FI69076B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara oktahydro-1h-benso(4,5)furo(3,2-e)isokinolinderivat samt av farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av dessa - Google Patents

Description

• rDl .,, KUULUTUSJULKAISU 69076

•SSrlP lBJ 11 UTLÄGGN,NGSSKR,FT

C (45) -r+.:n L‘ ' i r:12 ]/ :.5 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C 07 D 1*91 /0^+8 SUOMI —FINLAND (21) P»tenttihakemu*— Patentansöknlng 793039 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 01.10.79 (FI) ' ’ (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 01.10.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 03*0^.80

Patentti- ja rekisterihallitus /44} Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 30.08.85

Patent- och registerstyrelsen ' 1 Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 02.10.78 09.07.79 USA(US) 9^δ03δ, 05^7

Toteennäytetty-Styrkt (71) E.l. du Pont de Nemours and Company, 1007 Market Street, Wilmington, Delaware 19898, USA(US) (72) Engelbert Ciganek, Kennett Square, Pennsylvania, USA(US) (74) Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien oktahydro-IH-bentso/^.S/furo-/3*2-e/isokinoliinijohdannaiSten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av fa rmaceut i skt användbara oktahydro-1 H-benso/** ,5/fu ro/3,2-e/-isokinolinderivat samt av farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av dessa

Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti käytettävien kaavan VI mukaisten oktahydro-1H-bentso/3,5/furo/3,2-e7isokinoliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, I1 / N "n | j <vi) R2 R3 69076 jossa kaavassa on -H, _,j Q-alkyyli, -CH2~R6, -C2H4~^)“R7 tai -(CH2)nCN/ jossa n = 1-3, R2 on -H, -OH, C^_2~alkoksi tai alkaanihapon C2_^2~asyylioksi-ryhmä, R0 X 8

Rg on -H tai C.j _g-alkyy li, R^ on fenyyli, -CH=C , Cg_g- R9 sykloalkyyli, 2-tienyyli, 2-furyyli tai 2-tetrahydrofuryyli, R? on C^g-alkyyli, ja

Rg ja Rg ovat toinen toisestaan riippumatta -H tai -CHg.

Kivuntunne on oleellinen reaktio, jolla keho suojautuu vahingoittavia vaikutuksia vastaan. Koska kivuntunne usein jatkuu vielä sen jälkeen, kun oleellinen tarkoitus on saavutettu, on kivuntunnetta syytä poistaa jollakin hoitomenetelmällä. Kivuntunnetta poistavat lääkkeet toimivat eri tavoin: (1) lääkkeet, jotka lievittävät kipua kivun lähdettä käsittelemällä, esimerkiksi glyseryylitrinitraatti anginan hoidossa, (2) tyypiltään ei-narkoottiset, ei-steroidiset, anti-inflamma-toriset ja kuumetta alentavat lääkkeet, jotka voivat toimia osaksi perifeerisesti lievittäen kipua prostaglandiinisyntetaasia inhiboiden tai anti-inflammatorisesti, esimerkiksi aspiriini tai asetamino-fen, ja (3) lääkkeet, jotka vaikuttavat pääasiassa aivoissa tapahtuvaan kipuaistimukseen, esimerkiksi morfiini ja eräät morfiinijohdannaiset.

Kivuntunnetta poistavat aineet luokitellaan käyttötapansa mukaan. Niinpä annetaan lievää kivuntunnetta poistavaa ainetta, jos kipu on luonteeltaan lievää tai keskimääräisen voimakasta. Kun kipu on keskimääräisen ja voimakkaan välillä, annetaan voimakasta kivuntunnetta poistavaa ainetta.

Tärkeimpiä voimakkaita kivuntunnetta poistavia aineita ovat oopiumvalmisteet, puhdistetut alkaloidit (morfiini), puolisynteettiset morfiinimuunnokset (oksimorfoni) ja erilaiset synteettiset morfiinia muistuttavat yhdisteet (fenyylipiperidinorakenteet). Morfiinin itsenä lisäksi laajimmin käytettyjä kivuntunnetta poistavia aineita ovat oksikodoni, oksimorfoni, levorfanoli, metadoni ja petidiini (me-peridiini). Voimakkaita kivuntunnetta poistavia aineita verrataan standardina käytettyyn morfiiniin.

Il 3 69076

Keskushermostossa kipuaistimusta alentavasti toimiva morfiini aiheuttaa uneliaisuutta, hyvänolontunnetta (joskus pahanolontunnetta) ja lamaannuttaa hengitystä. Morfiini ja monet sen sukulaisaineet ovat voimakkaasti riippuvuutta aiheuttavia. Tämä ei tietenkään ole ongelma lyhytaikaisessa kivunhoidossa, mutta muuttuu vakavaksi ongelmaksi pitkäaikaisessa kivunhoidossa.

Koska luonteeltaan narkoottiset kivuntunnetta poistavat aineet myös lamauttavat hengitysjärjestelmää, näiden yhdisteiden yliannostus on erittäin vaarallista. On havaittu, että useat N-allyylijohdannaiset, mm. morfiinin N-allyylijohdannainen (nalorfiini), levorfano-lin N-allyylijohdannainen (levallorfaani) ja oksimorfonin N-allyyli-johdannainen (naloksoni), antagonisoivat tehokkaasti narkoottisten kipuapoistavien aineiden yliannoksia. Kahdella näistä, nalorfiinilla ja levallorfäänillä, on itsellään hieman kipuapoistavaa vaikutusta, mutta naloksoni on puhdas antagonisti vailla todellista kipuapoistavaa vaikutusta. Naloksoni on monipuolinen aine, joka kykenee kääntämään suurehkon narkoottisen ainemäärän vaikutuksen (kivunpoisto mukaan lukien) ja joka antagonisoi meperidiinin oksetusvaikutuksen. Vaikka tällaisten antagonistien on osoitettu vaikuttavan tehokkaasti narkoottisten aineiden yliannosten vastaisesti, ne eivät ole osoittautuneet tehokkaiksi haluttaessa kääntää hengityselimistön lamaantuminen ja samalla säilyttää haluttu kipua poistava vaikutus. Näin ollen olisi erittäin toivottavaa, jos saataisiin aikaan yhdiste, jossa yhdessä ja samassa molekyylissä on merkittävä narkoottinen kipua poistava vaikutus ja narkoottiselle vaikutukselle antagonistinen vaikutus.

Sen jälkeen, kun Lasagna ja Beecher (Lasagna, L. and Beecher, H.K.: The Analgesic Effectiveness of Nalorphine and Nalorphine-Morphine Combinations in Man. J. Pharmacol. Exp. Ther. 112, 356-363, 1954) raportoivat, että antagonisti nalorfiinilla on myös kivuntunnetta poistava vaikutus ihmisessä, käynnistyi laaja-alainen sellaisten agonisti/antagonistiyhdisteiden etsintä, joilla on sekä kivuntunnetta poistavia että narkoottista vaikutusta antagonisoivia ominaisuuksia, ja useita sellaisia kliinisesti hyödyllisiä aineita löydet-tiinkin (pentatsokiini, syklatsokiini, nalbufiini jne.), joilla on pienempi väärinkäyttövaara kuin puhtaasti narkoottisestä vaikuttavilla yhdisteillä. Yleensä (joitakin poikkeuksia lukuun ottamatta), jos ___ τπ ---- 4 69076 N-metyyliryhmä korvataan C2-Cn-homologilla morfiinissa, kodeiinissa tai muissa narkoottisissa aineissa, saadaan aikaan yhdisteitä, joilla on antagonistinen vaikutus ja joiden kivun tunnetta poistava vaikutus joko säilyy tai jää pois, joten näin ollen yksi ja sama kemiallinen sarja saattaa sisältää yhdisteitä, joilla on pelkkä agonistinen vaikutus, yhdistetty agonistinen ja antagonistinen vaikutus tai pelkkä antagonistinen vaikutus (Jaffe, J.H. and Martin, W.R.: Narcotic Analgesics and Antagonists. The Pharmacological Basis of Therapeutics, L.S. Goodman and A. Gilman (eds.), Macmillan Publishing Co., Ind.,

New York, s. 272, 1975).

Georgian’ille myönnetty US-patentti nro 3 015 601 koskee seuraa-vaa rakennekaavaa vastaavia dekahydroisokinoliinijohdannaisia COCH-, I 3 /N \ ($00

R

Näihin kuuluvat esimerkiksi 3-asetyyli-1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahyd-ropyrido/3,4-dL7~4aH-isokarbatsoli ja vastaava 9-metoksianalogi. Tämän ryhmän yhdisteiden mainitaan olevan hyödyllisiä välituotteita luonnon alkaloidien ja hydrokarbatsoleniinien valmistuksessa.

Vielä mielenkiintoisempi on morfiinin valmistusta koskeva työ, jonka Schultz et ai. ovat tehneet /Schultz, A.G. and Lucci, R.D., J.C.S. Chem. Comm., 925 (1976) ja Schultz, A.G., Lucci, R.D., Fu, W.Y., Berger, M.H., Erhardt, S. and Hagmann, W.K., J. Am. Chem. Soc., 100, 2150 (1978)7· Kumpikin edellä mainittu julkaisu käsittelee seu-raavaa reaktiota: CH. CH, I 3 ,3 /N \ w 1 I ^ N -v

fN i I cooc2h, CN I COOC H

/N, /V V- ^ V - W7 0CH3 0 OCH3 o 5 69076

Yhdisteen, jossa on cis-fuusioitunut dihydrofuraanirakenne, selostetaan olevan hyödyllinen välituote morfiinialkaloidien synteesissä, koska se sisältää toiminnallisuuden, joka tarvitaan jäljellä olevan morfiinialkaloideihin kuuluvan hiili-hiilisidoksen muodostamiseen.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan VI mukaisten okta-hydro-1H-bentso£4,57furo£3,2-e7isokinoliinien yleisen rakennekaavan puitteissa on havaittu, että tietyt rakennemuunnokset ovat edullisempia suuremman kivun tunnetta poistavan ja/tai narkoottista vaikutusta antagonisoivan tehokkuutensa vuoksi.

Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa toisistaan riippumatta kaavassa VI

(a) on C^_g-alkyyli tai syklopropyylimetyyli, joista syklo-propyylimetyyli ja C^_^-alkyyli ovat edullisimpia (b) R2 on -OH tai -OCH, joista -OH on edullisin, ja (c) R^ on edullisimmin -H.

Kaikkein edullisin yhdiste on 3-syklopropyylimetyyli-1,2,4 , Aaci, 5,6,7,7a<*-oktahydro-1H-bentso/3,57furo£3,2-e7isokinolin-9-oli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että (a) .%-pyronikarboksiamidiyhdistettä, jonka kaava on R1

CH0CH0NC-Y

/ 0 ( cr dii) *2 jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, paitsi että R2 ei voi olla -OH eikä -OCOCH^ ja R^ ei voi olla -CH2CN eikä R^rlla voi olla kohdassa (c) määriteltyjä merkityksiä, Y on O0 tai \) 6 69076 ja Rg on C^_g-sykloalkyyli tai fenyyli, pidetään välillä 150-500°C olevassa lämpötilassa niin kauan, että molekyylinsisäinen Diels-Alder-reaktio tapahtuu oleellisessa määrin ilman lähtöaineen tai lopputuotteen merkittävää lämpöhajoamista, ja tällöin saadaan välituotteeksi kaavan IV mukainen sykloheksadieenilaktaamiyhdiste, f1

/N ytO

j uv) Ιυχ Jl l R2 r3 jossa R^ ja R£ merkitsevät samaa kuin edellä, paitsi että R2 ei voi olla -OH eikä -OCOCH^ ja R^ ei voi olla -C^CN eikä R^rlla voi olla kohdassa (c) mainittuja merkityksiä, (b) hydrataan katalyyttisesti kohdasta (a) saatu yhdiste neste-faasissa 20-100°C:n lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste: f1

/N^O

^ C s ifvrj) R2 R3 (c) pelkistetään kohdasta (b) saatu yhdiste inertissä liuotti-messa nestefaasissa antamalla sen reagoida kompleksihydriinin kanssa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste: f1

/N

^ L (VI) ¢::0 R2 R3 li 7 69076 ja haluttaessa liittää kaavan VI mukaiseen yhdisteeseen, jossa R^ on /*8 -H, ryhmä -CH2~Rg, jossa Rg on -CH=C^ , 2-tienyyli, 2-furyyli, 2- R9 tetrahydrofuryyli tai -CH2CN, mainitun kaavan VI mukaisen yhdisteen, jossa R.| on -H, annetaan reagoida kaavan X-CH^Rg' mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R,1 on ryhmä -CH=C ' , jossa R0 ja R~ merkitsevät sa- b \ o y R9 maa kuin edellä, tai kaavan X-CH2CN mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on halogenidi, tai kaavan 1^ β—COCl tai ^>C0C1 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin Y on O tai S, minkä jälkeen näin muodostunut yhdiste pelkistetään metallikompleksihydridillä, ja haluttaessa valmistaa kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on -OH, mainitulle kaavan VI mukaiselle yhdisteelle, jossa R2 on C^_2-alkoksi, suoritetaan dealkylointi pyridiinihydrokloridilla tai alka-limetallitiolaatilla, ja haluttaessa valmistaa kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on alkaanihapon C2_^ 2~asyylioksiryhmä, mainitulle kaavan VI mukaiselle yhdisteelle, jossa R2 on -OH, suoritetaan asy-lointi käsittelemällä sitä C2_^2-alkaanihappokloridilla tai -anhydri-dillä.

Seuraava reaktiokaavio esittää yhdisteiden synteesin kokonaisuudessaan:

0 CH-OOOH

(1> 03p=CH?OMe ^L0/ (2) Na0H/H20 R (3) happokäsitt. R2

CH-COOH CH2CH2OH

R2 R2 69076 CH CH-OH _ I ^ ^ / Z' ,<^0 O ciso2-\U/-Me (3) |() N) - ---==^--* 0 / pyridiinissä R2 1 /-Λ CH2CH20S02 ~(C y'\-Me O0 r2 CH2CH20S02-.^O)-Me (4) ΓοΓ Γ nh2Ri ,

No^o / 100°C

R2 οη^ϊ^νι^ t9T>

R2 II

CH2CH2NHR1 (5) fOrV V<\ °

Ov O"1.

11 E2 R, CH CH Nc/0> [OT > ° S S 0 m R2

It 9 69076 f1 CH„CH0NC-C \ r'v-^r o-v o x0 (6) Qy I y kuumennus R2

111 R

I1 ^*2

+C02 IV

/N O

--—H_ (7) Oi -2—>

VA /O -O Pd/C

r °^" f, 2 iv r^N Y°

*^oXJ

*1 R2 V

I ?1

v^O I

On \ '" l^oo -> 006 R, ^ 2 V R2

v ^ VI

10 69076 (1) Wittig-reaktio Tämä menetelmän ensimmäinen reaktio suoritetaan vedettömässä systeemissä nestefaasissa lämpötilassa, joka on välillä 80-160°C. On edullista käyttää vähintään 110°C yläpuolella olevaa lämpötilaa, jotta reaktionopeus olisi tyydyttävä. Jotta reaktio tapahtuisi täydellisesti, käytetään pientä fosforaaniylimäärää. Reaktion tapahduttua seosta keitetään vahvan emäksen kanssa niin, että esteri muuttuu hapon suolaksi, ja sen jälkeen seos uutetaan metyleenikloridillä, niin että trifenyylifosfiinioksidi saadaan poistetuksi. Jäljelle jäänyt ve-sikerros tehdään happamaksi niin, että suola muuttuu hapoksi.

(2) Pelkistys metallihydridillä

Wittig-reaktiossa saatu happo voidaan pelkistää alkoholiksi (I) minkä tahansa metallihydridikompleksin avulla, joita ovat mm. LiAlH^ tai BH^* (CH^) 2^ tai BH^ * tetrahydrofuraani. Erittäin eksoterminen reaktio suoritetaan vedettömässä systeemissä nestefaasissa lämpötilassa, joka on välillä 0-30°C. Boraani on edullinen kompleksi, koska se on halpaa ja sitä on helppo käsitellä turvallisesti. Jotta reaktio tapahtuisi täydellisesti, on edullista käyttää pientä kompleksimäärää. Pelkistetty tuote saadaan helposti talteen, kun uutetaan metyleeni-kloridilla ja liuotin tislataan pois uutteesta korkeavakuumissa.

(3) Reaktio p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa

Reaktiotuotteen hajoamisen välttämiseksi reaktio suoritetaan matalassa lämpötilassa (0-30°C) ja liuottimena käytetään emäksistä yhdistettä, joka poistaa sivutuotteena syntyvän suolahapon. Sopivia liuottimia ovat mm. pyridiini, substituoidut pyridiinit, isokinolii-ni tms. Joskus reaktio tapahtuu täydellisesti muutamassa minuutissa, mutta jääkaapissa reaktioaika saattaa olla useita vuorokausia.

(4) Amiinisubstituutio

Reaktiossa (3) saatuun epäpuhtaaseen tuotteeseen lisätään suuri ylimäärä alkyyliamiinia (R^Nt^)/ jotta vältetään tertiääristen amiinien muodostuminen ja muut sivureaktiot. Reaktio suoritetaan paineessa niin, että lämpötila pysyy välillä 50-150°C. Yleensä reaktioaika lyhenee, jos toimitaan korkeammissa lämpötiloissa.

(5) Amidin valmistus

Vaiheessa (4) saatu amiini muunnetaan halutuksi OC-pyronikarbok-siamidiksi suorittamalla reaktio nestefaasissa 0-30°C:ssa inertissä liuotinsysteemissä amiinin ja sellaisen tuotteen välillä, joka on saatu tionyylikloridin ja joko 3- tai 6-'^-pyronikarboksyylihapon vä-

II

11 69076 sessä reaktiossa. Sopivia liuottimia ovat ei-alkoholiset liuottimet, kuten tetrahydrofuraani, tolueeni ja metyleenikloridi. Reaktiosys-teemissä käytetään myös pyridiiniä emäksenä sitomaan muodostuvaa suolahappoa ja siten välttämään lähtöaineamiinin kuluminen. Jotta reaktionopeus saataisiin edullisemmaksi, on hyvä käyttää pientä pyroni-happokloridiylimäärää. Reagoimaton pyronihappokloridi poistetaan reaktiotuotteesta emäsuutolla.

(6) Molekyylin sisäinen Diels-Alder-reaktio Tämä uusi reaktiovaihe suoritetaan siten, että vaiheessa (5) saatua oi.-pyronikarboksiamidia pidetään välillä 150-500°C olevassa lämpötilassa niin kauan, että Diels-Alder-reaktio tapahtuu riittävässä määrin ilman reagoivan aineen tai reaktiotuotteen merkittävää lämpöhajoamista. Näin ollen hajoamisen välttämiseksi pitää korkeammissa lämpötiloissa käyttää lyhyempiä reaktioaikoja. Reaktio voidaan suorittaa joko neste- tai kaasufaasissa. Nestefaasissa tapahtuvassa reaktiossa reagoiva aine on edullista liuottaa inerttiin liuottimeen, kuten aromaattiseen hiilivetyyn, kloorattuun aromaattiseen hiilivetyyn tai alifaattiseen tai aromaattiseen eetteriin. Välillä 150-300°C olevassa edullisessa reaktiolämpötilassa voidaan reaktio suorittaa nestefaasissa jopa noin yhdessä minuutissa tai se voi kestää useita viikkoja. Jotta vältyttäisiin reagoivan aineen polymeroitumisesta aiheutuvilta häviöiltä, reaktio voidaan suorittaa tyhjöksi pumpatussa teräs- tai lasiastiassa sen jälkeen, kun reagenssista ja/tai rea-genssiliuoksesta on poistettu kaasu perusteellisesti. Reagoivan aineen ei-tovoittua polymeroitumista voidaan myös vähentää käyttämällä vapaiden radikaalien polymeroitumisen inhibiittoria, kuten fenotiat-siinia. On edullista suorittaa reaktio palautusjäähdyttämällä laimeata (noin 0,5 - 1 paino-%) 1,2,4-triklooribentseeniin tehtyä liuosta typpiatmosfäärissä niin kauan, että Diels-Alder-tuotetta syntyy oleellisessa määrin. Tämän edullisen menetelmän reaktioaika riippuu substituentin R^ luonteesta. Reaktio voidaan myös suorittaa tislaamalla reagoiva aine 300-500°C:ssa vakuumissa lämmönvaihtoväliai-neen, kuten kvartsilastuilla täytetyn kuuman kvartsiputken läpi.

(7) Sykloheksadieenirenkaan pelkistys

Vaiheen (6) reaktiotuotteen sykloheksadieenirengas pelkistetään tavanomaisella katalyyttisellä hydrauksella nestefaasissa 20-100°C: ssa. Voidaan käyttää tavanomaisia hydrauskatalyyttejä, kuten Raney- ___- -........ il. _ 12 69076 nikkeliä, platinaa tai palladiumia, jotka voivat olla sopivissa kantimissa. Reaktio suoritetaan vety-ylimäärällä melko miedoissa lämpötila- ja paineolosuhteissa, jotta vain heksadieenirengas pelkistyy ja bentseenirenkaan pelkistymiseltä vältytään.

(8) Laktaamin pelkistys amiiniksi

Kuten reaktiossa (2), tarvitaan myös laktaamivälituotteen pelkistyksessä amiiniksi metallihydridikompleksia, kuten LiAlH^ tai BH^*(CH^)2^ tai BH^·tetrahydrofuraani. Jotta saavutettaisiin tyydyttävä reaktionopeus, reaktio pitäisi suorittaa nestefaasissa vähintään noin 50°C:ssa. Liuotinpalautusjäähdytys on edullinen reaktionsuori-tustapa. Tällöin reaktio tapahtuu käytännöllisesti katsoen liuottimen kiehumispisteessä. Jos käytetään metallihydridikompleksia, kuten BH^/tetrahydrofuraani/metyylisulfidi, kompleksi hajotetaan reaktion päätyttyä kuumentamalla reaktiosysteemiä hapon, mielellään orgaanisen hapon, kuten etikkahapon, läsnäollessa.

Edellä kuvatun reaktiojärjestyksen muunnelmassa, joka on edullinen ryhmän ollessa vety, karbometoksimetyleenitrifenyylifosforaani korvataan syanometyleenitrifenyylifosforaanilla ja vaiheen (1) reaktiotuote voidaan pelkistää suoraan LiAlH^rllä reaktiotuotteeksi (II), jolloin vältytään reaktiolta (3) ja (4).

Amiini (R^ = H) voidaan muuntaa sekundaariseksi amiiniksi alky-loimalla tai asyloimalla ja sen jälkeen pelkistämällä (ks. esimerkki 4b) : o ch2cn (1a) 0 P=CHCN ,^V\

J

R0 R

2 λ2 ch2cn ch0ch2nhr1 ^ ^5 R2 R2 R^H)

Seuraavasa taulukossa on lueteltu joitakin esimerkkiyhdisteitä, jotka voidaan valmistaa edellä kuvatuilla menetelmillä, ja joiden valmistusta selostetaan esimerkeissä.

69076 13 fi .N.

ftp R2 R3 R1 -2 -3 -CH3 -h -h

-CH3 ~0CH3 -H

-CH3 -oh -h

-CH-< "0CH3 'H

-ch2-<3 -oh -h

-CHj-0 _0CH3 _H

-C!^-0 -OH -H

-CH2CIi£H3 -OH -H

-ch2ch2©-ch3 -OH -h

-ch2-<J> -och3 -H

-CH2CH2©-C1 -oh -h

-0Η2-Ο -°C2H5 'H

-H -OCH3 -H

-H ~OC2H5 *h

-ch2ch=ch2 -och3 -H

“CH2“Q "OOH, - H

-CHa-f} -°c»3 -"

-CH2CH2CN -0CH3 -H

-Cil3 “OC2H5 “ H

-CH2<] -OCOC3H7 - H

14 69076 -1 -2 -3

-CH0<! -OCH, -H

t* O

-(ch2)5ch3 -ococh3 -H

-CH(CH3)CH2CH3 -OCO(CH2)1qCH3 -h

-CH2CN -°ch3 -H

-(CH2)3CN -och3 -h -CH2CH2-^>-CH (CH3) 2 -OCH3 -h

-CH2CH^(Q>-F -°ch3 -H

-CH-,CH=C (CH_) ^ -OCH-j -H

z 3 z 3

-ch2ch=cci2 -och3 -H

-CH2CH=CHCH3 “0CH3 -H

-ch2-c=ch -och3 -h

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden faramseuttises-ti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat edullisia vesiliukoisuutensa ansiosta, ja tällaisia fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ovat alalla tavanomaisesti tunnetut suolat, kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit, sitraatit, tartraatit, maleaatit. Yhdisteiden biologinen aktiivisuus ilmenee seuraavista kokeista.

Kivuntunnetta poistavan vaikutuksen testaus

Standardikoe, jolla tämän ryhmän yhdisteiden kivuntunnetta poistava vaikutus voidaan saada selville ja suorittaa vertailuja, ja jolla on hyvä vertailukelpoisuus ihmisessä ilmenevään vaikutukseen, on fenyylikinonivääntelehtimiskoe, josta Siegmund, et ai., Proc. Soc.

Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957) ovat esittäneet muunnelman. 1-%:iseen "methocer0'"-liuokseen suspendoitua koeyhdistettä annettiin suun kautta valkoisille naarashiirille, joita oli pidetty paastolla. (17-21 tuntia), ja kaksoissokkokoetta kohti käytettiin 5-20 eläintä. Fenyy-likinonin vesiliuosta (0,01 % fenyyli-p-bentsokinonia) injektoitiin vatsaontelonsisäisesti 24 minuutin kuluttua käyttämällä 0,20 ml hiirtä kohti. Kun koeyhdisteen antamisesta suun kautta oli kulunut 30 minuuttia, hiiriä tarkkailtiin 10 minuuttia mahdollisten venytys- ja vääntelehtimisoireiden havaitsemiseksi, jotka ovat luonteenomaisia fenyylikinonin aiheuttamalle kivulle. Annos, joka tehosi kivuntunnetta lievittävästi 50 %:iin hiiristä (ED^q), laskettiin siirtyvän keskiarvon menetelmällä /Thompson, W.R., Bact. Rev. 1 1 , 1 15-145 (194 7)_7 - 15 69076

Narkoottiset kivuntunnetta poistavat aineet aiheuttavat hiirillä hännän ohentumisen ja taipumisen (90° tai enemmän), mikä viittaa selkäytimen stimulaatioon. Muut kivuntunnetta poistavat aineet, narkoottisen vaikutuksen antagonistit mukaan luettuina, eivät saa aikaan tätä Straub'in häntäreaktiota.

Käytetty menetelmä on muunnos menetelmästä Shemano, I., ja Wen-del, H., Tox. Appi. Pharm., 6, 334-9 (1964). Naaraspuolisille CF^S-hiirille (18-21 g), 10-20 hiirtä/annos, intuboitiin logaritmisen asteikon mukaiset määrät kivuntunnetta poistavaa ainetta metyylisellu-loosan 1-%:isessa vesiliuoksessa. Positiivinen Straub'in häntäreaktio merkittiin muistiin, jos häntä ojentui 90° tai enemmän viiden sekunnin ajaksi 24 minuutin kuluessa annoksen antamisesta. Straub'in hän-täreaktion EDj.q laskettiin siirtyvän keskiarvon menetelmällä /Thompson, W.R., Bact. Rev., 11, 115-145 (1947)J.

Tunnetut narkoottisen vaikutuksen antagonistit, kuten naloksoni ja nalorfiini, estävät Straub'in häntäreaktion hiirillä, joka aiheutuisi erittäin suuressa määrin riippuvuutta aiheuttavasta agonistis-ta, kuten morfiinista fil. Blumberg, H.B. Dayton and P.S. Wolf, The Pharmacologist, 10 189 (1968)_7. Tämä ominaisuus on narkoottisen vaikutuksen antagonistien peruste hiirikokeissa.

Naaraspuolisiin CF^S-hiiriin (paastolla 17-21 tuntia), 5 kpl/an-nos, injektoitiin koeyhdistettä suun kautta tai ihonalaisesti 0,67, 2, 6, 18, 54 ja 162 mg/kg tai muu sopiva annos 0,20 ml:ssa 1-%:ista fi) "methocel^-liuosta hiirtä kohti. Viiden minuutin kuluttua annettiin kullekin hiirelle vatsaontelonsisäisesti 30 mg/kg morfiinisulfaattia 0,20 ml:ssa 1-%:ista "methocel^"-liuosta, ja 10 minuutin kuluttua tästä alettiin hiiriä tarkkailla viiden minuutin ajan mahdollisen Straub'in häntäreaktion havaitsemiseksi. 90° Straub'in häntäreaktion estyminen tämän viiden minuutin havaintojakson aikana katsottiin merkiksi narkoottisen vaikutuksen antagonismista.

Koetulokset on esitetty taulukossa 1. Suurin osa yhdisteistä osoittautui kivuntunnetta poistaviksi hiirille tehdyssä antifenyyli-kinonikokeessa ja vain harva aiheutti Straub'in häntäreaktion. Suurin osa oli myös antagonisteja hiirille tehdyssä Straub'in häntäreaktiota torjuvassa kokeessa.

16

Taulukko 1 69076 R1 2^Ν3γ 0c6 & 5 7' ED50 --1---;-;-

StrauVin Straub'm häntäreaktion häntäre- vastavaikutus vatsaon-l)aktio telonsis. (i.p.)

Esim. , - * p.o. ihonalaisesti (s.c.) n : o__R__R~____ 1 Me H 14. >81.

2 Me OMe 9.8 >135. 10.1 (i.p.) 3 Me OH 3.5 >135. 0.27 (s.c.) 3 Me OH 2.1 >135 0.14 (s.c.) (-) iscneeri 3 Me CH 61 >135 3.3 (s.c.) (+) isomeeri 4 ch2< OMe 19.7 >135. 0.31 (i.p.) 5 cH2<3 OH 0.75 >81. 0.006 (s.c.) 7 CH2-0 OH 81. >81. 0.64 (i.p.) j Mor- 3.0 48.

fiini Pentau-spkii - ni 0 56. >135. 4.0 (s.c.) 9 CH2<d 0CCH- 0.75 >135· 0-005 (s.c.) 10 -CH2-@ OMe 48. >81. 48. (s.c.) 11 -CH2-@ OH 29. >81. 1.2 (s.c.) 12 H OMe 47. >81.

13 H OH 15. >135. >27. (s.c.) 14a C2H5 OMe 63. >135. 0.71 (s.c.) 14b C2H5 OH 135. >135. 0.028 (s.c.) 15 CH2CH=CH2 OMe 62. >135. 0.30 (s.c.) 16 CH2CH=CH2 OH 81. >81. 0.03 (s.c.) 17 CH2CH=Ofe2 OMe 18.7 >135. 7.8 (s.c.) 18 CH2CH=CMe2 OH 10.8 32. >27. (s.c.) 19 CH2CH2CHMe? OH 33. >135. 0.64 (s.c.) 17 69076

Taulukko 1 (jatkoa) " I I [EDso I__~

Straub'in häntäreaktion Anti- Straub'in vastavaikutus vatsaon-Esim. . 2 PQW.. häntäreak- telonsis. (i.p.) n:o R p,o. 1 tio p.o. ihonalaisesti (s.c.) 20 CH2CN OMe 26 >135 >27 (s.c) 21 C3H? OMe 78. >135. 0,08 (s.c.) 22 C3H7 OH 112. >135. 0,008 (s.c.) 23 C4H9 OMe 33. >135. 0,82 (s.c.) 24 C4H9 OH 23. >135. 0,032 (s.c.) 25 C5H11 0Me 6'2 57‘ >27 (s,c) 26 C5H-n 0H 5,3 37. >27 (s-c-> 27 CtH,- OMe 7. 25. >27 (s.c.)

b I J

28 C6H13 0h 2,9 26· 29 C8H17 0Me 7,2 - >27 (s-c·) 30 C8H77 0H 4,2 54* 31 CH2CHMe2 OMe 94. >135. 0,24 (s.c.) 32 CH2CHMe2 OH 63. >135. 0,03 (s.c.) 33 CH2-<§} OMe 135. >135.

34 CH2-(s) OH 23. >135. >27 (s.c.) 35 -CH2CH^5)Me OMe 1,7 52. 56. (s.c.) 36 -CH2CH^S>Me OH 0,67 39. >81 (s.c.) 37 ch2-^? 0Me 84‘ >135.. 12 (s.c.) 38 -CH2-^ OH 108. >135. 7,2 (s.c.) 39 ch2Q OOH 3 16,7 - 4,7 (s.c.) 40 0Η2\? 0H 11,8 " 0,19 (s.c.) 41 CH J~) OMe 48. >135. >27 (s.C.) 42 CH2'^ 0H 108· >135.

4 3 CH2"<] h 5* “ 6,5 (s.c.) 44 CH,CH CH CNOMe 7,1 1 (s.c) 45 CH? -<1 OMe 26, - 0,19 (s.c.)

Fenyylikinonivääntelehtimisen vastavaikutus (p.o.) is 69076

Edellä oleva kivuntunteen poistoa koskeva aineisto osoittaa, että useimmat kaavan VI mukaisista yhdisteistä ovat voimakkaampia kuin pentatsokiini, ja varsinkin esimerkin 5 yhdisteen voimakkuus on moninkertainen morfiinin voimakkuuteen verrattuna, jota pidetään voimakkaiden kivuntunnetta poistavien aineiden standardina. Toisaalta hyvin korkeat Straub'in häntäreaktion ED^Q-arvot osoittavat, että on hyvin epätodennäköistä, että kaavan VI mukaiset yhdisteet olisivat riippuvuutta aiheuttavia. Lisäksi Straub1in häntäreaktion vastavaikutusta mittaava koe osoittaa, että suurimmalla osalla näistä yhdisteitä on hyvin suuri narkoottista vaikutusta antagonisoiva kyky. Näin ollen kaavan VI mukaisille yhdisteille on ominaista nopea vaikutuksen alkaminen, suuri voimakkuus suun kautta annettuina ja kyky lievittää syvällä olevista tekijöistä aiheutuvaa kipua. Lisäksi yhdisteistä suurimman osan kohdalla on väärinkäyttöalttius erittäin pieni tai olematon. Lisäksi sellaiset kaavan VI mukaiset yhdisteet, jotka ovat puhtaita narkoottisen vaikutuksen antagonisteja, esim. esimerkin 10 yhdiste, ovat hyödyllisiä narkoottisten aineiden yliannostuksen hoidossa .

Kaavan VI mukaisia kivuntunnetta poistavia aineita ja narkoottisen vaikutuksen antagonisteja voidaan antaa kivunhoitotarkoitukses-sa millä tahansa sellaisella tavalla, joka aiheuttaa vaikuttavan aineen yhteyden vaikuttavan aineen vaikutuskohtaan nisäkkään kehossa. Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös narkoottisten aineiden vaikutuksen lievittämistarkoituksessa. Ne voidaan antaa millä tahansa tavanomaisella tavalla, joita on käytössä farmaseuttisten aineiden antoa varten; joko yksittäisinä terapeuttisina aineina tai muiden terapeuttisten aineiden kanssa. Yhdisteet voidaan antaa sellaisinaan, mutta yleensä ne annetaan farmaseuttisen kantimen yhteydessä, joka valitaan antotavan ja tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaan .

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet annetaan suun kautta annoksina, jotka ovat välillä noin 0,01-100 mg/kg, mielellään välillä 0,05-25 mg/kg ja mieluiten välillä 0,10-10 mg/kg. Yhdisteet voidaan antaa myös parenteraalisesti. Hyödyllisen ihmiselle suun kautta annettavan vuorokausiannoksen arvioidaan olevan välillä 10-200 mg. Tyypillinen annosmuoto voisi olla kapseli tai puristettu tabletti, joka sisältää 2,5-10 mg vaikuttavaa aineosaa, ja joka annetaan 1-4 kertaa vuorokaudessa.

n 19 69076

Vaikuttava aineosa voidaan antaa suun kautta kiinteässä annos-muodossa, kuten kapseleina, tabletteina tai jauheina, nestemäisessä annosmuodossa, kuten eliksiireinä, siirappeina tai suspensioina, tai se voidaan antaa myös ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta steriilissä nestemäisessä annosmuodossa.

Keksinnön mukaisia valmistusmenetelmiä ja menetelmien mukaisesti valmistettujen yhdisteiden käyttö valaistaan seuraavissa esimerkeissä, joissa prosentit ovat painoprosentteja ellei toisin ilmoiteta ja lämpötilat Celsius-asteita. Esimerkkien yhdisteet ovat edullisemmin trans- kuin cis-konfiguraatiossa vastaten esimerkissä 5 määriteltyä tilannetta.

Näissä molekyyleissä optiset d- ja 1-isomeerit esiintyvät ra-seemisina seoksina, jotka voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, 1962, s.

21). Morfiinin absoluuttista konfiguraatiota vastaavat optiset isomeerit ovat aktiivisempia ja sen vuoksi edullisia. Vastaavasti, jos yhdisteissä on 7-hydroksyyliryhmä, /^-isomeerit, joilla on sama ste-reokemia furaanirenkaan suhteen kuin morfiinissa, ovat edullisia.

Esimerkki 1 3-metyyli-2,3,4,4aoi, 5,6,7,7ad-oktahydro-lH-bentso/4,57furo-£2,2-e7isokinoliini (VI, = Me, = H) (a) 3-bentsofuraanietanoli (I, R£ = H)

Seosta, jossa oli 71,1 g 3-bentsofuranonia £b.C. Schroeder, P.O. Corcoran, C.A. Holden, M.C. Mulligan, J. Org. Chem., 27, 586 (1962)_7, 210 g karbometoksimetyleenitrifenyy 1 ifosforaania ja 300 ml tolueenia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kahdeksan tuntia. Liuotin poistettiin ja jäännös sekoitettiin eetteriin ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännöstä kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia seoksessa, jossa oli 300 ml metanolia ja 300 ml 15 % nat-riumhydroksidiliuosta. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla. Kun vesikerros tehtiin happameksi ja uutettiin metyleenikloridilla, saatiin 88,3 g epäpuhdasta 3-bentsofuraanietikkahappoa. Tuote liuotettiin 500 ml:aan tetra-hydrofuraania ja lisättiin 50 g boraanimetyylisulfidikompleksia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli ja ylimääräinen reagenssi tuhottiin lisäämällä hitaasti 100 ml väkevää suolahappoa. Seos tehtiin emäksiseksi, uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla ja tuote 20 69076 tislattiin (hauteen lämpötila 110°C, paine 1 mikroni), jolloin saatiin 65,8 g (76 %) 3-bentsofuraanietanolia. NMR-spektri (CDCl.j) T2,3- 3,0 (m, 5); 6,2 (t, J = 6 Hz, 2); 7,1 (t, J = 6 Hz, 2) ja 7,3 (s, 1).

(b) N-metyyli-3-bentsofuraanietyyliamiini (II, = Me, R^ = H)

Liuosta, jossa oli 5,03 g 3-bentsofuraanietanolia ja 8 g p-to- lueenisulfonyylikloridia 20 ml:ssa pyridiiniä, pidettiin jääkaapissa yksi viikko. Suurin osa pyridiinistä poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin eetteriin ja pestiin perättäisesti 5-%:isella suolahapolla, vedellä ja 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin. Kun liuotin poistettiin, saatiin 5,93 g epäpuhdasta 3-bent-sofuraanietanoli-p-tolueenisulfonaattia, jota kuumennettiin neljä tuntia 100°C:ssa seoksessa, jossa oli 8 g metyyliamiinia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seos väkevöitiin, tehtiin emäksiseksi natriumhyd-roksidin vesiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla. Kun näin saatu amiini tislattiin (haude 120°C, paine 0,5 mikronia), saatiin 3,17 g (59 %) N-metyyli-3-bentsofuraanietyyliamiinia. NMR-spektri (¢0013):^2,4-3,0 (m, 5); 7,2 (s, 4); 7,6 (s, 3) ja 9,0 (s, 1).

(c) N- (3-bentsofuraanietyyli) -N-metyyli-6-ot-pyronikarboksiamidi (III, R1 = Me, R2 = H)

Seosta, jossa oli 1,05 g 6-°»—pyronikarboksyylihappoa /R.H.

Wiley And A.J. Hart, J. Am. Chem. Soc. 76, 1942 (1954).7, 7 ml tionyy-likloridia ja yksi tippa dimetyyliformamidia, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 20 minuuttia. Ylimääräinen reagenssi poistettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin tolueeniin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös (6-pyronikarbonyylikloridi) liuotettiin 3 ml:aan mety-leenikloridia ja liuos lisättiin hitaasti sekoituksen alaiseen seokseen, jossa oli 1,34 g N-metyyli-3-bentsofuraanietyyliamiinia, 2 ml pyridiiniä ja 3 ml metyleenikloridia, ja lämpötila pidettiin samalla alle 20°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti, lisättiin tolueenia ja tolueeniliuos pestiin perättäisesti 10-%^sella suolahapolla, vedellä ja 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella. Kun liuotin poistettiin, saatiin 2,04 g (91 %) tuotetta III (R^ = Me, R2 = H) , NMR-spektri (00013):^2,2-4,0 (m, 8); 6,3 (t, J = 7 Hz, hajoamista, 2); 7,0 (s, 3) ja 7,1 (t, J = 7 Hz, hajoamista, 2).

(d) 3-metyyli-2,3-dihydro-1H-bentso74,57furo7-3,2-e7isokinolin-4^7aIi7-oni (IV, R1 = Me, R2 = H) li 21 69076

Liuoksesta, joka sisälsi 1,72 g yhdistettä III (R^ = Me, R2 = H) 50 ml:ssa tolueenia, poistettiin happi ja sitä kuumennettiin kahdeksan tuntia 225°C:ssa tiiviisti suljetussa lasiputkessa, johon oli imetty tyhjiö. Kun liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin tolueenista, saatiin 0,66 g yhdistettä IV (R1 = Me, R2 = H), joka sisälsi noin 20 % epäpuhtauksia (osa oli tolueenia). 220 MHz NMR-spekt-ri (CDC13): ^2,5-3,5 (m + d, J = 6 Hz, 5); 4,0 (d/d/d, J = 10/6/2 Hz, 1); 4,2 (d/d, J = 10/3 Hz, 1); 4,6 (kapea t, Jn2 Hz, 1); 6,5 (t/d, J = 13/4 Hz, 1); 6,8 (d/d/d, J = 13/6/2 Hz, 1); 6,9 (s, 3); 7,8 (t/d, J = 13/6 Hz, 1) ja 8,1 (d/d/d, J = 14/4L2 Hz, 1).

(e) 3-metyyli-2,3,5,6,7,7a<*-heksahydro-1H-bentso/3,57furo-/l,2-e7isokinolin-4/ac^H_7-oni (V, R^ = Me, R2 = H)

Liuosta, jossa oli 0,76 g yhdistettä IV (R^ = Me, R2 = H) tet-rahydrofuraanissa, sekoitettiin vedyssä palladium/hiilikatalyytin läsnäollessa, kunnes kaksoissidosten tyydyttyminen oli tapahtunut täydellisesti. Kun seos suodatettiin ja liuotin poistettiin, saatiin 0,72 g yhdistettä V (R^ = Me, R2 = H), jonka puhtausaste oli noin 90 %. 220 MHz NMR-spektri (CDCl3>:Γ2,8-3,3 (m, 4); 5,6 (d/d, J = 8/6 Hz, 1); 7,1 (s, 3) ja 6,5-8,9 (m, 11).

(f) 3-metyyli-2,3,4-4aot, 5,6,7,7aö^-oktahydro-1H-bentso/’4,5_7furo-/3,2-e7isokinoliini (VI, R^ = Me, R2 = H)

Seosta, jossa oli 0,72 g epäpuhdasta yhdistettä V (R^ = Me, R2 = H), 7 ml tetrahydrofuraania ja 0,7 ml boraanimetyylisulfidikomp-leksia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Seos jäähdytettiin ja ylimääräinen boraani tuhottiin lisäämällä hitaasti väkevää suolahappoa ja sen jälkeen seos tehtiin emäksiseksi ja uutettiin metylee-nikloridilla. Liuotin poistettiin ja saatua tuotejäännöstä kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia etikkahapon (5 ml) kanssa. Tuote jakautui neutraaliin ja emäksiseen jakeeseen tolueenin ja laimean suolahapon avulla, ja kun emäksinen jae, joka otettiin talteen happo-liuoksesta natriumhydroksidin ja metyleenikloridin avulla, sublimoitiin (0,5 mikronia, haude 120-140°C), saatiin 0,24 g yhdistettä VI (R1 = Me, R2 = H). 220 MHz NMR-spektri (CDC13):Ύ2,6 (d/d, J = 8/2 Hz, 1)? 2,9 (t/d, 8/2 Hz, 1); 3,2 (m, 2); 5,7 (vino tripletti, Jps5 Hz); 7,7 (s, 3) ja 7-9 (m, 13).

69076

Esimerkki 2 9-metoksi-3-metyyli-2,3,4,4a<*, 5,6,7,7aA-oktahydro-1 H-bentso-£A,57furo/3,2-^7isokinoliini (VI, = Me, R2 = OMe) (a) 7-metoksi-3-bentsofuraanietanoli (I, R2 = MeO) 7-metoksi-3-bentsofuranoni (valmistettu metyyli-o-vanillaatis- ta esimerkissä 1a mainitun kirjallisuusviitteen mukaisesti) muunnettiin 7-metoksi-3-bentsofuraanietanoliksi esimerkissä 1a kuvatulla tavalla. Ylitislauksella (haude 140-180°C, paine 0,5 mikronia) saadulla tuotteella, jonka kokonaissaanto oli 79 %, oli seuraava NMR-spektri (CDCl^) : T 2,7 (kapea m, 1); 3,1-3,6 (m, 3); 6,2-6,6 (s + t, J = 6,5Hz + leveä s, 6) ja 7,4 (t, J = 6,5 Hz, 2).

(b) 7-metoksi-N-metyyli-3-bentsofuraanietyyliamiini (II, R^ =

Me, R2 = MeO) saatiin 75 % kokonaissaannolla 7-metoksi-3-bentsofuraa-nietanolista esimerkissä 1b kuvatulla tavalla. NMR-spektri (CDCl^): T2,3 (kapea m, 1)? 2,5-3,1 (m, 3); 5,8 (s, 3); 6,9 (kapea m, 4); 7,3 (s, 3) ja 8,0 (s, 1).

(c) 9-metoksi-3-metyyli-2,3-dihydro-1H-bentso/l,5_7furo£3,2-eJ-isokinolin-4/7aH7_oni (IV, R^ = Me, R3 = MeO) 7-metoksi-N-metyyli-3-bentsofuraanietyyliamiini käsiteltiin 6-<*-pyronikarbonyylikloridilla esimerkissä 1c kuvatulla tavalla ja näin saatua N- (9-metoksi-3-bentsofuraanietyyli) -N-metyyli-6-<*-pyroni-karboksamidia (III, R^ = Me, R2 = MeO) kuumennettiin tolueeniliuok-sessa 215°C:ssa 12 tuntia esimerkissä 1d kuvatulla tavalla. Kun kiteytettiin tolueenista, saatiin yhdiste IV (R^ = Me, R2 =MeO) 20 % kokonaissaannolla, sp. 175-176°C (kuivatusolosuhteet 110°C/1 mikroni). 220 MHz NMR-spektri (0001.^):^3,1 (d, J = 6 Hz, 1); 3,3-3,5 (m, 2); 3,6 (d/d, J = 6,5/2,5 Hz, 1); 4,1 (d/d/d, J = 10/6/2 Hz, 1); 4,3 (d/d, J = 10/2 Hz, 1); 4,7 (kapea m, 1); 6,3 (s, 3); (t/d, J = 12,5/4 Hz, 1); 6,9 (d/d/d, J = 12,5/6/2 Hz, 1); 7,7 (s, 3); 8,0 (t/d, J = 12,5/6 Hz, 1) ja 8,3 (d/d/d, J = 12,5/4/2 Hz).

Analyysi: C17H17N03 laskettu: C 72,06 H 6,05 N 4,94 löydetty: C 71,60 H 5,98 N 4,90 (d) 9-metoksi-3-metyyli-2,3,4,4aot, 5,6, 7,7aΛ'-oktahydro-1H-bent-soZ¾ , 5_7furo/f3,2_7isokinoliini (VI, R^ = Me, R2 = MeO)

Kun yhdiste IV (R^ = Me, R3 = MeO) hydrattiin katalyyttisesti esimerkin 1 mukaisesti, saatiin 9-metoksi-3-metyyli-2,3,5,6,7,7acc- 23 690 7 6 heksahydro-lH-bentso/3,5_7furo£3,2-e7isokinolin-4/“4accH7-oni (VI, R^ -Me, R2 = MeO). 220 MHz NMR-spektri (CDC13>:T2,9-3,1 (m, 2); 3,2-3,4 (m, 1); 5,3 (d/d, J = 8/6 Hz, 1); 5,9 (s, 3); 6,8 (s, 3) ja 6,4-8,7 (m, 11).

Spektristä ilmeni myös, että läsnä oli noin 10 % epäpuhtautta. Kun pelkistettiin boraanimetyylisulfidillä esimerkissä 1f kuvatulla tavalla ja sublimoitiin (haude 160°C, paine 0,5 mikronia), saatiin yhdiste VI (R.j = Me, R9 = MeO) 69 % kokonaissaannolla, sp. 63-64°C. Massaspektri: m/e laskettu 273,1728, löydetty 273,1716. 220 MHz NMR-spektri (CDC13):T2,9 (m, 1); 3,3 (, 2); 5,6 (t, J = 5,5 Hz, 1); 6,2 (s, 3); 7,6 (s, 3) ja 6,2-9,0 (m, 13).

Spektristä ilmeni myös, että läsnä oli noin 10 % epäpuhtautta.

Analyysi: C-]7H23N02 laskettu: C 74, 69 H 8,48 N 5,12 löydetty: C 74,79 H 8,30 N 5,40

Esimerkki 3 3-metyyli-2,3,4,4ao^, 5,6,7,7acfr-oktahydro-1H-bentso£4,5_7furo-/3,2-e7isokinolin-9-oli (VI, R1 = Me, R2 = OH)

Seosta, jossa oli 1,09 g yhdistettä VI (R^ = OMe, R2 = Me, esimerkki 2d) ja 2,3 g pyridiinihydrokloridia, pidettiin 4 tuntia öljy-hauteella 190°C:ssa. Kun jäähtyneeseen seokseen sekoitettiin natrium-karbonaatin vesiliuosta ja metyleenikloridia, orgaaninen faasi kuivattiin, liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin 95 % etanolista (15 ml), saatiin 0,60 g (58 %) yhdistettä VI (R^ = Me, R2 = OH), sp. 218-220°C. Massaspektri: m/e laskettu 259,1572, löydetty 259,1561. Analyysi: C^gH21N02 laskettu: C 74,10 H 8,16 N 5,40 löydetty: C 74,28 H 7,93 N 5,63

Kun lisättiin 8,60 g yhdistettä VI (R^ = Me, R2 = H) kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi 12,82 g d-dibentsoyyliviinihappoa 100 ml:ssa etanolia, saatiin jäähdytyksen jälkeen 4,33 g sakkaa. Se muunnettiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella vapaaksi emäkseksi. Kun kiteytettiin etanolin 90 % vesiliuoksesta, saatiin yhdisteen VI (+)-isomeeri (R1 = Me, R2 = H), sp. 163-164°C &JO = +53,2° (c = 1,01 kloroformissa) . Kun edellä saadut emäliuokset muunnettiin vapaaksi emäkseksi, joka sen jälkeen käsiteltiin 1-dibentsoyyliviinihapolla edellä kuvatulla tavalla, saatiin yhdisteen VI (-)-isomeeri (R^ = Me, R2 = H), sp. 163-164°C, &JO = -51,9°.

69076

Esimerkki 4 3-syklopropyylimetyyli-9-metoksi-2,3,4,4ac*, 5,6,7,7ac^oktahyd-ro-1H-bentso/”4,^furo/S,3-e7isokinoliini (VI, R1 = CH2-<C3 , R2 = MeO) (a) 7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiini (II, R1 = H, R2 =

MeO)

Seosta, jossa oli 26,7 g 7-metoksi-3-bentsofuraanietanolin to-sylaattia (esimerkki 2a), joka oli valmistettu esimerkissä 1b kuvatulla tavalla, 300 ml tetrahydrofuraania ja 100 g ammoniakkia, kuumennettiin paineastiassa neljä tuntia 100°C:ssa. Epäpuhdas tuote jaettiin emäksiseen ja neutraaliin jakeeseen, ja kun emäksinen jae tislattiin (haude 170°C, paine 1 mikroni), saatiin 11,2 g (76 %) 7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiinia, NMR-spektri (CDC13):T2,6 (s, 1); 2,9-3,4 (m, 3); 6,1 (s, 3); 6,9-7,5 (m, 4) ja 8,9 (s, 2).

(b) N-syklopropyylimetyyli-7-metoksi-3-bentsofuraanietyy1rämiini (II, R1 = CH2-<] , R2 = MeO)

Seokseen, jossa oli 10,27 g 7-metoksi-3-bentsofuraanietyyli-amiinia, 60 ml metyleenikloridia ja 60 ml natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta, lisättiin samalla jäähdyttäen 8 ml syklopropaanikarbonyy-likloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli; kahden tunnin kuluttua lisättiin vielä 2 ml syklopropaanikarbonyylikloridia. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin ja jäännöstä kuummennet-tiin palautusjäähdyttäen litiumalumiinihydridin (3,5 g) kanssa tetra-hydrofuraanissa kuusi tuntia. Jäähdytyksen alaisena lisättiin 3,5 ml vettä, 3,5 ml natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta ja lopuksi 10,5 ml vettä ja seos suodatettiin. Kun liuotin poistettiin, jäännöksestä ylitislauksella (haude 170°C, paine 1 mikroni), saatiin 11,74 g (90 %) N-syklopropyylimetyyli-7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiinia, NMR-spektri (CDC13):£*2,6 (s, 1); 2,8-3,4 (m, 3); 6,1 (s, 3); 7,1-7,4 (m, 4); 7,6 (d, J = 6,5 Hz, 2) ja 8,1-10,2 (m, 6).

(c) 3-syklopropyylimetyyli-9-metoksi-2,3-dihydro-1H-bentso-£%, 57furo£2,3-e7isokinolin-4£7aH7oni (IV, R^ = CH2 -<^] , R2 = OMe)

Liuos, jossa oli 6-<^-pyronikarbonyylikloridia (valmistettu 43 g:sta happoa) 200 mlrssa metyleenikloridia, lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 71,1 g N-syklopropyylimetyyli-7-metoksi-3-bentso-furaanietyyliamiinia, 100 ml pyridiiniä ja 200 ml metyleenikloridia, ja lämpötila pidettiin alle 15 C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti ja tehtiin happameksi siten, että lämpötila li 25 6 9 0 7 6 pysyi alle 20°C:ssa. Lisättiin niin paljon tolueenia, että orgaanisesta faasista tuli ylempi kerros. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin tolueenilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kahdesti vedellä ja sen jälkeen natriumbikarbonaatin 5 % vesiliuoksella. Kun kuivatusta liuoksesta poistettiin liuotin, saatiin 104,1 g amidia III (R^ = -CH2 —<d / 1*2 = 0Me) 3a sitä kuumennettiin palautus jäähdyttäen seitsemän tuntia typpiatmosfäärissä 1,2,4-triklooribentseenin (16 litraa) kanssa. Kun liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 45,10 g yhdistettä IV (R^ = -CH2“^] ' R2 = OMe). Kun emäliuos puhdistettiin korkeapainenestekromatografisesti (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 1:1) ja sen jälkeen kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin vielä 10,85 g tuotetta. Yhdistetty saanto 55,95 g (59 %). Analyyttisen näytteen sp. oli 133-134°C (etyyliasetaatti). Massaspektri: m/e laskettu 323,1521, löydetty 323,1526

Analyysi: C20H21NO3 laskettu: C 74,29 H 6,54 N 4,33 löydetty: C 74,16 H 6,50 N 4,24 (d) 3-syklopropyylimetyyli-9-metoksi-2, 3,4,4a<*r 5,6, 7a<x»-okta-hydro-1H-bentso/l,57furo£2,3-§7isokinoliini (VI, R^ = CH2-<^[ , R2 = MeO)

Liuosta, jossa oli 15,21 g yhdistettä IV (R^ = , R2 =

MeO) tetrahydrofuraanissa, ravisteltiin palladium/hiilen kanssa (2,84 g, 10 %) 3,5 vuorokautta vedyn alkupaineen ollessa 345 kPa. Kun liuotin poistettiin suodatetusta liuoksesta saatiin epäpuhdasta yhdistettä V (R1 = CH2—<C] , R2 = MeO) . Tuotetta kuumennettiin palautus jäähdyttäen boraanimetyylisulfidikompleksin (15 ml) kanssa tetrahydrofuraanissa yön yli. Ylimääräinen boraani tuhottiin lisäämällä väkevää suolahappoa ja sen jälkeen liuotin poistettiin. Jäännös tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin 15 % vesiliuoksella ja uutettiin metyleeni-kloridilla. Liuotin poistettiin ja jäännöstä kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kaksi tuntia seoksessa, jossa oli 60 ml etikkahappoa ja 20 ml väkevää suolahappoa. Liuottimet poistettiin ja jäännös tehtiin emäksiseksi. Kun uutettiin metyleenikloridilla, uutteet kuivattiin, liuotin poistettiin ja jäännös tislattiin (haude 170°C, paine 0,5 mikronia), saatiin 12,65 g (saanto 86 %) yhdistettä VI (R^ = CH2*-<3 r R2 = OMe) viskoosina öljynä. Massaspektri: m/e laskettu 313,2040, löydetty 313,2045, 220 MHz NMR-spektri (CDCl-j) : 72,7-3,3 (kaksi multi-plettiä, 1 ja 2 H vastaavasti); 5,5 (t, J = 5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3) ja 6,8-10,0 (m, 20).

26 69076

Esimerkki 5 3-syklopropyylimetyyli-2,3,4,4aoo 5,6,7,7aöC-oktahydro-lH-bentso-/¾,57furo/3,2-e/isokinolin-9-oli (VI, R^ = CH2 —<^] , R2 = OH)

Seosta, jossa oli 28,29 g yhdistettä VI (R^ = CH2 —<^] , R2 = OMe, esimerkki 4), 300 ml vedetöntä dimetyyliformamidia, 30 g ka-lium-tert.-butoksidia ja 35 ml n-propyylimerkaptaania, sekoitettiin viisi tuntia typpiatmosfäärissä öljyhauteella 130°C:ssa. Seos jäähdytettiin, siihen lisättiin 30 ml etikkahappoa ja sen jälkeen väke-vöitiin vakuumissa. Kun jäännöstä sekoitettiin laimean suolahapon ja eetterin kanssa, happokerros tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella, sakka suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 25,46 g yhdistettä VI (R^ = CH2 —<^ , R2 = OH).

Kun 19,88 g tätä tuotetta kiteytettiin (toisesta erästä) 190 ml:sta etanolin 90 % vesiliuosta, saatiin 12,47 g puhdasta tuotetta, sp.

17 5°C.

Massaspektri: m/e laskettu 299,1885, löydetty 299,1880, 220 MHz NMR-spektri (CDCl^): X 2,5 (leveä kaista, OH, 1); 3,1 (d, J = 6 Hz, hajoamista, 1); 3,3 (m, 2); 5,6 (t, J 5-6 Hz, 1) ja 6,6 - 10,0 (m, 20).

Analyysi: ci9H25N02 laskettu: C 76,22 H 8,42 N 4,68 löydetty: C 76,15 H 8,38 N 4,45

Yhdisteen kiteet ovat monokliinisiä, avaruusryhmitys P2. , o L,c jolla on seuraavat perusyksikön parametrit 25 C:ssa: a = 1,3384(3), b = 1,0083(2), c = 2,4324(3) nm ja β = 92,84(1)°. Röntgendiffrak-tiomenetelmällä määritetty kiderakenne muodostuu kahdesta toinen toisestaan riippumattomasta molekyylistä, jotka ovat kytkeytyneet ketjuiksi OH—N-vetysidoksilla. Näiden kahden molekyylin C(12a)-C(12b)-C(4a)-H-vääntökulmat ovat 172,6° ja 175,0°, sidoksen C(12b)-C(4a) kohdalla ovat konfiguraatiot näin ollen transvedyn C(4a) ja bent-seenirenkaan C(12b) suhteen.

Esimerkki 6 3-syklobutyylimetyyli-9-metoksi-2,3,4,4aoc, 5,6,7,7adf-oktahyd-ro-lH-bentso/4,5/furo/3,2-e/isokinoliini (VI, R^ = CH2-^ , R2 =

MeO) (a) N-syklobutyylimetyyli-7-metoksi-3-bentsofuraanietyyli-amiini (II, R^ = CH2 -O , R2 = MeO) valmistettiin esimerkissä 4b 27 69076 kuvatulla tavalla, mutta syklopropaanikarbonyylikloridi korvattiin syklobutaanikarbonyylikloridilla. NMR-spektri (00013):^2,5-3,4 (m, 4); 6,1 (s, 3) ja 7,0-8,7 (m, 14).

(b) 3-syklobutyylimetyyli-9-metoksi-2,3,4,4at*., 5,6,7,7ac*r-okta-hydro-1H-bentso/4,57furo^3f2-e7isokinoliini (VI, R1 = CH2 _□ , r2 = MeO)

Noudattamalla esimerkin 4c ja 4d menettelyä, mutta jättämällä pois yhdisteen V puhdistusvaihe, saadaan 4,13 g:sta N-syklobutyyli-metyyli-7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiinia 1,27 g (kokonaissaanto 24 %) yhdistettä VI (R^ = CH2 _□ , R2 = MeO) ylitislauksella (haude 180°C, paine 1 mikroni). 220 MHz:n NMR-spektri oli samanlainen /T2 kuin yhdisteen VI (R. = OMe, R„ = CH-CH-___I ), paitsi että syklobu- ch2 tyyliprotonit olivat alemmassa kentässä kuin syklopropyyliprotonit ja spektri osoitti noin 20 % epäpuhtauspitoisuutta. Tätä materiaalia käytettiin esimerkissä 7 ilman tarkempaa puhdistusta.

Esimerkki 7 3-syklobutyylimetyyli-2,3,4,4a<*, 5,6,7, 7a*-oktahydro-1H-bentso-[K, 57furo£3,2-o7isokinolin-9-oli (VI, R^ = CH2 _D , R2 = OH)

Kun noudatettiin esimerkin 3 menettelyä, saatiin 1,27 g:sta epäpuhdasta tuotetta VI (R^ = CH2 _□ , R2 = OMe, esimerkki 4b) 0,67 g (kun uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoholista) (saanto 55 %) tuotetta VI (R^ = CH2_Q , R2 = MeO), sp. 177-178°C. Massaspektri: m/e laskettu 313,2040, löydetty 313,2017.

Analyysi: C20H27NO2 laskettu: C 76,64 H 8,68 N 4,47 löydetty: C 76,89 H 8,40 N 4,38 Esimerkki 8

Vaihtoehtoinen yhdisteen II synteesi (R^ = H, R2 = OMe) 28 6 90 7 6

CH2CN

fO]^> -> [OjA

R9 R2 ch2cn , ch2ch2nh2

LiAlH.

ιοΟ > [oD

h «, 7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiini

Seosta, jossa oli 14,16 g 7-metoksi-3-bentsofuranonia, 39,4 g syanometyleenitrifenyylifosforaania ja 70 ml p-ksyleeniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin, kiinteä aine pestiin eetterillä useaan kertaan ja tuote, joka saatiin, kun liuotin poistettiin eetteripesuliuoksista, sublimoitiin (haude 145°C, paine 1 mikroni). Kun härme kiteytettiin 20 ml:sta isopropyylialkoholia, saatiin 11,06 g (saanto 69 %) 7-metoksi-3-bentsofuraaniasetonitriiliä. NMR-spektri (CDCl^)' Έ 2,4 (t, J = 1-2 Hz, 1); 2,8-3,3 (m, 3); 6,0 (s, 3) ja 6,3 (d, J = 1-2 Hz, 2).

7-metoksi-3-bentsofuraaniasetontriili (10,73 g) laitettiin Soxhlet-uuttolaitteen muhviin ja kiinteä aine uutettiin kahden tunnin kuluessa mekaanisesti sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 3,1 g litiumalumiinihydridiä ja 150 ml eetteriä. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen vielä kolme tuntia ja sen jälkeen siihen lisättiin perättäisesti 3,1 ml vettä, 3,1 ml 15 % natriumhydroksidiliuosta ja 9,3 ml vettä. Seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin useaan kertaan eetterillä. Kun suodoksesta poistettiin liuotin, saatiin 10,16 g tuotetta. Se liuotettiin tolueeniin ja uutettiin 2-%:isella suolahapolla. Uutteet tehtiin emäksisiksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridillä. Kun liuotin poistettiin ja jäännös 29 6 9 0 7 6 tislattiin (haude 170°C, 1 mikroni), saatiin 4,33 g (39 %) 7-metoksi--3-bentsofuraanietyyliamiinia, joka oli identtistä esimerkin 4a tuotteen kanssa.

Esimerkki 9 3-syklopropyylimetyyli-9-asetoksi-2,3,4,4aoW5,6,7,7a<*-oktahydro-IH-bentso/^,57furo/3,2-47isokinoliini (VI, = CH2 —<^J , R2 = OCOCH-)

Seosta, jossa oli 1,13 g yhdistettä VI (R^ = CH2_<^j , R2 = OH, esimerkki 5) ja 7 ml etikkahapon anhydridiä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 40 minuuttia. Kun ylimääräinen etikkahappoanhydridi poistettiin ja jäännös tislattiin (haude 180-200°C, 0,1 mikronia), saatiin yhdiste VI (R^ = CH2 —<3 , R2 = OCOCH-) viskoosina öljynä. NMR- spektri (220 MHz, CDC13):?2,6 (d/d, J = 7/1 Hz, 1); 3,0 (d/d, J = 8/1 Hz, 1); 3,2 (m, 1); 5,5 (t, J^5,5 Hz, 1); ja 6,8-10,0 (m, 23). Massaspektri: m/e laskettu 341,1989, löydetty 341,1976.

Esimerkki 10 3-bentsyyli-9-metoksi-2,3,4,4aot, 5,6,7,7atf~oktahydro-1H-bentso-,$7furo/3,2-^7isokinoliini (VI, R^ = CH2Ph, R2 = OMe) (a) N-bentsyyli-7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiini (II, R^ = CH2Ph, R2 = OMe) valmistettiin 91 % saannolla esimerkissä 4b kuvatulla tavalla siten, että syklopropaanikarbonyylikloridi korvattiin bentsoyylikloridillä, ja tuote tislautui haudelämpötilassa 180-200°C 0,5 mikronin paineessa. NMR-spektri (CDCl^):T 2,6 (s, 1); 2,7-3,4 (m, 8); 6,1 (s, 3); 6,3 (s, 3); 7,0-7,3 (m, 4) ja 8,5 (leveä s, 1).

(b) 3-bentsyyli-9-metoksi-2,3-dihydro-lH-bentso/7l, 57furo/"3,2-eJ-isokinolin-4/7aH7“oni (IV, R^ = CH2Ph, R2 = OMe) N-bentsyyli-7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiini (52,1 g) käsiteltiin 6-ot-pyronikarbonyylikloridilla esimerkissä 1c kuvatulla tavalla ja näin saatua amidia III (R^ = CH2Ph, R2 = OMe) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,2,4-triklooribentseenin (12 1) kanssa viisi tuntia typpiatmosfäärissä. Kun liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 26,55 g 3-bentsyyli-9-metoksi-2,3-dihydro- iH-bentso/H, , 2-e7iskinolin-4/7ali7-onia. Kun emäliuos puhdistettiin korkeapainenestekromatografisesti (silikageeli, etyyli-asetaatti/heksaani 1:1) ja sen jälkeen kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin vielä 7,99 g tuotetta. Yhdistetty saanto: 33,54 g (50 %). Analyyttisen näytteen sp. oli 135-136°C.

30 6 9 0 7 6

Analyysi: c23K21N03 laskettu: C 76,86 H 5,89 N 3,90 löydetty: C 77,13 H 5,98 N 3,84 (c) 3-bentsyyli-9-metoksi-2,3,4,4ao»> 5,6,7,7ac*-oktahydro-1H-bentsoZ^, 57furo/3,2-^7isokinoliini (VI, = CH2Ph, R2 = OMe)

Seosta, jossa oli 17,05 g yhdistettä IV (R^ = CH2Ph, R2 = OMe), 100 ml tetrahydrofuraania ja palladium/hiili-katalyyttiä (3 g, 10 %) ravisteltiin seitsemän vuorokautta huoneen lämpötilassa vetypainees-sa, joka oli alussa 331 kPa. Kun liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin, saatiin 17,37 g epäpuhdasta yhdistettä V (R1 = CH-Ph, R,, = OMe). Tämä yhdistettiin identtisessä hydrauksessa saatuun tuotteeseen ja yhdistettyä tuotetta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli typpiatmosfäärissä seoksessa, jossa oli 30 ml boraanimetyylisulfidia ja 200 ml tetrahydrofuraania. Ylimääräinen boraani hajotettiin väkevällä suolahapolla ja liuotin poistettiin. Jäännös tehtiin emäksiseksi 10-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella ja tuote uutettiin mety-leenikloridiin. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä kuumennettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia seoksessa, jossa oli 100 ml etikkahap-poa ja 30 ml väkevää suolahappoa. Seos väkevöitiin ja jäännös tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin metyleeni-kloridillä. Kun kuivatuista uutteista poistettiin liuotin, saatiin 3 0,91 g 3-bentsyyli-9-metoksi-2,3,4,4ao<>, 5,6,7,7a<*-oktahydro-1H-bent-so/3,57furo£3,2-e7isokinoliinia. Tuote muunnettiin hydrokloridisuolak- si, jonka sp. oli 169-171°C, kun se kiteytettiin isopropyylialkoho-lista.

Analyysi: C23H28C^N02 laskettu: C 71,58 H 7,31 N 3,63 löydetty: C 71,81 H 7,39 N 3,63

Esimerkki 11 3-bentsyyli-2,3,4,4a<*, 5,6,7,7acUoktahydro-lH-bentsoZ^, 57furo-/f3,2-e7isokinolin-9-oli (VI, R1 = CH2Ph, R2 = OH)

Noudattamalla esimerkin 5 menettelyä yhdiste VI (R^ = CH2Ph, R2 = OMe) muunnettiin yhdisteeksi VI (R^ = CH2Ph, R2 = OH), hydroklo-ridin sp. 251°C.

Analyysi: C22H2gClN02 laskettu: C 71,05 H 7,05 N 3,77 löydetty: C 70,67 H 7,08 N 3,68 31 6 90 7 6

Esimerkki 12 9-metoksi-2,3,4,4ac*., 5,6,7,7aot~oktahydro-1H-bentso£4,57furo-/3,2-e7isokinoliini (VI, R^ = H, R2 = OMe)

Seosta, jossa oli 26,8 g yhdisteen VI hydrokloridia (R^ - CH2Ph, R2 = OMe, esimerkki 10c), 100 ml etanolin 90-%:ista vesiliuosta ja palladium/hiili-katalyyttiä (2,5 g, 10 %), ravisteltiin huoneen lämpötilassa 345 kPa:n vetypaineessa (alussa), kunnes hydrautuminen oli tapahtunut täydellisesti. Kun liuos suodatettiin, liuotin poistettiin suodoksesta ja saatu hydrokloridi muunnettiin vapaaksi emäkseksi natriumkarbonaatin 10 % vesiliuoksella ja metyleenikloridilla, saatiin 14,8 g 9-metoksi-2,3,4,4ac*, 5,6,7,7a<*-oktahydro-1H-bentso£4,5/furo-,2-e7isokinoliinia (VI, R^ = H, R2 = OMe). NMR-spektri (220 mHz, CDC13) :T 2,6-2,8 (m, 1); 3,0-3,2 (m, 2); 5,5 (t, J~5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3) ja 6,5-9,0 (m, 14). Massaspektri: m/e laskettu 259,1572, löydetty 259,1580.

Esimerkki 13 2,3,4,4ad75,6,7,7ao»—oktahydro-1H-bentso£4,5J furo/3,2-eJ isokino-lin-9-oli (VI, R1 = H, R2 = OH)

Seosta, jossa oli 1,19 g yhdistettä VI (R^ = H, R2 = OMe, esimerkki 12), 1 g kalium-tert.-butoksidia, 1 ml n-propyylimerkaptaania ja 20 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin öljyhauteella 130°C:ssa typpiatmosfäärissä kolme tuntia. Seos jäähdytettiin, lisättiin 1 ml etikkahappoa ja liuottimet poistettiin vakuumissa. Jäännös tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin 10-%:isella vesiliuoksella ja tuote uutettiin metyleenkloridiin. Kun uutteet kuivattiin ja jäännös kiteytettiin etanolin 90-%:isesta vesiliuoksesta, saatiin 0,71 g 9-hydrok-si-2,3,4,4aot, 5,6,7,7a«^-oktahydro-1 H-bentso/~4,5_7furoZ3,2-eJisokinolii-ni-3-karboksialdehydiä, sp. 208-218°.

Analyysi: C1gH19N03 laskettu: C 70,31 H 7,01 N 5,12 löydetty: C 70,07 H 7,06 N 5,03

Edellä saatua tuotetta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia seoksessa, jossa oli metanolia ja väkevää suolahappoa suhteessa 10:1. Kun liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin etanolin 90-%:isesta vesiliuoksesta, saatiin 2,3,4,4a0<-,5,6,7,7ao<r-oktahydro-1H-bentso/4,5_7furo£3,2-e7isokinolin-9-olin hydrokloridi, sp. >260°C.

32 6907 6

Analyysi: C^H2qC1N02 laskettu: C 63,94 H 7,15 N 4,97 löydetty: C 64,04 H 7,17 N 5,13 Esimerkki 14 3-etyyli-2,3,4,4a<*, 5,6,7,7aA-oktahydro-1 H-bentso^, 57furo-£λ, 3-^isokinolin-9-oli (VI, R1 = C2H5, R2 = OH) (a) Asetyylikloridia (1 ml) lisättiin sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 1,00 g 9-metoksi-2,3,4,4a<A, S^^^aoi-oktahydro-IH-bent-so^ ,57furo£3,2-e7isokinoliinia (esimerkki 12), 8 ml metyleeniklori-dia ja 10 ml natriumhydroksidin 15-%:ista vesiliuosta, ja lämpötila pidettiin koko ajan alle 15°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia, kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin kerran metyleenikloridillä. Kun yhdistetyt metyleenikloridikerrokset kuivattiin ja väkevöitiin, saatiin 1,17 g epäpuhdasta 3-asetyyli-9-metoksi-2,3,4,4acl·, 5,6,7,7a<*/-oktahydro-1H-bentso£5,57furo£3,2-e7isoki-noliinia. Kun tätä pelkistettiin kuumentamalla palautusjäähdyttäen kuusi tuntia litiumalumiinihydridin (0,4 g) kanssa tetrahydrofuraanissa ja tuote tislattiin 0,5 mikronin paineessa (haude 170°C), saatiin 0,97 g 3-etyyli-9-metoksi-2,3,4,4a<*,5,6,7,7adf-oktahydro-lH-bent-sol~4,5_7furo£3,2-§7isokinoliinia (VI, R-j = C2H5' R2 = · NMR-spekt- ri (220 MHz, CDCl3) : ? 2,8-3,0 (m, 1); 3,2-3,3 (m, 2); 5,5 (t, J~4 Hz, 1); 6,1 (s, 3); 7,0-8,6 (m, 15) ja 8,8 (t, J ^7 Hz, 3).

(b) Seosta, jossa oli 0,84 g yhdistettä VI (R^ = C2H,-, R2 = OMe, edellä), 1 g kalium-tert.-butoksidia, 1,3 ml n-propyylimerkaptaania ja 20 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin typpiatmosfäärissä öljy-hauteella 130°C:ssa viisi tuntia. Seos jäähdytettiin, lisättiin 1 ml etikkahappoa ja haihtuvat aineosat poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin laimeaa suolahappoa ja eetteriä ja vesipitoinen hapan faasi tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin 10-%:isella vesiliuoksella.

Kun uutettiin metyleenikloridilla, kuivattiin ja liuotin poistettiin, saatiin 0,82 g epäpuhdasta tuotetta, josta etanolin 90-%:isesta vesi-liuoksesta kiteytettäessä saatiin 0,49 g 3-etyyli-2,3,4,4atf-, 5,6,7, 7a*-oktahydro-1H-bentso£4,57furo/3,2-e7isokinolin-9-olia (VI, R^ = C2H5, R2 = OH), sp. 189-190°C.

Il 33 69076

Analyysi: c17h23N02 laskettu: C 74,69 H 8,48 N 5,12 löydetty: C 74,68 H 8,44 N 5,03 Esimerkki 15 3-allyyli-9-metoksi-2,3,4,4act, 5,6,7,7a<*-oktahydro-1H-bentso-/"4,5jfuroZ3,2-eJisokinoliini (VI, R1 = CH2CH=CH2, R., = OMe)

Seosta, jossa oli 1,31 g yhdistettä VI (R^ = H, R2 = OMe), 3 g natriumbikarbonaattia, 8 ml dimetyyliformamidia ja 2 ml allyylibromi-dia, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Lisättiin metanolia, seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin kahdesti kuumalla metanolil-la. Kun suodoksesta poistettiin liuotin, saatiin 2,62 g epäpuhdasta kvaternääristä bromidia. Tätä suolaa kuumennettiin kahdeksan tuntia 100°C:ssa tiiviisti suljetussa putkessa metanolin (15 ml) ja trimetyy-liamiinin (6,7 g) kanssa. Liuotin poistettiin ja jäännöstä sekoitettiin metyleenikloridin ja natriumhydroksidin 15-%:isen vesiliuoksen kanssa. Kun metyleenikloridiliuos kuivattiin, liuotin poistettiin ja tislattiin (haude 140-165°C, paine 0,05 mikronia), saatiin 1,09 g yhdistettä VI (R1 = CH2CH=CH2, R2 = OMe). NMR-spektri (220 MHz, CDC13): T 2,7-2,9 (m, 1); 3,1-3,2 (m, 2); 3,7-4,3 (m, 1); 4,5-4,9 (m, 2); 5,5 (t, J^5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3); 6,8 (d, hajoamista, 2) ja 7,0-9,9 (m, 13).

Esimerkki 16 3-allyyli-2,3,4,4ao·, 5,6,7,7ac*-oktahydro-1H-bentso^4,5_7furo-/3,2-e?isokinolin-9-oli (VI, R1 = CH2CH=CH2, R2 = OH)

Kun esimerkissä 15 saatu kvaternäärinen suola käsiteltiin kalium- tert. -butok s idillä ja n-propyylimerkaptaanilla dimetyyliformami-dissa esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, saatiin yhdiste VI (R^ = CH2CH=CH2, R2 = H), sp. 160-161°C.

Analyysi: ciqH23N02 laskettu: C 75,76 H 8,12 N 4,91 löydetty: C 75,73 H 8,00 N 4,69 34 6 9 0 7 6

Esimerkki 17 3- (3 '-metyyli-2 '-butenyyli) -9-metoksi-2,3,4,4a0(, 5,6,7,7a0(-ok-tahydro-lH-bentso/4,5/furo/!3,2-e</isokinoliini (VI, R.. = CH9CH=CMe9, R2 = OMe)

Kun noudatettiin esimerkin 15 menettelyä, mutta allyylibro-midi korvattiin l-bromi-2-buteenilla, saatiin yhdiste VI (R^ = CH2CH=CMe2, R2 = OMe). NMR-spektri (220 MHz, CDC13): £ 2,8 - 3,0 (m, 1); 3,2 - 3,3 (m, 2)j 4,7 (t, J ~ 7 Hz, hajoamista, 1); 5,5 (t, J /v 5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3); 7,0 (d, hajoamista, 2) ja 7,1 - 9,1 (m, 19) .

Esimerkki 18 3- (3 ' -metyyli-2 ' -butenyyli) -2,3,4,4a0(, 5,6,7,7aOf-oktahydro-lH-bentso/4,5/furo/3,2-e/isokinolin-9-oli (VI, R^ = CH2CH=CMe2, R2 = OH)

Kun noudatettiin esimerkin 16 menettelyä, mutta käytettiin esimerkissä 17 saatua kvaternääristä ammoniumsuolaa, saatiin yhdiste VI (Rj^ = CH2CH=CMe2, R2 = H) , sp. 143-144°C.

Analyys i: C20H27NO2 laskettu: C 76,64 H 8,68 N 4,47 löydetty: C 76,62 H 8,48 N 4,28

Esimerkki 19 3- (3 ' -metyylibutyyli) -2,3,4,4aoc, 5,6,7,7aOC-oktahydro-lH-bentso-/4,5/furo/3,2-e/isokinolin-9-oli (VI, = CH2CH2CHMe2, R2 = OH)

Kun yhdiste VI (R^ = CH2CH=CMe2, R2 = OH, esimerkki 18) hydrat-tiin katalyyttisesti (tetrahydrofuraani, ennalta pelkistetty plati-naoksidi), saatiin yhdiste VI (κχ = CH2CH2CHMe2, R2 = OH), sp. 188-189°C.

Analyysi: C20H29NO2 laskettu: C 76,15 H 9,27 N 4,44 löydetty: C 76,08 H 8,97 N 4,35

Esimerkki 20 9-metoksi-2,3,4,4a0t, 5,6,7,7aoc-oktahydro-lH-bentso/4,57furo-/3,2-e/isokinoliini-3-asetonitriili (VI, R1 = CH2CN, R2 = OMe)

Seosta, jossa oli 1,32 g yhdistettä VI (R^ = H, R2 = OMe), 8 ml dimetyyliformamidia, 2,4 g kaliumkarbonaattia ja 2 ml kloori- 35 69076 asetonitriiliä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin tolueeniin. Kun liuos suodatettiin, liuotin poistettiin suodoksesta ja kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 1,03 g yhdistettä VI (R^ = C^CN, R2 = OMe) , sp. 135-136°C.

Analyysi: ci8H22N2°2 laskettu: C 72,46 H 7,43 N 9,39 löydetty: C 72,26 H 7,35 N 9,20

Seuraavat yhdisteet valmistettiin 9-metoksi-2,3,4,4a<*,5,6-7,7aOC“Oktahydro-lH-bentso/4,5/furo/3,2-e7isokinoliinista (VI, R^ =

Yi, = 0Me) esimerkin 14 mukaisella menetelmällä.

h R2

Esim- Rjl R2 sP* (°c) Analyyttiset tiedot η:θ 21 -(CH-)yMe -OMe öljy NMR-spektri (220 HHz, CDCI3): X 2,7 - 2,9 (m, 1); 3,0 - 3,2 (m, 2); 5,5 (t, J ~ 5,5 Hz, 1)? 6.1 (s, 3); 6,9 - 8,9 (m, 17) ; 9,0 (t, J = 7 Hz, 3) .

22 -(CH2)2Me -OH 146-148° Analyysi: C18H25NO2, las kettu: C 75,22, H 8,77, N, 4,87, löydetty: C 75,29, H 8,67, N 4,80 23 -(CH2)3Me -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3) : % 2,8 - 3,0 (m, 1) ·, 3.1 - 3,3 (m, 2) i 5,5 (t, J »5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3) f 7,1 - 8,9 (m, 19) ja 9,0 (t, J = 7 Hz, 3).

36 6 9 0 7 6

Esim. r r gp. (°C) Analyyttiset tiedot ^ ”(CH_) Me -OH 145-146° Analyysi: C19H27NO2, las- 2 3 kettJ: C 75771, H 9,03, N 4,65, löydetty: C 76,01, H 8,93, N 4,61

O C

”(CH2> 4Me -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3): t 2,8-3,0 (m, 1) ; 3,1 p 3,3 (m, 2) * 5.5 (t, J * 5,5 Hz, 1); 6.1 (s, 3); 7,0 - 8,9 (m, 21) ja 9,0 (t, J = 7 Hz, 3) ^ “(C^J^Me -OH 220° (ha j.) Massaspektri (vapaa emäs): (HCl-suola) m/e laskettu: 315,2197, löydetty 315,2189 27 ~(CH2)5Me -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3): t 2,7-2,9 (m, 1); 3,1 - 3,3 (m, 2); 5.5 (t, J Ä 5,5 Hz, 1) ; 6.1 (s, 3) ; 7,0-8,8 (m, 23) ja 9,0 (t, haj.) 28 -(CHjJ^Me -OH 218° Analyysi (HCl-suola) (HCl-suola) C21H32CINO2» laskettu: C 68,93, H 8,81, N 3,83, löydetty: C 69,06, H 8,49, N 3,85 29 -(CH2)?Me -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3): X 2,8 - 3,0 (m, 1) ; 3.2 - 3,3 (m, 2); 5,5 (t, J s 5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3) ; 7,0 - 8,8 (m, 27) ja 9,1 (t, haj. 3) 30 -(CH2)_Me -OH 188-190° Massaspektri (vapaa emäs); (hydrokloridi) m/e laskettu: 357,2666, löydetty: 357,2653.

31 -CH2CHMe2 -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3) : *1 2,8 - 3,0 (m, 1) ; 3.2 - 3,3 (m, 2); 5,5 (t, J S 5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3); 7,1 - 8,8 (m, 16) ja 9,1 (d, J = 8 Hz, 6) 32 -CHjCHMe- -OH 170-171° Analyysi: C19H27NO2 las kettu: C 75,71, H 9,03, N 4,65, löydetty: C 75,68, H 8,90, N 4,62 3; 69076

Esim. R2 Sp. (°C) Analyyttiset tiedot n:o 33 -CH--( \ -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3) : t 2,8 - 3,0 (m, 1) ; 3,2 - 3.3 (m, 2); 5,6 (t, J ft! 5,5

Hz, 1) ·, 6,1 (s, 3) ; 7,0 - 9.5 (m, 26) 34 -CH9-/~'S -OH 141-142° Analyysi C22H31N02 laskettu: W C 77,38, H 9,15 N 4,10, löydetty: C 77,12, H 8,87, N 3,95 35 - (CH-) 2-^Vme -OMe 260° NMR-spektri (vapaa emäs, 220 (HCl-suola) MHz, CDCI3): 1 2,8 - 3,0 (m, 5); 3,2 - 3,3 (m, 2); 5.6 (t, J 2; 5 Hz, 1); 6,2 (s, 3) ; 7,0 - 7,5 (m, 8) ; 7.7 (s, 3) ja 7,8 - 9,0 (m, 9) 36 - (CH-) .p-^öV Me “OH 136-140° Massaspektri, laskettu m/e W 363,2197 -, löydetty m/e 363,2208 37 -(CH-OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3): i 2,6 (m, 1); 3,0 (d/d, J = 6/3 Hz, 1); 3,2-3,2 (m, 2) i 3,7 (m, 1) ; 3,8 (d, J = 3 Hz, 1); 5,5 (t, J a 5 Hz, 1) ; 6,1 (s, 3) ; 6,3 (s, 2) ja 7,1 - 9,0 (13) 38 -CH--0 -OH 135-137° Analyysi: C20H23NO3 laskettu: C 73,82, H 7,23 N 4,30, löydetty: C 73,75, H 7,18, N 4,33 39 -CH.-i^J -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3) : f 2,8 - 3,0 (m, 1) ; 3,2 - 3.3 (m, 2) ; 5,5 (t, J ~ 5.5 Hz, 1); 5,8 - 6,3 (m + s, 6); 7,0 - 7,5 (m, 6) ja 7,9 - 9,0 (m, 13) 40 -CH90 -OH 138-145° Analyysi: C20H27NO3 laskettu: Δ C 72,92, H 8,26, N 4,25, löy

detty: C 72,87, H 8,14 N

4,40 41 -CH9V -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3) : 1 ΐ 2,7 - 2,9 (m, 1) j 3,0 - 3,2 (m, 3); 3,3 - 3,4 (m, 2); 5.6 (t, J a 5,5 Hz, 1); 6,2 (2 s, 5); 7,1-9,0 (m, 13) 42 -CH9 -OH 126-128° Massaspektri: m/e laskettu: 341,1448, löydetty 341,1443.

38 69076

Esimerkki 43 3-syklopropyylimetyyli-2,3,4,4a<*, 5,6,7,7acfc-oktahydro-lH~bentso-[A, 57furo£3,2-e7isokinoliini (R1 = CK2 —/ R2, R3 = H)

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä, mutta N-metyyli-3-bentsofuraanietyyliamiinin tilalla käytettiin N-syklopropyylimetyyliamiinia. HCl-suolan sp. 225-228°C. Analyysi: CigH2(-ClNO laskettu: C 71,34 H 8,19 N 4,38 löydetty: C 71,19 H 8,41 N 4,18 Esimerkki 44 9-metoksi-2,3,4,4ac*·, 5,6,7,7a^oktahydro- 1H-bentso/~4,5j7f uro-£3, 2-e7isokinoliini-3-butyronitriili R' = d^CF^CH-^CN, R2 = OMe, R3 = H)

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 20 mukaisella menetelmällä, mutta klooriasetonitriilin tilalla käytettiin 4-bromi-butyronitriiliä.

220 MHz NMR-spektri (CDC13); X 2,9 (m, 1), 3,2 (m, 2); 5,5 (t, 1); 6,3 (0,3); 7,2-7,7 (m, 8) ja 8,2-8,9 (m, 11).

Esimerkki 45 3-syklopropyylimetyyli-9-metoksi-7-metyyli-2,3,4,4aot-, 5,6,7,7act-oktahydro-1H-bentso£~4/57furo£3,2-e7isokinoliini (R^ = CH2—<3 , R2 = OMe, R3 = Me)

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 4 mukaisella menetelmällä, mutta pyronikarboksyylihapon tilalla käytettiin sorbii-nihappoa, prekursori on täten kaavan (A) mukainen yhdiste CH0 -<l rsV ΓΎ oio ^ T \ OMe Me OMe Me (A) (B) li 39 69076 joka intramolekulaarisessa Diels-Alder-reaktiossa 260°C:ssa muodostaa kaavan (B) mukaisen yhdisteen, minkä jälkeen yhdiste (B) hydro-genoitiin ja pelkistettiin esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.

220 MHz NMR (CDC13);T2,9 (d/d, J = 7,5/2 Hz; 1) 3,2-3,3 (m, 2); 5,5 (d, J = 3,5 Hz, hajaantunut edelleen; 1); 6,1 (s, 3); 7,0 (m2); 7,3-9,2 (m, 15); 8,9/d, J - 7 Hz, 3), 9,4 (m, 2) ja 9,8 (m, 2). Mukana oli myös pieni määrä toista isomeeriä (15 %).

Selostus tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä, kun substi-tuentteja muunnellaan f1 Γ N Ί 000 R2 R3

Ryhmän R1 vaihtaminen (a) R.j = C^__^-alkyyli, -CH2“Rg (Rg = C3_6-sykloalkyyli, tetra-hydrofuryyli) , ”C2H4“(^—R7 ^7 = Ci_3~alkyyli): valmistetaan lähtemällä vastaavasta amiinista II, joka puolestaan valmistetaan amiinista II (R^ = H) asyloimalla ja sen jälkeen pelkistämällä, kuten esimerkissä 4b on esitetty, tai suoraan tosylaatista I ja amiinista R^NH2, kuten esimerkissä 1b on esitetty. Vaihtoehtoisesti nämä ryhmät voidaan liittää yhdisteeseen VI (R^ = H, R2 = H tai alkoksi) asyloimalla ja sen jälkeen pelkistämällä tai suoraan alkyloimalla.

Näin korvaamalla esimerkissä 2b metyyliamiini n-propyyliamii-nilla saadaan 7-metoksi-N-n-propyyli-3-bentsofuraanietyyliamiini, joka esimerkkien 2c, 2d ja 3 menetelmiä noudattamalla muunnetaan 3-n-propyyli-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso£4,5_7furo/3,2-eJ-isokinolin-9-oliksi (R1 = n-propyyli, R2 = OH, R3 = H).

Kun esimerkissä 4b syklopropaanikarbonyylikloridi korvataan p-metyylifenyyliasetyylikloridillä, saadaan N-metyylifenyyli-7-metoksi- 3-bentsofuraanietyyliamiini, joka esimerkkien 2c, 2d ja 3 menetelmiä

__ TTT

40 69076 noudattamalla muunnetaan 3-p-metyylifenetyyli-2,3,4,48,5,6,7,7a-okta-hydro-1H-bentso^,57furoZ3,2-e7isokinolin-9~oli (R1 = Me-^5^-CH2CH2-, R2 = OH, R3 = H).

Kun 9-metoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso^,5Jf uro-2-e7isokinoliini (VI, R^ = H, R2 = OMe) käsitellään tetrahydro-furoyylikloridilla emäksen, kuten natriumhydroksidin vesiliuoksen läsnäollessa, saadaan 9-metoksi-3-tetrahydrofuroyyli-2,3,4,4a,5,6,7-7a-oktahydro~1H-bentso^4, !jj7furo£3, 2-s7isokinoliini, josta litiumalu-miinihydridillä pelkistämällä saadaan 9-metoksi-3-tetrahydrofuryyli-metyyli-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso£4,57furo,£3,2-e7isokino- liini (R^ = CH^ J , R2 = OMe, R^ = H) . Vastaavasti valmistetaan 3-p-kloorifenetyyli-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso£3,57furo-/3,2-e7isokinolin-9-oli käyttämällä p-kloorifenyyliasetyylikloridia.

Kun 9-etoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso/~4,57furo-/1,2-e7isokinoliini käsitellään sykloheksyylimetyylibormidilla emäksen läsnäollessa, jollaiseksi sopii esimerkiksi kaliumkarbonaatti liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, saadaan 3-sykloheksyyli-metyyli-9-etoksi--2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktakhydro-1H-bentso^"4, f>7furo- 12-e7isokinoliini (R^ = CH2~^3 / ^2 = ®Et, R3 = H) ♦ (b) R.| = H: poistetaan metyyliryhmä vastaavasta 3-metyyliyhdis-teestä (R^ = Me) millä tahansa tavanomaisella menetelmällä, kuten käsittelemällä syaanibromidilla tai fenyyliklooriformiaatilla tai hyd-raamalla katalyyttisesti edellä esimerkissä 1a kuvatulla tavalla valmistettu 3-bentsyylijohdannainen (R^ = CH2Ph).

Niinpä, kun 9-metoksi-3-metyyli-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso/4,57furo/3,2-e7isokinoliinia (esimerkki 2 d) kuumennetaan palautus jäähdyttäen syaanibromidin kanssa metyleenikloridissä ja epäpuhdas tuote kuumennetaan sen jälkeen kaliumhydroksidin kanssa etyleeni-glykolissa 170°C:seen, saadaan 9-metoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentsoi3,57furoZ3,2-e7isokinoliini (R^ = H, R2 = OMe, R3 = H).

Kun 3-bentsyyli-9-etoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso-/?,S7furoZ5»2-e7isokinoliinia sekoitetaan etikkahappo- tai etanoli-liuoksessa, mahdollisesti suolahapon läsnäollsessa, katalyytin, kuten palladium/hiilen kanssa vetyatmosfäärissä, saadaan jatkokäsittelyn jälkeen 9-etoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso£4,5Jfuro-,2-e7isokinoliinia (R^ = H, R2 = OEt, R3 = H)♦ 41 69076 /¾ (c) Rg = CH=CC^ , 2-tienyyli, 2-furyyli.

R9 Nämä ryhmät liitetään molekyylinsisäisen Diels-Alder-reaktion jälkeen, sillä ne häiritsevät tätä reaktiota. Sekundääriset amiinit VI (R^ = /R8 H) alkyloidaan yhdisteellä X-CH9CH=C<^ (X=C1, Br tai I) ja mikä R9 tahansa kvaternäärinen suola voidaan muuntaa tertiääriseksi amiiniksi kuumentamalla trimetyyliamiinin kanssa metanolissa. 2-tienyyli tai 2-furyyli liitetään asyloimalla sekundäärinen amiini VI (R^ = H) ensin yhdisteellä COCl (Y = O tai S) ja sen jälkeen pelkistämällä li- tiumalumiinihydridillä.

Niinpä, kun 9-metoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso-/¾,S7furo^3,2-e7isokinoliini käsitellään ensin tienyyli- tai furyyli-karbonyylikloridilla ja sen jälkeen pelkistetään litiumalumiinihydri-dillä, saadaan 3-(2-tienyylimetyyli- tai 2-furyylimetyyli-9-metoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentsoZ3 , 5_7furo/3,2-e7isokinoliini (VI, R1 = CH2 tai CH2 , R2 = OMe) .

(d) Yhdisteet, joissa R. = (CH_) CN, jossa n = 1, 2 tai 3, val- l 2. n mistetaan alkyloimalla yhdiste VI (R1 = H) yhdisteellä X(CH2>nCN, jossa X = Cl, Br tai I niin, että saadaan esim. 3-/3-syanoetyyli-9-metoksi-2,3,4,4a,5, 6,7,7a-oktahydro-1H-bentso,£4,3_7furo/f3,2-ejisokino-liini (VI, R1 = CH2CH2CN, R2 = OMe).

(2) Ryhmän R2 vaihtaminen

Ryhmän R2 = H, OH tai OMe liittäminen on esitetty esimerkeissä lähtemällä vastaavasta bentsofuraanista, jossa R2 voi olla OEt (so. C2-alkoksi). Vaihtoehtoisesti fenolit VI (R2 = OH) voidaan alkyloida, esimerkiksi etyylijodidilla tai natriumhydridillä ja C2_^2~asyylioksi liitetään asyloimalla fenolit VI (R2 = OH) standardimenetelmillä.

Niinpä, kun metyyli-3-etoksisalisylaattia käytetään metyyli-o-vanillaatin tilalla esimerkissä 2a, saadaan 7-etoksi-3-bentsofuraani-etanoli. Kun jatkokäsitellään esimerkkien 2b, 2c ja 2d mukaisesti, saadaan 9-etoksi-3-metyyli-2,3,4,4a,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso^"4,5J-furo/3,2-e7isokinoliini (R1 = Me, R2 = OEt, R3 = H).

42 69076

Kun 3-syklopropyylimetyyli-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso/4,S7furo^3,2-e7isokinolin-9-oli (esimerkki 5) käsitellään pro-pionyylikloridilla dimetyyliformamidissa emäksen, kuten trietyyli-amiinin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa, saadaan 3-syklopropyyli-metyyli-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahydro- 1 H-bentso^~4,57furo/3,2-e7isokino-lin-9-olin propionaattiesteri (R1 = CH2-<^J , R2 = OCOCCH2CH2CH3, R3 = H).

Claims (4)

43 69076

1. Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien kaavan VI mukaisten oktahydro-lH-bentsoZ‘4,57furo/3,2-e7isokinoliini johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi , I1 -A Oi J J R2 R3 jossa kaavassa on -H, Q-alkyyli, -CH2-Rg, ~C2H4~(p)~R7 tai ~(CH2)nCN, jossa n = 1-3, R2 on -H, -OH, C1_2~alkoksi tai alkaanihapon C2-12-asyylioksi- ryhmä, Rg on -H tai _3-alkyyli, Rg on fenyyli, -0Η=0^ , Cg_g- R9 sykloalkyyli, 2-tienyyli, 2-furyyli tai 2-tetrahydrofuryyli, R-y on C.j _g-alkyyli, ja Rg ja R^ ovat toinen toisestaan riippumatta -H tai -CHg, tunnettu siitä, että (a) c*--pyronikarboksiamidiyhdistettä, jonka kaava on ί1 a^r-CH-CH-NC-Y V2 2 II / 0 (III) I ^ R2 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, paitsi että R2 ei voi olla-OH eikä -OCOCH3 ja R1 ei voi olla-CH2CN eikä Rgtlla voi olla „ 69076 44 kohdassa (c) määriteltyjä merkityksiä, Y on O. 'Λ ) ' tal -( / »Λ ja Rg on C3_6-sykloalkyyli tai fenyyli, pidetään välillä 15C-500°C olevassa lämpötilassa niin kauan, että molekyylinsisäinen Diels-Alder-reaktio tapahtuu oleellisessa määrin ilman lähtöaineen tai lopputuotteen merkittävää lämpöhajoamista, ja tällöin saadaan välituotteeksi kaavan IV mukainen sykloheksadieenilaktaamiyhdiste, ?1 I O i (IV) R2 R3 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, paitsi että R2 ei voi olla -OH eikä-OCOCH3 ja R^ ei voi olla-CH2CN eikä Rgilla voi olla kohdassa (c) mainittuja merkityksiä, (b) hydrataan katalyyttisesti kohdasta (a) saatu yhdiste IV nestefaasissa 20-100°C:n lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste: A0 R2 «3 (c) pelkistetään kohdasta (b) saatu yhdiste V Inertissä liuot- timessa nestefaasissa antamalla sen reagoida kompleksihydriinin kans sa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste: 45 6 9 0 7 6 I1 <vi) R2 R3 ja haluttaessa liittää kaavan VI mukaiseen yhdisteeseen, jossa R1 O ' on -H, ryhmä -Ct^-Rg , jossa R^ on -CH=Cr^ 8 , 2-tienyyli, 2-furyy- Xr9 li, 2-tetrahydrofuryyli tai -CH^CN, mainitun kaavan VI mukaisen yhdisteen, jossa R1 on -H, annetaan reagoida kaavan X-CH0-R ' mukaisen 1 ___p b yhdisteen kanssa, jossa R ' on ryhmä -CH=C—8 , jossa R0 ja R_ b \p ö y R9 merkitsevät samaa kuin edellä, tai kaavan X-CH2CN mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on halogenidi, tai kaavan ^ / C0C1 tai \q/^~C0C1 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin Y on 0 tai S, minkä jälkeen näin muodostunut yhdiste pelkistetään metallikompleksihydridillä, ja haluttaessa valmistaa kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on -OH, mainitulle kaavan VI mukaiselle yhdisteelle, jossa R2 on C^_2~ alkoksi, suoritetaan dealkylointi pyridiinihydrokloridilla tai alka-limetallitiolaatilla, ja haluttaessa valmistaa kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on alkaanihapon C2_^2~asyylioksiryhmä, mainitulle kaavan VI mukaiselle yhdisteelle, jossa R2on-0H, suoritetaan asylointi käsittelemällä sitä C2_^2-alkaanihappokloridilla tai -an-hydridillä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiivinen «i-pyronikarboksamidi liuotetaan inerttiin liuottimeen ja liuos pidetään nestefaasissa 150-300°C:n lämpötilassa. 69076 46

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos sisältää vapaaradikaalipolymeroinnin inhibiittoria.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiivinen oUpyronikarboksamidi pidetään höyryfaasissa 300-500°C:n lämpötilassa. li 69076 47