuszczalnik, katalizator i wodór. Cisnienie wewnatrz naczynia moze wynosic okolo 98,1-9810 kPa. Korzystne cisnienie w przypadku, gdy atomosfere wewnatrz naczynia stanowi zasadniczo czysty wodór, wynosi okolo 196,2-490,5 kPa. Hydrogeno- lize prowadzi sie na ogól w temperaturze okolo 0-60°C, korzystnie okolo 25-50°C. W warunkach korzystnego cisnienia i korzystnej temperatury reakcja dobiega konca w ciagu kilku godzin, np. w ciagu okolo 2-24 godzin.Produkt wyodrebnia sie znanymi metodami, np. odsacza sie katalizator i odparowuje rozpu¬ szczalnik, wzglednie produkt rozdziela sie miedzy wode i nie mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik i odparowuje wysuszony ekstrakt.Gdy w reakcji hydrogenolizy wyjsciowym zwiazkiem jest zwiazek o wzorze 11, w którym R15 oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa, a Qi oznacza grupe COOR4, to wówczas jako produkt otrzymuje sie zazwyczaj mieszanine odpowiedniego kwasu karboksylowego lub jego estru o wzorze 14 oraz laktonu o wzorze 15, otrzymanego przez eliminacje ugrupowania R4OH ze zwiazków o wzorach 14, 13 lub 12, w których R15 oznacza atom wodoru. Mieszanine te mozna uzywac bezposrednio lub mozna ja rozdzielac znanymi sposobami, np. droga krystalizacji i/lub chromato- grafowania na zelu krzemionkowym.Oczywiscie, gdy zwiazkiem wyjsciowym w reakcji hydrogenolizy jest zwiazek o wzorze 11, w którym R15 oznacza zdefiniowana powyzej grupe alkilowa, a Qi oznacza grupe COOR4, to wówczas jedynym produktem jest R15 — podstawiony zwiazek o wzorze 13. Po usunieciu grupy R15 zabezpieczajacej grupe hydroksylowa, przeprowadzonym znana metoda rozszczepiania eterów, np. droga reakcji z HBr i kwasem octowym, uzyskuje sie zwiazek o wzorze 14 lubjego mieszanine z laktonem o wzorze 15.Zgodnie z korzystnym sposobem przemiany zwiazków o wzorze 11, w którym Q oznacza grupe cyjanowa, w odpowiedni zwiazek o wzorze 14, zwiazek o wzorze 11 odwadnia sie najpierw otrzymujac pochodna 4-cyjanometylenowa i pochodna te uwodornia sie przy uzyciu magnezu w metanolu, otrzymujac zwiazek o wzorze 13 o zabezpieczonej grupie hydroksylowej, z którego nastepnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca.Odwodnienie nitrylu o wzorze 11 prowadzi sie w obojetnym srodowisku reakcji rozpuszczal¬ niku, np. w benzenie, toluenie lub eterze etylowym. Do roztworu wyjsciowego 4-hydroksy-zwiazku dodaje sie pochlaniacz wody, np. sita molekularne oraz katalityczna ilosc kwasu metanosulfono- wego, po czym mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej, na ogól w ciagu nocy. Odwod¬ niony produkt wyodrebnia sie znanymi metodami i redukujew metanolu w obecnosci metalicznego magnezu w temperaturze od -10 do 30°C. Reakcja dobiega konca na ogól w ciagu okolo 4-48 godzin. Zabezpieczajaca grupe benzylowa usuwa sie droga katalitycznej hydrogenolizy w wyzej opisany sposób.Zwiazki o wzorze 14 (Qi = COOR4) i zwiazki o wzorze 15 oraz ich mieszaniny sa cennymi zwiazkami posrednimi do wytwarzania odpowiednich hydroksy-zwiazków o wzorze 1, zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, przy uzyciu znanych srodków redukujacych, np. wodorków, takich jak wodorek litowo-glinowy lub droga uwodorniania w obecnosci katalizatorów typu metali szlachetnych. Korzystnym srodkiem redukujacym jest wyzej wymieniony wodorek litowo-glinowy ze wzledu na niski koszt i skutecznosc dzialania. Redukcje prowadzi sie w warunkach bezwodnych i w obecnosci odpowiedniego, obojetnego w srodowisku reakcji rozpuszczalnika, np. eteru etylo¬ wego, czterowodorofuranu, 1,2-dwumetoksyetanu i eteru dwumetylowego glikolu dwuetyleno- wego. Zazwyczaj zwiazek o wzorze 14 (Qi~COOR4), lakton o wzorze 15 lub ich mieszanine rozpuszcza sie jednym z wyzej wymienionych rozpuszczalników i dodaje do roztworu zawieraja¬ cego w przyblizeniu równomolowa ilosc wodorku, np. wodorku litowo-glinowego, w tym samym rozpuszczalniku. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze od okolo -50°C do 50°C, korzystnie okolo 0-50°C. W tych warunkach redukcja przebiega zasadniczo do konca w ciagu okolo 2-24 godzin, po czym nadmiar srodka redukcyjnego rozklada sie, np. przez dodanie rozpuszczalnika zawierajacego wode lub octanu etylu. Produkt wyodrebnia sie znanymi sposobami, np, przemywa-141640 5 jac mieszanine reakcyjna woda i odparowujac wysuszona faze organiczna. W razie potrzeby stosuje sie oczyszczanie, np. droga rekrystalizacji lub chromatografowania na kolumnie.Gdy chce sie otrzymac jeden z optycznie czynnych izomerów zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku, to rozdzielanie prowadzi sie droga tworzenia i wyodrebniania diastereoi- zomerycznych soli optycznie czynnej aminy lub kwasu oraz kwasowego lub zasadowego produktu posredniego lub koncowego. Proces realizuje sie znanymi metodami. Alternatywnie, produkty posrednie bedace alkoholami rozdziela sie przez tworzenie diastereoizomerycznych estrów, np. optycznie czynnych soli amin lub pólestrów kwasu ftalowego, wzglednie stosuje sie bezposrednio optycznie czynne reagenty. Rozdzielanie prowadzi sie korzystnie we wczesnym stadium procesu, dla unikniecia niepotrzebnej przeróbki zbednych zwiazków.Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wytwarza sie latwo kontaktujac wolna zasade z odpowiednim kwasem mineralnym lub organicznym, w wodnym roztworze lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Sól mozna wyodrebnic przez wytracenie lub odparo¬ wanie rozpuszczalnika. Farmakologicznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi sa np. sole z kwasem solnym, bromowodorowym, azotowym, fosforowym, benzenosulfonowym, cytrynowym, laurylosulfonowym, fumarowym, szczawiowym, maleinowym, metanosulfonowym, winowym, p-tpluenosulfonowym i bursztynowym, przy czym sa to jedynie przyklady nie stanowiace ograni¬ czenia. W przypadku kwasów wielozasadowych sól zawiera wiecej niz 1 mol zasady na 1 mol kwasu, jednak korzystne sa sole, w których na 1 mol zasady przypada 1 mol kwasu. W razie potrzeby sole wyodrebnia sie bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej dzieki odpowiedniemu zmody¬ fikowaniu procedury wyodrebniania, a wiec bez wyodrebniania posredniej wolnej zasady.Dzialanie przeciwbólowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku okresla sie w próbie z uzyciem bolesnych bodzców termicznych, np. w próbie drgania ogona myszy, wzglednie w próbach z uzyciem chemicznych bodzców bólowych, np. w próbie pomiaru zdolnosci badanego leku do zmniejszania wicia sie myszy wywolanego podaniem fenylobenzochinonu jako srodka podrazniajacego. Próby te, a takze inne próby opisano ponizej.Próby z uzyciem termicznych bodzców bólowych. a) Próba dzialania przeciwbólowego wobec myszy na goracej plytce.Stosowano zmodyfikowana metode Wollfa i Mc Donalda J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944). Kontrolowany bodziec cieplny stosuje sie wobec lap myszy umieszczonej na aluminiowej plytce o grubosci 0,32 cm. Pod plytka umieszcza sie reflektor o mocy 250 V emitujacy promieniowanie podczerwone. Za pomoca termoregulatora polaczonego z termistorami na powierzchni plytki utrzymuje sie stala temperature reflektora, wynoszaca 57°C. Poszczególne myszy umieszcza sie w szklanych walcach o srednicy 16,5 cm ustawionych na goracej plytce i pomiar czasu rozpoczyna sie w chwili zetkniecia sie lap myszy z plytka. Po uplywie 0,5 i 2 godzin od podania myszy badanego zwiazku obserwuje sie moment pierwszego „drgniecia" jednej tylnej lapy lub obu tylnych lap myszy, wzglednie notuje sie okres czasu, po którym w ciagu 10 sekund nie obserwuje sie takiego drgniecia. Wartosc MPE50 dla podanej podskórnie morfiny wynosi 4-5,6 mg/kg.Lekarz okresla dawke, która jest najodpowiedniejsza dla danego pacjenta w zaleznosci odjego wieku, wagi, reakcji na lek i drogi podawania leku. Na ogól poczatkowa dawka przeciwbólowa dla doroslych wynosi 0,01-500mg dziennie, w dawce pojedynczej lub podzielonej. W wielu przypad¬ kach zbedne jest podawanie wyzszej dawki dziennej niz 100 mg. Korzystna dawka doustna wynosi od 0,01 do okolo 300mg/dzien, korzystnie od 0,!0 do okolo 50mg/dzien. Korzystna dawka pozajelitowa wynosi 0,01-100 mg/dzien, a zwlaszcza 0,01-20 mg/dzien.Mozliwosc stosowania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w leczeniu jaskry wydaje sie wynikac z ich zdolnosci do zmniejszania cisnienia sródocznego. Wplyw tych zwiazków na cisnienie sródoczne okresla sie w próbie na psach. Badany lek w postaci roztworu zakrapia sie do oka psa lub podaje doukladowo w róznych okresach czasu, a nastepnie oko znieczula sie zakrapiajac don chlorowodorek tetrakainy (2 krople 0,5% roztworu). Po uplywie kilku minut od przeprowadzenia miejscowego znieczulenia odczytuje sie wartosci cisnienia sródo¬ cznego przy uzyciu mechanicznego tonometru Schiotza, a po podaniu barwnika fluoreceiny, za pomoca recznego tenometru Holberga. Badany lek wygodnie stosuje sie w postaci roztworu*6 141640 zawierajacego np. 1 mg badanego leku, 0,05 ml etanolu, 50 mg Tweenu 80 (jednooleinian polio- ksyetyleno (20) sorbitanu produkcji Atlas Power Co., Wilmington, Del., St. Zj. Ameryki), i solanke do objetosci 1 ml. Mozna tez stosowac bardziej stezone roztwory, zawierajace odpowiednio 10mg, 0,10ml, lOOmg i lml wyzej podanych skladników.Alternatywnie, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna poddawac badaniu na zdolnosc zmniejszania cisnienia sródocznego u normalnych królików,stosujac metode Eischly i innych, J. Gin., Pharmacol, 21, str. 472S-478 S (1981). W przypadku podawania ludziom, stosuje sie stezenie leku wynoszace 0,0I-10mg/kg.Dzialanie moczopedne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku bada sie na szczurach metoda Lipschitza i innych, J. Pharmacol., 7997 (1943). Dawki sa w tym przypadku takie same, jak dawki przeciwbólowe.Przeciwwymiotne dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku okresla sie w próbie na nieznieczulonych kotach, stosujac metode opisana przez McCarthy i Sorisona w J.Clin. Pharmacol., 21, 30S-37S (1981). Dawka przeciwwymiotna jest taka jak sama dawka przeciwbólowa.Zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wynaiazku mozna nadawac postac preparatów farmaceutycznych, w tym dawek jednostkowych, cennych jako leki przeciwbólowe i wykazujace inne opisane tu dzialania. Preparaty moga miec postac dawek pojedynczych lub zwielokrotnio¬ nych, dla uzyskania dawki skutecznej w danym zastosowaniu. Zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku mozna nadawac postac stalych lub cieklych preparatów do podawania doust¬ nego lub pozajelitowego. Kapsulki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sporzadza sie mieszajac 1 czesc wagowa leku z 9 czesciami wagowymi zarobki, takiej jak skrobia lub laktoza, a nastepnie umieszczajac mieszanine w teleskopowych kapsulkach zelatynowych, po 100 czesci wagowych mieszaniny w kazdej kapsulce. Tabletkizawierajace te same zwiazki sporza¬ dza sie przygotowujac mieszaniny leku i znanych substancji stosowanych do wytwarzania tabletek takich jak skrobia, lepiszcza i srodki poslizgowe. W jednej tabletce znajduje sie 0,01-100 mg substancji czynnej.Zawiesiny i roztwory zwiazków o wzorze 1 sporzadza sie na ogól tuz przed podaniem, dla unikniecia trudnosci zwiazanych z nietrwaloscia leku (np. utlenianiem) uwzglednie nietrwaloscia roztworu lub zawiesiny (np. wytracanie sie) podczas przechowywania. Odpowiednimi preparatami sa na ogól bezwodne, stale kompozycje, z których sporzadza sie preparaty do iniekcji.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Dla fachowca bedzie oczywiste, ze gdy zwiazki zawieraja wiecej nizjedno centrum asymetrii o nie podanej stereokonfiguracji absolutnej lub wzglednej (np. 5-fenylo-2-pentylo), to wówczas produkt jest mieszanina odpowiednio dwóch diastereoizomerów lub dwóch racematów, zazwyczaj o stosunku okolo 1:1.Stosowane w przykladach skróty „t. t." i „t. w."oznaczaja odpowiednio temperature topnienia i temperature wrzenia.Przyklad I. Chlorowodorekdl-6-acetoksy-5-/2-acetoksyetylo/-8-/5-fenyk-2-pentyloksy/y -l,2,3,3aS, 4,5-heksahydropirolo [1,.2-a] chinoliny /diasteroizomerA/.W bezwodnych warunkach i atmosferze azotu 2,235 g (4,53 mmoIa)"ai-6-acetoksy-f* etoksykarbonylometylo-8- /5-fenylo-2-penetyloksy/-3,3 aS* 4,5-tetrahydro- /2H/-pirólo-[!;3£ a]chinolinonu-l (diastereoizomer A) rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego THF, a po dodaniu 0,688 g (18,3 mmola) wodorku litowo-glinowego mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a potem chlodzi do temperatury -6°C i wkrapla do niej w ciagu 10 minut 20 ml 10% wodnego roztworu NaOH. Wkraplanie prowadzi sie z taka predkoscia, by temperatura nie wzrosla powyzej 0°C. Powstala mieszanine przesacza sie i przemywa octanem etylu (5X200 ml). Przesacz i roztwory z przemycia laczy sie, przemywa 500 ml solanki, suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,87 g szarobialej piany. Piane rozpuszcza sie w 20 ml chlorku metylenu i do roztworu dodaje 1 ml (21,1 mmola) bezwodnika octo* wego i 4 ml (28,6 mmola) trójetyloaminy i calosc miesza siew temperaturze pokojowej wciagu mocy Po dodaniu 600 ml eteru etylowego rozdziela sie warstwy i warstwe eterowa przemywa sie 250 m!141640 7 solanki, suszy nad MgSC4 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2g jasnozielo¬ nego oleju. Olej chromatografuje sie na kolumnie zawierajacej llOg zelu krzemionkowego (48-63 /im), stosujac jako eluent 2 litry mieszaniny (95 : 5) toleunu i eteru etylowego. Otrzymuje sie 1,65 g wolnej zasady w postaci oleju. Zasade rozpuszcza sie w 250 ml eteru etylowego i dodaje 20 ml eteru etylowego nasyconego chlorowodorem. Wytracony osad oddziela sie przez zdekantowanie eteru i przemywa tym samym rozpuszczalnikiem (2X 25 ml). Resztki rozpuszczalnika odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac przejrzysta, szklista substancje stala. Widmo *H- NMR (wolna zasada) /CDC13/ 6: 1,27 (d,3H), 1,38-3,54 (m, 18H), 2,03 (s, 3H). 2,29 (s, 3H), 3,88-4,40 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,92-7,64 (m, 5H) ppm. Widmo IR /CHC13/: 3,45, 5,65, 5,75 /xm.Rezonansowe widmo masowe (M+): Obliczono dla C29H3705N: 479, 2738 Stwierdzono: 479, 2705.Analiza elementarna dla C29H37O5NHCI Obliczono: C 67,57 H 7,38 N 2,72 Stwierdzono: C 67,84 H 7,42 N 2,80 Diasteroizomer B tytulowego zwiazku otrzymuje sie z taka sama wydajnoscia stosujac ten sam tok postepowania.Przyklad II. Mieszane diastereoizomery chlorowodorku dl-7-acetoksy- /2-acetoksyetylo/- 9-/5-fenylo-2- pentyloksy/- 2,3,4,4a,5,6-heksahydro -l/lH/-pirydo [1,2-a] chinoliny.Stosuje sie postepowanie z przykladu I z uzyciem jako mieszaniny wyjsciowej mieszaniny diastereoizomerów 4a,5-dihydro -7-hydroksy-9- /5-fenylo-2- pentyloksy/-/2H,3H,4H/ -pirydo [1,2-a] chinolinodionu-1,6 i otrzymuje sie tytulowy zwiazek w postaci mieszaniny diastereoizome¬ rów.Przyklad III. 6-Hydroksy -5-/2-hydroksyetylo/-2-/5-fenylo- 2R-pentyloksy/-l,2,3,3aS*, 4,5R*-heksahydropirolo [1,2-a] chinolina.Lakton6-hydroksy-5-karboksymctylcno-8-/5-fenylo/2R -pcntyloksy/-2?3,3aS, 4-tctrahydro-* lH-pirolo [1,2-a] chinoliny.W atmosferze i bezwodnych warunkach 70 ml bezwodnego THF chlodzi sie do temperatury -5°C i dodaje don 1,490 g (14,76 mmola) dwuizopropyloaminy, a potem wkrapla 9,22 ml (14,76 mmola) n-butylolitu w heksanie, utrzymujac temperature ponizej 0°C. Po zakonczeniu dodawania mieszanine miesza sie w temperaturze -5°C w ciagu 30 minut i chlodzi do temperatury ponizej -67°C. Utrzymujac temperature mieszaniny reakcyjnej ponizej -67°C wkrapla sie 648 mg (7,36 mmola) octanu etylu, po czym powstala mieszanine miesza sie w temperaturze -67°C w ciagu 1 godziny. Po dodaniu l,889g (4,9 mmola) 6-acetoksy- 8-/5-fenylo- 2R-pentyloksy/ -2,3,3aS,4- tetrahydro -lH-pirolo [1,2-a] chinolinonu-5 rozpuszczonego w 10ml THF, powstala mieszanine miesza sie w temperaturze -74CC w ciagu 3,5 godziny i odsacza doprowadzajac do wartosci pH 5,5 za pomoca kwasu octowego. Mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, a nastepnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stanowiacy pozostalosc olej chromatografuje sie na zelu krzemionkowym mieszanina chlorku metylenu i heksanu, a potem octanem etylu.Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac 1,13 g tytulowego laktonu. Widmo 'H-NMR /CDCI3/ 5: 1,30 (d, 3H), 5,70 (m, 2H, aromatyczne), 6,05 (m, 1H, olefina), 7,10 (m, 5H, fenyl) ppnu Lakton kwasu 2-[6- hydroksy-8~/5- fenylo-2H-pentyloksy/ -l,2,3,3aS,4,5R- heksahydropi- rolo [1,2-a] chinolinylo-5]-octowego.Roztwór l,157g (3,58 mmola) otrzymanego w 100ml metanoiu ogrzewa sie do temperatury 50°C i dodaje 15 ml 5N NaOH i porcjami, w ciagu okolo 5 minut, 1,41 g stopu Raneya. Mieszanine miesza sie w temperaturze 55°C w ciagu 3,5 godziny, odsacza stop Raneya, placek filtracyjny przemywa metanolem i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozosta¬ losci dodaje sie 75 ml IN HCi i wytracony osad ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty suszy sie nad MgS04 i odparowuje, otrzymujac 622g surowego produktu w postaci oleju. Olej oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu (15 frakcji), octan etylu (3 frakcje) i przepuszczajac przez kolumne metanol. Frakcje2-10 laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 322mg zadanego laktonu. Widmo *H-NMR /CDCI3/ 6: 1,30 (d, 3H), 4,25 (m, 1H), 5,57-5,93 (m, 2H), 7,08 (m, 5H)ppm.8 141640 Mieszanine 10 ml bezwodnego THF i 340 mg (0,87 mmola) otrzymanego laktonu miesza sie do uzyskania roztworu, do którego dodaje sie 33 mg (0,87 mmola) wodorku litowo-glinowego i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kilka kropli wody i odczyn doprowadza do wartosci pH 6,0 za pomoca IN HC1.Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, a polaczone ekstrakty przemywa solanka, suszy nad MgS04 i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 344 mg oleju. Olej umieszcza sie w kolumnie z zelem krzemionkowym i eluuje mieszanina chlorku metylenu i octanu etylu, po czym przez kolumne przepuszcza sie metanol. Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 323g oleju o [a]D=+46,5 (c= 1, CDC13). Widmo 'H-NMR /CDCh/ 5:1,20(d, 3H), 3,60(t, 2H, CH2OH), 4,10(m, 1H), 5,65 (m, 2s), 7,10 (s, 5H)ppm.Przyklad IV. dl-6-/2- Hydroksyetylo-7- hydroksy-9- /5-fenylo- 2-pentyloksy/-2,3,4,4a,5,6 -heksahydro-/lH/pirydo[l,2-a]chinolina i jej dwuoctan.A. W atmosferze azotu i bezwodnych warunkach do roztworu 263 mg (0,65 mmola) laktonu dl-6- karboksymetylo-7- hydroksy-9-/5- fenylo-2- pentyloksy/-2,3,4,4a,5,6-heksahydro-/lH/-pirydo [1,2-a] chinoliny w 20 THF dodaje sie w ciagu 3 minut, porcjami, 25 mg (0,66 mmola) wodorku litowo-glinowego. Powstala mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie wode i odczyn doprowadza do wartosci pH 6,0 za pomoca IN HC1. Mieszanine rozdziela sie miedzy wode i octan etylu. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie solanka, suszy nad MgS(4 i odparowuje do sucha, otrzymujac 175 mg zadanego dwuhydroksy-zwiazku w postaci oleju.B. 216 mg (0,65 mmola) produktu z czesci A rozpuszcza sie w 10 ml chlorku metylenu i 1,8 ml pirydyny, po czym do roztworu dodaje sie 0,6 ml bezwodnika octowego i calosc miesza sie w atmosferze azotu i temperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu, przemywa woda i solanka, suszy nad MgS04 i odparowuje, otrzymujac 317 mg surowego produktu. Produkt oczyszcza sie chromatograficznie na 50g zelu krzemionkowego (70-230 mesh, czyli 0,250-0,062 mm) stosujac chloroform jako eluent. Frakcje 3-8 laczy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac 215 mg oczyszczo¬ nego dwumetanu. Widmo 'H-NMR /CDC13/ 6: 1,30 (d, 3H), 2,05 (s, 3H, octan), 2,30 (s, 3H, fenolowy octan), 6,05 (d, 1H), 6,20 (szeroki s, 1H), 7,20 (s, 5H)ppm. Widmo masowe (m/e): 493 (M*), 406 (M-CH2CH2OCOOH3) C. Do 10mlmetanoludodajesie0,79ml INNaOHi 187mg(0,38mmola)dwuoctanuotrzymanego w czesci B. Mieszanine reakcyjna miesza sie w atmosferze azotu, w ciemnosci, w ciagu 2 godzin.Mieszanine zobojetnia sie IN HC1, odparowuje do sucha, a pozostalosc roztwarza sie w eterze etylowym, przemywa woda i suszy nad MgSC4. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie 148 mg dwuhydroksy-zwiazku. Widmo masowe (m/e): 409 (M4), 364 (M-CH2CH2OH). Widmo 'H-NMR (CDCI3) 5: 1,30 (d, 3H), 5,90 (s, 2H, aromatyczne), 7,20 (s, 5H, fenyl) ppm.PrzykladV. dl-4a, lOb- trans-7-Hydroksy- 6/3-/2- hydroksyetylo/-9-/5- fenylo-2- pentyloksy/ -l,2,3,4,4a,5,6-10b -oktahydrofenantren.Roztwór 2,Ig (5,2 mmola) laktonu dl-4a, lOb-trans- 7-hydroksy-6- karboksymetyleno-9- /5-fenylo-2- pentyloksy/2,3,4,4a,5,6,10b -heksahydro-lH- fenantrenu w 100 ml eteru etylowego dodaje sie do 400 ml cieklego amoniaku. W porcjach dodaje sie 84 mg (12 mmoli) metalicznego litu i pozwala sie, by niebieska barwa utrzymywala sie w ciagu 2 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 2,1 g chlorku amonowego, amoniak odparowuje w strumieniu azotu, a pozostalosc roztwarza w wodzie, zakwasza do wartosci pH 3 za pomoca IN HC1 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty suszy sie nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2,1 g surowego produktu, który oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine eteru izopropylowego i heksanu. Otrzymuje sie 440 mg tytulowego zwiazku. Widmo *H-NMR /CDCI3/ 5: 1,15 (d, 3H, CH3), 3,80 (t, 2H, CH2OH), 4,25 (m, 1H, OCH), 6,25-6,50 (m, 2H, aromatyczne), 7,20 (s, 5H, fenyl)ppm.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydropirolo [ 1,2-a]chinoliny, heksahydro- -lH-pirydo [1,2-a] chinoliny lub oktahydrofenantrenu o ogólnym wzorze 1, w którym gdy M141640 9 oznacza atom azotu, to t oznacza 1 lub 2, a gdy M oznacza grupe CH, to t oznacza 2, a Zi oznacza grupe 5-fenylo-2-pentyloksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, R4 oznacza grupe metylowa lub etylowa, przy czym jezeli M oznacza atom azotu, to R16 i Rn oznaczaja atomy wodoru lub razem tworza karbonylowy atom tlenu, natomiast jezeli M oznacza grupe CH, to R^i Rn oznaczaja atomy wodoru, redukuje sie w obecnosci rozpuszczalnika srodkiem redukujacym wybranym sposród wodorków metalu, korzyst¬ nie wodorkiem litowo-glinowym lub wodorem w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora, korzystnie palladu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Zi oznacza grupe o wzorze 5, w którym jeden z podstawników Rn i Ru oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe metylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie czterowodoro- furanya jako srodek redukujacy stosuje sie wodorek litowo-glinowy. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydropirolo [ 1,2-a] chinoliny, heksahydro- lH-pirydo [1,2-a] chinoliny lub oktahydrofenantrenu o ogólnym wzorze 1, w którym gdy M oznacza atom azotu, to t oznacza 1 lub 2, a gdy M oznacza grupe CH, to t oznacza 2, a Zi oznacza grupe 5-fenylo-2-pentyloksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym linia przery¬ wana oznacza wiazanie lub brak wiazania, jezeli M we wzorze 4 oznacza atom azotu, to Ri6 i Rn oznaczaja atomy wodoru lub razem stanowia karbonylowy atom tlenu, natomiastjezeli M oznacza grupe CH, to Ri6 i Rn oznaczaja atomy wodoru, a Zi i t maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie w obecnosci rozpuszczalnika srodkiem redukujacym wybranym sposród wodorków metalu, korzystnie wodorkiem litowo-glinowym, wodorem w obecnosci metalu szlachetnegojako kataliza¬ tora, korzystnie palladu, lub metalicznym litem w bezwodnym, cieklym amoniaku. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym linia przerywana oznacza wiazanie, a M, Ri6, Rn i t maja znaczenie podane w zastrz. 4, redukuje sie metalicznym litem w bezwodnym amoniaku.141640 L(CH2)t Wzór / CH2COOR4 Wzór 2 2t Riz Rl3 0-C(CH2)3C6Hs Rl4 Wzór 4 5 6 4rxV^7 i ii 8 Wzór o Wzór 6141640 Wzór 10 HO CH2Qi ORw Wzór- 11 Schemat LiCH2 Q141640 CH2Qi (CH2)t Wzór 1Z CH2Qi OH L(CH2)t £< WzOr 13 QrCOOR4 (CH2)t h/zór 14 L(CH2)t Wzór 15 Schemat (CHz)t Wzór 1 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydropirolo [ 1,2-a]chinoliny, heksahydro- -lH-pirydo [1,2-a] chinoliny lub oktahydrofenantrenu o ogólnym wzorze 1, w którym gdy M141640 9 oznacza atom azotu, to t oznacza 1 lub 2, a gdy M oznacza grupe CH, to t oznacza 2, a Zi oznacza grupe 5-fenylo-2-pentyloksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, R4 oznacza grupe metylowa lub etylowa, przy czym jezeli M oznacza atom azotu, to R16 i Rn oznaczaja atomy wodoru lub razem tworza karbonylowy atom tlenu, natomiast jezeli M oznacza grupe CH, to R^i Rn oznaczaja atomy wodoru, redukuje sie w obecnosci rozpuszczalnika srodkiem redukujacym wybranym sposród wodorków metalu, korzyst¬ nie wodorkiem litowo-glinowym lub wodorem w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora, korzystnie palladu.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Zi oznacza grupe o wzorze 5, w którym jeden z podstawników Rn i Ru oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe metylowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie czterowodoro- furanya jako srodek redukujacy stosuje sie wodorek litowo-glinowy.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydropirolo [ 1,2-a] chinoliny, heksahydro- lH-pirydo [1,2-a] chinoliny lub oktahydrofenantrenu o ogólnym wzorze 1, w którym gdy M oznacza atom azotu, to t oznacza 1 lub 2, a gdy M oznacza grupe CH, to t oznacza 2, a Zi oznacza grupe 5-fenylo-2-pentyloksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym linia przery¬ wana oznacza wiazanie lub brak wiazania, jezeli M we wzorze 4 oznacza atom azotu, to Ri6 i Rn oznaczaja atomy wodoru lub razem stanowia karbonylowy atom tlenu, natomiastjezeli M oznacza grupe CH, to Ri6 i Rn oznaczaja atomy wodoru, a Zi i t maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie w obecnosci rozpuszczalnika srodkiem redukujacym wybranym sposród wodorków metalu, korzystnie wodorkiem litowo-glinowym, wodorem w obecnosci metalu szlachetnegojako kataliza¬ tora, korzystnie palladu, lub metalicznym litem w bezwodnym, cieklym amoniaku.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym linia przerywana oznacza wiazanie, a M, Ri6, Rn i t maja znaczenie podane w zastrz. 4, redukuje sie metalicznym litem w bezwodnym amoniaku.141640 L(CH2)t Wzór / CH2COOR4 Wzór 2 2t Riz Rl3 0-C(CH2)3C6Hs Rl4 Wzór 4 5 6 4rxV^7 i ii 8 Wzór o Wzór 6141640 Wzór 10 HO CH2Qi ORw Wzór- 11 Schemat LiCH2 Q141640 CH2Qi (CH2)t Wzór 1Z CH2Qi OH L(CH2)t £< WzOr 13 QrCOOR4 (CH2)t h/zór 14 L(CH2)t Wzór 15 Schemat (CHz)t Wzór 1 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL
PL1983245846A 1982-03-16 1983-03-11 Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene PL141640B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/358,569 US4476131A (en) 1982-03-16 1982-03-16 Substituted hexahydropyrrolo[1,2-a]-quinolines, hexahydro-1H-pyrido[1,2-a]-q

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL245846A1 PL245846A1 (en) 1984-08-27
PL141640B1 true PL141640B1 (en) 1987-08-31

Family

ID=23410189

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245846A PL141640B1 (en) 1982-03-16 1983-03-11 Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene
PL1983240989A PL141501B1 (en) 1982-03-16 1983-03-11 Method of obtaining novel derivatives of quinoline and indene

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983240989A PL141501B1 (en) 1982-03-16 1983-03-11 Method of obtaining novel derivatives of quinoline and indene

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4476131A (pl)
EP (1) EP0090516B1 (pl)
JP (2) JPS58170724A (pl)
KR (2) KR870001126B1 (pl)
AR (1) AR240936A1 (pl)
AT (1) ATE35544T1 (pl)
AU (1) AU543215B2 (pl)
CA (1) CA1254567A (pl)
CS (1) CS249126B2 (pl)
DD (2) DD219765A5 (pl)
DE (1) DE3377280D1 (pl)
DK (1) DK85183A (pl)
ES (2) ES8503510A1 (pl)
FI (1) FI76334C (pl)
GR (1) GR77127B (pl)
HU (1) HU189906B (pl)
IE (1) IE54897B1 (pl)
IL (1) IL68131A (pl)
NO (1) NO162385B (pl)
NZ (1) NZ203577A (pl)
PH (1) PH19998A (pl)
PL (2) PL141640B1 (pl)
PT (1) PT76390B (pl)
RO (2) RO85382B (pl)
SU (1) SU1355130A3 (pl)
YU (2) YU44736B (pl)
ZA (1) ZA831781B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4576964A (en) * 1982-03-16 1986-03-18 Pfizer Inc. Substituted hexahydrobenzo[e]indene and octahydrophenanthrene CNS agents and pharmaceutical compositions thereof
US4670562A (en) * 1985-03-13 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydropyrrolo[1,2-b]isoquinolinedione oximes
US5629345A (en) * 1993-07-23 1997-05-13 Vide Pharmaceuticals Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure
US5965620A (en) * 1993-07-23 1999-10-12 Vide Pharmaceuticals Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure
CA2187257A1 (en) * 1995-10-12 1997-04-13 Enrique Luis Michelotti Aryl-substituted cycloalkanes and cycloalkenes and herbicidal use thereof
CN1075498C (zh) * 1997-05-08 2001-11-28 车庆明 一种查尔酮c甙和它的用途
US6316734B1 (en) 2000-03-07 2001-11-13 3M Innovative Properties Company Flexible circuits with static discharge protection and process for manufacture
ITGE20080051A1 (it) 2008-06-04 2009-12-05 Matteucci Francesco Metodo per la realizzazione di cavi diamantati rinforzati per il taglio di strutture e materiali in acciaio,calcestruzzo,acciaio e calcestruzzo,materiali litoidi o simili e cavo diamantato rinforzato ottenuto mediante tale metodo.
CN112778241A (zh) * 2021-03-09 2021-05-11 中国科学院兰州化学物理研究所 一种四氢呋喃乙酸及其酯类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3045020A (en) * 1962-07-17 x xcooa
FR1490023A (fr) * 1965-08-17 1967-07-28 Sandoz Sa Dérivés de l'isoquinoléine et leur préparation
US4260764A (en) * 1976-12-22 1981-04-07 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
US4476131A (en) 1984-10-09
JPS63183542A (ja) 1988-07-28
HUT34146A (en) 1985-02-28
SU1355130A3 (ru) 1987-11-23
GR77127B (pl) 1984-09-07
JPH0260653B2 (pl) 1990-12-17
ATE35544T1 (de) 1988-07-15
AR240936A2 (es) 1991-03-27
HU189906B (en) 1986-08-28
ZA831781B (en) 1983-11-30
CA1254567A (en) 1989-05-23
RO85382A (ro) 1984-11-25
ES527075A0 (es) 1985-04-16
KR880006969A (ko) 1988-07-25
CS249126B2 (en) 1987-03-12
AU1244883A (en) 1983-09-22
YU44899B (en) 1991-04-30
DK85183D0 (da) 1983-02-24
RO88221B (ro) 1986-01-02
DD210270A5 (de) 1984-06-06
ES520630A0 (es) 1985-03-01
YU44736B (en) 1991-02-28
DK85183A (da) 1983-09-17
FI830857A0 (fi) 1983-03-15
YU60683A (en) 1986-04-30
PL141501B1 (en) 1987-07-31
ES8504097A1 (es) 1985-04-16
IE830559L (en) 1983-09-16
PL245846A1 (en) 1984-08-27
EP0090516A1 (en) 1983-10-05
PT76390B (en) 1986-02-03
KR870001126B1 (ko) 1987-06-09
DD219765A5 (de) 1985-03-13
IE54897B1 (en) 1990-03-14
RO88221A (ro) 1985-12-30
YU175785A (en) 1986-08-31
AU543215B2 (en) 1985-04-04
JPS58170724A (ja) 1983-10-07
IL68131A (en) 1986-07-31
FI76334B (fi) 1988-06-30
FI830857L (fi) 1983-09-17
PT76390A (en) 1983-04-01
AR240936A1 (es) 1991-03-27
KR880002412B1 (ko) 1988-11-08
IL68131A0 (en) 1983-06-15
RO85382B (ro) 1984-11-30
PH19998A (en) 1986-08-28
NZ203577A (en) 1985-09-13
KR840004111A (ko) 1984-10-06
NO162385B (no) 1989-09-11
EP0090516B1 (en) 1988-07-06
DE3377280D1 (en) 1988-08-11
ES8503510A1 (es) 1985-03-01
FI76334C (fi) 1988-10-10
NO830900L (no) 1983-09-19
PL240989A1 (en) 1984-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4133819A (en) Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituted-6H-dibenzo[b,d]pyrans as analgesic agents
US3703529A (en) Nitrogen-containing tricyclic compounds
KR910007239B1 (ko) 치환된 옥타하이드로벤조(f)퀴놀린의 제조방법
PL141640B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene
US4179567A (en) 2-Aryltropane compounds
FI75337B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-karbamoylfluoren, samt ny mellanprodukt.
KR870001281B1 (ko) 비사이클릭 벤조 융합된 화합물의 제조방법
US4089856A (en) 1-Ethyl-1-(alkoxycarbonylethyl)-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines
SU1098520A3 (ru) Способ получени производных бензо/с/хинолина или их фармацевтически приемлемых солей
EP0491549B1 (en) Novel 15-nitro-2beta, 3beta-dihydro- and 15-nitro-2beta,3beta,6,7-tetrahydrotabersonine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
US4839362A (en) Eburnamenine derivatives, pharmaceutical compositions and methods employing them and processes for their preparation
PL101823B1 (pl) A method of producing new derivatives of indoloquinolysidine
JPH032868B2 (pl)
PL94151B1 (pl)
IE59728B1 (en) Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b] indole-1-acetic acids
US4123545A (en) N-Propyl-3(β-hydroxyethyl)-3-(meta-hydroxyphenyl)-pyrrolidine
US4281130A (en) Lower-alkyl 4,6,7,8,8a-9-hexahydro-6,9-ethanothieno[3,2-f]indolizine-10-carboxylate
US4214084A (en) Ethanopyrrolo[1,2-b]isoquinolines
US4775690A (en) Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)indole-1-acetic acids
US4233448A (en) 3-Methoxycarbonyl-2-(2-thienyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-acetamide and salts thereof
GB2036022A (en) Hexahydro-2,6-mthano-3-benzazocines and preparation thereof
US5602167A (en) 4-arylcyclohepta[c] pyrrole analgesics
PL140273B1 (en) Method of obtaining novel bicyclic benzene derivatives