PL141501B1 - Method of obtaining novel derivatives of quinoline and indene - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of quinoline and indene Download PDF

Info

Publication number
PL141501B1
PL141501B1 PL1983240989A PL24098983A PL141501B1 PL 141501 B1 PL141501 B1 PL 141501B1 PL 1983240989 A PL1983240989 A PL 1983240989A PL 24098983 A PL24098983 A PL 24098983A PL 141501 B1 PL141501 B1 PL 141501B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
mixture
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1983240989A
Other languages
English (en)
Other versions
PL240989A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL240989A1 publication Critical patent/PL240989A1/xx
Publication of PL141501B1 publication Critical patent/PL141501B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/33—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups or etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chinoliny i indenu, a do¬ kladniej trójpderscieniowych pochodnych heksahy- dropirolo{l,2^]chinoliny i heksahydrobenzofejinde- mi o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki maja dalej podane znaczenie, a takze farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych kationowych soli tych zwiazków oraz farmakologicznie dopuszczalnych, addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami. Zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako leki dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy (OHN), a zwlaszcza jako srodki przeciw¬ bólowe przeznaczone dla ssaków, w tym ludzi.Mimo dostepnosci pewnej liczby srodków prze¬ ciwbólowych, prowadzi sie nadal poszukiwania no¬ wych i ulepszonych srodków tego typu, co wska¬ zuje na brak srodka, który zwalczalby bóle o róz¬ nym stopniu natezenia przy minimalnym dziala¬ niu ubocznym. Najpopularniejszy srodek to jest aspiryna, nie ma praktycznej wartosci jako lek przeciw ostrym bólom, a przy tym znany jest z wielu niepozadanych efektów ubocznych. Inne, sil¬ niej dzialajace srodki przeciwbólowe, takie jak d- -propoxyphene, kodeina i morfina, moga powo¬ dowac uzaleznienie lekowe. Tak wiec zapotrzebo¬ wanie na ulepszone leki przeciwbólowe o silniej¬ szym dzialaniu jest oczywiste.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4188 495 ujawniono dzialajace prze- ciwbólowo 1,9-dwuhydroksyoktehydrofenantreny, 1- 10 15 20 25 30 -4iydroksyoktahydrofenantienony-9 i ich pochodne, wytwarzane ze zwiazków wyjsciowych o ogólnym wzorze 2, w którym Ma oznacza grupe CHa i Ra i Rb oznaczaja pewne grupy alkilowe i aralkilowe, a Rc i Za maja wiele znaczen odpowiadajacych podanym tu znaczeniom odpowiednio Ri i Z.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 260 764 ujawniono zwiazki o wzorze 2, w którym Ma oznacza grupe o wzorze NRd, w którym Rd oznacza atom wodoru lub pewne grupy alkilowe, aralkilowe, karfooksyalkilowe lub acylo- we, a Ra, Rb, Rc i Za maja wyzej podane znacze¬ nie.Ujawniono rózne podstawione dodekahydrotrój- fenylany, dekahydro-lH-cyklopento[l]fenarotreny, dekahydro-ilH^pirydo(l,2Hf]fenantrydyny i dekahy- dropirolo(l,2-[f]fenantrydyny wykazujace dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy.Stosowana tu nomenklature oparto na nomen¬ klaturze Nigaudy i Kleamey'a, IMPAC, Nomenokla- tura of Organie Chemistry, wydanie z 1979 r., Petsangox Press, Nowy York, z uwzglednieniem symboli R i S okreslajacych stereokonfiguracje absolutna oraz symboli Rx i Sx okreslajacych ste¬ reokonfiguracje wzgledna. We wzorach struktural¬ nych wiazanie przedstawione liniami przerywany¬ mi lub pogrubionymi obrazuja stereokonfiguracje wzgledna, o ile nie podano inaczej.Obecnie stwierdzono, ze pewne pochodne heksa- hydTopirolo[l,2-a]chinoliny i heksahydrobenzo[e]in- 141 SOI141 501 10 15 20 25 denu sa uzyteczne jako przeznaczone dla ssaków trankwilizery, srodki przeciwdrgawkowe, diuretyki, srodki przeciwbiegunkowe, srodki przeciwkaszlowe i srodki stosowane w leczeniu jaskry. Podane ssa¬ kom, w tym ludziom, zwiazki te dzialaja szczegól¬ nie skutecznie jako srodki przeciwbólowe i srodki leczace lub zapobiegajace wymiotom i mdlosciom, zwlaszcza wywolanym podaniem leków przeciwno- wotworowych. Zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku nie maja dzialania narkotycznego i nie wywoluja uzaleznienia lekowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne heksahydropirolo[l,2-ia]chinoliny i heksa¬ nydrobenzo[e]iindenu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym M oznacza grupe CH lub atom azotu, t ozna¬ cza 1 lub 2, Qi oznacza grupe cyjanowa lub grupe o wzorze COOR4, w którym R4 oznacza atom wo¬ doru, grupe Ci—C4-al;kilowa lub grupe benzylowa, Ris oznacza atom wodoru, grupe Ci^C4-alkilowa lub grupe benzylowa, jezeli M oznacza atom azo¬ tu, to Ri6 i Rn oznaczaja atomy wodoru, wzgled¬ nie Rie i Rn tworza wspólnie grupe keto, przy czym jezeli M oznacza grupe CH, to wówczas Rie i Rn oznaczaja atomy wodoru, a Zi oznacza grupe hydroksylowa, grupe benzyloksylowa, grupe Ci— Ci3-alkoksylowa, grupe C5—Ci3 alkilowa, grupe C5—Ci3-alkokisyalkilowa, grupe Cs—Cis^pirydyloal- kilowa, grupe C8—Cis-pirydyloalkoksylowa, grupe Cs—Ci3-pirydyloalkoksyalkilowa, grupe Cg—Ci4-fe- nyloalkilowa, grupe C9—Ci4-fenoksyalkilowa, grupe C9—Ci4-fenylaalkoksylowa lub grupe C9—Ci4-feny- loalkoksyalikilowa, przez poddanie zwiazku o ogól¬ nym wzorze 3, w którym M, t, R15, Rie, R17 i Zi maja wyzej podane znaczenie, reakcji z estrem kwasu litooctowego lub z litoacetoni+rylem o ogól¬ nym wzorze LiCH2Qi, w którym Qi ma wyzej po¬ dane znaczenie, w obecnosci obojetnego w srodo¬ wisku reakcji rozpuszczalnika, w temperaturze od —60°C do —80°C, po czym powstaly zwiazek po- 40 sredni o ogólnym wzorze 4, w którym M, t, R15, Rie, R17, Zi i Qi imaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie odwodnieniu i uwodornia sie powstaly zwiazek nienasycony.W opisie i zastrzezeniach liczba atomów wegla 45 podana przed poszczególnymi grupami odnosi sie do calej grupy. Przykladowo, okreslenie „grupa Ci—Cs-alkanoilowa" obejmuje grupy od HCÓ- do C*HoCO), zas okreslenie „grupa C*—Ci4-fenyloalki- lowa" obejmuje grupy od' (CeHsK^He- do (C6H5)- 50 CsHi6-.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku, szczególnie uzyteczne do celów farmaceutycz¬ nych jako leki dzialajace na osrodkowy uklad ner¬ wowy (CNS), sa okreslone wzorem 1, w którym 55 M, Q i t maja wyzej podane znaczenie, Ri5 ozna¬ cza atom wodoru lub jego pochodna estrowa Ri6 i R17 oznaczaja atomy wodoru a Zi ma inne zna¬ czenie niz grupa hydroksylowa lub benzyloksylo¬ wa. Pozostale zwiazki o wzorze 1 sa szczególnie 60 interesujace jako zwiazki posrednie do wytwarza¬ nia innych wartosciowych srodków dzialajacych na osrodkowy uklad nerwowy (CNS) o wzorze 5.Zwiazki o wzorze 5 wytworzone sa ze zwiazków przejsciowych o wzorze 1 i moga miec postac do- $5 35 puszczalnych farmaceutycznie kationowych i kwa¬ sowych soli addycyjnych. iWe wzorze 5 n oznacza 1 lub 2 i t oznacza 1 lub 2, M oznacza grupe CH lub atom azotu, Ri oznacza atom wodoru, grupe Ci—C5 alkanoilowa lub grupe o ogólnym wzorze -CO(CH2)pNR2R3, w którym p oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub grupy Ci—C4-al- kilowe albo wraz z atomem azotu, do którego przylaczone, tworza grupe piperydynowa, grupe pirolowa, grupe pirolidynowa, grupe morfolinowa lub grupe alkilopiperazynowa o 1—4 atomach we¬ gla w rodniku alkilowym, Q oznacza grupe o wzo¬ rze CC2R4, grupe o wzorze COR5, grupe o wzorze G(OR7)R3R6, grupe cyjanowa, grupe o wzorze COMR9R10, grupe o wzorze CH2NR9R10, grupe o wzorze CH2LNHCOR11 lub grupe o wzorze CH2NHSO2R12, przy czym gdy n oznacza 1, a Q i podstawnik ORi tworza wspólna grupe, to jest to grupa o ogólnym wzorze 6, w którym R8 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe Ci—C4-alkokisylowa, przy czym w powyz¬ szych wzorach R4 oznacza atom wodoru, grupe Ci^C^-alkilowa lub grupe benzylowa, R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe Ci—C4-alkilowa, grupe fenylowa lub grupe benzylowa, R7 oznacza atom wodoru lub grupe C2-^C4-alkanoilowa, R9 i Rio sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe Ci—C6- ^alkilowa, grupe fenylowa lub grupe benzylowa, wzglednie R9 i Ri0 tworza Wspólnie z atomem azo¬ tu, do którego sa przylaczone grupe piperydyno¬ wa, grupe pirolidynowa, grupe morfolinowa lub grupe N-alkilopiperazynowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowymi, Rn oznacza grupe Ci—C3- -alkilowa, grupe fenyiowa, grupe tolilowa, grupe benzylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe fury- lowa, grupe tienylowa lub grupe pirydylowa, a R12 oznacza grupe Ci—C6-alkilowa, grupe fenylowa, grupe tolilowa lub grupe benzylowa, zas Z ozna¬ cza grupe C5—Ci3~alkilowa, grupe C5—Ci3^alkoksy- lowa, grupe C3-^Ci3-alkokisyalkilowa, grupe C8—C15- -piirydyloaikilowa, grupe C8—Cis-pirydyloksyalkilo¬ wa, grupe C8—Cis^pirydyloalkokisylowa, grupe Cs— Ci3-pirydyloalkoksyalkilowa, grupe C9—Ci4-fenylo- alkilowa, grupe C9—Ci4-fenoksyalkilowa, grupe Cg—Ci4^fenyloalkoksylowa lub grupe C9—Ci4-feny- loalkoksyalkilowa, przy czym rodniki fenylowe moga byc ewentualnie podstawione atomem chloru lub fluoru. Zwiazki o wzorze 5 tworza dopuszczalne farmaceutycznie sole, jezeli we wzorze 5 M ozna¬ cza atom azotu, Ri oznacza grupe o wzorze -CO(CH2)pNR2R3, Q oznacza grupe o wzorze CH^NRgRio lub jezeli Z zawiera grupe pirydylowa, lub dopuszczalne farmaceutycznie sole kationowe, jezeli Q oznacza grupe karboksylowa.Szczególnie korzystnymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze 5, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, n oznacza 1, Q oznacza grupe o wzorze COOR4, zwlaszcza w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe etylowa, lub tez Q oznacza grupe o wzorze CH2OR7, zwlasz¬ cza w którym R7 oznacza atom wodoru lufo grupe acetylowa lub tez Q oznacza grupe cyjanowa, gru¬ pe o wzorze CH2NH2, grupe o wzorze CONH2, gru-141 501 5 pe o wzorze CH^HCORn luib grupe o wzorze CH^HSOaRia, a Z oznacza grupe C5—Ci3-alkilowa, zwlaszcza grupe 0(CH3)a(CH2)^CH3, grupe C5—C13- -alfcoksylowa, zwlaszcza grupe OCB(CH3)(CH2)4CH3, grupe C5—Ci3-alkokisyalkilowa, grupe Cg—Ci4-feny- loalkilowa lulb grupe Cg—Ci4-fenyloalkoksylowa, zwlaszcza grupe OCH(CH3HCH2)3C5H5. Szczególnie korzystnym znaczeniem podstawnika Z jest grupa 5-fenylo-2^pentyloksylowa, przy czym najkorzyst¬ niejsza jest grupa 5-fenylo-2Sipentyloksylowa to jest grupa o wzorze 7.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 5, w którym M oznacza atom azotu.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 5, w którym M oznacza atom azotu sa zwiazki o ste- reokonfiguracji absolutnej luib wzglednej przedsta¬ wionej wzorem 8. Szczególnie korzystnymi zwiaz¬ kami o wzorze 1, w którym M oznacza grupe CH sa zwiazki o stereokonfiguracji absolutnej lub wzglednej przedstawionej wzorem 9.Uklad i numeracja pierscieni stosowane w ni¬ niejszym opisie oparte sa na ukladzie pierscieni i numeracji atomów pirolo[l,2^a]chinoliny o wzorze 10, pkydo[l,2-a]chinoliny o wzorze 11, benzo[e]in- denu o wzorze 12 i fenantrenu o wzorze 13.Tak wiec zwiazki o wzorach 8 i 9 beda mialy nastepujace nazwy: zwiazek o wzorze 8, w którym t oznacza 1, l,2,3,3a, 4,5R4ieksahydro-5-{podstawnik (CH2)nQ]-6-{pod- stawnik ORi]-8-(podstawnik Z)ipirolofl,2-a]chinoli¬ na, zwiazek o wzorze 8, w którym t oznacza 2: 2,3,4,- 4a,S,5,6R-heksahydro-6n[podstawnik (CH2)nQ] -7- -{podstawnik ORi]-9^jpodstawnik 2)-lHHpirydo- [l,2-a]chinolina, zwiazek o wzorze 9, w którym t oznacza 1: 2,3,3,3a,- 4,5,9bR4ieksahydro-5-fpodstawinik (CH2)nQ]-6-[pod- stawnik ORi]-8n(podstawnik Z)-flHjbenzo[e]inden oraz zwiazek o wzorze 9, w którym t oznacza 2: 1,2,3,4,- 4aS,5,6yl0bR-oktahydro-6-[podstawnik (CH2)nQ]-7- Hfpodstawnik 8Ri]-7n(podstawnik Z)fenantren.Farmakologicznie dopuszczalnymi solami katio¬ nowymi sa sole zwiazków o wzorze 1, w którym Qi oznacza ugrupowanie kwasu karboksylowego.Sole te wytwarza sie zobojetniajac kwas karboksy- lowy zasadami lub farmakologicznie dopuszczalny¬ mi metalami, amoniakiem lub aminami. Przykla¬ dami odpowiednich metali sa sód, potas, wapn i magnez. Przykladami aim&n sa etanoloamina i N- -metyloglukamina.Okreslenie „farmakologicznie dopuszczalna addy¬ cyjna sól z kwasem" oznacza sól zwiazku o wzorze 1 zawierajacego jeden lub wiecej atomów azotu w podstawnikach M, lub Z i farmakologicznie do¬ puszczalnego kwasu. Pirzykladaimi takich kwasów sa kwas octowy, benzoesowy, bromowodorowy, sol¬ ny, cytrynowy, sulfosalicylowy, winowy, glikolowy, malonowy, maleinowy, fumarowy, jablkowy, 2nhy- ,droksy-3-naftoesowy, embonowy, salicylowy, ftalo¬ wy, bursztynowy, glukonowy, migdalowy, mleko¬ wy, siarkowy, fosforowy, azotowy i metanosulfo- nowy. Oczywiscie, gdy w wolnej zasadzie o wzorze 1 obecnych jest wiecej atomów azotu niz jeden, to wówczas mozna otrzymac mono-, dwu- i wyzsze sole addycyjne stosujac jeden, dwa lub wiecej rów¬ nowazników kwasu.Zwiazki o wzorach 1, 5, 8 i 9 zawieraja centra asymetrii na atomie wegla zwiazanym w pierscie- 5 niu z M, na atomie wegla o podstawniku CH2 Qi lub n(CH2)nQ i w grupie M, gdy jest to grupa CH.Dodatkowe centra asymetrii moga znajdowac sie w podstawnikach Q, Ri i Z. Uzytecznosc mieszania racemicznych lub diastereoizomerycznych oraz czy- 10 stych enancjomerów i diastereoizomerów okresla sie prowadzac opisane dalej próby biologiczne.Sposoby wytwarzania wyjsciowych zwiazków o wzorze 15 oraz ich przeprowadzanie w rózne zwiazki o wzorze 5 i 18, w których to wzorach M 15 oznacza atom azotu lub grupe CH, a n oznacza 1 lub 2, ilustruja schematy 1 i 2. Schematy dotycza zwiazków o wzorze 1, w którym M oznacza atom azotu lub grupe CH, n oznacza 1 a Ri» i R17 ozna¬ czaja atomy wodoru. 20 Enancjomeryczne lub racemiczne zwiazki wyj¬ sciowe o ogólnym wzorze 14, w którym t, M, R« i Zi maja wyzej podane znaczenie, przy czym R15 korzystnie oznacza grupe benzylowa lufo metylo¬ wa, poddaje sie cykllizacji w warunkach odwad- 25 niajacych, otrzymujac odpowiednie trójpierscienio- we ketony o wzorze 15. W typowej reakcji tego rodzaju zwiazek o wzorze 14 poddaje sie dzialaniu mieszaniny kwasu octowego i bezwodnika octowe¬ go lub mieszaniny kwasu trójfluorooctowego i bez- -30 wodnika trójfluorooctowego uzytej w molowym nadmiarze, w temperaturze okolo 0-^100°C, do chwili zasadniczo pelnego przebiegu reakcji, co na ogól trwa od kilku minut do kilku godzin. Sub¬ stancje lotne odparowuje sie pod zmniejszonym 35 cisnieniem, a produkt wyodrebnia znanymi meto¬ dami ekstrakcji i w razie potrzeby oczyszcza droga krystalizacji lub metodami chromatograficznymi.W nastepnym etapie sekwencji reakcji, który odpowiada pierwszemu etapowi sposobu wedlug 40 wynalazku keton o wzorze 15 kontaktuje sie z estrem kwasu litooctowego lub z litoacetonitrylem o wzorze LiCH^i, w którym Qi oznacza grupe cyjanowa lub grupe o wzorze COOR4, w którym R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. 45 Stosowane w celu wytworzenia posrednich zwiaz¬ ków o wzorze 16 korzystne reagenty o wzorze LiCH2Qi mozna wytworzyc j^dna z kilku znanych metod, np. podana przez Eiesera w „Reagents for Orga-Chemdstry", Wiley-Interscience, Nowy Jork, 50 Vol. 3, 1972. Korzystna wymieniona w tej publi¬ kacji metoda polega na reakcji dwualkiloamidku litu i estru kwasu octowego lub nitrylu o wzorze CH3Qi w obojetnym w srodowisku reakcji roz¬ puszczalniku. Szczególnie korzystnym dwualkilo- 55 amidkiem litu jest dwucykloheksyloamddek litu.Zwiazek ten wytwarza sie np. w równomolowych ilosci nHbutylolitu i dwucykloheksyloaminy, w obo¬ jetnym w srodowisku reakcji rozpuszczalniku.W typowej reakcji oba reagenty kontaktuje sie 60 z soba w bezwodnych warunkach i w atmosferze obojetnej, np. w atmosferze azotu, w temperaturze od —80°C do —70°C, w obojetnym w srodowisku reakcji rozpuszczalniku. Do powstalej zawiesiny dodaje sie równomolowa ilosc zwiazku o wzorze w CI?3Qi w tej samej temperaturze. Powstaly zwia-141 501 zek o wzorze LiCH^i poddaje sie bezposrednio reakcja • z ketonem o wzorze 15, w obojetnym w srodowisku reakcji rozpuszczalniku i takze w tem¬ peraturze od —80°C do —70°C. Reakcja zachodzi do konca na ogól w ciagu okolo 1—10 godzin, po czyni do mieszaniny dodaje sie równowazna ilosc slabego kwasu, np. kwasu octowego, w celu rozlo¬ zenia soli litowej zadanego produktu. Nastepnie produkt wyodrebnia sie znanymi metodami w razie potrzeby oczyszcza tak, jak to opisano powyzej.Odpowiednimi obojetnymi w srodowisku reakcji rozpuszczalnikami moga byc rozpuszczalniki wspo¬ mniane w przypadku reakcji z chlorowcoestrem lub chlorowconitrylem.Zgodnie z korzystnym sposobem przemiany zwiazków o wzorze 16 w odpowiedni zwiazek o wzorze 19, najpierw odwadnia sie zwiazek o wzo¬ rze 16 otrzymujac pochodna o wzorze 17 a nastep¬ nie pochodna te uwodornia sie otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 18 o zabezpieczanej grupie hydroksy¬ lowej, z którego nastepnie usuwa sie grupe za¬ bezpieczajaca. Te sekwencje reakcji przedstawia przykladowo schemat 3, zgodnie z którym zwiazek o wzorze 24 (zwiazek o wzorze 16, w którym Qi oznacza grupe CN, a R15 oznacza grupe CH2C6H5) przeprowadza sie w pochodna 4-cyjanometylenowa o wzorze 25, która uwodornia sie do zwiazku o wzorze 26, to jest zwiazku o wzorze 19, w którym Qi oznacza grupe CN.Odwodnienie nitrylu o wzorze 16 prowadzi sie w obojetnym w srodowisku reakcji rozpuszczalni¬ ku, np. w benzenie, toluenie lub eterze etylowym.Do roztworu wyjsciowego 4Hhydroksy-zwiazku do¬ daje sie pochlaniacz wody, np. sita molekularne oraz katalityczna ilosc kwasu metanosulfonowego, pio czym mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej, na ogól w ciagu nocy. Odwodniony produkt wyodrebnia sie znanymi metodami i redu¬ kuje w metanolu w obecnosci metalicznego magne¬ zu w temperaturze od —10 do 30°C. Reakcja do¬ biega konca na Ogól w ciagu okolo 4—48 godzin.Zabezpieczajaca grupe benzylowa usuwa sie droga katalitycznej hydrogenolizy w wyzej opisany spo¬ sób.Zwiazki o wzorze 19 (Qi=COOR4) i zwiazki o wzorze 20 oraz ich mieszaniny sa cennymi zwiaz¬ kami posrednimi do wytwarzania odpowiednich hydroksy-zwiazków o wzorze 23, przy uzyciu zna¬ nych srodków redukujacych, np. wodorków, takich jak glinowodorek litu lub borowodorek litu, boro¬ wodorek glinu, borowodór, wodorek glinu lub trój- etyloborowodorek litu, wzglednie droga uwodor¬ niania w obecnosci katalizatorów typu metali szla¬ chetnych. Korzystnymi srodkami redukujacymi sa wyzej wymienione wodorki, a zwlaszcza glinowo¬ dorek litu ze wzgledu na niski koszt i skutecz¬ nosc dzialania.% Redukcje prowadzi sie w warunkach" bezwod¬ nych i w obecnosci odpowiedniego obojetnego w srodowisku reakcji rozpuszczalnika, np. eteru ety¬ lowego, tetrahydrofuranu, 1,2-dwumeto'ksyetanu i eteru dwumetylowego glikolu dwuetyienowego. Za¬ zwyczaj zwiazek o wzorze 19 (Qi=COOR4), lakton o wzorze 20 lub ich mieszanine rozpuszcza sie w jednym z wyzej .wymienionych rozpuszczalników i dodaje do roztworu zawierajacego w .przy¬ blizeniu równomolowa ilosc wodorku, np. glino- wodorku litu, w tym samym rozpuszczalniku.Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze od s okolo —30°C do 50°C, korzystnie okolo 0—30°C.W tych warunkach redukcja przebiega zasadniczo do konca w ciagu okolo 2—24 godzin, po czym nadmiar srodka redukcyjnego rozklada sie, np przez dodanie rozpuszczalnika zawierajacego wode 10 lub octanu etylu. Produkt wyodrebnia sie znanymi sposobami, np. przemywajac mieszanine reakcyjna woda i odparowujac wysuszona faze organiczna, W razie potrzeby stosuje sie oczyszczenie, np. dro¬ ga rekrystalizacji lufo chromatografowania na ko- 15 lumnie.Laktony o wzorze 20, w których linia przerywa¬ na oznacza brak wiazania podwójnego sa takze uzyteczne jako zwiazki posrednie do wytwarzania odpowiednich laktoli o wzorze 27, w reakcji pro- 20 wadzonej z uzyciem srodków i reagentów stoso¬ wanych w znanych reakcjach selektywnej redukcji karbonylowej grupy laktonu do karbinolu bez roz¬ szczepienia pierscienia. Korzystnym reagentem jest dwuizobutylowodorek glinu (DIBALH). W typowej 25 reakcji, nasycony lakton o wzorze 20 rozpuszcza sie w obojetnym w srodowisku reakcji rozpusz¬ czalniku, np. w asomatycznym weglowodorze, ko¬ rzystnie w toluenie i_ roztwór chlodzi sie w bez¬ wodnych warunkach do temperatury od okolo 30 —90°C do —50°C, korzystnie od okolo —80PC do okolo —60°C, w atmosferze gazu obojetnego, np azotu lub argonu. Utrzymujac, korzystny zakres' temperatur dodaje sie powoli DIBALH, a po za¬ konczeniu dodawania reakcje prowadzi sie w tych 35 warunkach zasadniczo do konca, na ogól w ciagu okolo 1—10 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie np. metanol i pozostawia ja do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Zadany laktol o wzorze 27 wyodrebnia sie np. przez przemycie wo- 40 da, wysuszenie i odparowanie rozpuszczalnika.W reakcji laktoli o wzorze 27 z alkoholami o wzorze (R8)OH, w którym (R8) oznacza grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, prowadzonej w wa¬ runkach zapewniajacych przeprowadzenie laktolu 45 (hemiacetalu) w acetal, otrzymuje sie odpowiednie acetale. W typowej reakcji laktol rozpuszcza sie w duzym nadmiarze, np. w ilosci rozpuszczalniko¬ wej alkoholu o wzorze (R8)'CH, po czym dodaje sie bezwodny chlorowodór lub stezony kwas siar- 50 kowy w ilosci od katalitycznej do równomolowej wzgledem laktolu i mieszanine utrzymuje sie w temperaturze od okolo 0°C do temperatury wrze¬ nia alkoholu, korzystnie w temperaturze pokojo¬ wej, do zakonczenia reakcji tworzenia sie acetalu. 55 Czas trwania pelnej reakcji wynosi na ogól okolo 4—48 godzin. Acetal wyodrebnia sie znanymi me¬ todami, np. przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do wody, ekstrakcje eterem, wysuszenie ekstraktu i odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymany produkt 60 jest na ogól mieszanina acetali a-i p-anomerycz- nych, która mozna rozdzielic np. przez chromato- grafowanie na zelu krzemionkowym.Laktole o wzorze 21 sa takze uzytecznymi zwiaz¬ kami posrednimi w ptrocesie wytwarzania aimin 85 o wzorze 5, w którym n oznacza 1, a Q oznacza9 grupe CH2NH2, powstajacych z wytworzeniem jako produktu posredniego pochodnej alkoksyaminowej o wzorze 28, np. pochodnej metoksyaminowej.Sekwencje reakcji otrzymywania takich zwiazków o wzorze 5 z nasyconych laktonów o wzorze 20 przedstawia schemat 4.Laktol poddaje sie najpierw reakcji z alkoksy- amina, korzystnie metoksyamina. Równomolowe ilosci reagentów kontaktuje sie w obecnosci odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika, np. metanolu, etanolu, tetrahydrofuranu, dwumetyioformamidu, pirydyny lub mieszanin tych rozpuszczalników. Korzystnymi rozpuszczalnikami sa etanol, pirydyna i ich mie¬ szaniny. Reakcje mozna prowadzic z zadowalaja¬ cymi rezultatami w temperaturze od okolo —20°C do 50°C, przy czym korzystnie stosuje sie tempe¬ rature od okolo —10°C do 25°C. W korzystnych warunkach reakcja przebiega do konca zazwyczaj w ciagu okolo 1—6 godzin. Produkt o wzorze 28 wyodrebnia sie znanymi metodami, np. przez od¬ parowanie rozpuszczalnika i rozdzielenie pozosta¬ losci miedzy wode i nie mieszajacy sie z woda roz¬ puszczalnik, np. eter etylowy.W wyniku katalitycznej hydrogenolizy pochod¬ nej alkoksyaminowej otrzymuje sie odpowiedni trójpierscieniowy zwiazek o wzorze 5, w którym Q oznacza grupe CH2NH2, n oznacza 1, a Ri ozna¬ cza atom wodoru. Hydrogenolize prowadzi sie w obecnosci wodoru i katalizatora typu metalu szla¬ chetnego. Szczególnie korzystna metoda polega na zastosowaniu stopu niklu i glinu w obecnosci wod¬ nego roztworu alkalii, np. wodorotlenku sodowego lub potasowego. W reakcji glinu z alkaliami po¬ wstaje potrzebny w reakcji wodór, przy czym jed¬ noczesnie w sposób ciagly dostarczany jest swiezy katalizator (nikiel).Zgodnie ze szczególnie korzystnym wariantem tej reakcji stosuje sie w przyblizeniu jednakowe ilosci zwiazku o wzorze 28 i stopu Raney'a (nikiel i glin w stosunku wagowym 1:1) kontaktuje sie w obecnosci rozcienczonego wodnego roztworu al¬ kalii, np. NaOH i w obecnosci odpowiedniego roz¬ puszczalnika, np. metanolu lub etanolu. Mieszani¬ ne ogrzewa sie w temperaturze od okolo 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna. Reakcja zachodzi zasadniczo do konca w ciagu okolo 1^10 godzin, po czym produkt (zwiazek o wzorze 5, w którym Q=CH2NH2, n=l i Ri=R) wyodrebnia sie iznanymi metodami i oczy¬ szcza np. na kolumnie chromatograficznej.Zwiazki o wzorze 5, w którym Q oznacza grupe CH3NH2, n oznacza 1 a Ri oznacza atom wodoru, mozna takze wytwarzac droga redukcji zwiazków o wzorze 19, w którym Qi oznacza grupe cyjano- wa, stosujac wodór w obecnosci katalizatora typu metalu szlachetnego wzglednie stosujac wodorko- wy srodek redukujacy, np. borowodór, wodorek glinu, glinowodorek litu lub trójetyloborowódorek litu. Szczególnie korzystnie stosuje sie glinowodo¬ rek litu w obecnosci obojetnego w srodowisku re¬ akcji rozpuszczalnika, np. eteru etylowego lub te¬ trahydrofuranu, w warunkach podanych powyzej dla reakcji redukcji odpowiednich zwiazków o wzorze 19, w którym Qi oznacza grupe COOR4, prowadzacej do powstania zwiazków o wzorze 23.L501 10 Amidy o wzorze 5,' to jest zwiazki o wzorze 5, w których Q oznacza grupe o wzorze CONR9R10, wytwarza sie z estrów lub kwasów, w których Q oznacza grupe COOR4 droga reakcji z amoniakiem 5 lub odpowiednia amina o wzorze R&RioNH, stosujac znane sposoby. Zazwyczaj w przyblizeniu równo¬ molowe ilosci estru, np. zwiazku o wzorze 19, w którym Qi oznacza grupe COOR4 i aminy luib amo¬ niaku kontaktuje sie w obecnosci rozpuszczalnika 10 w temperaturze okolo 0—100°C. Odpowiednimi w tej reakcji rozpuszczalnikami sa np. nizsze alka- ' nole, takie jak metanol, etanol, izopropanol i n- -butanol, etery, takie jak eter etylowy, tetrahy- drofuran, l,2^iwumetoksyetan i eter dwumetylo- 15 wy glikolu dwuetylenowego, weglowodory, takie jak heksan, benzen i toluen oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Korzystnymi rozpuszczalnikami sa etanol, izopropanol, tetrahydrofuran, toluen i ich mieszaniny. 20 Gdy w celu otrzymania amidów o wzorze 5, w którym Q oznacza grupe CONR9R10 stosuje sie kwa¬ sy o wzorze 5, w którym Q oznacza grupe COOH, to wówczas korzystnie kwas przeprowadza sie w zaktywowana pochodna, np. halogenek kwasowy 25 luib mieszany bezwodnik przez reakcje z amonia¬ kiem lub amina o wzorze NHR&Rw. Na ogól kwas poddaje sie najpierw reakcji z chlorkiem tionylu w celu uzyskania znana metoda chlorku kwaso¬ wego i zwiazek ten poddaje sie reakcji i z co naj- 30 mniej równomolowa iloscia wolnej zasady o wzorze NHR9R10, a korzystnie z molowym nadmiarem tej zasady, np. z 2—3 molami. Reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego w srodowisku reakcji roz¬ puszczalnika. Powstaly amid wyodrebnia sie odsa- 35 czajac wytracony chlorowodorek aminy, a potem przemywajac i odparowujac przesacz. Korzystnymi rozpuszczalnikami sa w tej reakcji eter etylowy, tetrahydrofuran, chloroform lub chlorek metylenu.Korzystnie reakcje prowadzi sie stosujac zwiaz- 40 ki o wzorze 19 (Qi=COOH), w których grupe hy¬ droksylowa zabezpieczono droga acylowania przed niepozadana reakcja uboczna, to jest reakcje halo¬ genku kwasowego z fenolowa grupa hydroksylo¬ wa. Korzystna grupa acylowa jest grupa acetylo- 45 wa. Powstaly acyloksyamid; np. zwiazek o wzorze 5, w którym Q oznacza grupe CONR9R10, a Ri oznacza grupe CH3O, mozna nastepnie przepro¬ wadzic w odpowiedni hydroksyzwiazek, w którym Ri oznacza atom wodoru, kontaktujac produkt z 5° rozcienczonym wodnym roztworem alkalii, np. wo¬ dorotlenkiem sodowym lub potasowym albo wegla¬ nem sodowym.Amidy o wzorze 5, w którym Q oznacza grupe CONR9R10 mozna redukowac albo droga katali- 55 tycznego uwodorniania, albo, droga reakcji z wo¬ dorkami metali, otrzymujac odpowiednie pochodne aminowe o wzorze 5, w którym Q oznacza grupe o wzorze CH2NR9R10. Stosuje sie w tym celu meto¬ de opisana dla redukcji nitryli o wzorze 19 do 60 I-rz.-amin o wzorze 1 (Q=CH2NH2).W wyniku reakcji amin o wzorze 5 z np. halo¬ genkiem kwasowym o wzorze RuCOCl, RuCOBr lub mieszanym bezwodnikiem o wzorze RnCOCOC- -alkil, w którym alkil oznacza grupe Ci—C4-alk4- 65 Iowa, prowadzonej takim samym sposobem i w141! 11 takich samych warunkach jest reakcja wytwarza¬ nia amidów o wzorze 5 (Q=CONR9Ri0), otrzymuje sie amidy o wzorze 5, w którym Q oznacza grupe CHjNHCORu. Podobnie, stosujac halogenek sulfo- nylu o wzorze RiaSOjCl lub RiaSOaBr, otrzymuje 5 sie odpowiednie sulfonamidy o wzorze 5, w któ¬ rym Q oznacza grupe o wzorze CH2NHSO2R12, w którym R13 ma wyzej podane znaczenie.Estry o wzorach 5, w którym Q oznacza COOR4, wzór 19 lub 22 (otrzymywane np. ze zwiazków 10 o wzorze 21 jak na schemacie 1) oraz laktony o wzorze 20 sluza takze jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania Ill-rzedowych alkoholi. Estry lub lak¬ tony poddaje sie reakcji z nadmiarowa iloscia od¬ czynnika Grignarda o wzorze RsMgX, w którym 15 R5 oznacza grupe Ci—C4-alkiilowa, fenylowa lub benzylowa, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, otrzymujac odpowiedni zwiazek o wzorze 5, w którym Ri oznacza atom wodoru, a Q oznacza grupe o wzorze (R5)aCON. Reakcje prowadzi sie 20 zazwyczaj w temperaturze od okolo 0°C do tem¬ peratury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, korzystnie w temperaturze pokojowej. Re¬ akcja dobiega do konca na ogól w ciagu okolo 2—24 godzin. Nadmiar odczynnika Grignarda roz- D klada sie nastepnie, a produkt wyodrebnia znanymi metodami. Przykladowo, po dodaniu wody roz¬ dziela sie warstwy, faze wodna ekstrahuje sie mie¬ szajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, np. eterem 30 etylowym i produkt wyodrebnia sie z polaczonych ekstraktów przez odparowanie rozpuszczalnika.W razie potrzeby prowadzi sie oczyszczanie, np. droga rekrystalizacji lub chromatografowania na kolumnie. Korzystnymi obojetnymi rozpuszczalni- 35 kami tej reakcja sa eter etylowy i tetrahydrofuran.W wyniku reakcji Grignarda z udzialem laktoli O wzorze 27, prowadzonej z uzyciem równomolo- wych ilosci odczynnika Grignarda i laktolu, w wy¬ zej opisanych warunkach, otrzymuje sie II-rzedo- we alkohole o wzorze 5, w którym n oznacza 1, 40 Q oznacza grupe CH(OH)R5, a Ri oznacza atom wodoru.W reakcji utleniania II-rzedowych alkoholi lub odpowiednich I-rzedowych alkoholi o wzorze 5 (Q=CH(OH)R5) za pomoca srodka utleniajacego 45 stosowanego do utleniania I-rzedowych i II-rzedo¬ wych alkoholi odpowiednio do aldehydów i keto¬ nów, otrzymuje sie odpowiednie zwiazki o wzorze 5, w którym Q oznacza grupe o wzorze COR5, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupe Ci—C4-al- 50 kilowa, grupe fenylowa lub grupe benzylowa. W re- ' akcji tej stosuje sie znane srodki utleniajace, np. opisane przez Sandlera i Karo: w „Organie Fun- ctional Group Preparations", Academic Press, No¬ wy Jork, 1968, str. 147—173. Korzystnymi srodkami 55 utleniajacymi sa jednak kwas chromowy, bezwod¬ nik chromowy, dwuchromian potasu, dwutlenek manganu i czterooctan olowiu, a zwlaszcza bez¬ wodnik chromowy w pirydynie. Utlenianie za po-" moca korzystnych srodków utleniajacych mozna 60 prowadzic w szerokim zakresie temperatur, np. okolo 0—100°C, przy czym korzystnie stosuje sie temperature okolo 10—50°C. Alkohol i nadmiar molowy bezwodnika chromowego, np. 100°/o nad¬ miar molowy, kontaktuje sie w wodnym roztworze 65 1Z pirydyny. Utlenienie zachodzi do konca na ogól w ciagu okolo 1—8 godzin. Produkt wyodrebnia sie wlewajac mieszanine reakcyjna do wody, ekstra¬ hujac ja nie mieszajacym sie z woda rozpuszczal¬ nikiem, np. eterem etylowym, chlorkiem metylenu lub chloroformem i odparowujac rozpuszczalnik.Schemat 5 ilustruje metody wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 5, w którym n oznacza 2.Pderwszorzedowy alkohol o wzorze 29 (czyli zwia¬ zek o wzorze 5, w którym n oznacza 1, Q oznacza CH^CH, Ri oznacza COOR3, a t i Z maja wyzej podane znaczenie), przeprowadza sie najpierw w odpowiedni ester alkilosulfonylowy lub arylosulfo- nylowy, w których grupa alkilowa zawiera np. 1—4 atomów wegla, a grupa arylowa jest np. grupa fenylowa lub tolilowa. Szczególnie korzystnym es- trem jest ester metylosulfonylowy ze wzgledu na niski koszt i skutecznosc dzialania. W typowej re¬ akcji tego rodzaju równomolowe ilosci I-rzedowe- go alkoholu o wzorze 5 i chlorku metanosulfonj- lu kontaktuje sie w rozpuszczalnikowej ilosci piry¬ dyny lub trójetyloamihy, które dzialaja równiez jako akceptory kwasów. Powstala mieszanine utrzy¬ muje sie w temperaturze od okolo —lO^C do 40°C, korzystnie okolo 0—30°C. W temperaturze takiej reakcja zachodzi do konca w ciagu od okolo 15 mi¬ nut do 4 godzin. Ester metylosulfonylowy wyodreb¬ nia sie znanymi sposobami, np. przez odparowanie substancji lotnych, rozdzielenie pozostalosci miedzy wode i nie mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik, przemycie i odparowanie rozpuszczalnika.Powstaly ester metylosulfonowy poddaje sie na¬ stepnie reakcji z molowym nadmiarem, np. 2—20- Hmolowym nadmiarem cyjanku metalu alkaliczne¬ go, korzystnie cyjanku potasu, w obecnosci katali¬ tycznej ilosci jodku potasu, otrzymujac zadany nitryl o wzorze 21, odpowiadajacy zwiazkowi o wzorze 5, w którym n oznacza 2, Q oznacza grupe cyjanowa, a Ri oznacza atom wodoru. Reakcje te prowadzi sie zazwyczaj w obojetnym w srodowi¬ sku reakcji rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w dwumetyloformamidzae, dwumetylosulfotlenku, eterze dwumetylowym glikolu dwuetylenowego lufo ich mieszaninach z woda. Temperatura reakcji wy¬ nosi okolo 50—150°C, korzystnie 75^105°C. W tych korzystnych warunkach reakcja tworzenia sie za¬ danego nitrylu dobiega konca w ciagu okolo 1—6 godzin. Produkt wyodrebnia sie znanymi sposoba¬ mi, np. przez odparowanie rozpuszczalnika, roz¬ dzielenie pozostalosci* miedzy wode i nie miesza¬ jacy sie z woda rozpuszczalnik, np. chloroform lub chlorek metylenu i odparowanie rozpuszczalnika.Pozostalosc oczyszcza sie w razie potrzeby, np. droga chromatografowania. Otrzymany nitTyl sluzy jako prekursor pozostalych zwiazków o wzorze 5, w którym n oznacza 2, jak to uwidacznia sche¬ mat 5.W wyniku hydrolizy nitryli, prowadzonej przy uzyciu znanych srodków i warunków reakcji prze¬ miany nitryli w kwasy karboksylowe, otrzymuje sie kwasy o wzorze 5, w którym Q oznacza grupe COOH. Na ogól nitryl z wodno-alkoholowym roz¬ tworze alkalii, np. NaOH, ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu Okolo 4-^24 godzin, po czym produkt wyodrebnia141 501 13 14 sie przez zakwaszenie mieszaniny, ekstrakcje nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, np. eterem etylowym lub chloroformem i odparowanie rozpuszczalnika.Estryfikacja kwasów karboksylowych za pomoca 5 alkoholi o wzorze R4OH prowadzi do otrzymania estrów o wzorze 5, w którym n oznacza 2, a Q oznacza grupe o wzorze COOR*, w którym R4 oznacza grupe Ci—C4-alkilqwa. Estryfikacje pro¬ wadzi sie na ogól kontaktujac kwas karboksylowy 10 o wzorze 5 z ustalonym nadmiarem alkoholu o wzorze R4OH w obecnosci katalitycznej ilosci so¬ dowego kwasu, np. chlorowodorku luib kwasu siar¬ kowego, w temperaturze od okolo 25°C do tempe¬ ratury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna, 15 korzystnie w temperaturze 50—110°C, w ciagu 4—24 godzin. Ester wyodrebnia sie zobojetniajac miesza¬ nine np. wodorotlenkiem sodowym, przesaczajac mieszanine i odparowujac przesacz.W wyniku redukcji zwiazków o wzorze 5, w któ- 20 rym n oznacza 2, a Q oznacza grupe o wzorze COOR4 za pomoca wodoru w obecnosci kataliza¬ tora typu szlachetnego lub za pomoca wodorku metalu, np. glinowodorku litu (L.AH), otrzymuje sie, w sposób opisany dla zwiazków w którym n ,25 oznacza 1, I-rzedowe alkohole o wzorze 5, w któ¬ rym n oznacza 2, a Q oznacza grupe CH2OH.Amidy o wzorze 5, w którym n oznacza 2, a Q oznacza grupe CONRgRio, otrzymuje sie reakcje odpowiednich kwasów i eterów (Q=COOR4) spo- 30 sobami opisanymi dla odpowiednich zwiazków, w których n oznacza 1. Podobnie, zwiazki o wzorze 5, w których n oznacza 2, a Q oznacza grupe CH2NR9N10, otrzymuje sie redukujac odpowiednie amidy sposo bern opisanym dla zwiazków, w których n ozna- 35 cza 1.Pozostale zwiazki o wzorze 5, w którym n ozna¬ cza 2, to jest zwiazki, w których Q oznacza grupe CH2NH2, CHzNHCORii, CH2NHS02Ri2 lub C(OH)- RrRg, otrzymuje sie równiez stosujac odpowiednie 40 sposoby omówione powyzej dla odpowiednich zwiazków, w których n oznacza 1.Zwiazki o wzorze 5, w.którym Q oznacza grupe CHO, a n oznacza 1 lub 2, korzystnie wytwarza sie reakcji odpowiedniego N,N-dwualkiloamidu o 45 wzorze 5, w którym Q oznacza grupe CONR9R10 z bis(l,2-dwumetylopropyloborowodorem. W typo¬ wej reakcji III-rz.amid, np. N,N-dwumetyloamid o wzorze 5 oraz nadmiar molowy, np. 100% nad¬ miar molowy bis(l,2-dwumetylopropylo)borowodo- 50 ru, kontaktuje sie w obojetnym w srodowisku reakcji rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie, w temperaturze okolo 0—50°C, korzystnie w tem¬ peraturze pokojowej, do chwili zakonczenia two¬ rzenia sie aldehydu, na ogól w ciagu okolo 2—20 55 godzin. Nadmiar srodka redukujacego rozklada sie przez ostrozne dodanie wody, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozdziela miedzy wode i nie mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik i rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie. 60 W reakcji aldehydów o wzorze 5 (Q=CHO), w którym n oznacza zero lub 2 z równomolowa iloscia odczynnika Grignarda o wzorze RsMgX, prowadzo¬ nej w sposób opisany dla estrów o wzorze 5, w którym n oznacza 1, a Q oznacza grupe COOR4 65 lub odpowiednich laktonów o wzorze 20, otrzy¬ muje sie odpowiednie II-rzedowe alkohole o wzo¬ rze 5, w którym Q^oznacza grupe CH{OH)R5.W wyniku utlenienia tych alkoholi, z uzyciem srodków utleniajacych i w warunkach stosowanych w znanych sposobach przeprowadzania II-rzedo- wych alkoholi w ketony, otrzymuje sie odpowied¬ nie zwiazki o wzorze 5, w którym Q oznacza grupe COR5. Przykladami odpowiednich srodków utle¬ niajacych sa nadmanganian potasu, dwuchromian potaisu, trójtlenek chromu i trójtlenek chromu w obecnosci pirydyny. Dla przeprowadzenia utlenia¬ nia do wyjsciowego II-rzedowego alkoholu w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, np. dwuchlorometanie, chloroformie, benzenie, pirydynie, wodzie lub ich mieszaninach, dodaje sie co najmniej równomolo¬ wa ilosc, a korzystnie molowy nadmiar, np. 100— 500% molowy nadmiar srodka utleniajacego i re¬ akcje prowadzi sie zasadniczo do konca. Utlenienie mozna prowadzic w szerokim zakresie temperatur, np. 0—il00°C, przy czym korzystna temperatura w przypadku stosowania korzystnych srodków utle¬ niajacych wynosi 10—i30°C. W tych warunkach reakcja zachodzi do konca w ciagu okolo 1—6 go¬ dzin, zazwyczaj w ciagu 2—4 godzin. Korzystnym rozpuszczalnikiem w reakcji utleniania jest wodny roztwór pirydyny gdy srodkiem utleniajacym jest trójtlenek chromu w obecnosci pirydyny. Produkt wyodrebnia sie np. przez zakwaszenie mieszaniny, ekis+rakcje mieszajacym sie z woda rozpuszczalni¬ kiem, np. chloroformem, chlorkiem metylenu lub eterem etylowym, wysuszenie ekstraktów i odpa¬ rowanie rozpuszczalnika.W reakcji ketonów o wzorze 5, w którym Q oznacza grupe COR5 z równomolowa iloscia od¬ czynnika Grignarda o wzorze ReMgX, w którym •R6 ma wyzej podane znaczenie, takie samo lub inne niz R5, prowadzonej sposobem opisanym dla reakcji estrów o wzorze 5, w którym Q oznacza grupe COOR4 lub laktonów o wzorze 20, otrzymu¬ je sie Ill-rzedowe alkohole o wzorze 5, w którym O oznacza grupe G(OH)RpR6.Na schemacie 6 zilustrowano alternatywne spo¬ soby wytwarzania 5-i(2-hydroksyetylo)hekisahydropi- rolojl,2-a]chinolin i 6^(2-hydroksyetylo)heksahydro- pirydo[l,2-a}chinolin o wzorze 37, odpowiadajacemu wzorowi 1, w którym M oznacza atom azotu a Ris i R17 tworza razem karbonylowy atom tlenu i prze¬ ksztalcania zwiazku o wzorze 37 w zwiazki o wzo¬ rze 5.W poczatkowym etapie sekwencji reakcji przed¬ stawionej na schemacie 6 3-ketobutanodwukarbo- ksylan-1,4 lub 3-ketopentanodwukarboksylan-l,5 o wzorze 30 (otrzymany droga kondensacji chlorku monoestru kwasu bursztynowego lub glutarowego z litiooctanem etylu w obecnosci srodka kondensu- jacego, np. dwucykloheksylokarbodwuhnidu) kon¬ taktuje sie w warunkach reakcji uwodorniania z 3-.(CRi5-podstawiona)-5-iZi-pOidstawiona-anilina o wzorze 31. Na ogól zwiazki o wzorach 30 i 31 laczy sie w ilosciach w przyblizeniu równomolo- wych w obecnosci kwasu octowego i wytrzasa z katalityczna iloscia platyny, w temperaturze poko¬ jowej i w atmosferze wodoru, do zajscia do konca redukcji Schiffa. Po usunieciu katalizatora i odpa1415 15 rowaniu kwasu octowego pozostalosc dodaje sie do ogrzewanej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny HBr i kwasu octowego, w celu spowodowania cyklizacji i hydrolizy do kwasu o wzorze 32 lub ketolaktamu o wzorze 33. Gdy pro- 5 duktem jest kwas o wzorze 32, to cyklizuje sie go nadal w warunkach reakcji odwadniania, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 33.Posrednie zwiazki o wzorach 32 i 33 otrzymane z wyjsciowych anilin o wzorze 31, w którym-Rig io oznacza grupe alkilowa lub benzylowa iAufo Zi oznacza grupe alkoksylowa lub benzyloksylowa, poddaje sie reakcji odszczepiania ugrupowan ete¬ rowych, dzialajac mieszanina HBr i kwasu octo¬ wego. Otrzymuje sie produkty, w k+órych Ri5 i Zi 15 oznaczaja odpowiednio atom wodoru i grupe hy¬ droksylowa. W tym przypadku na ogól korzystne jest uzyskanie bocznego lancucha Z w jego zada¬ nej postaci droga selektywnej estryfikacji, np. dro¬ ga reakcji zwiazku o wzorze 33, w którym Ri 20 oznacza atom wodoru, a Zi oznacza grupe hydro¬ ksylowa, z odpowiednim prekursorem lancucha bocznego, to jest zwiazkiem o wzorze Z2X, w któ¬ rym Z2 oznacza podstawnik tworzacy wraz z ato¬ mem tlenu lancuch Z, a X oznacza grupe od- 25 szczepiajaca sie, np. Cl, Br, J, CH3S020 lub 4-CH3C6H4SO2O. Korzystnym znaczeniem jest CH3SO2O. Jako produkt otrzymuje sie zwiazek o wzorze 34.Pozostale etapy, prowadzace do uzyskania zwiaz- 30 ków o wzorach 35, 36, 37 i 38 prowadzi sie stosu¬ jac sposoby zilustrowane na schemacie 1 dla wy¬ twarzania zwiazków o wzorach 16, 17, 18, 19 i 20.Ostatni etap, redukcje do laktamolaktonu o wzorze 23, prowadzi sie na ogól przy uzyciu wodorku, ko- 35 rzystnie glinowodorku litu, metoda opisana dla redukcji laktonów o wzorze 20.Postepujac w analogiczny sposób, ze zwiazków o wzorach 37, 38 i 39 mozna otrzymac zwiazki o wzorze 5, w których Qi i Ri maja pozostale 40 wyzej podane znaczenia, "a n oznacza atom azotu.W jednej z mozliwych sekwencji reakcji prowa¬ dzacych do otrzymania wyjsciowych zwiazków o wzorze 14, w którym R oznacza grupe OH, pierw¬ szy etap polega na ogrzewaniu cykloheksanonu ^ lub cyklopentanonu odczynnikiem Grignarda za¬ wierajacym odpowiednio podstawiona grupe feny- lowa. Ogrzewanie prowadzi sie w obojetnym roz¬ puszczalniku o wysokiej temperaturze wrzenia, otrzymujac zwiazek o wzorze 48, w którym t ma 50 wyzej podane znaczenie, Ri5 oznacza grupe mety¬ lowa lub benzylowa, a Zi oznacza grupe imetoksy- lowa, grupe benzyloksylowa, grupe C5—Ci3-alkilo- wa, grupe C5—Ci3-alkoksyalkilowa, grupe C9—Ci4- -fenyloalkilowa lub grupe C9—Ci4-fenyloalkoksyal- 55 kilowa.Pó kondensacji z octanem alkilu, odwodnieniu i hydrolizie otrzymanego estru otrzymuje sie nie¬ nasycone kwasy o wzorze 41 i 42. Zamiast octanu alkilu mozna stosowac równowazne mu srodki, 60 takie jak malonian (dekarboksylacja do octanu po hydrolizie). W wyniku, redukcji za pomoca litu w cieklym amoniaku otrzymuje sie postac trans pod¬ stawionych pochodnych kwasu oc+owe£o, z którvch po uwodornieniu w wyzej podanych warunkach 65 IB otrzymuje sie postac cis pochodnej kwasu octowe¬ go (z jednoczesnym odbenzylowaniem, gdy R15 oznacza grupe benzylowa). Wreszcie, w wyniku cyklizacji, wania^ gdy Z jest pochodna eteru fenolowego, otrzymuje sie trójpierscieniowe ketony odpowied¬ nio o wzorach 43 i 44, w których n i Z maja wy¬ zej podane znaczenie.Alternatywnie, odpowiednie podstawione aldehy¬ dy aromatyczne kondensuje sie z nirtrometanem, otrzymujac trans-l-(dwuipodstawdone-fenylo)-2-ni- troetyleny o wzorze 45, w którym R15 ma wyzej podane znaczenie, a Z2 oznacza grupe metoksylowa, grupe benzyloksylowa lub odpowiada wyzej zde¬ finiowanemu podstawnikowi Z. W wyniku kon¬ densacji zwiazku o wzorze 45 z butadionem, pro¬ wadzonej w warunkach kondensacji Dichla-Alde- na, otrzymuje sie odpowiedni 4-(podstawiony-fe- nylo)-5-nitrocykloheksen.W reakcji Nera nitro-zwiazek przeprowadza sie w nienasycona pochodna cykloheksanonu, to jest 6-i(podstawiony-fenylo)-3^cykloheksenon-l, który u- wodornia sie sposobem opisanym powyzej (jedno¬ czesnie nastepuje usuniecie grupy benzylowej, jesli jest ona obecna). Po demetylacji (o ile obecne jest ugrupowanie estru metylowego), zachodzacej z jed¬ noczesna dezalkilacja gdy Z2 jest pochodna alko¬ ksylowa, oraz po zalkilowaniu jesli Z jest pochod¬ na alkoksylowa, otrzymuje sie keton o wzorze 46, w którym Z ma wyzej podane znaczenie. Nalezy zauwazyc, ze w przypadku takich reakcji alkilo¬ wania zachodzi inwersja, np. w metanosulfonianie 5-fenylo-2H-pentylu lancuch Z zmienia sie w gru¬ pe 5-fenyloH2H-pentyloksylowa.Odpowiednie azotowe analogi trójpierscieniowe otrzymuje sie wygodnie z 3,co-dwuchlorowców i dwupodstawionych anilin, np. w sposób zilustro¬ wany schematem 7, na którym t we. wzorach 47 i 49, Ri5 we wzorach 48 i 49, Zi we wzorze 49 i Z2 we wzorze 48 maja wyzej podane znaczenie Po reakcji przedstawionej na schemacie 7 prowa¬ dzi sie cyklizacje, debenzylacje, lub demetylacje (polaczona z dezalkilacja gdy Z2 jest pochodna alkoksylowa) i alkilowanie, gdy Z jest; pochodna alkoksylowa, otrzymujac piroloA)irydy-{l,2-a]chino- limony o wzorze 50.Wiele anilin aromatycznych halogenków i aro¬ matycznych aldehydów stosowanych w sposobie wynalazku jako zwiazki wyjsciowe mozna dostac w handlu lub wytworzyc metodami podanymi w literaturze. Gdy wyjsciowe aniliny nie sa dostepne, to mozna je wytworzyc sposobem ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 260 764. Aniliny przeprowadza sie w odpowied¬ nie aromatyczne bromki i chlorki metodami poda¬ nymi przez Bigelowa w Organie Syntheses I, str. 135—137 (1941), a nastepnie poddaje sie reakcji z magnezem, uzyskujac zadane odczynniki Gri¬ gnarda. Istnieje wiele metod wytwarzania zada¬ nych aldehydów, przy czym takze aldehydy mozna otrzymac z anilin otrzymanych jak w cytowanym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 260 764. Aniliny przeprowadza sie w odpowied¬ nie nitryle metoda Clarka i Read'a, Organie Syn¬ theses I, str. 514—516 (1941), a nitryle poddaje sie1415 17 redukcji Stophena,, otrzymujac bezposrednio alde¬ hydy. Alternatywnie, nitryle hydrolizuje sie do kwasu, który przeprowadza sie w chlorek kwaso¬ wy i uwodornia w warunkach reakcji Rosemunda.Chlorki kwasowe mozna takze przeprowadzac w 5 tioloestry i desuifuryzowac do aldehydów metoda opisana przez Wolframa i innych w J. Am. Chem.Soc, 68, str. 1455—1546. Alternatywnie, aldehydy otrzymuje sie z odpowiednich benzyloldehydów droga utleniania w dwumetylisulfotlenku (Korno- 10 lum i inni, J. Am. Chem. Soc., 81, str. 4113—4114).Bromki benzylowe wytwarza sie metodami poda¬ nymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 188 495. Aldehydy mozna takze otrzy¬ mac w reakcji aromatycznych odczynników Gri- 15 gnarda i ortomrówczanu etylu.Gdy Z oznacza grupe C5—Cu-alikoksylowa, C8— Ci3-pirydyloalkoksylowa lub C9—Ci4-ffenyloaTkoksy- lowa (grupa fenylowa moze byc ewentualnie pod¬ stawiona atomem chloru lub fluoru), to zadany 20 halogenek lub metanosulfonian, o ile nie sa one dostepne w handlu, mozna latwo otrzymac z odpo¬ wiedniego alkoholu, stosujac znane warunki. Alko¬ hole dostepne sa w handlu lub mozna je wytwo¬ rzyc metodami podanyimi w literaturze. Przykla- 25 dowo, I-rzedowe alkohole otrzymuje sie w reakcji redukcji aldehydów, kwasów lub estrów wodorka¬ mi, a II-rzedowe alkohole w redukcji ketonów wodorkami. Wszelkie rodzaje alkoholi mozna wy¬ tworzyc droga uwodnienia olefin lub w reakcji 30 zwiazków epoksydowych z odczynnikami Grignar- da. Co wiecej, wiele halogenków nadajacych sie do zastosowania w reakcji wprowadzania lancucha bocznego mozna otrzymac droga bezposredniego chlorowcowania olefin lub droga addycji chlorów- 3j cowodorków do olefin.Gdy chce sie otrzymac jeden z optycznie czyn¬ nych izomerów zwiazków o wzorze 1 lub o wzorze 5 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, to rozdzielanie prowadzi sie droga tworzenia i wyod- 40 rebniania diastereoizomerycznych soli optycznie czynnej aminy lub kwasu oraz kwasowego lub za¬ sadowego produktu bezposredniego lub koncowego.Proces ten realizuje sie znanymi metodami. Alter¬ natywnie, produkty posrednie bedace alkoholami 45 rozdziela sie przez tworzenie diastereoizomerycz¬ nych estrów, np. optycznie czynnych soli amin lub pólestrów kwasu' ftalowego, wzglednie stosuje sie bezposrednie optycznie czynne reagenty. Rozdziela¬ nie prowadzi sie korzystnie we wczesnym stadium so procesu, dla unikniecia przeróbki zwiazków, które nie sa potrzebne.Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku otrzymuje sie latwo kontaktujac 55 wolna zasade z odpowiednim kwasem mineralnym lub organicznym, w wodnym roztworze lub z od¬ powiednim rozpuszczalnikiem organicznym. Sól mozna wyodrebnic przez wytracenie -lub odparo¬ wanie rozpuszczalnika. Farmakologicznie dopusz- 60 czalnymi solami addycyjnymi sa np. sole z kwa¬ sem solnym, bromowodorowym, azotowym, fosfo¬ rowym, siarkowym, benzenosulfonowym, cytryno¬ wym, 1aurylosulfonowym, fumarowym, szczawio¬ wym, maleinowym, metanosulfonowym, winowym, & 18 p-toluenosulfonowym i bursztynowym, przy czym sa to jedynie przyklady nie stanowiace ogranicze¬ nia. W przypadku kwasów wielozasadowych sól zawiera wiecej niz 1 moi zasady na 1 mol kwasu, jednak korzystne sa sole, w których 1 mol zasady przypada na 1 moi kwasu. W razie potrzeby sole wyodrebnia sie bezposrednio z mieszaniny reakcyj¬ nej dzieki odpowiedniemu zmodyfikowaniu proce¬ dury wyodrebniania, a wiec bez wyodrebniania posredniej wolnej zasady.Farmakologicznie dopuszczalne sole kationowe kwasów karboksylowych o wzorze 1 lub o wzorze 5 wytwarza sie latwo poddajac otrzymany kwas reakcji z odpowiednia zasada, na ogól z 1 równo¬ waznikiem zasady, we wspólrozpuszczalniku. Okres¬ lenie „farmakologicznie dopuszczalna sól kationo¬ wa" obejmuje takie sole jak sole metali alkalicz¬ nych, np. sodu i potasu, sole metali ziem alkalicz¬ nych, np. wapnia i magnezu, sole glinu, sole amo¬ nowe i sole zasadaorganicznych, np. amin, takich jak benzetyna NjN^dwubenzyloetylenodwuamina glina, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, meglu- mina (N-metylogliikamina), benetamina N^benzylo- -(2^enyloetylo)amina, dwuetyloaimina, piperazyna i trometamina (2-amino-2-ihydroksymetylopropano* diol-1,3). Typowymi zasadami stosowanymi do wy¬ twarzania soli kationowych sa wodorotlenek sodo¬ wy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, wodorek sodu, metanolan potasowy, wodorotlenek magnezo¬ wy, wodorotlenek wapniowy, benzatyna, cholina dwuetanoloamina, etylenodwuamina, megiumina, benetamina, dwuetyloamina, piperazyna i trome¬ tamina. Sól wyodrebnia sie przez odparowanie do sucha lub dodanie nierozpuszczalnika. W pewnych przypadkach sole mozna wytwarzac mieszajac roz¬ twór kwasu z roztworem innej soli zawierajacej dany kation (np. z etylopentanokarboksyianem so¬ dowym lub oieinianem magnezowym), stosujac roz¬ puszczalnik, w którym wytraca sie zadana sól ka¬ tionowa lub z którego mozna ja wydzielic przez zatezenie ijfluto dodanie nierozpuszczalnika. W ra¬ zie potrzeby sole mozna wyodrebniac bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej, bez wyodrebniania wol¬ nego kwasu.Fenolowe estry zwiazków o wzorze 5, w których Ri oznacza grupe benzoilowa, alkanoilowa lufo gru¬ pe o wzorze -CO-fCI^Jp-NRaRs, wytwarza sie latwo poddajac zwiazki o wzorze 5, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru reakcji z kwasem benzoesowym, odpowiednim kwasem alkanokarboksylowym lub kwasem o wzorze HOCCHCH2)p-NRiR3, w obecnor sci srodka kondensujacego, takiego jak dwucyklo- heksylokarbodwuimid. Alternatywnie, estry wytwa¬ rza sie poddajac zwiazek o wzorze 5, w którym Ri oznacza atom wodoru reakcji z odipowiednim chlor¬ kiem lub bezwodnikiem kwasowym, np". z chlor¬ kiem benzoilu, chlorkiem acetylu lub bezwodni¬ kiem octowym, w obecnosci zasady, takiej jak pi¬ rydyna.Obecnosc grupy zasadowej w ugrupowaniu estro¬ wym (ORi) w zwiazkach wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku pozwala na tworzenie addycyj¬ nych soli z kwasami powstajacych z udzialem tej„ grupy zasadowej. Gdy zasadowe estry wytwarza sie 'droga kondensacji chlorowodorku odpowiedniego141 501 19 20 aminokwasu (lub innej addycyjnej s£li z kwasem) i odpowiedniego zwiazku o wzorze 5, w obecnosci srodka kondensujacego, to wówczas powstaje chlo¬ rowodorek zasadowego estru. W wyniku ostrozne¬ go zobojetniania otrzymuje sie wolna zasade, która 3 mozna nastepnie przeprowadzic znanym sposobem w inna addycyjna sól z kwasem.Dzialanie przeciwbólowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1 i o wzorze 5 okresla sie w próbie z uzyciem bolesnych bódz- io ców termicznych, np. w próbie drgania ogona my¬ szy, wzglednie w próbach z uzyciem chemicznych bolesnych bodzców, np. w próbie pomiaru zdolno¬ sci badanego leku do zmniejszania wicia sie" myszy wywolanego podaniem fenylobenzochinonu jako 15 srodka podrazniajacego. Próby te, a takze inne próby opisano ponizej.Próby z uzyciem bolesnych bodzców termicznych: a) Próba dzialania przeciwbólowego wobec myszy na goracejplytce 20 Stosowano zmodyfikowana metode Wollfa i Me Donalda J. Pharmacol. Exp. Therp., 80, 300—307 (1944). Kontrolowany bodziec cieplny stosuje sie wobec lap myszy umieszczonej na aluminiowej plytce o grubosci 0,32 mm. Pod plytka umieszcza 25 sie reflektor o mocy 250 W wydzielajacy promie¬ niowanie podczerwone. Za pomoca termoregulatora polaczonego z termistorami na powierzchni plytki utrzymuje sie stala temperature reflektora, wyno^ szaca 57°C. Poszczególne myszy umieszcza sde w 30 szklanych walcach -o srednicy 16,5 cm ustawionych na goracej plytce i pomiar czasu rozpoczyna sie w chwili zetkniecia lap myszy z plyta. Po uplywie 0,5 i 2 godzin od podania myszy badanego zwiazku obserwuje sie moment pierwszego „drgniecia" 35 jednej tylnej lapy lub obu tylnych lap myszy, wzglednie zanotowuje sie okres czasu, po k4órvm w ciagu 10 sekund nie obserwuje sie takiego drgniecia. War+osc MPEfo dla podanej podskórnie morfiny wynosi 4—5,6 mg/lkg. 40 Lekarz okresla dawke, która jest najodpowied¬ niejsza dla danego pacjenta w zaleznosci od jego wieku, wagi, reakcji na lek i drogi Dodawania teku. Na ogól poczatkowa dawka przeciwbólowa dla doroslych wynosi 0,01—500 mg dziennie, w dawce 45 ooiedynczej lub podzielonej. W wielu przypadkach zbedne iest podawanie wyzszej dawki dziennej niz 100 mg. Korzystna dawka doustna wynosi od 0,01 do oko*o 3^0 mg/dzien, korzystnie od 0,10 do okolo 50 m-gMTien. Korzystna dawka pozajelitowa wyno- 50 si 0.01—100 mg/dzien, a zwlaszcza 0,01—20 mg/- dzien.Mozliwosc stosowania zwiazków wytwarzanych snosobem wedlug wynalazku w leczeniu jaskry wydaie sie wynikac z ich zdolnosci do zmniejsza- M nia cisnienia sródocznego. Wplyw tych zwiazków na cisnienie sródoczne okresla sie w próbie na psach. Badany lek w postaci roztworu zakrapia sie do oka psa lub podaje doukladowo w róznych okresach czasu, a nastepnie oko znieczula sie za- 60 kraplajac don chlorowodorek tetrakainy (2 krople , 0,5*/© roztworu). Po uplywie kilku minut od prze¬ prowadzenia miejscowego znieczulenia odczytuje sie wartosci cisnienia sródocznego przy uzyciu mecha¬ nicznego tonozetru Schiotza, a po podaniu barwni- 65 ka fluoreceiny, za pomoca recznego tonometru Hol- berga. Badany lek wygodnie stosuje sie w postaci roztworu, zawierajacego np. 1 mg badanego leku 0,05 ml etanolu, 50 mg Tweenu 80 (ieinoolemian polioksyetyleno(2'0)sorbitanu produkcji Atlas Power Co., Wilmington, Dal., Stany Zjednoczone Ameryki), i solanke do objetosci 1 ml. Mozna tez stosowac bardziej stezone roztwory, zawierajace odpowied¬ nio 10 mg, 0,10 ml, 100 mg i 1 ml wyzej podanych skladników.Alternatywnie, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1 i o wzorze 5 mozna podawac badaniu na zdolnosc zmniejszania cisnie¬ nia sródocznego u normalnych królików, stosujac metode Elschly i innych, J. Clin. Pharmacol. 21, str. 472,S^l78S (1981). W przypadku podawania ludziom, stosuje sie stezenie leku wynoszace 0,01— 10 mg/kg.Dzialanie moczopedne zwiazków wytwrazanych sposobem wedlug wynalazku bada sie na szczu¬ rach metoda Lipschitza i innych, J. Pharmacol,, 79, 97 (1943). Dawki sa w tym przypadku takie same jak dawki przeciwbólowe.Przeciwwymiotne dzialanie zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlwg wynalazku okresla sie w próbie na nieznieczulonych kotach, stosujac meto¬ de opisana przez McCarthy i Sorusona w J. Clin.Pharmacol., 21, 30S^37S (1981). Dawka przeciw- wymiotna jest taka sama jak dawka przeciwbólo¬ wa.Zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna nadawac postac stalych lub ciek¬ lych preparatów do podawania doustnego lub po¬ zajelitowego. Kapsulki zawierajace zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku, to jest zwiaz¬ ki o wzorze 1 lub o wzorze 5, sporzadza sie mie¬ szajac 1 czesc wagowa leku z 9 czesciami wago¬ wymi zarobki, takiej jak skrobia lub laktoza, a na¬ stepnie umieszczajac mieszanine w teleskopowych kapsulkach zelatynowych, po 100 czesci wagowych mieszaniny w kazdej kapsulce. Tabletki zawiera¬ jace te same zwiazki sporzadza sie przygotowujac mieszaniny leku i znanych substancja stosowanych do wytwarzania tabletek, takich jak skrobia, le¬ piszcza i srodki poslizgowe. W jednej tabletce znajduje sie 0,01—100 mg substancji czynnej.Zawiesiny i roztwory zwiazków o wzorach 1 albo 5 sporzadza sie na ogól tuz przed podaniem, dla unikniecia trudnosci zwiazanych z nietrwaloscia leku (np. utlenianiem) wzglednie nietrwaloscia roz¬ tworu lub zawiesiny (np. wytracenie sie) podczas przechowywania. Odpowiednimi preparatami sa na ogól bezwodne stale kompozycje, z których sporza¬ dza sie preparaty do iniekcji.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Dla fachowca bedzie oczywiste, ze gdy zwiazki zawieraja wiecej niz jedno centrum asymetrii o nie- podanej stereokonfiguracji absolutnej lub wzglednej (np. 3-fenylo-2^pentylo), to wówczas pro¬ dukt jest mieszanina odpowiednio dwóch diastereo- izomerów lub dwóch racematów, zazwyczaj o sto¬ sunku okolo 1:1.Stosowane w przykladach skróty „t.t." i „t.T* " oznaczaja odpowiednio temperature topnienia i temperature wrzenia.21 141 501 22 Przyklad I. 3-Ketopentanodwukarboksylan-l,5 etylowo^metylowy Okraglodenna kolbe o pojemnosci 5 litrów wy¬ posaza sie w mieszadlo mechaniczne, termometr i wkraiplacz o pojemnosci 1 litra. Wkraplacz laczy sie z przegroda polaczona z przewodem doprowa¬ dzajacym azot, przewodem doprowadzajacym ciek¬ ly reagent i przewodem wyrównawczym. Przewód wyrównawczy laczy sie z rurkami przelotowej na¬ sadki prózniowej, która umieszcza sie miedzy wkraplaczem i .kolba o pojemnosci 5 litrów. Kolbe napelnia sie azotem, po czym umieszcza sie w niej 376 ml (0,03 mola, 2,25 równowaznika) n-butylolitu w 80% ml tetrahydroiuranu (THF) i mieszanine chlodzi sie do temperatury — 70°C na lazni suchy lód—aceton. W ciagu 45 minut, utrzymujac tem¬ perature ponizej — 67°C, wkrapla sie 400 ml (2,05 mola) dwucyfcloheksyloaminy w 375 ml THF, a po doprowadzeniu temperatury do —78°C wkrapla sie w ciagu 45 minut, w temperaturze ponizej —67°C, 201 ml (2,05 mola) swiezo przedestylowanego octanu etylu w 100 ml THF.Po zakonczeniu wkrapiania mieszanine miesza sie w ciagu 13 minut w temperaturze —78°C, a po 15 minutach wkrapla sie w ciagu 38 minut, w tem¬ peraturze ponizej —70°C, 150 g (0,91 mola) 4-{chlo- rofoirmylo}maslanu metylu rozpuszczonego w 200 ml THF. Mieszanine miesza sie w temperaturze —78°C w ciagu 1 godziny, po czym w ciagu 25 mi- . nut wkrapla sie 231 ml (2,05 mola) lodowatego kwasu octowego. Po zakonczeniu wkraplania usu¬ wa sie laznie suchy lód—aceton i mieszanine re¬ akcyjna pozostawia do ogrzania do temperatury 0°C, a nastepnie rozciencza sie ja 1 litrem eteru etylowego. Wytracone substancje nieorganiczne od¬ sacza sie i przesacza dokladnie eterem. Polaczone roztwory organiczne odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc dodaje sie do 100 ml eteru etylowego i 1000 ml wody i rozdziela warstwy. Warstwe eterowa przemywa sie 0,5 n Ha (8X500 ml).Przy pierwszym przemywaniu, wytracaja sie sub¬ stancje stale, które odsacza sie, a przy drugim przemywaniu osad nie powstaje. Warstwe organicz¬ na przemywa sie kolejno 500 ml wody, 500 ml nasyconego roztworu NaHCOa, 500 ml wody i 500 ml solanki i suszy nad bezwodnym MgSO. Po przesaczeniu mieszaniny rozpuszczalnik odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 100,5 g (55,l*/o wydajnosci teoretycznej) 3-ketopen- tanodwukarboksylanu^l,5 etylowo-metylowego w postaci zlotawej ruchliwej cieczy.Widmo iH-NMR (CDC13) 5: 1,25 (t, CHgCHzO), 1,7— 2,7 (m, -CHaCHjsCHz-), 3,4 (s, -C-CH*C-), 3,6 (s, CHnO-), 4,1 (s, CHaCHjO-) ppz.Widmo masowe (mile): 216 (M+).Przyklad II. 3-ketobutanodwukarboksylan-l,4 etylowo-metylowy Powtarza sie tok postepowania z przykladu I, z uzyciem 3^(chloroformylopropionianu metylu za¬ miast 4-(chloroformylo)maslanu metylu. Surowy zwiazek tytulowy otrzymuje sie z wydajnoscia ilosciowa w postaci jasnopomaranczowego oleju.Olej destyluje sie, otrzymujac 40tyoi wydajnosci teoretycznej (czysty dwuester o t.w. 125—135°C (199,93—333,25 Pa).Widmo iH-NMR (CDC13) h: 1,28 (t, 3H, J=7 Hz), 2,06—3,13 (m, 4H), 3,47 (s, H), 3,70 (s, 3H), 4,18 (q, 5 2H, J=7 Hz) ppm.Przyklad III. dl-6,8-dwuhydroksy-3a,4-{2H,- 3H)pirolo[l,2-a]chinolinodion-l,5 W kolbie prózniowej umieszcza sie 48,5 g (0,32 mola) 3,5-dwumetoksyaniliny, 1,4 g dwutlenku pla- 10 tyny, 64,0 g (0,32 mola) 3-ketobutanodwukarboksy- lanu-1,4 etylowo-metylowego i 140 ml lodowatego kwasu octowego, po czym mieszanine te wytrzasa sie w atmosferze wodoru pod cisnieniem 275,6— 344,5 kPa w ciagu 90 godzin. Mieszanine przesacza 15 sie przez ziemie okrzemkowa i przemywa kwasem octowym (3X40 ml). Przesacz i roztwory z prze¬ mywania laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac okolo 125 ml pozostalosci.W osobnej kolbie 490 ml 40*/© kwasu bromowo- 20 dorowego i 270 ml kwasu octowego ogrzewa sie mieszajac do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym wkrapla sie okolo 123 ml otrzy¬ manej jak powyzej pozostalosci. Wkraplanie trwa okolo 30 minut. W tym czasie intensywnie wydzie- 25 la sie gaz.Powstala mieszanine ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu jeszcze 30 minut. Do kolby podlacza sie nasadke destyla¬ cyjna i chlodnice i w ciagu 3 godzin odbiera 700 ml destylatu. Pozostalosc wylewa sie na 1 litr po¬ kruszonego lodu i odsacza 62 g czerwonej sub¬ stancji stalej. Przesacz ekstrahuje sie 2 litrami octanu etylu, suszy i odparowuje, otrzymujac jesz- cze 7 g czerwonej sulbstancji stalej. Polaczone por¬ cje tej substancji rozpuszcza sie w 5,5 litra wrza¬ cego metanolu. Po oziebieniu roztworu i odsacze¬ niu wytraconej substancji otrzymuje sie 25,4 g jasnopomaranczowej substancji stalej. Po odparo- 40 waniu roztworu macierzystego do objetosci 1 litra i chlodzeniu otrzymuje sie jeszcze 10,2 g jasnopo¬ maranczowej substancji. Trzeci rzut (5,7 g) otrzy¬ muje sie po odparowaniu roztworu macierzystego do objetosci okolo 230 ml. Ogólem otrzymuje sie 45 41,3 g (55,4Vo wydajnosci teoretycznej) produktu topniejacego z rozkladem w temperaturze 250°C.Widmo *H^NMR (CD3)*SO &: 1,5-h2,3 (m, 2H), 2,4— 3,6 (m, 4H), 4,0—4,7 (m, 1H), 6,0 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7 (d, 1H, J=2,5 Hz), 9,3 (s, 1H), 10,4 (s, 1H) ppm. 50 Widmo IR (KBr): 2,9 (OH), 3,5 (OH), 5,5 (CO), 6,1 (CO) fxm.Analiza elementarna dla C12H11O4N obliczono: C 61,80 H 4,75 N 6,61 stwierdzono: C 62,08 H 4,95 N 6,06 55 Przyklad IV. Ddastereoizomery 6-hydiroksy-8- n(5-!fenylo-2^pentyloiksy)^3a,4-dihydro(2H,3H)pirolo- [l,2-a]chinolinodionuHl,5 W warunkach bezwodnych i atmosferze azotu 70 g (0,30 mola) 8,6-dwuhydroksyH3a,4-dihydro<2H,- 60 3H)^pirolo[l,2-a]chinolinodionu-tl,5 rozpuszcza sie w 750 ml dwumetylofonmamidu ogrzewajac mieszani¬ ne do temperatury 80°C. Do powstalego intensyw¬ nie czerwonego roztworu dodaje* sie 51,6 g (0,675 mola) weglanu potasowego. Mieszanine ogrzewa w sie do temperatury 70°C i po szybkim dodaniu /23 roztworu 2-me'tylosulfonyloksy-3-fenylopentanu w 250 ml dwumetyloformaimidu ogrzewanie w tem¬ peraturze 75—80°C prowadzi sie w ciagu 12 go¬ dzin. Dodaje sie jeszcze 5,3 g 2-metylosulfonyloksy- -5-fenylopentanu i 3,8 g weglanu potasowego i ogrzewanie w temperaturze 75—80°C kontynuuje sie w ciagu 2 godzin.Mieszanine wlewa sie do mieszaniny 1 litra octanu i 1 litra lodu, po czym calosc wytrzasa sie w rozdzieleniu i rozdziela warstwy, Warstwe wod¬ na ekstrahuje sie octanem etylu (5XH000 ml). Po¬ laczone warstwy organiczne przemywa sie kolejno woda (3X4 litry) i 0,5 n HOl (3X2 litry), suszy nad MgS04 i zateza do objetosci okolo 2,5 litra. Po ochlodzeniu roztworu odsacza sie wytracony osad.Otrzymuje sie 9,0 g produktu o t.t. 151^153°C.Roztwór macierzysty zateza sie do polowy obje¬ tosci i chlodzi, otrzymujac drugi rzut, 34,2 g pro¬ duktu o t.t. 148—151°C. Ogólem w procesie krysta¬ lizacji otrzymuje sie 52,2 g produktu. Stwierdza sie, ze produktem jest glównie pojedynczy diaste¬ reoizomer zwany „diastereoizomerem B".Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o t.t. 159—161°C zawierajace okolo 90°/o diastereoizomeru B.Widmo iH-NMR (CDC13) 5: 1,33 (d, 3H, J=6 Hz) ppm. _ Roztwór macierzysty odparowuje sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, otrzymu¬ jac jako pozostalosc 68 g oleju. Olej chromatogra- fuje sie na kolumnie zawierajacej 1 kg zelu krze¬ mionkowego o ziarnistosci 48—63 (Jim, stosujac jako eluent kolejno 8 litrów mieszaniny (9:1) toluenu i eteru etylowego i 4 litry mieszaniny (85 :15) to¬ luenu i eteru etylowego. Frakcje analizuje sie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej, stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine (1:1) toluenu i ete¬ ru etylowego i rozwijajac chromatogram kwasem fosfomolibdenowym. Podobne frakcje laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 48,6 g Oleju zawierajacego glównie „diaste¬ reoizomer A". Ogólem otrzymuje sie 52,2 g B i 48,6 g A (88,6tyo wydajnosci teoretycznej). 18 g Diastereoizomeru A rozciera sie z octanem etylu, otrzymujac 6,8 g stalej substancji o t.t. 116— 1&2°C. Widmo NMR wykazuje, ze jest to miesza¬ nina (3 :2) diastereoizomerów A i D. Roztwór ma¬ cierzysty z rozcierania odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha, otrzymujac 11 g oczyszczonego diastereoizomeru A.Przyklad V. dl-6-Benzyloksy-6H(5-fenylo-2- -pentyloksy)-3a,4^dihydroH(2H,3H)-pirolo[l,2-a]chino- linodionu-1,5 (diastereoizomer A) W atmosferze azotu umieszcza sie w kolbie 1,27 g (26,43 mola) wodorku sodu (50% zawiesina w ole¬ ju). Olej wymywa sie heksanem (4X250 ml), po czym dodaje sie 125 ml DMF i zawiesine chlodzi do temperatury 5°C. Utrzymujac temperature rów¬ na lub nizsza niz 8°C, wkrapla sie w ciagu 3—5 minut roztwór 8,76 g (23,08 mimola) diastereoizo¬ meru A z przykladu V w 125 ml DMF. Miesza¬ nine pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 5 godzin.Po ochlodzenia mieszaniny do temperatury 10°C dodaje sie w ciagu 1 minuty ro_ztwór 4,54 g (3,16 L501 24 m, 26,54 mmola) bromku benzylu w 30 ml DMF i calosc miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin, a nastepnie wlewa do mieszaniny 500 ml wody i 380 ml octanu etylu, miesza i rozdziela 5 warstwy. Warstwe wodna ekstrahuje sie octanem ~ etylu (3X500 mil), a polaczone ekstrakty przemywa kolejno 500 ml wody, 500 ml 0,5 n HO, 500 ml wodnego roztworu,NaHC03 i 500 ml solanki, suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cis- 10 nieniem, otrzymujac olej. Olej roztwarza sie we wrzacym eterze etylowym i ostroznie dodaje sie okolo 50 ml goracego metanu do osiagniecia punktu zmetnienia. Mieszanine chlodzi sie na lazni lodo¬ wej i przesacza, otrzymujac w dwóch rzutach is 3,09 jasnozóltej substancji stalej.Roztwór macierzysty zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc, 6,5 g, roz¬ dziela sie na kolumnie chromatograficznej zawie¬ rajacej 420 g zelu krzemionkowego, stosujac jako 20 eluent mieszanine toluenu i eteru etylowego. Po odparowaniu frakcji zawierajacych produkt otrzy¬ muje sie 1,2 g tytulowego zwiazku. Ogólem otrzy¬ muje sie^5,19 g produktu (48% wydajnosci teore¬ tycznej). Po kilkukrotnej krystalizacji z metanolu 25 otrzymuje sie czysty diastereoizomer A o t,t. 123— 124°C.Widmo iH-NMR (CDC13) 5: 1,32 (d, 3H, J=6 Hz, -OCHCH3), 1,45^1,93 (m, 5H), 2,02—2,93 (m, 7H), 3,90--l,73 (m, 2H, 8-OCHCH3 i 3a-H), 5,10 (s, sze- 30 roki, 2H, OCH206H5), 6,23 (d, 1H, J=2 Hz, 7-H), 6,80—7,77 (m, 10H, fenylo), 7,97 (d, 1H, J=2 Hz, 9-H) ppm.Widmo IR (KBr): 2900 (CH), 1709, 1680 (C=Z), cm—1 35 Analiza elementarna dla: C50H31O4N obliczono: C 76,73 H 6,63 N 2,98 stwierdzono: C 76,93 H 6,68 N 2,98 Przyklad VI. dl-6Hbenzyloksy^8-(5-fenylo-2- ^pentylolksy)-3aRx,5-dihydroH(2H,3H)-pirolo[l,2-a]- 40 chinolinodion-1,5 (diastereoizomer B) Z uzyciem 17,0 g (44,01 mmola) diastereoizomeru B 6-hydroksy-4-<5-fenylo-2-epontyloksy)-3a,4-dihy- droH(2H,3H)Hpirolo[l,2-a]chinolinodionu-l,5 otrzyma¬ nego jak w przykladzie IV (t.t. 158—161°C po re- 45 krystalizacji) zamiast diastereoizomeru A, powta¬ rza sie tok postepowania z przykladu V. Stosujac 2,47 g (51,53 mmola) wodorku sodu, 6,13 ml (31,53 mmola) bromku benzylu i 1000 ml DMF, otrzy¬ muje sie 15,43 g (73,4% wydajnosci teoretycznej) 50 tytulowego zwiazku. Oczyszczony produkt o t.t. 103,5—115°C otrzymuje sie po kilkakrotnej rekry¬ stalizacji z eteru etylowego.Widmo iH-NMR (CDC13) 5: 1,51 (d, 3H, J=6 Hz, 8-OCHCH3), 1,53—2,02 (m, 5H), 2,09—2,92 (ni, 7H), 55 4,03—4,80 (m, 2H, 2-OCHCH3 i 3a-H), 5^11 (s, sze¬ roki, 2H, OCHaCeHs), 6,24 (d, 1H, J=2 Hz, 7-H), 6,72—7,66 (m, 10H, fenylo), 7,98 (d, 1H, J=2 Hz, 9^H), ppm.Widmo IR (KBr): 2900 (CH), 1690, 1650 (c=6) cm-i 60 Jon czasteczkowy w rezonansowym widmie maso¬ wym: Obliczono dla CaoH-aOjN: 469, 2253 Stwierdzono: 469,2226 (Pik podstawowy (m/e): 91 Analiza elementarna- dla C30H31O4N 65 obliczono: C 76,73 H 6,63 N 2,98-25 stwierdzono: C 76,25 H 6,62 N 2,88 Przyklad VII. dl-Beinzyloksy-5^hydroksy-5- -etok:sykarbonylometylo-8-(5-feinylo-2-pentyloksy)- -3aSx,4- (diastereoizomer A) W atmosferze azotu stosujac bezwodne warunki i reagenty, w okraglodennej kolbie umieszcza sie 8,24 ml n-butylolitu (2,4 m roztwór w heksanie, 19,8 mmola) i 10 ml THF. Mieszanine chlodzi sie do temperatury —78°C i w ciagu 2 minut, utrzy¬ mujac temperature ponizej — ft5°C, wkra,pla sie roztwór 2.78 ml (19,8 mmola) dwuizopropyloaminy w 10 ml THF, a nastepnie w ciagu 2 minut wkra- pla sie w temperaturze , ponizej —65°C roztwór 1,93 ml (19.8 mmola) octanu etylu w 5 ml THF.Po zakonczeniu wkraplania mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze — 78°C w ciagu 0,25 godziny, a potem dodaje sie do niej 7,14 g (19,2 mmola) diastereoizoimeru A dl-f?-benzyloksy-8-(3- -fenylo-2-pen,tyloksy)-3a.Sx;(4-diihydro(2H.3H)-pirolo- rL2-alchGinolinodionu-l,5 o t.t. 122—125°C, otrzy¬ manego jak w przykladzie V, rozpuszczonego w 80 ml THF.Dodawanie" prowadzi sie w temperaturze ponizej —£4°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 0,3 godziny, a potem dodaje do niej koleino 1.13 ml (19,8 mmola) kwasu octowego i 75 ml wody.Rozpuszczalniki organiczne odparowuje sie w tem¬ peraturze pokoiowei-pod zmniejiszonyim cisnieniem, a wodna pozostalosc rozciencza sie 500 ml eteru etylowego i 100 ml wody, wytrzasa powstala mie¬ szanine i rozdziela warstw^. Warstwe eterowa przemvwa sie koleino 150 ml 0.5 n kwasu solnego, 150 ml roztworu wodnego NaHCO* i 150 ml so¬ lanki, suszy nad MgSO* i odparowuje rod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 8,57 \ produktu w postaci bezbarwnej substancji stalej.Widmo iH-NMR (CDC13) 5: 0.79—1,43 (s, 6H, me¬ tyle) 1.47—2.33 (m, 7H), 2.37—2.97 (im, 6H), 6,5 (d. 1H. J=14 Hz), 3,77—4,63 (m, 4H), 4,70 (s. szeroki OHV 5,13 (s, szeroki, 2H\ 6,4 (d. 1H, ,T=2 Hz\ 7,00—7,67 (m, 10H, fenylo), 8,27 (d, 1H, J=2 Hz) - ppm.Przyklad VIII. dl-5,6-dwuhydroksy-5-etoksy- karbonyIomet,ylo-8-{5jfenvlo-2^pien+vloksv)-'3aSx,4- -dihydrol2H.3H)-pirolo[l,2-a]ichinplinon-l (diastereo- izomer A) 8,27 g (14.85 mmola) produktu z przykladu VII rozpuszcza sie w 500 ml metanolu, po czym do- daie sie 6 g 3P/0 Pd'C i mieszanine uwodornia pod cisnieniem 273,6-344,5 kPa w ciagu 0,66 godziny, Katalizator odsacza sie i przesacz odroarowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc" roztwarza sie w chlorku metylenu, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 6,59 g (95% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnej piany.Widmo iH-NMR (CDC13) h: 1,10—1,45 (m. 6H, me¬ tylom 1,48—2,25 (d, 7H\ 2.28^2.97 (m, 6H\ 3,22 (d, 1H. J = 14 Hz), 3,75—4,63 (m, 4H\ 5,4 (s, szeroki 6H), 6,25 (d, 1H, J=l Hz), 7,0—7.42 (m,% 3H), 7,93 (d, 1H, J=2 Hz\ 8,83 (s, szeroki, OH), ppm.Przyklad IX. dl^-Ace+oksy-S-etoksykarbony- lo;metyleno-8-'(5-fenylo-2-pentyloksy)-3aSx,4-di*iy- dro^(2H,3H)^rolo[l,2-a]chinolinon-l (diastereoizo¬ merA) .^-'¦t^ 1 501 26 Do 6,49 g (13,90 mmola) produktu z przykladu VIII rozpuszczonego w 350 ml chlorku metylenu dodaje sie 30 ml (21,5 mmola) trójetyloaminy i 4,3 ml (45 mmola) bezwodnika octowego i mieszanine 5 miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 0,75 godziny. Po dodaniu 50 ml wodnego roztworu NaHC03 odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem rozpuszczalnik organiczny. Wodna pozosta¬ losc wytrzasa sie z 700 ml eteru etylowego, a eks- 10 trakt przemywa kolejno 400 ml wody, 200 ml 0,5 n HC1 i 400 ml solanki, suszy nad bezwodnym MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej, otrzymujac nieprzej¬ rzysty olej. Olej roztwarza sie w okolo 63 ml go- 15 racego metanolu. Po ochlodzeniu wytraca sie 5,35 g bezbarwnego stalego produktu o t.t. 98^102°C.Widmo iH-NMR (CDC13) *: 1,03—1,47 (im, 6H), 1,49— 2^12 (m, 6H), 2,17^2,32 (m, 4H), 2,33—2,87 (m, 6H), 3,63^1,70 (m, 4H), 6,27—6,50 (m, 2H), 6,97—7,93 20 (m, 5H), 8,40 (d, 1H, J=2 Hz) ppm.Przyklad X. dl-Acetofcsy-5-etoksykaribonylo- metylo-6- droi(2H)-pirolo(l,2-a]chinolinon-l (diastereoizomer A) 23 Do 3,50 g (7,13 mmola) produktu z przykladu IX rozpuszczonego w 250 ml octanu etylu dodaje sie 3,50 g 5% Pd/C i mieszanine uwodornia pod cisnieniem 275,6—344,5 kPa w ciagu 4 godzin. Ka¬ talizator odsacza sie i przemywa octanem etylu 30 (3X80 ml). Polaczone przesacze i roztwory z prze¬ mywania odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a stanowiacy pozostalosc olej rozpuszcza sie w 135 ml wrzacego metanolu. Roztwór pozostawia sie do ochlodzenia, a potem odsacza sie 2,32 g pro- 35 duktu o t.t. 94—96°C. Roztwór macierzysty zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymany olej rozciera z eterem etylowym, otrzymujac drugi rzut, 0,28 g produktu o t.t. 94—98°C.Widmo iH-NMR (CDC13) 5: 1,025^1,308 (m, 6H), 40 1,325—1,858 (m, 6H), 2,073^2,342 (m, 4H), 2,350— 2,733 (m, 5H), 3,068— (q, 2H, J=14 Hz), 3,236— 3,375 (m, 1H), 3*533^3,850 (m, 1H), 4,236 (Cj, 2H, J=6,0 Hz), 4,267—4,442 (m, 1H), S,30 (d, 1H, J=2 Hz), 7,067—7,580 (m, 5H), 8,808 (d, 1H, J=2 Hz) 45 ppm.Widmo IR (KBr): 2900, 1830, 1760, 1690 cm-1 Widmo masowe — jon czasteczkowy Obliczono dla C^HasOijN: 453, 2464 Stwierdzono: 493, 2445 50 Analiza elementarna dla C29Ha50«N obliczono: C 70,58 H 7,15 N 2,64 stwierdzono: C 70,30 H 6,94 N 2,68 Przyklad XI. dl-6-acetoksy-5-etoksykarbony- lometylo-e^S-fenylo^^pentyloksyjHS^a^^^^-tetra- 55 hydro(2H)Hpirolci[il,2-a]chinolinon-l (diastereoiizomer B Stosuje sie tok postepowania z przykladu VII, z uzyciem diastereoizomeru B dl-6-ibenzyioksy-6-<5- -fenylo-2Hpentyloksy)-3a,4-diihydro-(2H,3J)npirolo- 60 [l,2-a]chinolinodionu-!l,5 z przykladu VI zamiast diastereoizomeru A. Otrzymuje sie odpowiedni pro¬ dukt, który przerabia sie dalej jak w 'przykladach VIII, IX i X, z nastepujacymi wyjatkami: W procesie z przykladu VIII debenzylowanie 65 prowadzi sie z uzyciem 250 ml octanu etylu za-141 501 27 28 10 15 miast 500 ml etanolu. Produktem jest stala sub¬ stancja o t.t. 123—425°C.W procesie z przykladu IX produktem jest stala substancja o t.t. 80,5—83,5°C.W procesie z przykladu X produktem jest mlecz- 5 ny olej.Produkt otrzymuje sie z wydajnoscia odpowia¬ dajaca 78fyo wydajnosci teoretycznej.Przyklad XII. Chlorowodorek dl-6-acetoksy- -5-<2-acetoksyetyilo)-8H(5-fenylo-2-pentyloksy)-il,2,3,- 3aSx,4,5^heksahydropirolo(l^-a]chinoliny (diastereo- izomer A) W bezwodnych warunkach i atmosferze azotu 2,235 g (4,93 mmola) dl-6-acetoksy-5-etoksykarbo- nylometylo-6H(5-fenyiio-2^pentyloksy)-3,3aSx,4,5-te- trahydro-(2H)-pirolo[l,2-a]chinolinonu-il (diastereo- izomer A) z przykladu X rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego THF, a po dodaniu 0,688 g (18,15 mmola) glinowodorku litu mieszanine ogrzewa sie* 20 w temperaturze wrzenia pod - chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a potem chlodzi do temperatury —6°C i wkrapla do niej w ciagu 10 minut 20 ml 10*/o wodnego roztworu NaOH. Wkraplanie pro¬ wadzi sie z taka predkoscia, by temperatura nie ^ wzrosla powyzej 0°C. Powstala mieszanine prze¬ sacza sie i przemywa octanem etylu (3X200 ml).Przesacz i roztwory z przemycia laczy sie, prze¬ mywa 500 ml solanki, suszy nad MgS04 i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 30 1,87 g szarobialej piany. Piane rozpuszcza sie w 20 ml chlorku metylenu i do roztworu dodaja 2 ml (21,1 mmola) bezwodnika octowego i 4 ml • (28,6 mmola) trójetyloaminy i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. 35 Po dodaniu 60& ml eteru etylowego rozdiziela sie warstwy i warstwe eterowa przemywa 250 ml so¬ lanki, suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 2 g jasnozielonego oleju. Olej chromatografuje sie na kolumnie za- 40 wierajacej 110 g zelu krzemionkowego (48—65 j.tm), stosujac jako eluent 2 litry mieszaniny (95 :5) to¬ luenu i eteru etylowego. Otrzymuje sie 1,65 g wol¬ nej zasady w postaci oleju. Zasade rozpuszcza sie w 250 mi eteru etylowego i dodaje 20 ml eteru 45 etylowego nasyconego chlorowodorem. 'Wytracony osad oddziela sie, przez zdekantowanie eteru i prze¬ mywa tym samym rozpuszczalnikiem (2X25 ml).Resztki rozpuszczalnika odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac przejrzysta szklista 50 substancje stala.Widmo ^H-HMR (wolna zasada) (CDC13) 8: 1,27 (d, 3H), 1,36—3,54 (m, 10H), 2,05 3,88^1,40 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,92—7,64 (m, 5H) ppm. 55 Widmo IR (CHC13): 3,45, 5,65, 5,75 ym Rezonansowe widmo masowe (M+): Obliczono dla C24H3?05N: 479, 2738 Stwierdzono: 479, 2705 Analiza elementarna dla C^HstOsN-HCI 60 obliczono: C 67,57 H 7,38 N 2,72_ stwierdzono: C 67,84 H 7,42 N 2,80 Diastereoizomer B tytulowego zwiazku otrzymuje sie stosujac ten- sam tok postepowania. Otrzymuje sie produkt z taka sama wydajnoscia, przy uzyciu W zwiazku z przykladu XI jako zwiazku wyjsciowe¬ go.Przyklad XIII. dl-2-{l-(3,5-dwumetoksyfeny- lo)-pirolidynylo-2]^octan metylu A. Bromek 2^tetrahydrofurfurylu iDo 20,4 g tetrahydrofurfurylu-2 i 58 g trójfeny- lofosfiny dodaje sie w ciagu 1,5 godziny 32,5 g NHbromosukcynimidu. Mieszanine reakcyjna desty¬ luje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 20 g produktu. Po rekrystalizacji otrzymuje sie 15 g czystego bromku o t.w. 38—40°C (266,6 Pa).B. 2^cyjanoimetylotetraihydrofuran Do roztworu 1,3 g (3 mmoli) 1,4,7,10,13,16-heksa- oksacyklooktadekanu i 9,05 g (0,05 mola) bromku 2-tetrahydrofurfurylu w 80 ml acetonitrylu dodaje sie 16,25 g (0,15 mola) cyjanku potasu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 90°C w ciagu 48 go¬ dzin, chlodzi, przesacza i przemywa eterem etylo¬ wym, a przesacz i roztwory z przemywania odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem bez sto¬ sowania ogrzewania. Pozostalosc poddaje sie desty¬ lacji, otrzymujac 4,25 g (77°/o wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu o t.w. 50°C (266,6 Pa).Widmo iIMSTMR (CDC13): 2,60 (d, 2H, CH*OH) ppm C. Kwas 2-(tetrahydrofuranylo-2)octowy Roztwór 90 g (0,81 mola) 2-cyjanometylotetrahy- drofuranu, 130 g (3,2 mola) wodorotlenku sodowego. 250 ml metanolu i 300 ml wody ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc roztwarza sie w chloroformie i zakwasza do wartosci pH 5 za po¬ moca 6n kwasu solnego. Warstwe organiczna od¬ dziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje chlorofor¬ mem. Polaczone ekstrakty suszy sie nad MgS04 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 62 g su¬ rowego kwasu. Po destylacji otrzymuje sie 52,6 g produktu o t.w. 110°C (266,6 Pa).Widmo iH-NMR (CDC13) 6: 2,50 (d, 2H, CH^COOH), 11,10 (s, 1H, COOH) ppm D. 3,6-Dwubromokapronian metylu Do 800 ml lodowatego kwasu octowego nasyco¬ nego bezwodnym bromowodorem dodaje sie w jed¬ nej porcji 56 g kwasu 2-i(tetrahydrofuranylo-2)octo- wego i mieszanine ogrzano w temperaturze 100°C w ciagu 60 godzin. Lotne zwiazki odparowuje sie, a pozostalosc roztwarza w eterze etylowym i prze¬ mywa woda. Warstwe eterowa suszy sie nad MgS04 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 120 g surowego kwasu 3,6-dwubromokapronowego.Po destylacji otrzytmuje sie 113 g produktu o t.w. 118/^124°C (266,6 Pa).Widmo iH-NMR (CDC13) 5: 3,00 (d, 2H, CHaCOOH), 3,40 (m, 2H), 4,3.0 (m, 1H) ppm.Bstryfikacje metanolowym roztworem chlorowo¬ dorku prowadzi sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzymujac 118 g estru metylo¬ wego.Widmo iH-NMR (CDC13) 6: 2,90 (d, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,30 (im, 1H) ppm E. W atmosferze azotu mieszanine 52 g (0,340 mo¬ la) 3,5-dwumetoksyainiliny, 168,8 g (0,378 mola) dl- -3,5-dwuibromokaipronianu metylu, 60 ml pirydyny i 160 ml tetrahydrofuranu miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu nocy. Tetrahydrofuran141 501 29 30 oddestylowuje sie pod cisnieniem atmosferycznym, a stanowiaca pozostalosc mieszanine ogrzewa w s temperaturze 100°C w ciagu. 2,5 godziny. Po do¬ daniu jeszcze 5,7 g dl-3,6-dwubromo!kapronianu me¬ tylu i 3,16 mi pirydyny ogrzewano w temperatu- 5 rze 100°C kontynuuje sie w ciagu 2,5 godziny.Pirydyne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc rozdziela miedzy wode i chlo¬ rek metylenu. Faze wodna przemywa sie chlor¬ kiem metylenu (4X150 ml) i polaczone warstwy 10 organiczne przemywa 75 ml In HC1, 75 ml wody i 75 ml solanki. Przemyte ekstrakty suszy sie nad MgS04, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac 57,5 g pomaranczowej substancji sta¬ lej. .15 Odczyn fazy wodnej doprowadza sie do wartosci pH 9 za pomoca 6n NaOH i ekstrahuje chlorkiem metylenu (4X100 ml). Ekstrakty przemywa sie woda i solanka, suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 16,7 g 20 pomaranczowego oleju. Olej umieszcza sie w ko¬ lumnie z zelem krzemionkowym i eluuje miesza¬ nina chlorku metylenu i octanu etylu.Erakcje zawierajace produkt laczy sie i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 25 53,6 g (56*/o wydajnosci teoretycznej) produktu.Widmo 1H-NMR (CDCI3) 5: 3,70 (s, 3H, -COOCH3), 3,78 (s, 6H, COH), 5,80 (s, 3H aromatyczne) ppm.Przyklad XIV. Kwas dl-2-{M3,5^dwumeto- ksyfenylopirolidynylon2]octowy 30 Mieszanine 53,6 g (0,152 mola) dl-2-(l-(3,5-dwu- metoksyfenylo)pirolidynylo-2]octanu metylu, 250 ml metanolu i 22,8 g (0,57 mola) wodorotlenku sodu w 200 ml wody miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 2,5 godziny. Metanol odparowuje 35 sie, a wodna pozostalosc chlodzi lodem. Do pozo¬ stalosci tej wkrapla sie 42 ml stezonego kwasu solnego, po czym mieszanine ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu (4X150 ml), a ekstrakt przemywa woda, suszy nad MgS04 i odparowuje, otrzymujac 40 48,9 g (96% wydajnosci teoretycznej) produktu.Widmo iH-NMR (CDC13) &: 3,80 (s, 6H, OCHs), 4,10 (m, 1H, N-CH), 5,62 (s, 3H, aromatyczne), 11,0 (s, 1H, COOH) ppm Widmo masowe (mi/e): 206 (pik podstawowy), 265 45 (M+).Przyklad XV. Rozdzielenie z uzyciem soli a^metylobenzyloaminy A. Sól prawoskretna Mieszanine 52,3 g (0,197 mola) kwasu dl-2-[l-(3,5- 50 -dwumetoksyfenylo)ipirolidynylo-2]octowego i 378 ml octanu metylu ogrzewa sie w celu uzyskania roztworu, po czym dodaje sie 24,4 g (0,201 mola) d^(+)^a^metylobenzyloaminy. Mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut, a potem pozostawia w tempe- 55 raturze pokojowej w ciagu 3 godzin dla zapoczat¬ kowania krystalizacji. Po dodaniu 370 ml eteru etylowego powstala mieszanine przechowuje sie w ciagu nocy w lodówce. Po odsaczeniu osadu prze¬ mywa sie go zimnym eterem, otrzymujac 72,2 g 6° substancji stalej. Po odparowaniu roztworu macie¬ rzystego otrzymuje sie dodatkowo 47 g brazowej substancji stalej.Do pierwszego rzutu (72,2 g) dodaje sie 1440 ml octanu etylu i mieszanine ogrzewa do uzyskania 85 roztworu. Roztwór pozostawia sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a potem przesacza krysztaly, przemywa sie zimnym eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 40,9 g produktu o t.t. 129—130°C i wartosci [a]D = + 13,5°.Po dwukrotnej rekrystalizacji z ooctanu etylu otrzymuje sie 9,7 g czystej soli o t.t. 141—142°C i [a]D=+32°.B. Sól lewoskretna Roztwory macierzyste z procesu z punktu A zakwasza sie 167 ml In HC1 i ekstrahuje octanem etylu (5X125 ml), a ekstrakty laczy sie, przemywa solanka, suszy nad MgS04 i odparowuje, otrzy¬ mujac 49 g pozostalosci, która rozpuszcza sie *w 350 ml cieplego octanu etylu. Do roztworu dodaje sie 22,4 g l-<—)^a-metylobenzyloaminy, a po ochlo¬ dzeniu do temperatury pokojowej, 350 ml eteru etylowego. Mieszanine przechowuje sie w ciagu nocy w lodówce, po czym odsacza sie wytracony osad, przemywa go zimnym eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 44,0 g soli.Sól rozpuszcza sie w 620 ml octanu etylu i pozo¬ stawia w temperaturze pokojowej w ciagu 6 go¬ dzin. Po przesaczeniu otrzymuje sie 12,4 g pro¬ duktu o t.t. 130—140°C. Roztwór macierzysty po¬ zostawia sie na noc i odsacza zen drugi rzut pro¬ duktu o t.t. 139—140°C. Wartosc [a]D dla pierw¬ szego rzutu wynosi —30,9° a dla drugiego —26,6° (pomiar w chloroformie). Oba rzuty laczy sie i re- krystalizuje z 400 ml octanu etylu, otrzymujac 18,0 g soli o t.t. 141-,142°C i [ Przyklad XVI.A. Kwas d-{+)-2H[M3,5-dwumet0ksyfenylo)pirolidy- nylo-2]-octowy 22,0 g prawoskretnej soli otrzymanej jak w przykladzie XV rekrystalizuje sie z 440 ml octanu etyllu, otrzymujac 17,5 g soli o t.t. 142—143°C i [a]D=+33,8°. Na sól dziala sie 47 ml In HC1, po czym prowadzi sie ekstrakcje octanem etylu (4X100 ml). Ekstrakty przemywa sie solanka i su¬ szy nad MgS04. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 12,9 g (+)-kwasu w postaci zielonego oleju. Czesc pro¬ duktu odbarwia sie, przepuszczajac go przez ko¬ lumne z zelem krzemionkowym. Otrzymuje sie zwiazek o [ B. Kwas l-<—)n2-[li(3,3-dwumetoksyfenylo)pirolidy- nylo-2]octowy Do 18,0 g lewoskretnej soli z przykladu XV do¬ daje sie 46,5 ml In HC1 i powstala mieszanine przerabia jak w punkcie A, otrzymujac 13,2 g pro¬ duktu o [a]D=-36,4° Przyklad XVII. dl-, d-{+)- i H~)-6,8-Dwu- etoksyn2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pirolo[l,2-a]chinolinon- -3 A. Izomery prawoskretne Mieszanine 13,2 g (46,5 mola) kwasu l-<—)-2-[l- -(3,5-dwumetoksyfenylo)pirolidynylo-2]octowego, 6,5 g octanu sodu, 100 ml kwasu octowego i 100 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie na lazni paro¬ wej w ciagu 35 minut. Lotne zwiazki odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc miesza z chlorkiem metylenu i oddziela warstwe organiczna. Po przemyciu fazy organicznej roztwo¬ rem NaHC03 (3X50 ml) suszy sie ja nad MgSO*141 31 i odparowuje, otrzymujac 11,2 g (91°/o wydajnosci teoretycznej) surowego produktu. 3GO mg tego pro¬ duktu krystalizuje sie z mieszaniny chlorku mety¬ lenu i heksanu, otrzymujac zwiazek o t.t. 128— 127°C [a]D = 141° (c=l,CHCls) l Widmo masowe (m/e): 247 (M+) B. Izomery lewoskretne Mieszanine 12,9 g (48,6 mola) kwasu d-<+)-2-[l- -i(3,5^dwumetoksyfeny(lo)pi!rolidynylo-2]octowego, . -1( 6,4 g octanu sodu, 50 ml kwasu octowego i 50. ml bezwodnika octowego przerabia sie w sposób po¬ dany w punkcie A, otrzymujac 11,2 g surowego produktu. Czes"c tego produktu rekrystalizuje sie z chlorku metylenu, otrzymujac oczyszczony izo- ll mero t.t. 129—130°C i [«]D=-146,2° (c=l, CHC13).C. Racemat Stosujac powyzszy tok postepowania kwas dl-2- ^[l^(3,,5-dwumetoksyfenylo)pirolidynylo-2]octowy 2( przeprowadza sie w dl-3,8-dwumetoksy-2,3,4a,4-te- trahydro-lH^pirolo[l,2-a]chinolinon-5 Przyklad XVIII, dl-, dn(+)- i l-(-)-6,8-dwu- hydroksy^2^,3a,4-tetrahydro-lH^pirolotl,2-a}chrnoli- non-5 25 A. Izomer prawoskretny Mieszanine 11,2 g (45,5 mmola) d-(+)-6,6-dwu- lnetoksy-2,3,3a,4-tetrahydro-lH^pirolo[l,2-a}chinoli- - nonu-^3, 100 ml kwasu octowego i 100 ml 48% kwa- 3C su bromowodorowego ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze 67°C w ciagu 2,5 godzin, a potem zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc miesza sie z woda i odczyn doprowadza do wartosci pH 7,0 za pomoca roztworu NaHCOs. 35 Obojetna mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu (6X100 ml), a polaczone ekstrakty przemywa so¬ lanka, suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 9,0 g (91°/o wydaj¬ nosci teoretycznej), produktu w postaci zóltej sub- 40 stancji stalej. 100 mg produktu krystalizuje sie z chloroformu, otrzymujac zwiazek o t.t. 202—203°C i [*x]d = +108o (c=1, CHCI3).Widmo masowe (m/e): 218 (pik podstawowy), 219 (M+) 45 B. Izomer lewoskretny Stosuje sie ten sam tok postepowania, z uzy¬ ciem 10,2 g M—H,8-dwumetoksy-2,3,3a,4-tetrahy- dro-lH-pirolo(l,2-a]chinolinonu-5, 50 ml kwasu 50 octowego i 50 ml 10% kwasu bromowodorowego.Otrzymuje sie 9,2 g produktu o t.t, 190—192°C i {ia]D=-ai,4° C. Racemat 55 Stosujac powyzszy tok postepowania z dl-8,8- -dwumetoksyH2,3,3a,4^tetrahydro-10-pirolo(l,2-a]chi- nolinonu-5 otrzymuje sie dl-6,8-dwuhydroksy- -^^y3a,4-tetrahydro-ilHipirolo[l,2-c]chinoliinonu-5.Przykl a d XIX. 6-hydroksy-8-{5Hfenylo-lH- 60 -pentyloksy)^2,3,3aS,4-tetrahydro-lH-ipiroloCl,2-a]chi- nolinon-<5 - "Mieszanine 7,4 g (33,8 mmola) d^(+)-6,8-dwuhy- droksy-fe,i3,3a,4-tetrah3rdronlHHpirolo[l,2-a}chinolino- nu-5, 9,55 g (69,2 mmola) sproszkowanego weglanu 65 32 potasowego i 37 ml DMF ogrzewa sie w tempera¬ turze 60°C w atmosferze azotu, po czym dodaje sie 0,391 g (30,6 mmola) metanosulfonianu 5-feny- lo-2S^pentylu i ogrzewanie w temperaturze 80°C kontynuuje sie w ciagu 90 minut DMF odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc ekstrahuje chlorkiem metylenu (5X50 ml).Polaczone ekstrakty przemywa sie woda i solanka, suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 13,7 g surowego produktu, który oczyszcza sie na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym, stosujac jako eluent równoobjetosciowa mieszanine chlorku metylenu i heksanu oraz chlor¬ ku metylenu i octanu, etylu. Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odparowuje, otrzymujac 8,52 g zadanego zwiazku.Widmo iH^NMR (CDC13) 5: 1,30 (d, 3H), 5,35 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), s, 5H), 12,7 (s, 1H, OH) ppm.Przyklad XX. S-acetoksy-8-(5-tfienylo-2H-pen- tyloksy)-2,3,3a,4-tetrahydro-lHHpirolo[l,2-a]chinoIi- non-5 Mieszanine 3,138 g (8,6 mmola) 6nhydroksy-izwiaz- ku z przykladu XIX, 30 ml pirydyny i 9 ml bez¬ wodnika octowego ogrzewa sie w temperaturze 80°C w atmosferze azotu w ciagu nocy. Pirydyne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roztworem w cMorku metylenu, prze¬ mywa woda, suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stanowiacy pozostalosc oczysizcza sie chromatograficznie na kolumnie z ze¬ lem krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu, frakcje zawierajace produkt laczy sie i rozpuszczalnik odparowuje pod' zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 2,193 g zadanego produktu.W reakcji mniej polarnej frakcji 1,11 g ze swie¬ zym bezwodnikiem octowym otrzymuje sie po wyzej opisanej obróbce jeszcze 1,105 g produktu.Widmo iH-NMR (CDCI3) 6: 1,30 (0, 3H), 2,90 (s, 3H), 5,80 (s, 2H,' aromatyczne), 7,20 (s, 5H, fenyl) ppm. _ Przyklad XXI. Laktam - 6^hydroksy^5-karbo- ksymetyleno-8^(5-fenylo-2Hnpentyloksy)-2,3,3aS,4- -tetrahydro-lH-pirolo;[l,2-a]chinoliny W atmosferze azotu i bezwodnych warunkach 70 ml bezwodnego THF chlodzi sie do tempera¬ tury —5°C i dodaje don 1,450 g (14,76 mmola) dwu- izopropyloaminy, a potem wkrapla 9,22 ml (14,65 mmola) n^butylolitu w heksanie, utrzymujac tem¬ perature ponizej 0°C. Po zakonczeniu dodawania mieszanine miesza sie w temperaturze —50°C w ciagu 50 minut i chlodzi do temperatury ponizej —67°C. Utrzymujac temperature mieszaniny re¬ akcyjnej ponizej —67°C wkrapla sie 640 mg (7,38 mmola) octanu etylu, po czym powstala mieszani¬ ne miesza sie w temperaturze —67°C w ciagu 1 godziny. Po dodaniu 1,989 g (4,9 mmola) 6-aceto- ksy-«zwia.zku z przykladu XX, rozpuszczonego w 10 ml THF, powstala mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze —74°C w ciagu 3,5 godziny i odczyn doprowadza do wartosci pH 5,5 za pomoca kwasu octowego. Mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, a nastepnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone ekstrakty przemy¬ wa sie woda, suszy nad Mg,S04 i odparowuje pod zimniejszonym cisnieniem. Stanowiacy pozostalosc• 33 olejj chromatografuje sie na zelu krzemionkowym mieszanina chlorku metylenu i heksanu, a potem octanem etylu. Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac 1,13 g tytu¬ lowego laktonu.Widmo iH-NMR (CDC1*) 6: 1,30 (d, 3H), 5,70 (m, 2H, aromatyczne), 6,05 (s, 1H, olefina), 7,10 (s, 3H, fenyl) ppm.Przyklad XXII. Lakton kwasu 2-[6-hydro- ksy-8H(5-fenyilon2Hipentyloksy)Hl,2,3,3aS,4,5R^heksa- hydropirolo[l,2-a}chinolinylo^5]octowego.Roztwór 1,157 g (2,98 mmola) laktonu z przykla¬ du XXI w 100 ml metanolu ogrzewa sie do tem¬ peratury 50°C i dodaje 15 ml 5n NaOH i, porcjami w ciagu okolo 5 minut, 1,41 g stopu Raneya. Mie¬ szanine miesza sie w temperaturze 55°C w ciagu 3,5 godziny, odsacza stop Raneya, placek filtracyj¬ ny przemywa metanolem i rozpuszczalnik odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie 75 ml In HC1 i wytracony osad ekstra¬ huje octanem etylu. Ekstrakty suszy sie nad MgS04 i odparowuje, otrzymujac 612 mg surowego produktu w postaci oleju. Olej oczyszcza sie chro- Tnatograiicznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu (15 frakcji), octan etylu (3 frakcje) i przepuszczajac przez kolumne metanol. Frakcje 2—10 laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 322 mg za¬ danego laktonu.Widmo iH^NMR (CtOs) 6: 1,30 (d, 3H), 4,15 (m, 1H), 5y57—^5,9i3i Przyklad XXIII. 6-Hydroksy^5-i(2-hydro;ksy- etylo)-8-(5-fenylon2H-pentyio(ksy)-l,2,3,3aSx,4,v5Hx- -heksahydropirolo[l,2-a]chinoliina Mieszanine 10 ml bezwodnego THF i 348 mg (0,87 mmola) laktonu z przykladu XXV miesza sie do uzyskania roztworu, do którego dodaje sie 33 mg (0,87 mmola) glinowodorku litu i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kilka kropli wody i odczyn doprowadza do war¬ tosci pH 6,0 za pomoca 0,1 n HC1. Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, a polaczone ekstrak¬ ty przemywa solanka, suszy nad MgS04 i rozpusz¬ czalnik odparowuje pod zmniejszonym Cisnieniem, otrzymujac 344 mg oleju. Olej umieszcza sie w ko¬ lumnie z zelem krzemionkowym i eluuje mieszani¬ na chlorku metylenu i octanu etylu, po czym przez kolumne przepuszcza sie metanol. Frakcje zawie¬ rajace produkt laczy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 323 mg oleju [,a]D=i+46,i5 (c=l, CHC13).Widmo iH-NMR (CDC13) b: 1,20 (d, 3H), 3,60 (t, 2H, CH2OH), 4,10 (m, 1H), 5,63 (m, 2H), 7,10 (s, 5H) ppm. 1501 34 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych he- ksahydropirolofl,2-a]chinoliny i heksahydrobenzo[e]- indenu o ogólnym wzorze 1, w którym M oznacza 5 grupe CH lub atom azotu, t oznacza 1 luib 2, Qi oznacza grupe cyjanowa lub .grupe o wzorze COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe Ci—C4- -alkilowa lub grupe benzylowa, R15 oznacza atom wodoru, grupe Ci^C4-alkilowa lub grupe benzylo- 10 wa, jezeli M oznacza atom azotu, to Rie i R17 ozna¬ czaja atomy wodoru, wzglednie Ri6 i Rr^ tworza wspólnie grupe keto, przy czym jezeli M oznacza grupe CH, to wówczas Ri6 i R17 oznaczaja atomy wodoru, a Zi oznacza grupe hydroksylowa, grupe 15 benzyloksylowa, grupe Ci—Cia-alkoksylowa, grupe C5—Cia-alkilowa, gru#e C5—Cis-alkoksyalkilowa, grupe Cs—CiaHpirydyloalkilowa, grupe Ca—Cia-piry- dyloalkbksylowa, grupe C8—Cia-pirydyloalkoksyal¬ kilowa, grupe C9—Ci4-fenyloalkilowa, grupe C9— 20 Ci4-fenoksyalkilowa, grupe C9—C^fenyloalkoksydo- wa lub grupe Cg—Ci4-fenyloalkoksyalkilowa, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym M, t, R15, Rie, Rn i Zi maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu lito- octowego lub z litoacetonitrylem o ogólnym wzorze LiCHaCJi, w którym Qi ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci obojetnego w srodowisku reakcji roz¬ puszczalnika, w temperaturze od —60°C do —80°C, po czym powstaly zwiazek posredni o ogólnym wzorze 4, w którym M, V R15, K16, Rn, Zi i Qi maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie odwod¬ nieniu i uwodornia sie powstaly zwiazek nienasy¬ cony. 35 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze LiCH2Qi, w którym Qi oznacza grupe o wzorze COOR4, w którym R4 oznacza grupe metylowa lub etylowa, oraz zwia¬ zek o wzorze 3, w którym R15 oznacza grupe me- 40 tylowa lub benzylowa, Ri6 i R17 oznaczaja atomy wodoru, a Zx oznacza grupe metoksylowa, grupe benzyloksylowa, grupe C5—Cia-aikilowa, grupe C5— Ci3-alkoksylowa, grupe C5—^Cw-alkoksyalkilowa, grupe C9—Ci4-fenyloalkilowa lub grupe C9—Ci4-fe- 45 nyloalkoksylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwadnianie zwiazku o wzorze 4 prowadzi sie pod¬ dajac ten zwiazek reakcji z kwasem metanosulfo- nowym lub ogrzewajac ten zwiazek w obecnosci 50 florisilu w temperaturze 60—1i00oC. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym Zi oznacza grupe o wzorze 51, w którym jeden z podstawników Ri3 i Ri4 oznacza 55 atom wodoru, a drugi oznacza grupe metylowa.141 501 Wzór \ O OR15 Wzór 3 «ffp "^ Wzór 2 CH2ai Wzór 4 Wzór G H -0/?XCH2)3-C6H5 Wzór 7 ¦Wt VVzor 8 Wzór iO \NzOt'\Z H Z W? dr 9 Wzór 13 OR15 Schemat 1 Q OR15 -^ /C00H Wzór 14 HQ CH2Qi OR15 -«CH2)t Wzór!6 (CH2)t Wzór 15 CHQ LiCH2Qi u CH2Q, QR15 ¦(CH2), Wzór 17 (CH2)t Wzór 18CH2Qi OH 141 501 Schemat 1 -dc OCOOR* {CH2) Wzor 19 OrCN Qr-C02R4 (Wzór5,Q=CH2NH2,n=l) (Wzór5,Q=CH2NH2,n=2) CN / ' C00R4 m \ oh (CH2)tWzor 20 (CH2)tWzor23 -(CH2)tWror2 Wzor 22 (Wzór 22) lub (Wzór 19, O^COzRa) (Wzór5,Q=CONR9Rio) (wzór5,Q=CH2NR9R10) (wzór 5, Q=CH2NH2) (wzorS.O^H.NHCORj — (wzór5,Q=CH2NHS02R12) •— (Wzór 5, Q=C(OH)R5R6) (wzór5, Q=CNorCONR9Rio)^(wzór5, Q=COR5) Schemat 2 HO CH2CN OCHAB; CHCN CH2CN OCH2C6H5 CasaH [ j I i.Mq,CH3QH -(CH2)t Wzór24 L_(CH2)tWzor25 I (CH2)»Wzór26 Schemat 3 K ,NHOCH3 O H2 , (wzórSOOiNhj, katalizator" n = 1J -(CH2)tWzó^o l—(CH2)twzor27 I—(CH2)tWzór28 Schemat U141 501 OCOCH 1CH3SO2CI 2.KCN/KJ (CH2),Wzor29 (CH2)tWzór21 (wzór5,Q=C00H, RfH) LAH f (Wzór5,Q=CH2NH2,RrH) (wzór5,Q=CH2NHC0R 11 lub CH2NHS02Ri2) Schemat 5 |"(wzór5, CKEOR*, Rr-H) RsM£lx.„ (Wzór5, Q=C(0H)R5R6, FV R6, Ilah Rr"H) (wtór5,Q-CHzOH,RrHI L(wzór5, Q=CONR9Rio) R9=Rl0= CH3-(wzór5/Q=CHO) R5MgX (wzór5lQ=CH2NR9Rro) (wzór5;Q=CH(0H)R5) (Wzór5 ,OCN)lubWzór21 -(Wzór5,Q= (Wzór 5, Q=COR5) 5-tetrazolilj Schemat 5 ca.IR6MgX (wzór5,Q=C(OH)R5R6)141 SOI COCHCaCzHs (CH2L cacH3 ' Wzór 30 Wzór 31 O ORi5 O OR15 (CHlrCOOH Wzór32 O 0R,5 CHJrOO Wzór 33 HO CH2 ' 0R,5 LiCH2Qi (CH2)rC=0 Wzor 34 (CH2)C=0 Wzor 35 Schemat 6 CH OR15 (CH^C-O (CH2)rC=0 Wzór38 Wzór 39 Schemat G ca.141 501 HOOC Wzór 40 Wzór 42 Q OH Zi ^t N02 Wzór 44 0 OH COOH Wzór 43 Wzór 45 Wzór 46 OR15 + H2N *-2 Wzór 48 n (CH2)t Br Wzór 47 OR15 coorf LCrLu (CH2)t Wzór 49 Schemat 7 43 ! 0-C (CH2)3C6H5 lVzOf 5/ Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 8, 504/87 Cena 130 zt PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych he- ksahydropirolofl,2-a]chinoliny i heksahydrobenzo[e]- indenu o ogólnym wzorze 1, w którym M oznacza 5 grupe CH lub atom azotu, t oznacza 1 luib 2, Qi oznacza grupe cyjanowa lub .grupe o wzorze COOR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe Ci—C4- -alkilowa lub grupe benzylowa, R15 oznacza atom wodoru, grupe Ci^C4-alkilowa lub grupe benzylo- 10 wa, jezeli M oznacza atom azotu, to Rie i R17 ozna¬ czaja atomy wodoru, wzglednie Ri6 i Rr^ tworza wspólnie grupe keto, przy czym jezeli M oznacza grupe CH, to wówczas Ri6 i R17 oznaczaja atomy wodoru, a Zi oznacza grupe hydroksylowa, grupe 15 benzyloksylowa, grupe Ci—Cia-alkoksylowa, grupe C5—Cia-alkilowa, gru#e C5—Cis-alkoksyalkilowa, grupe Cs—CiaHpirydyloalkilowa, grupe Ca—Cia-piry- dyloalkbksylowa, grupe C8—Cia-pirydyloalkoksyal¬ kilowa, grupe C9—Ci4-fenyloalkilowa, grupe C9— 20 Ci4-fenoksyalkilowa, grupe C9—C^fenyloalkoksydo- wa lub grupe Cg—Ci4-fenyloalkoksyalkilowa, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym M, t, R15, Rie, Rn i Zi maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu lito- octowego lub z litoacetonitrylem o ogólnym wzorze LiCHaCJi, w którym Qi ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci obojetnego w srodowisku reakcji roz¬ puszczalnika, w temperaturze od —60°C do —80°C, po czym powstaly zwiazek posredni o ogólnym wzorze 4, w którym M, V R15, K16, Rn, Zi i Qi maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie odwod¬ nieniu i uwodornia sie powstaly zwiazek nienasy¬ cony. 35
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze LiCH2Qi, w którym Qi oznacza grupe o wzorze COOR4, w którym R4 oznacza grupe metylowa lub etylowa, oraz zwia¬ zek o wzorze 3, w którym R15 oznacza grupe me- 40 tylowa lub benzylowa, Ri6 i R17 oznaczaja atomy wodoru, a Zx oznacza grupe metoksylowa, grupe benzyloksylowa, grupe C5—Cia-aikilowa, grupe C5— Ci3-alkoksylowa, grupe C5—^Cw-alkoksyalkilowa, grupe C9—Ci4-fenyloalkilowa lub grupe C9—Ci4-fe- 45 nyloalkoksylowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwadnianie zwiazku o wzorze 4 prowadzi sie pod¬ dajac ten zwiazek reakcji z kwasem metanosulfo- nowym lub ogrzewajac ten zwiazek w obecnosci 50 florisilu w temperaturze 60—1i00oC.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym Zi oznacza grupe o wzorze 51, w którym jeden z podstawników Ri3 i Ri4 oznacza 55 atom wodoru, a drugi oznacza grupe metylowa.141 501 Wzór \ O OR15 Wzór 3 «ffp "^ Wzór 2 CH2ai Wzór 4 Wzór G H -0/?XCH2)3-C6H5 Wzór 7 ¦Wt VVzor 8 Wzór iO \NzOt'\Z H Z W? dr 9 Wzór 13 OR15 Schemat 1 Q OR15 -^ /C00H Wzór 14 HQ CH2Qi OR15 -«CH2)t Wzór!6 (CH2)t Wzór 15 CHQ LiCH2Qi u CH2Q, QR15 ¦(CH2), Wzór 17 (CH2)t Wzór 18CH2Qi OH 141 501 Schemat 1 -dc OCOOR* {CH2) Wzor 19 OrCN Qr-C02R4 (Wzór5,Q=CH2NH2,n=l) (Wzór5,Q=CH2NH2,n=2) CN / ' C00R4 m \ oh (CH2)tWzor 20 (CH2)tWzor23 -(CH2)tWror2 Wzor 22 (Wzór 22) lub (Wzór 19, O^COzRa) (Wzór5,Q=CONR9Rio) (wzór5,Q=CH2NR9R10) (wzór 5, Q=CH2NH2) (wzorS.O^H.NHCORj — (wzór5,Q=CH2NHS02R12) •— (Wzór 5, Q=C(OH)R5R6) (wzór5, Q=CNorCONR9Rio)^(wzór5, Q=COR5) Schemat 2 HO CH2CN OCHAB; CHCN CH2CN OCH2C6H5 CasaH [ j I i.Mq,CH3QH -(CH2)t Wzór24 L_(CH2)tWzor25 I (CH2)»Wzór26 Schemat 3 K ,NHOCH3 O H2 , (wzórSOOiNhj, katalizator" n = 1J -(CH2)tWzó^o l—(CH2)twzor27 I—(CH2)tWzór28 Schemat U141 501 OCOCH 1CH3SO2CI 2.KCN/KJ (CH2),Wzor29 (CH2)tWzór21 (wzór5,Q=C00H, RfH) LAH f (Wzór5,Q=CH2NH2,RrH) (wzór5,Q=CH2NHC0R 11 lub CH2NHS02Ri2) Schemat 5 |"(wzór5, CKEOR*, Rr-H) RsM£lx.„ (Wzór5, Q=C(0H)R5R6, FV R6, Ilah Rr"H) (wtór5,Q-CHzOH,RrHI L(wzór5, Q=CONR9Rio) R9=Rl0= CH3-(wzór5/Q=CHO) R5MgX (wzór5lQ=CH2NR9Rro) (wzór5;Q=CH(0H)R5) (Wzór5 ,OCN)lubWzór21 -(Wzór5,Q= (Wzór 5, Q=COR5)
5. -tetrazolilj Schemat 5 ca. IR6MgX (wzór5,Q=C(OH)R5R6)141 SOI COCHCaCzHs (CH2L cacH3 ' Wzór 30 Wzór 31 O ORi5 O OR15 (CHlrCOOH Wzór32 O 0R,5 CHJrOO Wzór 33 HO CH2 ' 0R,5 LiCH2Qi (CH2)rC=0 Wzor 34 (CH2)C=0 Wzor 35 Schemat 6 CH OR15 (CH^C-O (CH2)rC=0 Wzór38 Wzór 39 Schemat G ca.141 501 HOOC Wzór 40 Wzór 42 Q OH Zi ^t N02 Wzór 44 0 OH COOH Wzór 43 Wzór 45 Wzór 46 OR15 + H2N *-2 Wzór 48 n (CH2)t Br Wzór 47 OR15 coorf LCrLu (CH2)t Wzór 49 Schemat 7 43 ! 0-C (CH2)3C6H5 lVzOf 5/ Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 8, 504/87 Cena 130 zt PL PL
PL1983240989A 1982-03-16 1983-03-11 Method of obtaining novel derivatives of quinoline and indene PL141501B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/358,569 US4476131A (en) 1982-03-16 1982-03-16 Substituted hexahydropyrrolo[1,2-a]-quinolines, hexahydro-1H-pyrido[1,2-a]-q

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL240989A1 PL240989A1 (en) 1984-06-18
PL141501B1 true PL141501B1 (en) 1987-07-31

Family

ID=23410189

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983240989A PL141501B1 (en) 1982-03-16 1983-03-11 Method of obtaining novel derivatives of quinoline and indene
PL1983245846A PL141640B1 (en) 1982-03-16 1983-03-11 Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245846A PL141640B1 (en) 1982-03-16 1983-03-11 Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4476131A (pl)
EP (1) EP0090516B1 (pl)
JP (2) JPS58170724A (pl)
KR (2) KR870001126B1 (pl)
AR (1) AR240936A1 (pl)
AT (1) ATE35544T1 (pl)
AU (1) AU543215B2 (pl)
CA (1) CA1254567A (pl)
CS (1) CS249126B2 (pl)
DD (2) DD210270A5 (pl)
DE (1) DE3377280D1 (pl)
DK (1) DK85183A (pl)
ES (2) ES520630A0 (pl)
FI (1) FI76334C (pl)
GR (1) GR77127B (pl)
HU (1) HU189906B (pl)
IE (1) IE54897B1 (pl)
IL (1) IL68131A (pl)
NO (1) NO162385B (pl)
NZ (1) NZ203577A (pl)
PH (1) PH19998A (pl)
PL (2) PL141501B1 (pl)
PT (1) PT76390B (pl)
RO (2) RO88221B (pl)
SU (1) SU1355130A3 (pl)
YU (2) YU44736B (pl)
ZA (1) ZA831781B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4576964A (en) * 1982-03-16 1986-03-18 Pfizer Inc. Substituted hexahydrobenzo[e]indene and octahydrophenanthrene CNS agents and pharmaceutical compositions thereof
US4670562A (en) * 1985-03-13 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydropyrrolo[1,2-b]isoquinolinedione oximes
US5629345A (en) * 1993-07-23 1997-05-13 Vide Pharmaceuticals Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure
US5965620A (en) * 1993-07-23 1999-10-12 Vide Pharmaceuticals Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure
CA2187257A1 (en) * 1995-10-12 1997-04-13 Enrique Luis Michelotti Aryl-substituted cycloalkanes and cycloalkenes and herbicidal use thereof
CN1075498C (zh) * 1997-05-08 2001-11-28 车庆明 一种查尔酮c甙和它的用途
US6316734B1 (en) 2000-03-07 2001-11-13 3M Innovative Properties Company Flexible circuits with static discharge protection and process for manufacture
ITGE20080051A1 (it) 2008-06-04 2009-12-05 Matteucci Francesco Metodo per la realizzazione di cavi diamantati rinforzati per il taglio di strutture e materiali in acciaio,calcestruzzo,acciaio e calcestruzzo,materiali litoidi o simili e cavo diamantato rinforzato ottenuto mediante tale metodo.
CN112778241A (zh) * 2021-03-09 2021-05-11 中国科学院兰州化学物理研究所 一种四氢呋喃乙酸及其酯类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3045020A (en) * 1962-07-17 x xcooa
FR1490023A (fr) * 1965-08-17 1967-07-28 Sandoz Sa Dérivés de l'isoquinoléine et leur préparation
US4260764A (en) * 1976-12-22 1981-04-07 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
ES527075A0 (es) 1985-04-16
JPH0260653B2 (pl) 1990-12-17
RO88221A (ro) 1985-12-30
KR840004111A (ko) 1984-10-06
ES8504097A1 (es) 1985-04-16
DE3377280D1 (en) 1988-08-11
SU1355130A3 (ru) 1987-11-23
AU1244883A (en) 1983-09-22
FI830857A0 (fi) 1983-03-15
EP0090516A1 (en) 1983-10-05
PT76390A (en) 1983-04-01
FI830857L (fi) 1983-09-17
KR880006969A (ko) 1988-07-25
NZ203577A (en) 1985-09-13
EP0090516B1 (en) 1988-07-06
NO162385B (no) 1989-09-11
KR870001126B1 (ko) 1987-06-09
PL141640B1 (en) 1987-08-31
ZA831781B (en) 1983-11-30
IL68131A (en) 1986-07-31
PL240989A1 (en) 1984-06-18
YU44899B (en) 1991-04-30
ES8503510A1 (es) 1985-03-01
FI76334C (fi) 1988-10-10
HU189906B (en) 1986-08-28
DD210270A5 (de) 1984-06-06
DD219765A5 (de) 1985-03-13
US4476131A (en) 1984-10-09
ATE35544T1 (de) 1988-07-15
GR77127B (pl) 1984-09-07
DK85183D0 (da) 1983-02-24
AR240936A2 (es) 1991-03-27
YU175785A (en) 1986-08-31
AR240936A1 (es) 1991-03-27
RO88221B (ro) 1986-01-02
YU60683A (en) 1986-04-30
PT76390B (en) 1986-02-03
HUT34146A (en) 1985-02-28
CA1254567A (en) 1989-05-23
ES520630A0 (es) 1985-03-01
DK85183A (da) 1983-09-17
AU543215B2 (en) 1985-04-04
JPS58170724A (ja) 1983-10-07
CS249126B2 (en) 1987-03-12
NO830900L (no) 1983-09-19
YU44736B (en) 1991-02-28
PL245846A1 (en) 1984-08-27
PH19998A (en) 1986-08-28
KR880002412B1 (ko) 1988-11-08
IE830559L (en) 1983-09-16
RO85382A (ro) 1984-11-25
RO85382B (ro) 1984-11-30
IE54897B1 (en) 1990-03-14
JPS63183542A (ja) 1988-07-28
IL68131A0 (en) 1983-06-15
FI76334B (fi) 1988-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3420851A (en) Novel dibenzoxepines
US5241065A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
JPH0552309B2 (pl)
DE68922478T2 (de) Pyrazoloisoquinoline-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
US4782058A (en) 1,3,4,6,7,11b-Hexahydro-6-phenyl-2H-pyrazino-(2,1-a)isoquinolines, for anti-histamine or anti-depression treatment
PL141501B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of quinoline and indene
CS228515B2 (en) Method for producing new derivates of 6a,10a-trans-9beta-subst.-amino-1hydroxyoktahydrobenzo/c/quinoline
DK169338B1 (da) Substituerede 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-eddikesyreestere samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
AU624907B2 (en) Aralkylamine compounds
KR870001281B1 (ko) 비사이클릭 벤조 융합된 화합물의 제조방법
US4576964A (en) Substituted hexahydrobenzo[e]indene and octahydrophenanthrene CNS agents and pharmaceutical compositions thereof
DE69430074T2 (de) Analgetische 4-arylisoindolen
AU754638B2 (en) Novel compounds
JPS6016426B2 (ja) 新規なベンゾ〔ｃ〕キノリン類
CA2279293C (en) Hexahydroindenopyridine compounds having antispermatogenic activity
FR2530236A1 (fr) Nouveaux derives aminoalkyl naphtaleniques, leurs sels d&#39;addition d&#39;acide et le procede de preparation ainsi que l&#39;application en therapeutique de ces derives et sels
Clarke et al. A series of hexahydro [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoquinolines as potential neuroleptics
FI69076B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara oktahydro-1h-benso(4,5)furo(3,2-e)isokinolinderivat samt av farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av dessa
US4522946A (en) Dioxy hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2,3-de]isoquinoline derivatives useful as neuroleptic agents
US4775690A (en) Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)indole-1-acetic acids
DE69027482T2 (de) Thieno[3,4-d]azepin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JPH032868B2 (pl)
DE2606789A1 (de) Oxoindanylpropionsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
HU197744B (en) Process for producing acylized pirrolo-isoquinolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Kinnear The Synthesis and Reactions of Deoxyvasicinone and Analogous Compounds