SU1060114A3

SU1060114A3 - Способ получени октагидро- @ -бензо-(4,5)-фуро-(3,2- @ )-изохинолинов или их солей

Info

Publication number: SU1060114A3
Application number: SU792824002A
Authority: SU
Inventors: Сиганен Энгелберт
Original assignee: Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1978-10-02
Filing date: 1979-10-01
Publication date: 1983-12-07
Also published as: DE2962208D1; PT70262A; IL69127A; FI793039A; IL58356A; IL69127A0; FI69076B; AU526150B2; US4260761A; CA1157861A; EP0009780A2; NO151705C; YU239679A; GR73596B; AR227009A1; NO151705B; NO793147L; IE791858L; HU180224B; PH14636A

Abstract

1. Способ получени октагидро -1Н-бензо-

Description

де n l--3; Roi

Н, ОН, с/|-С -алкокси или

КаНОВОЙ КИСЛОТЫ;

Н,ОН,СН .,С -Cj алкокси , C2-C-|2 5 кановой кислоты, F

или Ng;

R4.

Н или F;

Ч «

Н или вместе - метилен

или кетогруппа;. ,

Н, ОН, осоед3 или

S,

- Cj-C -циклоалкил или

Во

Rg.

R-J - С -Сд-апкил, С1 , В г или F;

RQ и |Ц - Н, СН.,С.

1.07.79

О9.07.7 при {Ц - С ;у-С кил; R OCHj,

остальные радикалы имеют указанные значени .

Изобретение относитс к способу .получени иовых производных изохин лина общей формулы 1 Кч I . R4 где 1Ц-Н, ,0-алкил, СН2-К(з, СаЩ-Ю/- и ( CN, где Н, он, С,-С2-алкокси алкан вой кислоты, R, - Н, ОН, CHj, С1,-С,2-алк си, С2-С.-ацилокси а кановой кислоты, F или . - Н или F; R,, и R - Н или вместе - метиле или кетогруппа; Н, ОН, ОСОСН, или ОСИ С -С -циклоалкил или «8 ( 5Ц - С -Сз-алкил, , Вг или F; Rg и Rg - Н, СН, С , или их с лей, оказывающих антагонистическое действие в отношении обезболивающи и наркотических средств, а также в качестве промежуточных продуктов. Известна реакци Дильса-Альдера дл образовани циклических, ацикл ческих и гетероциклических соедине ний d . Известно также восстановление нитрила до амина с помощью алюмоги ридалити .2 . Цель изобретени - синтез новых оединений, обладающих ценными свойтвами . Поставленна цель достигаетс пособом получени октагидро-1Н-бен0- (4,5)-фуро- 3,2-е0-изохинолинов казанной формулы /, заключающимс том, что соединение общей формулы CHgtog-ifO-Y где R и R имеют указанные значени . --О «ч подвергают внутримолекул рной реакции по Дильсу-Альдеру .при 150-500°С и полученный циклогександиенлактам каталитически гидрируют в жидкой фазе при 20-100°С последующим восстановлением полученного соединени в инертном растворителе в жидкой фазе путем взаимодействи с комплексом гидрида металла и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Преимущественно ci-пиронкарбоксамид раствор ют в инертном растворителе и выдерживают в жидкой фазе при 150-300с, раствор d-пиронкарбоксамида сод€;ржит свободный радикал как ингибитор полимеризации, или ot-пиронкарбоксамид выдерживают в паровой фазе при 300-500°С. Пример 1.3-Метил- 2,3,4а, ct-,5,6 ,7 ,с1о1гоктагидро-1Н-бензо- (4,5 -фуро- З , 2-е -иэохинолин (VI, ). а) З-Бензофуранатанол (. Смесь из 71,1 г 3-бензоФуранона, 210 г карбометоксиметилентрифенилфосфорана и 300 мл толуола в течение 8 ч нагревают с обратным холодильЕ1иком . Растворитель удал ют, остаток перемешивают с эфиром и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником с 300 мл метанола и 300 мл 15%-ного раствора гидроокиси натри . Охлажденную смесь разбавл ют водой и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. После подкис лени вод ного сло и экстракции хлористым метиленом получают 88,3 г сырой 3-бензофурануксусной кислоты. Продукт раствор ют в 500 мл те.трагидрофурана и добавл ют 50 г боранметилсульфидного комплекса. После перемешивани в течение ночи при ком натной температуре избыток реагента уничтожают, медленно добавл 100 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь подщелачивают, несколько раз экстрагируют хлористым ме тиленом и продукт подвергают молекул рной перегонке (температура ванны , давление 1 мкм), причем получают 65,8 г (76% ) 3-бензофуранэтанола . ч ЯМР-спектр (в CDCt ) :« 2, 3-3,0 (м,5) ;6,2 (T, Гц,2 7,1 (т, J , 2) и 7,3 (с, 1). б) N-метил-З-бензофуранэтиламин fli; R Ме, R Н). Раствор из 5j03 г 3-бензофуранэта нола и 8 г п-толуолсульфохлорида в 20 мл пиридина в течение недели выдерживают в холодильнике. Большую часть пиридина удал ют под вакуумом остаток раствор ют в эфире и последо вательно промывают 5%-ной хлористоводородной кислотой, водой и 5%-ным раствором бикарбоната натри , затем сушат. После удалени растворител получают 5,93 г СЫРОГО 3-бензофуранэтанола , п -толуолсульфоната, которы в течение 4 ч с 8 г метиламина в 25 мл тетрагидрофурана нагревают до 100с. Смесь концентрируют, подщелачивают водным раствором гидроокиси натри и экстрагируют хлористым мети леном. Полученный сырой амин подвер гают молекул рной перегонке (ванна 120 С, давление 0,5 мкм ) и получают 3,17 г (59% выхода) N-метил-З-бензо фуранэтиламина. ЯМР-спектр (в CDCl): 2,4-3,0 (м, 5); 7,2 (с, 4); 7,6 (с, 3) и 9,0 (с, 1). в) N-(3-бензофуранэтил)-N-метил-6-ь1 пиронкарбоксамид (III, ). Смесь из 1,05 г 6-б1-пиронкарбоно вой-кислоты, 7 мл тионилхлорида и одной капли диметилформамида в тече ние 20 мин нагревают с обратным холодильником . Избыточный реагент уда л ют под вакуумом, остаток раствор ют в толуоле и растворитель удал ют в вакууме. Остаток (6-пиронкарбонилхлорид ) раствор ют в 3 мл хлористого метилена и раствор медленно добавл ют к перемешиваемой смеси из 1,34 г N-метил-З-бенэофуранэтилги ина , 2 мл пиридина и 3 мл хлористого , метилена, поддержива температуру ниже 20°С. Смесь 1 ч размешивают при комнатной температуре, добавл ют толуол и раствор толуола последовательно промывают 10%-ной хлористоводородной кислотой, водой и 50%ным раствором бикарбоната натри . После удсшени растворител получгиот 2.04г (91% выхода) III ( R, Н) ; ЯМР-спектр (в CDCt): Г 2,2-4,0 (м, 8), 6,3 (T,J 7 Гц, далее расщепленный , 2), 7,О(с, 3) и 7,1 ( T,J 7 Гц, далее расщепленный, 2/. г)3-Метил-2,3-дигидро-1П-бенэо- С4 ,5-)-фуро- З, 3-е -изохинолин-4 (7аИ)-он (IV; ). Восстановленный раствор из 1,72 г III ( ) в 50 мл толуола в эвакуированной з а нной трубке в течение 8 ч нагревают до 225°С. После-удалени растворител и кристаллизации остатка из толуола получают 0,66 г IV ( ), содержащего приблизительно 20% загр знений (в том числе толуол).220 МГц ЯМР-спектр (в )ГГ 2,53 .5(м + д, Гц, 5); 4,0 (д/д/д, 3 10/6/2/ Гц, 1); 4,2 (д/д, tj 10/ /3 Гц, 1) , 4,6 (узкий т, rj 2 Гц, 1); 6.5(т/к, Гц, 1); 6,8 (д/д/д, 3 13/6/2 Гц, 1);6,9 (с, 3); 7,8 /т/ /д, У 13/6 Гц, i; и 8,1 (д/д/д, J 13/472 Гц, 1). д)З-Метил-2 ,3,5,6,7 , 7adL-гeкcaгидpo-lH-бeнзo- (4,5 )-фуро- 3,2-е -изохинолин-4- (4а Н)-он (V; ). Раствор из.0,76 г IV ( R2 Н) в тетрагидрофуране перемешивают под водородом в присутствии паллади-. рованного угл в качестве катализатора , пока не завершитс полностью насыщение двух двойных св зей. После удсшени растворител из фильтрованной смеси получают 0,72 г V (R-.Me; ) , чистота примерно 90%, 22:0 МГц; ЯМР-спектр (в CDCtj) :Г 2,8-3,3 (м,4); 5.6(д/д, 3 , 1); 7,1 (с, 3) и 6,,9 (м. У) . I е) З-Метил-2, 3,4,4aoi,5 ,6,7ао6-октагидро-1-бензо- (4,5)-фуро- З,2-е -изохинолин (VI, R.,Me; ). Смесь из 0,72 г сырого V ( ), 7 мл тетрагидрофурана и О,7 мл боран-метилсульфидного комплекса в течение ночи нагревают с обратным холодильником. Избыточный боран уничтожают, медленно добавл концентрированную хлористоводородную кислоту к охлажденной смеси, которую затем подщелачивают и экстрагируют хлористым метиленом. Продукт, полученный после удалени растворител , в течение 5ч нагревают с обрат 1ым .холодильником с 5 МП уксусной кисло ты. Продукт раздел ют на нейтраль-ные и основные фракции посредством толуола и разбавленной хлористоводо родной кислоты, и основна фракци , восстановленна из кислого раствора посредством гидроокиси натри и хло ристого метилена, сублимируетс (0,5 мкм, температура ванны 120140с ) , причем получают 0,24 г VI ( ); 220 МГц ЯМР-спектр (в CDCtj):. 2,6 (д/д, ,2 Гц, 1 2,9 (т/д, 8/2 Гц, ); 3,2 (м,2); 5,7 (кривой триплет, Гц); 7,7 (с, 3) и 7,9 (м, 13. Пример 2. 9- Метокси-З-мети 2,3,4-4 а -5,6,7, 7аоС-октагидро-1Н-бенэо- (4,5)-фуро- з,2-е -изохинолин (VI; R2,OMe). а)7-Метокси-З-бенэофуранэтанол (I; ). 7--Метокси-3-бензофуранон (полученный из о-ванилата метила согласно способу, приведенному в примере 1а согласно примеру 1а превращают в 7-метокси-З-бензофуранэтанол. Про дукт (общий выход 79%) подвергают молекул рной перегонке (температура ванны 140-180С, давление 0,5 мкм); ЯМР-спектр (в CDCi ): 2,1 (узкий м, 1); 3,1-3,6 (м, 3); 6,2-б,6(с+т, 6,5 Гц, + широкий с, 6) и 7,4 (т, О 6,5 Гц, 2). б)7-Meтoкcи-N-мeтил-3-бeнзoфypa этиламин (II, ) (общий выход 75%), Получают его из 7-метокси-З-бенз фУ1:.анэтанола согласно способу, описанному в примере 16, ЯМР-спектр в СПС2з): Т 2,3 (узкий м, 1), : 2,5-3,1 (м, 3); 5,8 (с, 3), 6,9 (уз кий м, 4); 7,3 (с, 3) и 8,0 (с, 1). в)9-Меток(и-3-метил-2 ,3-дигидро -1Н-бен.зо(4,5 -фypo- 3,2-e -изoxинoлин-4- (7аН)-он (IV, ). 7-Метокси-К-метил-3-бензофуранэтиламин согласно примеру 1в.обрабатывают 6-о г-пирокарбонилхлоридом и полученный N-(9-мет6кси-3-бензофурак этил) , , Ы-метил-6-о1-пиронкарбоксамид (III, , , ) в течение 12 ч нагревают в растворе толуола до 215°С, как это описано в примере 1г. Кристаллизацией из толуола получают IV ( ) в 20%-ном выходе, т.пл. 175-176 с после сушки при 110°С/1 мкм. 220 МГц ЯМР-спектр (в CDC): 3,1 (д, , Гц, 1); 3,3-3,5 (м, 2); 3,6 (д/д, ,5/ 72,5 Гц,1);4,1 (д/д/д;и 10/б/2Гц,1) (д/д/Д 10/2 Гц,1) ;4,7 (узкий м, 1Ь 6,3 (с, 3); 6,6 (т/д, :} 12,5/4 Гц, 11); 6,9 ,(д/д/д; 3 12,5/6/2 Гц, 1) j 7,7 (с, 3); 8,0 (т/д, «J 12,5/6 1, 1); и 8,3 (д/д/д; ,5/4/2 Гц | . Рассчитано: С 72,06; Н 6,05; N 4,94 C,-,H,,NO . Найдено: С 71,60; Н 5,98; N 4,90 г) 9-Метокси-3-метил-2 ,3,4, 4a(i, 5 , 6,7, 7ао(.-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро-С3,2-е -изохинолин (VI, RfljMe; ). 9-Метокси-3-метйл-2,3,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро-f 3,2-е -изохинолин-4- (4аэ{Н)С1Н (VI, ) получают аналогично примеру 1 каталитическим гидрированием IV ( ) ; 220 МГц ЯМР-спектр (в CDCl,): 2,93 ,1 (м, 2); 3,2-3,4 (м,П; 5,3 (д/д, Гц,-1) ; 5,9. (с,3);6,8 (с,3) и 6,48 ,7 (м,11) ; спектр показывает наличие примерно 10% загр знений. Восстановлением с боранметилсульфидом По примеру 1е после сублимации (температура ванны 160с, давление 0,5 мкм) получают 69%-ный общий выход VI (, ) с т.пл. 63-64°С. Масс-спектр: м/е рассчитано 273,2728; найдено 273,1716. 220 МГц ЯМР-спектр (в CDCtj): Г 2,9 (м,1); 3,3 (м,2); 5,6.(т, ,5 Гц , I); 6,2 (с,3); 7,6 (с,3) и 6,2-9,0 (м, 13); спектр также показывает наличие примерно 10% загр знений. Расс1итано: С 74,69; Н 8,48; N 5,12. ,Н2зН02 Найдено: С 74,79/ Н 8,30; N 5,40. Пример 3. З-Метил-2,3,4,4а oi,5 ,6 ,7, 7а -октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- Ъ , 2-е -изохинолин-9-ол (VI, ). Смесь из 1,09 г , ример 2 г) и 2,3 г гидрохлорида иридина в течение 4 ч перемешивают масл ной ванне при 190°С. Охлажденый раствор перемешивают с водным аствором карбоната натри и хлорисым метиленом, органическую фазу суат и остаток после удалени раствоител кристаллизуют из 15 мл 95%-ноо этанола, причем получают 0,60 г (58% выхода) VI (R.Me; R2 0i{), .пл. 218-220°С. Масс-спектр: м/е ассчитано 259,1572; найдено 259,1561. Рассчитано: С 74,10; Н 8,16; N 5,40. С.-16Н 21 N02 Найдено: С 74,28; Н 7,93; N5,63. 8,60 г VI ( R,H) добавл ют кип щему раствору из 12,82 г праворащающей дибензоилвинной кислоты в 00 мл этанола, охлаждагэт и получают ,33 г оссщка, который с помощью водого раствора карбоната натри преращают в-свободное основание. Кристгишизацией из 90%-ного водного раст вора этанола получают {) изомер VI ( ), т.пл. 163-164C,CciJj, +53,2° (,01 в хлороформе). Указанные маточные растворы превращгиот в свободное основание, которое затем обрабатывают левоэращающей дибензоилвинной кислотой, получа (-) изомер VI ( ), т.пл. 163164°С , fot jj -5l;9«. Пример 4. З-Циклопропилметил-9-метокси-2 ,3,4 ,4aot,5 ,6 ,7,7ас6 .-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин (VI; R - циклопропил метил; ). а)7-Метокси-З-бензофуранэтиламин ( II, ). Смесь из 26,7 г тозилата 7-метокси-3-бензофуранметанола (пример 2а) полученную согласно примеру .16, 300 мл тетрагидрофурана и 100 г аммиака в течение 4 ч при 100°С нагревают в аппарате высокого давлени . Сырой продукт раздел ют на основные и нейтральные фракции и основную фракцию подвергают молекул рной пере гонке (температура ванны 170с, давление 1 мкм), получа 11,2 г (76%) 7-метокси-З-бензофуранэтиламина; ЯМР-спектр (в CDCt,): Г 2,6 (с, 1) 2,9-3,4 (м,3); 6,1(с, 3); 6,9-7,5 (м,4) и 8,9 (с, 2). б)Н-циклопропилметил-7-метокси-3-бензофуранэтиламин (II, R. -циклопропилметил; ) К смеси из 10,27 г 7-метокси-З- -бензофуранэтиламина , 60 мл хлористо го метилена и 60 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси натри при охлаж дении добавл ют 8 мл хлорида циклопропанкарбонила . Смесь в течение ночи перемешивают при комнатной температуре; через 2 ч дополнительно добавл ют 2 мл хлорида циклопропанкар бонила. Растворитель удал ют из высу шенного органического сло и остато в течение 6 ч с 3,5 г алюмогидрида лити нагревают с обратным холодиль ником. При охлаждении добавл ют воду (3,5 млГ15%-ный водный раствор гидроокиси натри 1з,5 мл I и воду (10,5 мл ) и затем раствор фильтруют . После удалени растворител и молекул рной перегонки .остатка (температура ванны (170°С, давление 1 мкм ) получают 11,74 г (90% выхода ) N -циклопропилметил-7-метокси-З-бензофуранэтиламина ЯМР-спектр (в ):С 2,6 (с, I) 2,8-3,4 (м,3); 6,1 (с, 3); 7,1-7,4 (м,4); 7,6 (д, ,5 Гц, 2) и 8,110 ,2 (м,6).. в) 3-Циклопропилметил-9-метокси-2 3-ди.гидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин-4- (7аН)-он (IV, R циклрпропилметил; R ). Раствор 6- А-пирокарСонилхлорида, полученный из .43 г кислоты, в 200 мл хлористого метилена добавл ют к перемешиваемой смеси из 71, N-циклопропилметил-7-метокси-бензофуранэтиламина , 100 мл пиридина и 200 мл хлористого метилена, поддержива температуру менее . Смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре и подкисл ют при температуре ниже 20с. Добавл ют достаточное количество толуола, чтобы органическа фаза оказгшась верхним слоем. Слои раздел ют и водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают два раза водой и эатем %-ным раствором бикарбоната натри . Поеле удалени растворител из высу-. шенного раствора получают 104,1 г амида III (R -циклопропилметил, ), который в течение 7 ч с 16 л 1,2,4-трию:орбензола под азотом нагревают с обратным холодильником. После удалени растворител и кристаллизации остатка из этилацетата получают 45,10 г IV (R.,-циклoпpoпилметил; ). После очистки маточного раствора посредством жидкой хроматографии под высоким давлением (силикагель, гексан-этилацета т 1:1) и кристаллизации из этилацетата .получгиот дополнительно 10,85 г продукта . Совместный выход: 55,95 г (59%). Аналитическа проба (этилацетат ) имеет т.пл. 133-134°С. Массспектр: м/е рассчитано 323,1521, найдено 323,1526. Рассчитано: С 74,29,- Н 6,54; N 4,33. Найдено: С 74,16; Н 6,50; N4,24. г) З-Циклопропилметил-9-метокси-2 ,3,4, 4aoi, 5,6,7, 7аб1-октагидро-1Н-бензо (4 ,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин (VI; R.1 циклoпpo-, пилметил,. R,,MeO). Раствор из 15,21 г IV (R -циклопропилметил ; ) в тетрагидрофуране в течение 3,5 дн взбалтывают с 2,84 г палладированного угл (10%), причем начальное водородное давление составл ет 50 ps (фунты на квадратный дюйм). После удалени растворител из фильтрованного раствора получают сырой V (R -циклопропилметил; ). Его в течение ночи с 15 мл боран-метилсульфидного комплекса нагревают с обратным холоильником . Избыточный боран уничтожает добавкой концентрированной хлористоводородной кислоты, и растворитель удал ют. Остаток подщелачивацот 15%-ным водным раствором гидроокиси натри .и экстрагируют хлористым етиленом. Растворитель удал ют и остаток в течение 2 ч с 60 мл уксусаой . кислоты и 20 мл кoнцeнтpиpoвaнной хлористоводородной кислоты нагревают с обратным хбподильником. Растворители удал ют и остаток подщелачивают . После экстракции хлористым метиленом, удалени растворител из высушенных экстрактов и молекул рной перегонки остатка (температура ванны 170°С, давление О,) получают 12,65 г (86% выхода) VI (R циклопропилметил , ) виде в зкого масла . Масс-спектр: м/е рассчитано 313,2040; найдено 313,2045, 220 МГц ЯМР-спектр (в )гТ 2,7-3,3 (два мультиплета, 1 и 2Н соответственно);

5.5(т, 3 5,5 Гц,. 1); 6,1 (с, 3) и 6,8-10,0 CM, 20).

Пример 5. 3-Циклопропилметил-2 ,3,4 ,4aot,5,6 ,7ас6-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро-СЗ,2-с -изохинолин-9-ол (VI, R,-циклопропилметил; R,, ОН),

Смесь из 28,29 г VI (R циклопропилметил; , пример 4), 300 мл

безводного диметилформамида, 30 г т-бутоксида кали и 35 мл н-пропилмеркаптана в течение 5 ч перемешивают под азотом в масл ной ванне при 130°С. К охлажденной смеси медленно добавл ют уксусную кислоту (30 мл) и затем концентрируют под вакуумом. Остаток перемешивают с разбавленной хлористоводородной кислотой и эфиром, и кислый слой подщелачивают водным раствором карбоната натри , осадок собирают после фильтрации, промывают водой и сушат, причем получают 22,46 г VI (R -циклопропилметил; ). Кристаллизацией 1,88 г этого продукта (другой партии ) из 190 мл 9 0%-ного,водного раствора этанола получают 12,47 г чистого продукта, т.пл. 175°С. Массспектр (в СВС1з):ТГ 2,5 (широка полоса, ОН; 1); 3,1 (д,9 6 Гц, далее расщепленный, 1); 3,3 (м,2);

5.6(т,1-:г5-6 Гц, I) и 6,6-10,0 (м, 20).

Рассчитано: С 76,22; Н 8,42; N 4,68.

C gHjjNO.

Найдено: С 76,15; Н 8,38; N4,45.

Соединение имеет моноклинные кристаллы , пространственную группу Р2,-,2 , и следующие параметры элементарной чейки при 25°С: ,384(3) , Ь 10,083(2), с 24,324(3) А и /5 92,84(1) . Кристаллическа структура , определенна исследованием дифракции рентгеновских лучей, состоит из двух независимых молекул, которые соединены в цепи-OH-N водородными св з ми. С(12а)-С(12Ь)-С(4а)-Я углы кручени двух молекул составл ют 172,,6 и 175,0°; С(12Ь)-С(4а)-св зь имеет транс-конфигурацию в отношении водорода у С(4а) и бензольного кольца у С(12Ь).

П р и м е р 6. З-Циклобутилметил-9-метокси-2 ,3,4 ,4ad, 5,6,7, 7ас(.-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- З,2-е -изохинолин (VI, R -циклобутилметил, ),.

а)М-циклобутилметил-7-метокси-3 -бензофуранэтиламин

(П; R -циклобутилметил; Я2 МеО) получают согласно примеру 46, замеща циклопропанкарбонилхлорид циклобутанкарбонилхлоридом, ЯМР-спек ( ):f 2,5-3,4 (м,4); 6,1 (с,3 и 7,0-8,7 (м, 14).

б)3-Циклобутилметил-9-метокси-2, 3,4,4aoi, 5,6,7,7ас -октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 3,2-еJ-изохинолин (VI; Ц-циклобутилметил; ).

Согласно .примеру 4 в и г, выпустив очищение на ступени V, 4,13 г N-циклобутилметил-7-метокси-З-бензофуранэтиламина после молекул рной перегонки (температура ванны 180°С, давлени 1 мкм) превращают в 1,27 г (общий выход 24%) VI (R -циклобутилметил; ). 220 МГц ЯМР-спектр подобен VI (R -циклопропилметил; ), единственное исключение заключаетс В том, что протоны наход тс в более низком поле, чем протоны циклопропил спектр показывает наличие примерно .20% загр знений. Этот продукт без дальнейшего очищени используют в примере 7. I „ .

.Пример 7. 3-Циклобутилметил-2 ,3,4 ,4aot,5 ,6 , 7,7ао -октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 3,2-е -изохиНОЛИН-9-ОЛ (VI, R -циклобутилметил, ).

Согласно примеру 3 из 1,27 г сырого VI (R -циклобутилметил; R2 ОМе, пример 46) получают 0,67 г (после кристаллизации из изопропилового спирта: 55%-ный выход) VI (R циклобутилметил , ), т.пл. 177178°С . Масс-спектр: м/е рассчитано 313, найдено 313,2017.

Рассчитано: С 76,64; Н 8,68, N 4,47.

C oHzv O Найдено: С 76,89; Н 8,40; N 4,38.

.Альтернативный синтез II (R Н; ).

Пример 8. 7-Метокси-З-бен3офуранэтиламин .

Смесь из 14,16 г 7-метокси-З-бензофуранона , 39,4 г цианометилентрифенилфосфорана и 70 мл п-ксилола в течение 16 ч под азотом нагревают с обратным холодильником. Растворитель удал ют, твердое вещество повторно промывают эфиром. Продукт, полученный после удалени растворител из промывного эфира, сублимируетс (температура ванны 145°С, давление 1 мкм). После кристаллизации сублимата из 20 мл изопропилового спирта

получают 11,06 г (69%-ный BtixoflJ 7-метокси-З-бензофуранацетоннтрила. ЯМР-спектр (в СиС1,):Г 2,4 (т, 3 1-2 ГЦ, 1); 2,8-3,3 (м,3); 6,0 (с, 3) и 6,3 Сд ,3 1-2 Гц,2).

Экстракционную гильзу экстрактора Сокслета наполн ют 7-метокси-З-бензофуранацетонитрилом (10,73 г) и экстрагированное твердое вещество добавл ют к смеси из 3,1 г алюмогидрида лити и 150 мп эфира, которую механически перемешивают в течение 2ч. После дополнительного нагревани в течение 3ч с обратным холодильником смесь охло1ждают и последовательно обрабатывают 3,1 мл воды, 3,1 мл 15%-ного раствора гидроокиси натри и 9,3 мл воды. Смесь фильтруют и твердое вещество повторно промывают эфиром. После удалени растворител фильтрат дает 10,16 г продукта, который раствор ют в толуоле и экстрагируют 2%-ной хлористоводородной кислотой (экстракты подщелачивают водным раствором гидроокиси натри и экстрагируют хлористым метиленом). После удалени растворител и молекул рной перегонки остатка (температура ванны 170°С, давление 1 -мкм) получают 4,33 г (38%-ный выход) 7-метокси-3-бензофуранэтиламина , который идентичен с продуктом примера 4а.

ПримерЭ. 3-Циклопропилметил-9-ацетокси-2 ,3,4 ,4aci.,5,6,7, 7а« -октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- З,2-е -изохинолин (VI; Я-,-циклопропилме тил; К2 ОСОСНз).

Смесь из 1,13 Т VI (Я-,-циклопропилметил ,- пример 5) и 7 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 40 мин нагревают с обратным холодильником . После удалени избытка ангидрида уксусной кислоты и молекул рной перегонки остатка (температура ванны 180-200°С, давление 0,1 мкм) получают VI (R -циклопропилметил; R2 ОСОСНз) в виде в зкого масла. ЯМРспектр (220 МГц в ): 2,6 .(д/д, ,1 ГЦ, 1); 3,0 (д/д,-3 8,ГГц, 1); 3,2 (м/1); 5,5 (т,1: 2i5,5 ГЦ, 1) и 6,8-10,0 (м,23). Масс-спектр: м/е рассчитано 341., 1989 найдено.341,1976.

Пример 10. З-Бензил-9-метокси-2 ,3,4 , 4act, 5,6,7,7а()С-октагидро-1Н-бензо- (4 ,5)-фуро- з,2-е --изохинолин (VI, R. ).

а) Ы-бензил-7-метокси-3-бензофуранэтиламин (II, R CH( ) получают с 91%-ным выходом согласно примеру 46, замеща циклопропанкарбонилхлорид бензоилхлоридом, его перегон ют при температуре ванны 180200°С .и давлении 0,5 мкм. ЯМР-спектр (в СОС1з);2,6 (с, 1); 2,7-3,4 (м,8); 6,1 (с, 3); 6,3 (с, 3); 7,0-7,3(м,4) и 8,5 (широкий с. Т).

б)3-Бензил-9-метокси- 2,3-дигид-, ро-1Н-бензо(4,5)-фуро-СЗ,2-еJ-изохинолин-4- (7аН)-он (IV,R Cll2Ph; ).

N-бeнзил-7-мeтoкcи-3-бeнзoфypaнэтиламин (52,1 г) обрабатывают б-oL-пиронкарбонилхлоридом согласно примеру 1в и полученный амид III (К ) в течение 5 ч с 12 л 1,2,4-трихлорбензола под азотом нагревают с обратным холодильником. После удалени растворител и кристаллизации остатка из этилацетата получают 26,55 г 3-бензил-9-метокси-2, 3-; 1игидро-1 Н-бензо- (4,5) -фуро- {;з , 2-еЗ-изохинолин-4- (7аН)-он. После Очищени маточного раствора жидкой хроматографией под высоким давлением (силикагель, этилацетат-гексан 1:1) и кристсшлизации из этилацетата получают еще 7,99 г продукта. Совместный выход 33,54 г (50%). .Аналитическа проба имеет т.пл. 135-136 С.

Рассчитано: С 76,86; Н 5,89; N 3,90.

.NOj. - Найдено: С 77,13; Н 5,98; N 3,84.

в)3-Бензил-9-метокси-2,3,4,4ао(, 5 ,6,7, 7ао1.-октагидро-1Н-бенэо (4,5)-фуро-СЗ,2-е -изохинолин (VI, R CHдPll; ).

Смесь из 17,05 г IV (Ri CH2Pli; ОМе), 100 мл тетрагидрофурана и 3 г паллсщированного угл (10%) взбгштывают в течение 7 дней при комнатной температуре, причем начальное водородное давление составл ет 48ps (фунты на квадратный дюИм). После удалени растворител из фильтрованного раствора получают 17,37 г сырого V (R CH2Ph; ), который смешивают с продуктом, полученным после идентичного гидрировани , и в течение ночи с 30 мл бо1 ан--метилсульфида и 200 мл тетрагидрофурана нагрёвают с обратным холодильником.под азотом. Избыток борана ,разлагают концентрированной хлористоводородной кислотой и растворитель удал ют. Остаток подщелачивсиот 10%-ным водным раствором карбоната натри и продукт экстрагируют хлористым метиленом. Остаток, полученный после удалени растворител в течение 2 ч со 100 мл уксусной кислотыи 30 МП концентрированной хлористоводородной кислоты нагревают с обратным холодильником. Смесь концентрируют и остаток подщелачивают водным раствором карбоната натри и экстрагируют хлористым метиленом . После удале ни растворител из высушенных экстрактов получают 30,91 г 3-бензил-9-метокси-2, 3,4,4aot 5,6,7,7аа1:-октагидро-1Н-бензо- (4,5)т -фуро- 3,2-е -изохинолин. Продукт превращают -в хлористоводородную соль котора после кристгшлизации из изопропилового спирта плавитс при 169171°С .

Рассчитано С 71,58/ Н 7,31; N 3,63.

Cj HrzeClNOj..f

Найдено: С 71,81; Н 7,39; N 3,63.

Пример 11. З-Бенэил-2,3,4, 4аа., 5 ,6,7, .-октагидро-1Н-бензо- (4,5)фуро- 3,2-е -изохинолин-9 ол VI; R Cli2Ph; )..,,

Согласно примеру 5 VI ( ) превращают в VI (R ClloPh; ), т.пл. гидрохлорида 251°С.

Рассчитано: С 71,05,- Н 7,05; N 3,77.

C yH gClNOj.

Найдено: С 70,67; Н 7,08; N 3,68.

Пример 12. 9-Метокси-2,3,4, 4ао6,5,6 ,7, 7ао-октагидро-1Н-бейзо(4,5} -фуро- 3,2-eJ- изoxинoлин (VI, Ri,H; ).20

Смесь из 26,8 г гидрохлорида VI (R Cn2Ph; , пример 10в), 100 мл 90%-ного водного раствора этанола и 2,5 г 10%-ного палладированного угл при начальном водородном дав- 25 ении 50 ps (фунты на квадратный дюйм) при комнатной температуре вз.балтывают до завершени гидрогенолиза. Посе удалени растворител из фильтрованного раствора и превращени полу- 30 ченного гидрохлорида в свободное основание посредством 10%-ного водного раствора карбоната натри и хлористого метилена получают 14,8 г 9-меток-г си-2 , 3,4 , 4аоС,5,6 , 7, 7ас -октагидро-1Н- 35 -бензо-(4,5)-фуро- 3,2-еJ-изохинолина . (VI; ). ЯМР-спектр (220 МГц в CDCij): Т 2,6-2,8 (м, 1); 3,,2 (м, 2); 5,5 (т, 1 -5,6 Гц, 1); G,1 (с, 3) и 6,5-9,0 (м,14). 40 асс-спектр: м/е рассчитано 259,1572J найдено 259,1580.

П р и м е р 13. 2,3,4,4aot,5,6,7, 7ао6-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фypo-ГЗ ,2-e2-изoxинoлин-9-oл (VI, . ).-S

Смесь из 1,19 г (VI (R-,H; , пример 12), 1 г т-бутоксида кали , 1 Mil н-пропилмеркаптана и 20 мл диметилформам1ада в течение 3 ч под азотом перемешивают в масл ной ванне 50 (130°С). К охл1ажденнрму раствору добавл ют уксусную кислоту (1 мл) и растворители удал ют под вакуумом. Остаток подщелачивают 10%-ным водным аствором карбоната натри и продукт 55 экстрагируют хлористым метиленом.После удалени растворители из высушенных экстрактов и кристаллизации осатка из 90%-ного водного раствора этанола получают 0,71 л 9-окси-2,3, 60 4 , 4aoi., 5,6,7, 7ао октагидрог1Н-бензо (4,5)фуро- 3,2-еj-изохинолин-З-карбоксальдегида , т.пл. 208-218°С.

Рассчитано: С 70,31; Н 7,01;

N 5,12.65

.gNOj.

Найдено: С 70,07,- Н 7,06, N 5,03.

Указанный продукт в течение 4,5 ч со смесью из метанола и концентрированной хлористоводородной кислоты (10 ;1) нагревают с обратным холодильником . После удалени растворител и кристаллизации остатка из 90%-ного водного раствора этанола получают гидрохлорид 2,3,4 , 4afli, 5 ,6 ,7. 7ас -октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 3,2-е J-изохинолин-9-ола , т.пл. 2бО°С.

Рассчитано: С 63,94; Н 7,15, N 4,97.

.

Найдено: С 64,04; Н 7,17; N 5,13.,

, Пример 14. 3-Этил-2,3,4,4а 5,6,7, 7ас6-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- З ,2-е -изохинолин-9-ол (VI, R.Coll5-; ) . .

а)Ацетилхлорид (1 мл) добавл ют к перемешиваемой смеси из 1,00 г

9-метокси-2 ,3,4, 4aoi, 5,6,7, 7ао(/-окз;агидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро-СЗ,2-е J-изохинолина (пример 12), 8 мл хлористого метилена и 10 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси натри , поддержива температуру ниже 15°С. После перемешивани в течение 3. ч при комнатной, температуре слои раздел ют и водную фазу один раз экстрагируют хлористшу метиленом. Смешанные слои хлористого метилена сушат и концентрируют , причем получают 1,17 г сырого 3-ацетил-9-метокси-2 ,3,4 ,4а|У-, 5,6,7,7ас октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3 ,2-е изохинолина, который восстанавливают 0,4 г алюмогидрида лити в тетрагидрофуране, нагрева с обратным холодильником в течение 6ч и затем продукт подвергают молекул рной перегонке при давлении 0,5 мкм и температуре ванны 170°С, получа 0,97 г 3-этил-9-метокси 2 ,3,4 ,4aot., 5 , 6,7, 7ао(.-октагидро-1Н-бензо- (4 ,5)-фуро- 3 ,2-е J-изохинолина (VI, ). ЯМР-спектр (220 МГц, в CDCIa): 2,8-3,0 (м, 1); 3,2-3,3 (M,2J; 5,5 ( Гц, 1); 6,1 (с, 3) 7,0-8,6 (м,15) и 8,8 (т, Гц,3).

б)Смесь из 0,84 г VI (R C2ii5; ) 1 г т-бутоксида кали , 1,3 мл н-пропилмеркаптана и 20 мл диметилформамида в течение 5 ч под азотом перемешивают в масл ной ванне при 130°С. Охлалоденный раствор обрабатывают 1 мл уксусной кислоты и летучие вещества удал ют в вакууме. Остаток обрабатывают разбавленной хлористоводородной кислотой и эфиром и водную кислую фазу подщелачивают 10%-ным водным раствором карбоната натри . Экстракцией хлористым метиленом и после сушки и удалени растворител получают 0,82 г сырого продукта, ко|Торый после кристаллизации из 90%-ного водного раствора этанола дает 0,49 г 3-этил.-2,3,4,4аЫ, 5,6,7, 7аоС-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро-СЗ,2 -ёГ -изохинолин-Э-ол VI, l}.,C2ll5 .), т.пл. 189-190°С. Рассчитано: С 74,69; Н 8,48, N 5,12. ,N02. Найдено: С 74,68; Н 8,44; N 5,03 Пример 15. З-Аллил-9-меток си-2 ,3,4,4ad, 5,6,7,7ао6-октагидро-1Н -бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е -изохиноли |(VI, R.CH,CH Cii2; ). Qviecb из 1,31 г VI ( Rj.OMe 3 г бикарбоната натри , 8 мл диметилформамида и 2 мл бромида аллила в течение ночи перемешива ют при комнатной температуре. Добав л ют метанол, фильтруют смесь и тве дое вещество 2 раза промывают гор чим метанолом. После удалени растворителей из фильтрата получают 2,62 г сырого четвертичного бромида |Эту соль с,- 15 мл метанола и 6,7 г 1триметиламина в течение 8 ч нагре1вают в запа нной трубке при . |Удал ют растворитель и остаток смешивают с хлористым метиленом и 15%ным водным раствором гидроокиси натри . После удалени растворител из высушенного раствора хлористого метилена и молекул рной перегонки (температура ванны 140-165°С, давле ние 0,5 мкм) получают 1,09 г VI (R CH2GH CH2; ). ЯМР-спектр (220 МГц в ): 2,7-2,9 (м, 1) 3,1-3,2 (м,2); 3,7-4,3 (м,1); 4,5-, 4,9 (м,2); 5,5 (т, :j 5,5 Гц,1); 6,1 (с, 3); 6,8 Сд, далее расщеплен ный, 2) и 7,0-9,9 (м, 13). Пример 16. З-Аллил-2,3,4, 4аоС, 5 , 6 , 7 , 7аоЬ-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 3,2-е -ичпхинолин-Э-ол (VI; R-,CH2CH CH2; ). Обработкой четвертичной соли, полученной в примере 15, т-бутоксидом кали и н-пропилмеркаптаном в диметилформамиде согласно примеру 5 получают VI (R.CH2CH Cll2) , т.пл. 160-161°С. Рассчитано: С 75,76; Н 8,12; N 4,91. N0. Найдено: С 75,73; Н 8,00; N 4,69 Пример 17. 3-(3-Метил-2-бутенил )-9-метокси-2 ,3,4 , 4ac5t, 5,6,7 7аоС-октагидро-1Н-бензо- (4 ,5)-фуро- 3 ,2-е -изохинолин (VI, R CH2CH СМе2; ). Работа согласно примеру 15, однако вместо бромида аллила примен 1-бромо-3-метил-2-бутен, получают VI (R.i CH2CH CMe2; ) , ЯМРспектр (220 МГц в CDCI): 2,8-3, (м, 1); 3,2-3,3 (м,2); 4,7 (т,3 7 Гц, далее расщепленный, I); 5,5 (T,Jci5,5 Гц,1); 6,1 (с, 3); 7,0 (д далее расщепленный, 2) и 7,1-9,1 (м, 19). Пример 18. 3-(3 -Метил-2 -бутенил )-2, 3,4 ,4aoi, 5 ,6 ,7,7а -октагидро-1Н-бенэо- (4,5)-фуро- 3,2-е J-ИЗОХИНОЛИН-9-ОЛ (VI; R СИ2СИ СМе2; ). Работа согласно примеру 16, однако примен четвертичную соль аммони , полученную в примере 17, получают VI (,CH CMe2; R, т.пл. 143-144С. Рассчитано: С 76,64; Н 8,68, N 4,47.CjoH -jNO . Найдено: С 76,62,- Н 8,48; N 4,28. Пример 19. 3-(3-Метилбу- . тил)-2 ,3,4 ,4aot,5 ,6,7, 7ао -октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро-СЗ,2-е -изохиноЛИН-9-ОЛ (VI; R Ci{2Cll2CHMe2 ; ). Каталитическим гидрированием (тетрагидрофуран , предварительно восстановленна окись платины) VI (R CHj.CH CHe2; , пример 18) получают VI (,CIl2CHMe-,; ), т.пл. 188-189с. Рассчитано: С 76,15; Н N 4,44. С2оИ29 2Найдено: С 76,08; Н в,97,- N 4,35. Пример 20. 9-Метокси-2,3,4, 4ао6,5 ,6,7, 7ас(.-котагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- С3,2-е}-изохинолин-3-ацетонитрил (VI, ). Смесь из 1,32 г VI ( ) , 8 мл диметилформа шда, 2,4 г карбоната кали и 2 мл хлорацетонитрила в течение 3,5 ч перемешивают при комнатной температуре. Удал ют растворитель и остаток перемешивают с толуолом. После удалени растворител из фильтрованного раствора и кристаллизации из этилацетата получают 1,03 г VI (,,CN; R2 оме), т.пл. 135-13б°С.V Рассчитано: С 12, 6 f Н 7,4-3; N 9,39. Ci8il22-N202Найдено: С 72,26; Н 7,35; N 9,20. Следующие соединени получают из 9-метокси-2 ,3,4,4а I 5-, 6,7,7а -октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро-СЗ,2-е }-изохинолина (VI, ) согласно способам, указанным в примере 14 (см. табл.1). Различные варианты заместителей предлагаемых соединений формулы(I). Варианты R,,. а) R-,,,д-aпкил, (Кб С Cg-циклоалкил , тетрагидрофурилметил, тётрагидрофурил) , СгН -дО/- / ( ,,-aлкил, ОСНз,С1,- Вг, F) исход т из соответствующих аминов II, которые в свою очередь получают из амина II () ацилированием с последующим восстановлением, как показано в примере 4б, или непосредственно из тоэилата I и , как показано в примере 1б. Альтернативно эти группы могут быть введены в VI (R.H; R,. или алкокси) ацилировани ем с последующим восстановлением или непосредственным алкилированием. Следовательно, замеща метиламин н-пропиламином в примере 26 получают 7-метокси-Ы-н-пропил-3-бензофуранэтиламин , который способами примеров 2в, г и 3 превращают в 3-н-пропил-2 ,3,4,4а,5,6,7a-oктaгидpo-lH-бeнзo- (4,5)-фурО 3,2-е }-изохинолин -9-ол (К.н-пропил; R,011; R, R., ). ..

Замещением циклопропанкарбонилхлорида п-метилфенилацетилхлоридом в примере 4 б получа1ют N-п-метилфенэтил-7-метокси-З-бензофуранэтиламин , KOTopHfi способами примеров 2в, г и 3 превраи ают в 3-11-метилфенэтил-2 , 3,4 , 4а,5,6,7,7а-октагилро-1Н-бензо-(4,5) -фуро- 3,2-е 2-изохинолин-9-ол (R -n-метилфенэтил; R ; R j,R4,) .

Обработкой 9-метокси-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- tl3, 2-е -изохинолин (VI; R-,il; R2 ОМе) тетраГидрофуроил-хлоридом в присутствии такого основани , как водный раствор гидроокиси натри получают 9-метокси-З-тетрагидрофуроил-2 ,3-4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро-СЗ,2-еJ-изохинолин из которого восстановлением алюмогидридом лити получают 9-метокси-З-тетрагидрофурилметил-2 ,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-СЗ ,2-е -изохинолин (R -тетрагидрофурилметил; R, R.,), Подобным образом, примен п-хлорфенидацетилхлорид получают 3-п-хлорфенэтил-2 ,3,4,4а,5,6,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро-СЗ,2-е -изохиНОЛИН-9-ОЛ .

Обработкой 9-этокси-2,3,4,4а,5,6, 7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3 , J-изохинолин циклогексилметилбромидом в присутствии такого основани , как карбонат кали в растворителе диметилформамиде получают 3-цик логексилметил-9-этокси-2, 3,4 ,4а-5 ,6 , 7, 7а--октагидро-1Н-бензо- (4 ,5)-фуро- 3 ,2-е J-изохинолин (R циклoгeкcилмр .тил ; Rj jR. ,R

б) R,H получают диметилированием соответствующего 3-метил-соединени CR Ме) любым стандартным способом , например обработкой бромциачом или фенилхлороформатом или катапитичес КИМ гидрированием 3-6ензил-производного (R.CHjPh) способом,описанным в примере 1а.

Сле,цовательно, 9-метокси-З-метил2 ,3,4,4ad,5 ,6 ,7,7ао(,-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин

(пример 2г) нагревают с обратным холодильником с бромцианом в хлористом метилене и сырой продукт затем с окисью кали в этиленгликоле нагревают до 170с, получа 9-метокси-2,3 4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фурЬ-Гз,2-е J-изохинолин (R И; R3.R4.)

Перемешива 3-бензил-9-этокси-2, 3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фУро- 3,2-е изохинолин с уксусной кислотой или раствором этанола , предпочтительно в присутствии хлористоводородной кислоты и такого катализатора, как палладированный уголь в водородной атмосфере, после обработки получают 9-этокси-2,3,4,4а-5 ,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-СЗ ,2-еЗ-изохинолин (R,H, R2 OEt; Rj.R.).

Rn в) (J , СгСН, 2-тиенил,

Rg

2-фурил.

Эти группы ввод тс после межмолекул рной реакции Дильса-АЛьдера, так как они совпадают с этой реакцией . Вторичные амины алкилируют

Eg Х-СН2СН

. На

(., Вг,, а) ,,

Любую образовавшуюс четвертичную соль можно превратить в третичный амин, нагрева триметиламином в метаноле. 2-Тиенил или 2-фурил ввод т ацилированием вторичных аминов

() посредством11- (((оС1 °- S) с последующим восстановлением ЫАНЦ.

Если, например, 9-метокси-2,3,4, 4aaL-5,6,7,, 7ас.-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин обрабатывают аллилбромидом в присутствии такого основани , как карбонат кали то получают 3-аллил-9-метокси-2,3,4, 4а,5,б,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5) -фуро- 3-2-е -изохинолин (R СН,,СН СН2; R3,R4 5)

После восстановлени алюмигидридом лити из тиенил- или фурилкарбонилхлоридов также получают 3-(2-тиенилметил или 2-фурил-метил-9-метокси-2 ,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бен30- (;4,5)-фуро- 3,2-еJ-изохинолин (-VI ;к-, - тиенилметил или фурилметил; к ). . ....г

Г) R(CH.2) (гдеп 1,2 или 3), получают (алкшшрованием VI (Rf,H) посредством X(CH,j)fiCN, где , Вг ил 3, причем получают, .например, 3-р)-Цианоэтил-9-метокси-2 ,3-4 ,4а,5, б,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 1з , 2-е J-изохинолин (VI; R.CH ).

Варианты U Введение . - и ОМе описываетс Б примерах. Если исход т из соответствующего беиэофурана, R2 может представл ть OEt (т.е. С, алкокси). В свою очередь, фенолы VI () могут быть алкилированы, например, эт.илйодидом и гидридом натри ; С -С -ацилокси ввод т адилированиемфенолов VI ()H) стандартныгли способами.

Если, например, о-ванилат примера 2а Зс1ме1дают метил-3-этоксисалицилатом , то получают 7-этокси-З-бензофуранэтанол . Дальнейшей обработкой согласно примеру 26, в и г получают 9-этокси-3-метш1-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 3,2-ej-изохинолин (R-,Me; R,

R .

Обработкой З-циклопропилметил-2,

3,4 ,4аЫ,5,6 ,7,7ас.-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин-9-ола (пример 5) пропионилхлоридом в диметилформамиде в присутствии такого основани , как триэтиламин или карбонат кали получают пропйонатный эфир 3-циклопропилметил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 3,2-е}-изохинолин-9-ола ( циклопропш метил; R2 OCOCIl CHjCHj; R j,R,)

Варианты R..

Подверга диенамиды типа IV взаимодействию с кислородом () с. последующей обработкой основанием получают 4а-окси-2 , 74-Дигидpo-lH-бeн зo-(4 ,5 )-фуро- 3 ,2-е З-изохинолин-4 ,7-(3,4аН)-дйон (1х;, из которого после обработки метансульфонйлхлориЬом и основанием с последующим восстановлением гйдридным комплексом, нггпример алюмо-три-трет-бутокси-гидридом ЛИТИЯ, получают 2,3,-4,4а,7, 7а-гексагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин-олы(Х).

Насыщением двойной св зи в(х)получают 2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 3,2-е -изохиНОЛИН .-7-ОЛЫ (XI). Предпочтительные соединени имеют 7 -оксигруппу., как в морфине.

После их алкилировани или ацилировани получают соединени , гд-е Rj-алкокси или ацилокси; после -обработки диэтйламинотрифторидом серы получают производные, где .Пoд-. веога (XI) взаимодействию с п -толуолсульфохлоридом в пиридине и обрабатыва полученный тозилат азидом натри в пол рном растворителе, например диметилсульфоксиде, получают соединени , где R.F,

После окислени CX:lJ, например, посредством реагента Джонса получают 2, .4,4а, 5,6,7а-гексагидро-1Н-бензо: (4,5)-фуро- 3,2-е З-изохинолин-7- (ЗН)-оны (XII). Взаимодействием XII с метилентрифенилфосфораном с доследующим каталитическим гидрированном получают соединени , где . Дауфтористре производное (). получают обработкой XI1 диэтиламиносульфотрифторидом . ,

Каталитическим гидрированием(IX) с последующим восстановлением гйдридным комплексом получают 2,3,4,4а,5, 6,7, 7а-октагидрС -1Н-бензо- (4,5 1-фуро- 3 ,2-е -изохинолин-4а,7-диолы (Xdi Г.

0 Каталитическое гидрирование диенамидов IV) можно прекратить, когда наименее несвободна 6,7-двойна св зь насыщена, причем получают 2,6,7,7а-тетрагидро-1Н-бензо- (4,j)-фуро- 3,25 -е -изохинолин-4 (ЗН)-оны (XIV) , из которых обработкой перкислотой, например tU -хлорпербензойной кислотой, получают 4а,5-эпокси-2,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-бе 13о- (4 ,5 1-фуро 0 3,2-е -изохйнолин-4(ЗН )-оны ( XV/ . После их восстановлени гидридом металла , например, алюмогидридом лити , получают 2,3,4,4а, 5,6,7,7а-октагйдро-1Н-бензо- ( 4 , 3 )-ОУРО- З ,2-е -изо5 хйнолин-4а-ол (XVI) .

Следовательно, подверга 3-циклопропилметил-9-метокси-2 ,3-дйгидро-1Н-бензо- (4,5I- фуро- 3,2-е -изохинолин-4- (4аН|-он (пример 4в/ взаимоQ действию с кислородом(синглет ), полученным, например, взаимодействием перекиси водорода с гипохлоритом натри с последующей обработкой водным раствором гидроокиси натри ,

f. получают З-Диклопропилметил-4-а-окси-9-метокси-2 ,7а-дигидро-1Н-бензо- (4,51-фуро- з,2-е -изохинолин-4,7- (3,4аН)-дион (IX R -циклопропилметил , R МеО ), из которого после обработки метансульфохлоридом в пи0 ридине с последующим восстановлением алюмо-три-трет-бутокси-гидридом лити получают З-циклопропилметил-9-метокси-2 ,3,4у 4а,7,7а-гексагидро-1Н-бензо- (4 , 5 )-фуро- 3,2-е -изохинолин5 г7-ол ( X , R -циклопропилметил, R -МеО .После каталитического гидрировани этого соединени получают 3-циклопропилметил-9-метокси-2 ,3,4, 4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо- 4,5 0 -фуро- 3,2- -изохинолин-7-ал (XI; R -циклопропилметил} R МеО, обща формула R -циклопропилметил; R -МеО, R -ОН, R , R -Н. ..

Взаимодействием X ( R -циклопро-.

5 пилметил; R-- ОМе ) с гидридом натри и метилиодидом получают 3-циклопропилметил-7 ,9-днметокси-2,3,4, 4а,5 ,6 ,6, 7, 7а-октагидро-1Н-бензо- (4,5 )-фуро-СЗ,2-е2Изохинолин (об0 ща формула R-, -циклопропилметил р2, РЗ ОМе; R, Rj Н }. Ацилированием fXij IR - циклопропилметил, ) ангидридом уксусной кислоты и пиридином получают ацетат З-щиклопррпил5 метил-9-мётокси-2 ,3,4 , ,6,7, 7а-ок

тагидро-1И-бенэо-(,4,,5;)-фуро- 3,2-е -изохинолин-7-ола (обща формула R -циклопропилметил; , R«-OCOCHj ) «4 PS

После взаимодействи fX(j(R -UHKлопропилметил; R2 ОМе ) с диэтиламино-трифторидом серы получают 3-циклопропилметил-7-фтор-9-метокси-2 ,3,4,,: 4а,5 ,6,.7,7а-октагидро-1Н-бенэо- (4,5)-фуро-f3 ,2-еj-изохинолин (обща формула R -циклопропилметиЛ; R ОМе;0

R, Кд, Re )

После взаимодействи )I(R -циклопропилметил; . )c п -толуолсульфохлоридом в пиридине с последующей обработкой тозилата азидом нат- 15 ри в диметилсульфоксиде получают 3-циклопропилметил-7-азидо-9-метокси-2 ,3,4,4а,5,6,7а-октагидро-1Н-бензо- (4 ,5 )-фуро-Сз,2-е:3 -изохинолин (R -циклопропилметил,- ) 20

Pj-Vs. S ;

Окислением iXl){R -циклопропилметил; ) треххлористым хромом получают З-циклопропилметил-9-метокси- ,4,4а,5,б,7-гексагидро-1Н-бензо- 25 - (4 ,5) -фуро- 3,2-е -изoxинoлин-7- . (ЗН,)-он ((Xll), R -циклопропилметил, .i OHe} обща формула f -циклопропилметил; R Rv вместе- О, ). Взаимодействием этого соеди- jg нени с метилентрифенилфосфораном с последующим каталитическим гидрированием полученного 7-метилен-произ- водного получают 3-циклопропилметил-9-метокси-7-метил-2 ,3,4,4а,5,6,7, 35 7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3 ,2-е -изохинолин (обща формула Р циклопропилметил; R-,-OMe; R,-Me,

С«5.)- . ..V .

Взаимодействием ()(р -циклопропил-1. метил; R - ОМе ) с диэтиламинотрифторидом серы получают 3-циклопропилметил-7 ,7-дифтор-9-метокси-2.3,4,4а,5, 6,If7а-октагидро-1Н-бенэр-(4,5)-фуро- 3 ,2-е3-ИЗОХИ1ЮЛИН (обща форглула R -циклопропилметил; Я„ -г:ОМе) Ri, R4 F; ). .

Каталитическим гидрированием (IX) ( R -циклопропилметил; .Rj ОМе ) с последующим восстановлением алюмогидридом лити получают 9-мет9Кси-2,3,4,50 4а,5,б,7,7а-октагидро-1Н-бензо- (4 ,5 )-:;фуро- 3 ,2-е -изохинолИн-4а, (Х11() , , R -циклопропилметил; R, ОМе обща формула ( циклопропилметил; R,OKe, R, , % он; R..H ). 55

3-Циклопропилметил-9-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо- (4 ,5|-фуро- 3, изохинолин-4-(4Н |-он (пример 4в JI подвергают каталитическому гидриро анию согласно примеру 4г, однако 60 реакцию премращают, когда поглощен один мол рный эквивалент водорода, « причем получают 3-циклопропилметил-9-метокси-2 ,6,7/7а-тетрд1гидро-1н-бензо- (4,5)-фуро- СЗ,2-eJ-изoxинo- 5

лин-4-13Н -он. После его обработки м-циклопербензойноИ кислотой получают 3-циклопропилметил-4а,5-эпокси-9-метокси-2 ,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-бензо- (4,5 -фуро- 3,2-е J-изохинолин-4- (ЗН)-он, который алюмогидридом лити восстанавливают в 3-циклопропилметил-9-метокси-2 ,3,4,4а,5,б, 7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3 ,2-е 3-изохинолин-4а-ол.

Фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли предлагаемых соединений , растворимы в воде и включают соли с физиологически переносимыми кислотами, известными в данной области , например гидрохлорид, сульфат нитрат, фосфат, цитрат, тартрат, малеат и т.п.

Предлагаемые соединени даютс орально в дозах примерно 0,01-100, предпочтительно 0,05-25 или наиболее предпочтительно 0,10-10 мг/кг. Еже-i дневна эффективна оральна доза, даваема человеку, будет колебатьс в пЪеделах 10-200 мг. Типичной фор .мой дозировки может быть капсула или прессованна таблетка, содержаща 2,5-10 мг активного ингредиента.

Испытани относительно обезболива ЮЩего действи

Стандартныгл способом дл определени и сравнени обезболивающего действи соединений, с помощью которого легко сделать вывод относительно действи на человека, вл етс стандартный модифицированный тест с фенилхиноном , вызывающим изгибание хвоста у Гришей,

Испытуемое соединений, суспендированное в 1%-ном метоцеле орально дают белым мышам женского пола, которых не кормили 17-21 ч; берут 5-20 животных дп двойного слепого опыта. Через 25 мин внутрибрк иинно ввод т водный раствор (0,01% фенил-п-бензохинона ) фенилхинона, примен 0,20 м на каждую мьвиь. Через 30 мин после ральной дачи испытуемого соединени в течение 10 мин наблюдают характерный синдром раст гивани или изгибани наступающий у мышей в результате вызванной, фенилхиноном боли. Эф--; фёктивную обезболивающую дозу дл 50 мышей (ЭД ) определ ют методом среднего движени (см.табл.2/.

Наркотические обезболивающие средства вызывают у мышей подн тие и изгибание хвоста (90° и больше), что объ сн етс стимул цией спинного мозга . Эта так называема реакци хвост не вызываетс никакими другими обезболивающими средствами, включа средства , имеющие .антагонистическое действие против наркотических средств.

CF -мышам женского пола |18-21 г, 10-20 мышей на одну дозу) интубируют градуированные по логарифмической шкале дозы обезболивающЬго сродства в 1%-ном растворе мети тцеллюлозы. с1с ли в любой момент 24 глин после дачи хвост в течение 5 с поднимаетс на 90° или более, то речь идет о Straub реакции. Koличecтвef нyIO Straub tail - реакцию дл ЭД вычисл ют методом среднего движени . .Известные антагонисты против наркотических средств, например налоксон и нгиюрфин, предотвращают Straub .tail - реакцию у мышей, если был прин т морфин, который вызывает сильное влечение к наркотикам . На-этом свойстве основываютс опы ты на МЕЛшак относительно антагонистов против наркотических средств. CF -мышам женского пола (которых не кормили в течение 17-21 ч ), по 5 животных на дозу, орально или подкож но ввод т испытуемое средство в дозах 0,67; 2; 6; 18; 54 и 162 мг/кг или в других пригодных дозах в растворе 0,20 мл 1%-ного метоцел на каж дую мышь. Через 5 мин каждой мыши внутрибрюшинно ввод т по 30 мг/кг сульфата морфина в 0,20 мл 1%-ного . метоцел . По истечении 10 мин мышей наблюдают в течение 5 мин относитель но наступлени Straub tail - реакции . Предотвращение Straub tail реакции (90°) в этот период наблюдени свидетельствует об эффективности антагониста против наркотического средства. Данные приведены в табл.2. В антифенилхинон-опыте больиинство соединений оказало обезболивающее действие, только некоторые вызвали Straub tail - реакцию, в анти-Str ub tail - опыте на мышах большинство из соединений оказалось aнтaгoниc тами. Данные относительно обезболива ющего действи показывают, что большинство предлагаег/1ых соединений более эффективны, чем пентазоцин, и со единение примера 5 обладает в нескол ко раз большей активностью, чем формин , который вл етс стандартом, с которым сравниваютс сильные обезболивающие средства. С другой стороны , очень высока Straub tail .- ЭД указывает на то, что большинство предлагаемых соединений меньше подле жит зависимости от наркотиков. Кроме того, результаты опыта отно сительно антагонизма против Straub tail - реакции показывают, что большинство предлагаё мых соединений обладает очень высокой антагонистической способностью против наркотических средств. Следовательно, предлагаемые соединени- отличаютс быстрым наступлением-эффективности, высокой эффективностью при,оральной даче и способностью облегчать боли в глубоколежащих ткан х и органах. Кроме того, склонность стать зависимым от этих соединений чрезвычайно минимальна или вовсе не существует. Некоторые предлагаемые соединени , в л ющиес чистыми антагонистами против наркотиков, например соединени примера 10, можно даже использовать дл лечени передозировки наркотических средств. Предлагаемые обезболивающие и антагонистические средства против наркотиков , дл лечени болей в теле млекопитающих можно вводить любыми способами, устанавливающими контгшт активного вещества с областью его де11стви . Предлагаемые соединени можно также использовать дл см гчени действи наркотических средств. Их можно давать в любом виде, обычном в св зи с фармацевтическими средствами как самосто тельные лечебные средства или в смеси с лечебными средствами . Их можно вводить как таковые, однако обычно их дают совместно с фармацевтическим наполнителем, выбираемыг в зависимости от вида дачи и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Примен ема доза, кокечно, зависит от известных факторов, т.е. от фармакодинамической характеристики соответствующего вещества, вида и применени , возраста, состо ни здоровь , веса реципиента, рода и объема симптомов, вида сопутствующего лечени , частоты лечени и желаемого действи . Обычно суточна доза может составл ть примерно 0,01-100 мг/кг веса тела. Обычно дл достижени желагаемых результатов дают от 0,05 до 25 предпочтительно от 0,10 мг/кг в сутки , 1-4 раза в сутки или в виде препарата с длительным действием. Дозировки (составы), пригодные дл внутреннего введени , содержат примерно 0,1-500 мг активного ингредиента на единицу. В подобных фармацевтических составах активный ингредиент обычно составл ет примерно 0,5-95% по вес из расчета на общий вес состава . Активный ингредиент можно вводить орально в твеапой Фазе, например в виде капсул, таблеток и порошков , в х идкой форме, в виде эликси-ров , сиропов и суспензий, а также парентерально в стерильных диок жидкост х ., Желатиновые содержат ак-f тинный ингредиент и порошкообразные наполнители, например лактозу, сахарозу , маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магни , стеариновую кислоту и т.п. Подобные разбавители можно также использовать дл изготовлени прессованных таблеток. Таблетки и капсулы могут быть приготовлены в виде продуктов с длительны действием, чтобы в течение нескольких часов непрерывно действовало лекарственное средство. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, чтобы удалить непри тный вкус или защитить таблетку от воздействи атмосферы, или же они мо гут быть покрыты слоем, раствор ющимс в кийках дл селективной дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте. Жидкие препараты дл оральной дачи могут содержать красители и вку совые вещества, делающие их более привлекательными дл пациентов. Обычно в качестве наполнителей 1з.пп парентеральных жидкостей можно использовать воду, пригодное масло, солевые растворы, растворы декстрозы (глюкозы ) и соответствующие растворы сахара,- а также такие гликолй, как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли . Растворы дл парентерального введени предпочтительно содержат водорастворимую соль активного , ингредиента, пригодные стабилизаторы и в случае надобности буферные вещества . В качестве стабилизаторов можно использовать такие противоокислители , как бисульфат натри , сульфит натри или аскорбинова кислота, в отдельности или в смеси друг с другом. Примен ют naKJice лимонную кислоту и ее соли, а также этилендиамин тетрауксусную кислоту. Кроме того, растворы дл парентерального введени могут содержать такие конверсирующие средства, как хлориды бензшц кони , метил- или пропилпарабан и хлорбутанол. 21 (СН)2Ме ОМе Масло -. ОН 146-148 (Cll2)2 следуют пригодные фармацевтические формы дозировки предлагаемых соединений. Капсулы. Приготовл ют большое количество стандартных капсул, наполн стандартные твердые ж латиновые капсулы из двух частей 10 мг порошкообразного активного ингредиента , 215 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магни , Капсулы. Смесь из активного ингредиента и соевого масла посредством аппарата дл перемещени жидкостей, сжатых воздухом, ввод т в желатину, причем образуютс м гкие желатиновые капсулы, содержащие 10 мг активного ингредиента. Капсулы промывают в петролейном эфире и сушат. Таблетки. Обычными способами приготовл ют большое количество таблеток , причем единица дозировки составл ет 10 мг активного .ингредиента, 6 мг стеарата магни , 70 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 315 мг лактозы. 25 Таблетки могут иметь покрыти , улучшающие вкус или замедл ющие адсорбцию . ,. Инъекции .Приготовл ют пригодную д дл инъекции смесь, перемешива 2,0 вес.% активного ингредиента с 10 об.% пропиленгликол и воды. Раствор стерилизуют фильтрацией. Суспензи . Приготовл ют водную суспензию дл -оральной дачи, причем каждые 5 мл содержат 2 мг мелкоизмельченного активного ингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натри , 5 мг бензоата натри , 1,0 г .раствора сорбита Мёриканска фармако пе и 0,025 мл ванилина. ЯМР-спектр (220 МГц в CDCEo): 1:2,7-2,9 м См,1); 3,0-3,2(м, 2); 5,5 (т, Гц,1); 6,1 (с, 3); 6,9-8,9 (м, 17); 9,0 (т, J 7 Гц,3) Рассчитано дл C iHjgNO,:С 75,22, Н 8,77; N 4,87 Найдено: С 75,29; Н 8,67;N4,80. ССН5,)Ме ОН 14S-146 ( .Ме оме Масло ОН220 (ра ( СН5)4Ме ССН)5Ме оме Масло ОН218 (ИС ( СИ 2), Me (СИ 2) Me ОМе Масло

30

(СН)Ме ОН

31

ОМе

32

ОН

33

Циклогексил- ОМе метил ОН141-142 Циклогексилметил ОМе 260 (НС1 1л-Метилфенэтил

Продолжение табл.1 ложение НС2 сол соль)

Масс-спектр (свободное основание ) ; м/е рассчитано 357,2666; найдено 357,2653

Рассчитано дл C gH27N02: С 75,71; Н 9,03; N 4,65 Найдено: С 75,68; Н 8,90;N 4,62

ЯМР-спектр (220 МГц в Г2,8-3,0 (м,1); 3,2-3,3 (м,2) ; 5,6 (т, 5,5 Гц, 1); 6,1 (с, 3); 7,0-9,5 (м, 26) соль) Г2,8-3,0 (м,1), 3,1-3,3 (м,2), 5,5 (т,,5 Гц, 1) И 9,0 (т, ГЦ, 3) Рассчитано дл C Hy-tNOe: С 75,71; Н 9,03- N 4,65 Найдено: С 76,01; Н 8,93, N4,61 ЯМР-спектр (220 МГц в CDCtj ): Г 2,8-3,0 (м, 1),- 3,1-3,3 (м, 2); 5,5 (т,,5 Гц, 1), 6,1 (с, 3); 7,0-8,9 (м, 21); 9,0 (т ,3 7 Гц,3) Масс-спектр (свободное основание); м/е рассчитано 315,2197/ найдено 315,2189 ЯМР-спектр (220 МГц в СОС1з)5 t 2,7-2,9 (м, 1); 3,1-3,3 (м, -2); 5,5 (т Д ,5 Гц, ,1) 6,1 (с, 3); 7,0-8,8 (м,23) 9,0 (т,далее расщепленный , 3) Рассчитано дл С21H32C1N02:С 68,93; Н 8,81; N 3,83 Найдено: С 69,06, Н 8,49, N3,85 ЯМР-спектр (220 МГц в CDClj): . Г 2,8-3,0) (м,1); 3,2-3,3 (и,2); 5,5 (т,Эх5,5 Гц,1); 6,1 (с, 3); 7,0-8,8 (м,27) и 9,1 (т, далее расщепленный, 3) Рассчитано дл C22H3iN02: С 77,38; Н 9,15; N 4,10 Найдено: С 77,12; Н 8,87,.М 3,95 ЯМР-спектр (свободное основание, 220 МГц в СВСБз); 2,8-3,0 (м, 5); 3,2-3,3 (м, 2); 5,6 (т, Гц,

.Продолжение табл. 1

.Продолжение табл. 2

Claims

1. Способ получения октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро-[3,2-е]-изохинолинов общей формулы

- С_П-С,-алкил, ОСН^ , С1, ”Вг или Р;

к₈и - Н,. СН₃, С1,

или их солей,

отличающийся тем, что оС-пиронкарбоксамид общей формулы

СНоСНз-ЗГС-у

и К₂ имеют указанные значения.

или

где Κ,,-Η, С₁-С₁₀”^алкил/ ^СН2^КЬ>

с₂н₄-<О>-« 7цли (СН ₂) _η СМ,где п=1-3;

К,

!^К3^{И К}4

К,

Н, ОН, С₁-С₂-алкокси или С ₂-С ^-ацилокси алкановой кислоты;

Н, ОН, СН_Э, С.,-С₂-алкокси, С₂-С₁₂-ацилокси алкановой кислоты, Р или Ν₃;

Н или Р;

Н или вместе - метилен или кетогруппа;

Н, ОН, ОСОСН □ или ОСН ₃;

- , .Л*

С, С.-циклоалкил или ¢. ·

^{5 6} ж,

подвергают внутримолекулярной реакции по Дильсу-Альдеру при 150-500°С и полученный циклогександиенлактам ^!каталитически гидрируют в жидкой фазе при 20-100°С с последующим восстановлением полученного соединения в инертном растворителе в жидкой фазе путем взаимодействия с комплексом гидрида металла и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли·.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ά-пиронкарбоксамид растворяют в инертном растворителе и выдерживают в жидкой фазе при 150-300°С.

3. Способ попп.1 и 2,отличающийся тем, что раствор ΰί-пиронкарбоксамида содержит свободный радикал как ингибитор полимериза ции.

сл

с

4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что «(--пиронкарбоксамид выдерживают в паровой фазе при 30 0-5 00 °С..

Приоритет по признакам:

02.10.78 при Κ-,-Н, С-,-С₆-алкил,

^снаЧ’ ^й2^Н4'

В^’или (СН.₂)_ПСМ,

1060114

где η=Ι~3;

К? - Н, ОН, С γ-С^-алкокси

или С₂-С₁₂-ацилокси алкановой КИСЛОТЫ;

К₃ - Н,ОН,СН»,С_п-С₂-алкокси, С ₂-с₁₂-ацилокси алкановой кислоты, Р •или Ν₃;

- Н или Р;

{Ц и ' - Н или вместе - метилен

или кетогруппа;. ,

II ς·, - Н, ОН, ОСОСЦ3 или ОСН^;^:

Н_ь - Сз~С₆-циклоалкил или

к/

СН=С< ·

Кд·'

К₇ - С ₇-С ,-алкил, С.1, В г

или Р;

К_в и На - Н, СН„,С£.

09.07.79 при - С 4-С .„-алкил;

К<осн₃, ^2α·

остальные радикалы имеют указанные значения.