RU2475489C1 - Способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов - Google Patents
Способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2475489C1 RU2475489C1 RU2011140920/04A RU2011140920A RU2475489C1 RU 2475489 C1 RU2475489 C1 RU 2475489C1 RU 2011140920/04 A RU2011140920/04 A RU 2011140920/04A RU 2011140920 A RU2011140920 A RU 2011140920A RU 2475489 C1 RU2475489 C1 RU 2475489C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nona
- azaspiro
- oxa
- triene
- morpholin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым спиросочлененным 3Н-пирролам-8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилам общей формулы (1)
где R1=R2=СН3 (1a); R1+R2=(CH2)5 (1б); R1+R2=(CH2)6 (1в); R1+R2=(CH2)10 (1г). Способ заключается в суспендировании соответствующего 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила формулы (2)
R1=R2=СН3 (2a); R1+R2=(CH2)5 (2б); R1+R2=(CH2)6 (2в); R1+R2=(CH2)10 (2г) в смеси вода-пропанол-2 в соотношении 10:1 с последующим добавлением морфолина в мольном соотношении 1:2. 2 табл.
Description
Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно к производным 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов общей формулы (1),
где R1=R2=CH3 (1a); R1+R2=(CH2)5 (1б); R1+R2=(CH2)6 (1в); R1+R2=(CH2)10 (1г), которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений и в органическом синтезе.
Производные 3H-пиррола, не содержащие экзоциклической двойной связи в положении 3, являются представителями малоизученных азагетероциклов из-за ограниченности способов их получения. Данные соединения представляют интерес с синтетической точки зрения, например, в реакциях циклоприсоединения, так как являются азотсодержащими аналогами циклопентадиена. Также, несмотря на малочисленность среди 3H-пирролов, имеются соединения с противомикробной и противоопухолевой активностью (Cirrincione, G., Almerico, А.М., Dattolo, G., Aiello, Е., Grimaudo, S., Diana, P. Farmaco. 1992, Vol.47, p.1555-1562; Cirrincione, G., Almerico, A.M., Grimaudo, S., Diana, P., Mingoia, F., Barraja, P., Misuraca, F. Farmaco. 1996, Vol.51, p.49-52; Padmavathi, V., Radha L.Т., Mahesh, K., Padmaja, A. Chem. Pharm. Bull. 2009, Vol.57, p.1200-1205).
3H-Пирролы спиросочлененные с фурановым фрагментом практически неизвестны.
Наиболее близкими аналогами структуры (1) являются конденсированные с бензольным кольцом 3H-пирролы (3H-индолы), описанные в качестве ингибиторов натриевых каналов (патент WO 2010053998 (А1), опубл. 14.05.2010). Данные соединения получают взаимодействием замещенных бензфураниндолинов-2-тионов с галогенидами, спиртами и их производными.
Синтез осуществляется в метилэтилкетоне или диметилформамиде в присутствии CS2CO3. Конечные спираны очищают с помощью колоночной хроматографии.
Описан способ получения аналога спирана (1) взаимодействием N-бензилбензамида с 2-(2-оксодигидрофуран-3(2H)-илиден)этил 4-метилбензолсульфонатом и сульфурилхлоридом при 45-50°C. В дальнейшем реакционную массу обрабатывают трет-бутилатом калия в тетрагидрофуране (Melsa, P., Cajan, М., Havlas, Z., Mazal, С, Journal of Organic Chemistry. 2008, Vol.73, №8, p.3032-3039).
Однако данная реакция описана на одном примере и не носит общего характера.
Также известен способ получения аналогов соединений (1) реакцией 3-метилендигидрофуран-2(3H)-она с гетероциклическими аммонийными солями (Perrin, S., Monnier, К., Laude, В. Bulletin des Societes Chimiques Beiges. 1996, Vol.105, №.12, p.777-784). Реакция проводится в диметилформамиде в качестве растворителя.
Недостатком данных способов являются низкие выходы спиранов, использование токсичных растворителей (диметилформамид, тетрагидрофуран, метилэтилкетон), а также невозможность получения производных 2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триена, данные о которых в научной и патентной литературе отсутствуют.
Также в этих примерах не описана возможность построения и фурановой, и 3H-пиррольной составляющей в одну технологическую стадию.
Задачей заявляемого изобретения является разработка простого безопасного способа получения новых гетероциклических спиросоединений, содержащих фурановый и реакционно-способный 3H-пиррольный фрагмент.
Техническим результатом является получение новых 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов общей формулы (I) с выходами не менее 75%.
Технический результат достигается тем, что способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов общей формулы (1а-г),
где R1=R2=CH3 (1a); R1+R2=(CH2)5 (1б); R1+R2=(CH2)6 (1в); R1+R2=(CH2)10 (1г),
включает суспендирование соответствующего 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила формулы (2)
R1=R2=CH3 (2а); R1+R2=(CH2)5 (2б); R1+R2=(CH2)6 (2в); R1+R2=(CH2)10 (2 г)
в смеси вода-пропанол-2 в соотношении 10:1, с последующим добавлением морфолина в мольном соотношении 1:2.
Способ проводят по следующей реакции:
R1=R2=CH3 (1а, 2а); R1+R2=(CH2)5 (1б, 2б); R1+R2=(CH2)6 (1в, 2в); R1+R2=(CH2)10 (1г, 2г)
Схема 1
Осуществление синтеза в водной среде оказалось возможным из-за наличия CH-кислотных свойств у 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов. При этом на начальной стадии процесса образуются водорастворимые соли и в дальнейшем реакция идет в гомогенной водной среде.
Разработанный способ включает обработку 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов (2а-г) (R1=перечисленные на схеме 1 Alk, R2=Alk) морфолином в мольном соотношении 1:2. Для получения спиранов (1а-г), содержащих в качестве R1 и R2 алкильные заместители, процесс осуществляется при комнатной температуре в воде за 20-30 минут. Целевые соединения (1а-г) выделяют фильтрованием выпавшего осадка с последующей сушкой в вакуум-экикаторе над CaCl2.
Исходные 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы (2) являются легкодоступными соединениями, получаемыми из тетрацианоэтилена и соответствующего кетона в 1,4-диоксане (О.Е.Насакин, П.Б.Терентьев, Б.А.Хаскин, В.Г.Петров. Журн. орг. химии. 1984, Т.20, №1, С.205-206; АС СССР №759507, опубл. 30.08.1980).
Строение синтезированных соединений подтверждены данными ЯМР 1H-спектроскопии, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом. Примеры заявленного способа получения спиранов (1а-г) приведены ниже.
Пример 1. Способ получения 8-амино-1-имино-3,4-диметил-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1а).
К суспензии 0.20 г (1 ммоль) 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2а) в 3 мл смеси воды и пропанола-2 (10:1 по объему) при комнатной температуре и интенсивном перемешивании прибавляли 0.174 г (2 ммоль) морфолина. При этом происходило быстрое растворение осадка соединения (2а) и образование желтоватого раствора. Реакционную массу оставляли перемешиваться на магнитной мешалке. Осаждение продукта начиналось в течение 5-10 минут. Перемешивание продолжали еще в течение 15-20 минут, после чего выделившийся осадок отфильтровывали, промывали на фильтре водой, пропанолом-2. Сушили в вакуум-эксикаторе над CaCl2.
Пример 2. Способ получения 8-амино-1-имино-3,4-пентаметилен-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1б). Получали аналогично соединению (1а) с использованием 0.24 г 1-(2-оксоциклогептил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2б).
Пример 3. Способ получения 8-амино-1-имино-3,4-гексаметилен-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1в). Получали аналогично соединению (1а) с использованием 0.254 г 1-(2-оксоциклооктил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2в).
Пример 4. Способ получения 8-амино-1-имино-3,4-декаметилен-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1г). Получали аналогично соединению (1а) с использованием 0.31 г 1-(2-оксоциклододецил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2г).
Выход, температура разложения и данные элементного анализа соединений по примерам 1-4 приведены в таблице 2.
Таким образом предложен эффективный, экологичный способ получения представителей неописанных спиросочлененных с фурановым кольцом 3H-пирролов-8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов.
| Таблица 2 | ||||||
| Выходы, температуры разложения и данные элементного анализа соединений по примерам 1-4 | ||||||
| № примера | Выход, % | Т разл., °C | Найдено, % | Брутто-формула | ||
| Вычислено, % | ||||||
| C | H | N | ||||
| 1 | 86 | 140-141 | 58.60 | 5.87 | 24.47 | C14H17N5O2 |
| 58.52 | 5.96 | 24.37 | ||||
| 2 | 82 | 176-177 | 62.46 | 6.39 | 21.46 | C17H21N5O2 |
| 62.37 | 6.47 | 21.39 | ||||
| 3 | 76 | 191-192 | 63.40 | 6.71 | 20.62 | C18H23N5O2 |
| 63.32 | 6.79 | 20.51 | ||||
| 4 | 80 | 169-170 | 66.56 | 7.79 | 17.55 | C22H31N5O2 |
| 66.47 | 7.86 | 17.62 | ||||
Claims (1)
- Способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов общей формулы (1а-г),
где R1=R2=СН3 (1a); R1+R2=(CH2)5 (1б); R1+R2=(CH2)6 (1в); R1+R2=(CH2)10 (1г)
включающий суспендирование соответствующего 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила формулы (2)
R1=R2=СН3 (2a); R1+R2=(CH2)5 (2б); R1+R2=(CH2)6 (2в); R1+R2=(CH2)10 (2г) в смеси вода-пропанол-2 в соотношение 10:1, с последующим добавлением морфолина в мольном соотношении 1:2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011140920/04A RU2475489C1 (ru) | 2011-10-07 | 2011-10-07 | Способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011140920/04A RU2475489C1 (ru) | 2011-10-07 | 2011-10-07 | Способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2475489C1 true RU2475489C1 (ru) | 2013-02-20 |
Family
ID=49120962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011140920/04A RU2475489C1 (ru) | 2011-10-07 | 2011-10-07 | Способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2475489C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2675600C1 (ru) * | 2018-09-04 | 2018-12-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" | Способ получения производных 5-амино-3H-пиррол-4-карбонитрилов |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1060114A3 (ru) * | 1978-10-02 | 1983-12-07 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) | Способ получени октагидро- @ -бензо-(4,5)-фуро-(3,2- @ )-изохинолинов или их солей |
| JPS62195383A (ja) * | 1986-02-21 | 1987-08-28 | Toray Ind Inc | 新規スピロナフトピラン化合物 |
| WO2010053998A1 (en) * | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Xenon Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors |
| RU2414466C2 (ru) * | 2005-07-14 | 2011-03-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛ-3-КАРБОНИЛ-СПИРО-ПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ V1a |
-
2011
- 2011-10-07 RU RU2011140920/04A patent/RU2475489C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1060114A3 (ru) * | 1978-10-02 | 1983-12-07 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) | Способ получени октагидро- @ -бензо-(4,5)-фуро-(3,2- @ )-изохинолинов или их солей |
| JPS62195383A (ja) * | 1986-02-21 | 1987-08-28 | Toray Ind Inc | 新規スピロナフトピラン化合物 |
| RU2414466C2 (ru) * | 2005-07-14 | 2011-03-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛ-3-КАРБОНИЛ-СПИРО-ПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ V1a |
| WO2010053998A1 (en) * | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Xenon Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RN 1281453-59-5 Chemical Catalog Supplier: Aurora Fine Chemicals. RN 1281475-97-5 Chemical Catalog Supplier: Aurora Fine Chemicals. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2675600C1 (ru) * | 2018-09-04 | 2018-12-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" | Способ получения производных 5-амино-3H-пиррол-4-карбонитрилов |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1059337A (zh) | 紫杉醇的水溶性衍生物 | |
| JP5593342B2 (ja) | ドセタキセルの製造方法 | |
| RU2618230C1 (ru) | Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана | |
| RU2475489C1 (ru) | Способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов | |
| RU2291864C1 (ru) | Способ получения n-метилен-4h-1,3,5-дитиазинил-5(6h)амина | |
| RU2621051C2 (ru) | Способ получения (2s, 5r)-моно-{ [(4-аминопиперидин-4-ил)карбонил]-7-оксо-1, 6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил} ового сложного эфира серной кислоты | |
| RU2443681C2 (ru) | Способ получения замещенных 4-нитро-5-(2-оксоэтил)фталонитрилов | |
| WO2022202982A1 (ja) | ビオチンの製造方法、並びに、ビオチンのｌ－リシン塩及びその製造方法 | |
| RU2657250C1 (ru) | Способ получения 2-ацил(ароил)-7-имино-6-оксабицикло[3.2.1]октан-1,8,8-трикарбонитрилов | |
| CN110669027B (zh) | 化合物和其酯、其制备方法和用途 | |
| CN111825594B (zh) | (Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物及其合成方法和应用 | |
| RU2425047C9 (ru) | Способ получения замещенных 4-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2н-1,4-бензоксазин-6,7-дикарбонитрилов на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила | |
| JP4899385B2 (ja) | ３−アミノメチルオキセタン化合物の製法 | |
| RU2371435C2 (ru) | Способ получения 2,4-диалкокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов | |
| RU2776954C1 (ru) | Способ получения замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тиогексагидропиримидин-5-карбогидразидов | |
| Gotsulya | Synthesis and physical properties of esters of 2-[5-((theophylline-7’-yl) methyl)-4-R-1, 2, 4-triazole-3-ylthio] acetic acid | |
| RU2599993C1 (ru) | Способ получения адамантилсодержащих изотиоцианатов | |
| RU2804396C1 (ru) | Способ получения N-замещенных мостиковых 1,2,4-диоксазолидинов | |
| RU2279426C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(n-(1-АДАМАНТИЛ)ТИО)-4-(1-АДАМАНТИЛ)ОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИМИДИНА | |
| RU2238272C1 (ru) | Способ получения 1-алкил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1h-индол-3-спиро-2-( 1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропирролов) | |
| RU2428413C1 (ru) | Способ получения замещенных 4-[циано(фенил)метил]-5-нитрофталонитрилов на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила | |
| RU2414460C1 (ru) | Способ получения n-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-тиомочевины | |
| RU2132846C1 (ru) | Способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана | |
| RU2545459C1 (ru) | Способ получения 6-имино-2,7-диоксабицикло[3.2.1]октан-4,4,5-трикарбонитрилов | |
| RU2330026C2 (ru) | Способ получения 2-амино-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазинов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141008 |