HU180224B - Process for preparing new octahydro-1h-benzo/4,5/furol/3,2-e/isoquinoline derivatives - Google Patents

Description

Eljárás új oktahidro-lH-benzo(45) furo[3,2-e]izokinolin-származékok előállítására

A találmány tárgya eljárás uj oktahidro-lH-benzo/4,5/furof3,2-ej izokinolin-szarmazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó fájdalomcsillapító és narkotikum-antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására.

A fájdalom elemi érzés a test káros behatásoktól való védelmében, vagyis ^elzi a szervezetre ható káros behatást. Gyakran azonban a fajdalom azt követően is megmarad, hogy betöltötte elemi szerepét. Ezért ilyenkor szükségessé válik a fájdalomtól szenvedő egyedben a fájdalomérzet csökkentése. A fájdalmat csökkentő hatóanyagoknak, vagyis a fájdalomcsillapítóknak különböző a hatásmechanizmusuk. így tehát a fájdalomcsillapítók a következőképpen csoportosíthatók:

1/ Fájdalomcsillapítói#:, amelyek a fájdalmat forrásának kezelésével csökkentik. Ilyen például a glicerll-trinitrát az ΐ angina kezelésében.

ü 2/ Nem narkotikum és nem szterold jellegű, gyulladásgát ló ús lázcsillapitó tipusu fájdalomcsillapítók, amelyek tulajdonképpen perifériálisán csillapítják a fájdalmat a prosztaglandin-szintetáz inhlbitálása utján vagy gyulladásgátló hatásuk következtében. Ilyen gyógyszerekre példaképpen az acetilszalloilaavat vagy a 4-acetamino-fenolt említhetjük.

5/ Fájdalomcsillapítók, amelyek főleg az agy fájdalomérzékeléaére hatnak. Ilyenek a morfin és bizonyos morfin-származékok.

-1180224

A fájdalomcsillapítókat osztályozni szokták továbbá hatáaerősségük szerint is. így általában ha a fájdalomérzet gyenge és közepes közötti erősségű, akkor egyszerű vagy gyenge fájdalomcsillapítókat alkalmaznak. Ha viszont a fájdalomérzet közepes és erős közötti erősségű, akkor úgynevezett erős fájdalomcsillapítók kerülnek felhasználásra.

Λ legfontosabb erős fájdalomcsillapítók közé tartoznak az ópium-készítmények, tisztított alkaloidák /morfin/, felszíntől ikus morfin-származékok /14-hidroxi-dihidro-morfinon/ és különböző szintetikus morflnszerü vegyületek /fenil-piperidino-ozorkenetnek/. Magán a morfinon túlmenően a leginkább elterjedten használt erős fájdalomcsillapítók a 14-hidroxl-dlhldro-kodeinon, 14~hidroxi-dihldro-morfolinon, L-3-hidroxi-N-metil-morflnán, 4,4-difenil-G-dimetilamlno-J-heptahon-hidroklorid és az H-metil-4-fonil-4-etoxi-karbonil-piperidin-hldroklorid. A morfin az a standard vegyület, amelyhez az erős fájdalomcsillapítókat hasonlitják.

A morfin - amely a központi Idegrendszerre hatva a fájdalomérzetet elnyomja - álmosságot és eufóriát /és néha diszfór iát/ okoz, továbbá a légzést gátolja. A morfin és a vele szerkezetileg rokon vegyületek esetén a legnagyobb gond a nagymértékű megszokhat óság. Ez természetesen nem jelent nehézséget fájdalom rövid időn át tartó kezelése esetén, rendkívül nagy problémát okoz viszont krónikus fájdalom kezelésénél.

Tekintettel arra, hogy a narkotikum-szerű fájdalomcsillapítók a légzőrendszert gátolják, túladagolásuk rendkívül, veszélyeket rejt magába. Felismerték azonba, hogy számos N-allll-származék, többek között a morfin N-allil-származéka /N-allil-normorfin/, az L-3-hidroxi-N-metil-morfinán N-allll-származéka /L-N-allil-j-hidroxl-morfinán/ és a 14-hidroxi-dihidrö-moríinon N-allil-származéka /L-N-allll-14-hldroxi-dihidro-morfinon/ hatásosan antagonizálják a narkotikum-jellegű fájdalomcsillapítók túl nagy adagjait. Ezek közül az első kettőnek önmagában is van bizonyos mértékű fájdalomcsillapító hatása, a harmadik /a továbbiakban az egyszerűség kedvéért a naloxon márkanév alatt említjük/ azonban tiszta antagonista fájdalomcsillapító hatás nélkül. A naloxon sokoldalú anyag, ha figyelembe vesszük, hogy egyrészt képes egy narkotikum nagyobb dózisainak hatását /beleértve a fájdalomcsillapító hatást is/ megfordítani, másrészt képes az N-metll-4-fenil-4-etoxlkarbonil-piperidin-hidroklorid hánytató hatását antagonizálni. Bár az ilyen antagonlsták hatásosnak; bizonyultak narkotikumok túl nagy dózisainak antagonlzálásában, nem bizonyultak hatásosnak narkotikumokkal együtt beadva a légzőrendszerre kifejtett gátló hatás megfordításában, illetve megszüntetésében anélkül, hogy a narkotikum előnyös fájdalomcsillapító hatását megszüntetnék. Igen előnyösen lenne tehát felhasználható a gyógyászatban egy olyan vegyület, amely jelentős nar* kotlkus fájdalomcsillapító hatást és ugyanakkor narkotikum-antagonlsta hatást ia mutatna,

Mióta Laaagna és Beecher ismertették ^Lasagna, L. és Beecher. H.K.: The Analgealc Effectiveness of Nalorphlne and Nalorphlne-Morphine Combinationa o. cikke a Man.J. Pharmacol. Exp. Ther., 112. 356 - 363 /1954/ szakirodalmi helyenj, hogy a nar köti klímán tagon lat a N-allil-normorfin fájdalomcsillapító hatású embernél, azóta széleskörű kutatás folyt mind fájdalomcsillapító, mind narkotikum-antagóniata batáau gyógyazerek kidolgozására éa sikerült is számos, ma már a klinikai gyakorlat*

-2180.224 bán alkalmazott hatóanyagot, például a pentazooint £1,2,5,4,5, 6-he xah1dr o-6,11-dlrae111-3-/3-me 111-2-b ut en11/-2,6-me tan o-3-benzazocin-8-olt7, l,2,3,4,5,6-hexabidro-3-ciklopropilmetll-6, ll-dlmetil-2,6-raetano-3-benzazocln-8-olt vagy a Nalbuphine márkanevű anyagot megtalálni. Ezeknek a vegyületeknek a megszokására a szervezet kevésbé hajlamos, mint a tiszta narkotikumokéra. Általában /bár bizonyos kivételekkel/ a morfin, kodein és más narkotikumok N-metilesöpörtjának Cp-C homológ csoportokkal való helyettesítése során antagonista hatással is rendelkező vegyületek képződnek a fájdalomcsillapító hatás csökkenése mellett vagy csökkenése nélkül; igy tehát egyetlen homológ soron belül lehetnek tiszta fájdalomcsillapító hatású, fájdalomcsillapító és narkotikum-antagonista hatasu, illetve csak antagonista hatású vegyületek is /lásd Jaffe, J.H. és Martin, W.B. Narcotlc Analgesics and Antagonists” c. cikkét a The Pharmaoological Basis of Therapeutics” c. könyv 272. oldalán; a könyv Goodman, L.S. és Gllman, A. szerkesztésében, a Macmillan Publishlng Co., Inc. new-yorki kiadó goniozásában 1975-ben jelent meg/.

A 3 015 601 száma amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban dekahidro-lzokinolin-származékokat, például a VII általános képletnek megfelelő szex kezetüeket ismertetnek. Az utóbbiakra példaképpen a 3-acetil-l,2,3,4,4a. 5,6,7-oktahidro-plrido£3,4-dJ-4aH-izokarbazolt és a megfelelő 9-metoxl-analógot említhetjük. A leírás szerint ezek a vegyületek köztltermékekként használhatók fel természetes alkaloidák és hidrokarbazoleinek előállításában.

Jóval érdekesebb Schultz és munkatársai azon munkája, amely morfin előállításával kapcsolatos. Vonatkozó publikációként a Schultz, A.G. és Luoci, R.D.: J.C. S. Chem. Comm., 925 /1976/, illetve a Schultz, A.G., Dacol, R.D., Fa, W.Y., Berger,

M.H., Erhardt, S. és Hagmann, W.K.: J. Am. Chem. Soc., 100. 2150 /1978/ szakirodalmi helyeket említjük. Mindkét szakirodalmi helyen Schultz és munkatársai az A reakcióvázlatban ábrázolt reakciót Írják le. Az ebben a reakcióvázlatban bemutatott reakció termékeként képződő, cisz-kondenzált dihidrofurán-szerkezetű vegyület az említett publikációk tanúsága szerint köztitermékként használható fel morfin-alkaloidák előállításában, minthogy a morfin-alkaloidákban lévő további szén-szén kötés képzéséhez szükséges funkciós csoportot tartalmazza.

Azt találtuk, hogy az I általános képletű uj oktahldro-lH-benzo/4,5/furo0,2-eJlzoklnolln-Sí;ármazekok - amelyek képletében

R. jelentése hidrogénatom vagy 1 - 10 szénatomot tartalmazó ^x alkil-. -CHp-Rg, VIII általános képletű vagy -/σΗρ/_ηθΝ csoport, és az^utBbbiban n értéke 1, 2 vagy 3» ^p2 hidrogénatomot vagy hidroxl-, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil I oxlcsoportot jelent,

Rg jelentése fenil-, -CH=C/Ro/Rq, -0=θΗ, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 2-tleniI-, 2-furil- vagy 2-tetrahidrof ur llcsoport, ^7 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, továbbá és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot, vagy metilcaopor-3180224 tót, jelent valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik egyaránt felhasználhatók fájdalom csillapítására éa narkotikumok hatásának an tagon íz álás ára. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a gyógyszergyártásban szokásosan hasznait hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatók.

Az I általános képletű vegyületek közül előnyösnek bizonyultak azok, amelyekben a/ 1- 6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy ciklopropllmetilcsoportot, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy ciklopropilmetilcsoportot jelent, éa b/ I?₂ jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport, különösen előnyösen hidroxlcsoport.

A leginkább előnyös vegyület a 3-clklopropil-metil-1,2, 4,4a0(, 5,6,7 apt-o kt ahid i ο-ΙΗ-b en z o/4,5/f ur o£j, 2-ej-1 ζ o k 1 η ο 1 i n-9-ol.

Az I általános képletű vegyületek totálszlntézisét a B xeakci óváz lat bán ábrázoljuk. Itt ®^a ^2 j®l^entése az I általános képletnél megadott.

A totálazlntézia első műveleti lépéseként Wittig-reakciót hajtunk végre, még pedig nem-vizes rendszerben folyadékfázisban 80 - 160 °C-on. Kielégítően nagy reakciósebesség céljából előnyös legalább 110 °C-on dolgozni, illetve a reakció teljessé tétele céljából célszerű a foszforán-r©ágenst kis fölöslegben használni. A reakció teljessé válása után a reakoióelegyet egy erős bázissal forraljuk a képződött észternek sóvá alakitása céljából, majd metilén-kloriddal extrahálásnak vetjük alá a képződött trifenil-foszfin-oxid eltávolítása céljából. A kapott vizes fázist végül megsavanyitjuk a sóból a szabad sav felszabadítására.

A Wittig-reakcióban kapott savat ezután egy IX általános képletű alkohollá redukáljuk egy komplex fémhidriddel, például litium-aluminium-hidriddel, illetve borán - dimetil-szulfidvagy borán - tetrahldrofurán-komplexszel. Az erősen exoterm reagáltatást nem-vizes rendszerben, folyadékfázisban, 0-30 °c-on hajtjuk végre. Redukálószerként előnyösnek tartjuk a komplexbe vitt borán használatát, minthogy egyrészt kevéssé költséges, másrészt biztonságos a kezelése. Előnyösnek bizonyul a komplex redukálószer enyhe fölöslegben való használata a reakció teljessé tétele céljából. A redukált terméket könnyen elkülöníthetjük a reakcióelegy metilén-kloriddal végzett extxahálása, majd az extraktum nagy vákuumban végzett bepárláse utjáü.

Egy IX általános képletű alkoholt ezután p-toluol-szulfonil-klorlddal reagáltatunk 0-30 °C-on /a^z alacsony hőmérsékletet a képződő termék bomlásának megelőzése céljából biztosítjuk/, a rendszerhez olyan bázikus oldószert használunk, amely képes a melléktermékként képződő hidrogén-kloridot azonnal megkötni. E célra oldószerként például piridint. helyettesített plridineket vagy lzokinolint használhatunk. A reakció néha néhány percen belül teljes, de több napot is igénybe vehet, ha a reakcióelegyet hűtőszekrényben tartjuk.

Az igy kapott X általános képletű vegyületet ezután egy RjNHg általános képletű aminvegyülettel reagáltatunk, mégpedig ^aZ utóbbit nagy fölöslegben használva azért, hogy tercier amin

-4180224 melléktermékek képződése és más mellékxeakclók megelőzhetők legyenek. A reagáltatást nyomás alatt, 50 - 150 °G-on hajtjuk végre. általában a reakcióidő csökken, ha magasabb hőmérsékleteken dolgozunk.

Egy igy kapott II általános képletű aminvegyületet ezután egy megfelelő III általános képletű vegyületté - a képletben R^ jelentése XX vagy XXI képletű csoport - alakítunk úgy, hogy 0-30 °c-on folyadékfázisben egy inért oldószerben -píron J- vagy 6-karbonaav és tionil-kloxld reagáltatása utján kapott Rzj.0001 általános képletű savkloriddal reagáltatjuk. E célra oldószerként nem-alkohol jellegű oldószereket, például tetrahidrofuránt, toluolt vagy metilen-kloridőt hasznaihatunk. A reagáltatást piridin jelenlétében hajtjuk végre a reakcióelegy bázikussá tétele, illetve a képződő hidrogén-klorid megkötése céljából, mert különben az utóbbi vegyületet maga a II általános képletű kiindulási vegyület kötne meg és ez a hozamot nyilvánvaló módon csökkentené. Előnyösnek bizonyul a savkloridot kis fölöslegben használni kedvező reakciósebesség biztosítása céljából. A reakcióba nem lépett savkloridot a reakcióelegyből bázissal végzett extrahálás utján eltávolítjuk.

Ezután egy III általános képletű vegyületet önmagában is uj módon intramolekuláris Diels-Alder reakcióba viszünk úgy, hogy 150 - 500 °C-on tartjuk annyi időn át, amely alatt a kívánt reakció végbe megy anélkül, hogy akár a kiindulási anyag, akár a képződő termék hőbomlást szenvedne. így tehát magasabb hőmérsékleteken rövidebb reakcióidőt kell biztosítani a hőbomlás megelőzése céljából. A reakció végbemehet folyadék- vagy gőzfázisban. Ha folyadékfázisban dolgozunk, akkor a kiindulási anyagot előnyösen feloldjuk egy közömbös oldószerben, például aromás szénhidrogének, klórozott aromás szénhidrogének vagy alifás vagy aromás éterek valamelyikében. A 150 - 300 °0-os előnyös hőfoktartományban a folyadekfázisu reakció időtartama mindössze 1 pero és akár néhány hét között változhat. A kiindulási anyag polimer Ízálódáaa utján jelentkező hozamcsökkenés megelőzése céljából a reagáltatást légmentesitett acél- vagy üvegedényben lehet végrehajtani azt követően, hogy a kiindulási anyagot és/vagy ennek oldatát gondosan gázmentesitettük. A kiindulási anyag nem kívánatos pollmerizációja csökkenthető továbbá egy szabad gyökös polimerizációs inhibitor, például fenotiazin jelenlétében. Előnyösen a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyag híg /mintegy 0,5-1 suly%-oa/ 1,2.4—triklór-benzolos oldatát nitrogénatmoszférában visszafolyato hűtő alkalmazása mellett annyi időn át forraljuk, amennyi a Diels-Alder reakció befejeződéséhez lényegében elegendő.. Ennek az előnyös foganatosítási módnak a reakcióideje R. jellegétől függ. A reagáltatás úgy is végrehajtható, hogy a^xkiindulási anyagot 300 - 500 °0-on desztilláljuk egy hőcserélő közegen át, például kvarczúzalékkal töltött forró kvarocsövön át.

Ezután egy igy kapott IV általános képletű vegyület oitolohexadiéngyürüjét telítésig redukáljuk hagyományos módon végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel, folyadékfázisban 20-100 °C-on. E célra olyan szokásos hidrogénező katalizátorokat használhatunk, mint például a Raney-nikkel, platina vagy a palládium, amely katalizátorok bármelyike adott esetben fel lehet vivő egy alkalmas hordozóra. A reagáltatást hidrogéngáz-fölösleggel, illetve a nyomást és a hőmérsékletet illetően viszonylag

-5180224 enyhe körülményeket biztosítva végezzük abból a óéiból, hogy csak a clklohexadiéngyüxü redukálódjék és el lehessen kerülni a benzolgyürü redukálódását.

Az Íny kapott V általános képletű vegyületek oxoosoportjának redukálását - a IX általános képletű vegyületek előállításához hasonló módon - egy komplex fémhldriddel, igy például litium-alumlnium-hidriddel vagy pedig borán dlmetil-ssuliiddal vagy tetrahldrofuránnal alkotott komplexával végezzük. Kielégítően gyors reakciósebesség biztosítása céljából a reagáltatást folyadékfázisban, legalább 50 °C~on szükséges végrehajtani. E— lőnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, vagyis a reagáltatást lényegében az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha egy fémhidrid-komplexet, például a borán dinét il-szulf iddal vagy tetrahidrofurannal alkotott komplexét használjuk redukálás zárként, akkor a reakció befejeződése után a redukálószer fölöslegét a reakcióelegynek savval* előnyösen egy szerves savval, például ecetsavval végzett hevitese utján bontjuk el,

A B reakcióvázlatban ábrázolt totálszlntézis eg^ változata során R, helyén is hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületek előállítása céljából a legelső műveleti lépésben használt metoxlkarbonil-metilén-txifenil-foszíoránt ciano-metilén-trlfenil-foszforánnal helyettesíthetjük és az ekkor képződő ciano-származékot - a B reakcióvázlatban ábrázolt totálszintézis két műveleti lépését elhagyva - közvetlenül egy, Rn helyén hidrogén atomot hordozó II általános képletű vegyülette redukálhatjuk litium-aluminium-hldriddel /lásd a C reakcióvázlatot/. Egy így kapott II általános képletű amino-származék - amelynek képletében tehát Rn hidrogénatomot jelent - ezután egy szekunder amlnná alakítható alkilezés vagy acilezés, majd az ezt követő redukálás utján /lásd a későbbiekben ismertetésre kerülő 5· példa b. lépését/. ·

A következő táblázatban a fentiekben ismertetett eljárással előállítható I általános képletű vegyületek közül néhány reprezentatív vegyületet sorolunk fel.

I általános képletű vegyületek

-CH,

-ch₅

-ch₅ ciklopropil· metil ciklopropil· metil ciklobutilmet.il oiklobutilmetil -cii₂ch₂cii₅

2₂ -H —OCHj -OH

-och₅

OH

-.OH

-6180224

4-metll-fenetil

2-tetrahidrofurIlmát 11 ο1kiohexlÍme 111

-H

-H —CH₂CH=CII₂

2-tienilmetil

2-f urilmetll

-CH^ ciklopropilmetil clklopropilmetll olklopropllmetll ciklopropilmetll -/CHp/cCH,

-cii₂cn -/ch₂/₅cn

4-lzopropil-fenet11

-CH₂CH=C/CHj/₂ -ch₂gh=chch_? -gh₂-c^gh clklobutilmet11

-CH -OCH^ -oc₂H₅ -OCHj -°¾ -OCH^ -och₅ -OCH_? -0C_oH,2 5 -OCH₅ -OCHj -OCH^ -OGH^ -OCOCHj -OCHj -OCHj -OCHj 22 ' -och₅ -OCHj -OCH₅ -OCHj

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban szereplő százalékos értékek - ha csak másra nem utalunk - sulyszázalékos értékek. A példákban ismertetésre kerülő vegyületek konfigurációja inkább transz, mint cisz, azaz a 6. példában említett vegyület konfigurációjának felel meg.

Ezekben a molekulákban a D- és az L-optlkai izomerek raoém elegyekként fordulnak elő, amely elegyek ismert módon /lásd például Éllel Stereochemistry of Carbon Compounds” o. könyvének 21. oldalán; a könyv a McGraw-Hill amerikai egyesült államokbeli kiadó gondozásában 1962-ben jelent meg/ rezolválhatók. A morfin abszolút konfigurációjának megfelelő optikai izomerek hatásosabbak és igy előnyösek.

1. példa

3-Metil-2,J,4,4ao<5,6_t7,7aoC-oktahldro-lH-benzo/4,5/furo£3,2-e7izokinoíin/ I általános képletü vegyület, R-. metllcsöpört és Rg = hidrogénatom/ a/ 3-/2-Hldroxi-etll/-benzofurán /IX általános képletü vegyület, R^ a hidrogénatom/

71,1 g 3-benzofuránon /Schroeder, D.O., Corcoran, P.Ó., Holdén, C.A. éa Mulligan, M.C.: J. Org. Chem.. 27. 58b /1962/, 210 g metoxikarbonll-metilén-trlíenil-foszforan es 300 ml toluol keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd az oldószert lehajtjuk, a maradékot dietil-éterrel elkeverjük és szűrjük. A szürletet bepároljuk, majd a maradékot 300 ml metanollal és 300 ml 15 %-os nátrlum-hidroxld-oldattal való összekeverése után vlaszafolyató hütő alkalmazásával 2 6xán Át forraljuk. A lehűtött metilén-kloriddal extraháljuk. A~ vizes fázist ezt követően megsavanyitjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor 88.3 g mennyiségben nyers 3~karboximetllén-benzofuránt vagy más névén 3-benzofurán-ecetaavat kapunk. Ezt azután feloldjuk 500 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 50 g borán - dimetil-szulfld-komplexet adunk. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át végzett keverés után a fölös redukálószert 100 ml tömény aóaavoldat lassú adagolása utján elbontjuk, majd a reakcióelegyet meglugositjuk és többször metilén-kloriddal extraháljuk. Ezután az extraktumot rövidkolonnás desztillálásnak vetjük alá 1Ί0 °C-os fürdőhőmérséklet és 0,1 Pa nyomás mellett, 65,8 g /76 %/ mennyiségben a oiír szerinti vegyületet kapva. NMR-spektruma /CDC1_X/:T*2,3 3,0 /m; 5/, 6,2 /t, J = 6 Hz, 2/, 7,1 /t, J = 6 Hz? 2/ és 7,3 /a, 1/.

b/ N-Metll-3-benzofurán-etllamln /II általános képletű vegyület, R^ = metllosoport és Rg « hidrogénatom/

5,03 g 3-/2-hidxoxl-etil/-benzofurán és 8 g p-toluol-szulfonil-klorid 20 ml plJCidinnel készült oldatát hűtőszekrényben tartjuk 1 héten át, majd vákuumban a piridin túlnyomó részét lehajtjuk, a maradékot pedig dietil-éterben oldjuk. A kapott oldatot ezután egymás után 5 %-os sósávoldattal. vízzel es. 5 %-os nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal mossuk, szarltjuk és bepároljuk, 5,93 g mennyiségben a megfelelő nyers p-toluol-szulfonátot kapva. Ezt azután 8 g metil-amlnnal 25 ml tetrahidrofuránban 100 °C-on tartjuk 4 órán át, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vizes nátrlum-hidroxld-oldattal meglugositjuk es metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor kapott nyers amint rövidkolonnás desztillálásnak vetjük alá 120 °0-os fürdőhőmérs éklet és 0,07 Pa nyomás tartása mellett, amikor 3,17 g /59 %/ mennyiségben a óim szerinti vegyületet kapjuk. NMR- . -spektruma /CDCl_x/:f2,4 - 3,0 /m, 5/, 7,2 /s, 4/, 7,6 /s, 3/ és 9,0 /s, 1/. ² o/ N-Z4-/3.-Benzofuranll/-etlí7-N-metil-eC-piron-6-karboxiamid /111/ általános képletű vegyüXet, Βχ = metilcsoport, R? s hidrogénatom./

1,05 gOC-piion-6-karbonsav /Wiley, R.H. és Hart, A.J.i J. Am. Chem. Soo., 76 1942 /1954//, 7 ml tionil-klorld és 1 csepp dimetll-formamid Keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 20 percen át forraljuk, majd a fölös tionil-klorldot vákuumban lehajtjuk, a maradékot toluolban oldjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.

A maradékként kapott oó-piron-6-karbonil-kloridot ezután 3 ml metilén-kloridban oldjuk, majd a kapott oldatot Lassan keverés közben hozzáadjuk 1,34 g N-metil-3-benzofurán-etil-amln, 2 ml piridin és 3 ml metilén-klorid keverékéhez, az adagolás során a reakcióslégy hőmérsékletét 20 alatt tartva. A reakcióele—

-8180224 gyet az adagolás befejezése után szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd toluolt adunk hozzá. Az igy kapott toluolos elegyet egymás után 10 %-os aósavoldattal. vizzel éa 5 %-oa nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldószer eltávolításakor 2,04 g /91 %/ mennyiségben a óim szerinti vegyületet kapjuk. NI.iR-spektruma /CDCl,/:£* 2,2 - 4,0 /m, 8/, 6,3 /t, J = 7 Hz,tovább hasad, 2/, 7,0 /s, 3/ éa 7,1 /t, J = 7 Hz, tovább hasad, 2/.

d/ 3-Metil-2,3-dihldro-lII-benzo/4,5/íuro/3,2-e]/-izoklnolln-4/7aH/-on /IV általános képletű vegyület, « metilcsoport éa Rg ⁼ hidrogénatom/ ^x

A c/ lépésben kapott vegyületből 1,72 g 50 ml toluollal készült éa oxigénmentésitett oldatot beadagolunk egy légmentesitett zárt üvegcsőbe, majd ebbe 225 °C-on tartjuk 8 órán át. Ezután az oldószert lehajtjuk, majd a maradékot toluolból kristályosítjuk, amikor 0,66 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely közel 20 % szennyeződést - ennek egv része toluol - tartalmaz. NMR-spejctruma /220 MHz, CDCL_Z/ :χ2,5 —3,5 /n = d, J = 6IIz, 6/, 4,0 £d/d/d, J .·= 10/6/2Hz, Ϊ7, 4,2 /d/d, J » 10/3 Hz, 1/, 4,6 /szűk t, J = 2 Hz, 1/, 6,5 ft/d, J =3-3/4 Hz, ]J , 6,8 G/d/d, J = 13/6/2 Hz, Π, 6,9 /a. 3/, 7,8 p/d, J = 13/6 Hz, ÍJ éa 8,1 £d/d/d, J = 13/4/2 Hz, 1J .

e/ 3~Metll-2,3,5,6,7,7ac6-hexahidro-lH-benzo-/4,5/furo/5,

2-eJlzoklnolin-4&aeŰU-on /V általános képletű vegyület, R, = metilcsoport éa Rg .= hidrogénatom/ ^x

A d/ lépésben kapott vegyületből 0,76 g tetrahld rof uránnal készült oldatot hldrogéngáz-atmoazférában szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlét eben addig keverünk, míg a két kettőskötés telítődése befejeződik. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd a szürletet bepároljuk, 0,72 g mennyiségben a közel 90 %os tisztaságú cim szerinti vegyületet kapva. NMR-spektruma /220 MHZ, CDCl_x/:^2,8 - 3,3 /m,4/, 5,6 /d/d, J = 8/6 Hz, Γ7,

7,1 /a, 3/ éa ^6,5 - 8,9 /m, 11/.

f/ 3-Me111-2,3,4,4a0C,5,6.7,7ac£~oktahidrο-ΙΗ-benzo/4,5/ Íuro£^,2-e7izoklnolin /1 általános képletű vegyület, R, = metilcsoporv és Rg = hidrogénatom/ ^x

Az e/ lépésben kapott nyers vegyületből 0,72 g, 7 ml tetrahldrofurán és 0,7 ml borán - dimetil-azulfid-komplex keverékét viaszafolyató hütő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a fölös boránt tömény aósavoldatnak a lehűtött reakcióelegyhez való laaau hozzáadagolása utján elbontjuk. Ezután a reakcióelegyet meglugoaitjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert lehajtjuk, majd a maradékot 5 ml ecetsavval viaszafolyató hütő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk. Ezután a terméket semleges éa bázikus frakolókra osztjuk toluollal éa hig aósavoldattal. A bázikus frakciót tartalmazó hig sósavoldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot pedig bepároljuk. A maradék 120 - 140 °0-oa rürdőhőmérséklet és 0,07 Pa nyomáson végzett szubllmálással 2,24 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektruma /220 11Hz, CDC1,/:T2,6 U/d, J « 8/2 Hz, W, 2,9 /t/d, 8/2 Hz, 1/, 3,2 /m, 2?, 5,7/ /aszimmetrikus triplett, J^5 Hz/» 7,7 /a, 3/ és 7-9 /m,13/·

-9180224 '2. példa

9-1 le tpxi-3-met 11-2, 3,4,4a o(, 5,6,7,7»#· °kt ahidr ο-ΙΗ-benz o/4,5/fuxo/3,2-eJlzoklnolln a/ 3-/2-Hidroxl-etll/-7-metoxi-benzoíuxán /IX általános képletű vegyület, Rg ^{= me}toxlcsoport/

Az 1. példa a/ lépésében Idézett szakirodalmi publikáció szerint metil-o-vanlllatból előállított 7-^metoxl-3-benzofuíanont az 1. példa a/ lépésében ismertetett módon a cím szerinti vegyületté alakíthatjuk. A 140 - .180 °C-os füxdőhőmérs éklet éa 0,07 Pa nyomás tartásával végzett rövldkolonnás desztilláclóban 79 %-os összhozammal kapott termék NMR-spektruma /CDClj/ a következő: 2,7 /szűk m, 1/, 3,1 - 3,6 /m, 3/, 6,2 - 6,6 /s + t, J » 6,5 Hz + széles s, 6/ és 7,4 /t, J =6,5 Hz, 2/.

b/ 7-^'ístoxl-N-metil-3-benzofuxán-etllamln /II általános képletű vegyület, R^ = metllosport és Rg metoxlcsoport/

A cim szerinti vegyület 75 %-os hozammal az 1. példa b/ lépésében Ismertetett módon állítható elő a példa a/ részében kapott vegyületből. NMR-spektruma /CDC1,/ :χ2,3 /szűk m, 1/,

2.5 - 3,1 /m, 3/, 5,8 /s, 3/, 6,9/szük m, 4/, 7,3 /a, 3/ és 8,0 /a, 1/.

c/ 9“Metoxi-3-metil-2,3-dihidro-lH~benzo-/4,5/furo£3,2-£J lzoklnolln-4/7áH/-on /IV általános képletű vegyület, R. « metilcsoport, Rg = metoxlcsoport./

A b/ lépésben kapott vegyületet az 1. példa o/ lépésében Ismertetett módon oC-piron-6-karbonll-klorlddal reagáltatjuk, majd a képződött N-íS-/9-metoxi-3-benzofuránil/-eti)J-N-metil-06-piron-6-karboxamiaot /III általános képletű vegyület, R, = metilcsoport, Rg' = metoxlcsoport/ az 1. példa d/ lépésében^xismertetett módon toluolos oldatban 215 °C—on tartjuk 12 órán át. Toluolból végzett kristályosítás után 20 %-os összhozammal a . cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 110 °Con és 0,1 Pa nyomáson végzett szárítás után 175 - 176 °C. TTMB— -spektruma /220 MHz, CDCI,/s*T3,l /d, J - 6 Hz, 1/, 3,3 - 3,5 /m,2/, 3,6 £d/d, J = 6,5/2,5 Hz, 1J ,4,1 Zd/d/d, J = 10/6/2 Hz, Π, 4,3 &/d, J = 10/2 Hz, Π, 4,7 /szűk m, 1/, 6,3 /s, 3/,

6.6 rt/d. J = 12,5/4 Hz, Ü, 6,9 Cd/d/d, J = 12*5/6/2 Hz, Ü,

7.7 7s, 3/, 8,0 /t/d, J = 12,5/6 Hz, 1/ és 8,3 £d/d/d, J =12,5/ /4/2 HzJ.

Elemzési eredmények a Ο^,-,Η^,^ΝΟ^ képlet alapján: számított: 0 % = 72,06* H % = 6,05, N % = 4,94; talált : 0 %= 71,60, H % = 5,98, N % = 4,90.

Az 1. példában^lsmertetett módon a o/ lépésben kapott közbenső terméket először katalitikus hldrogénezésnek vetjük alá, ami kor 9-met oxl-3-met 11-2,3,4,5,6,7,7&0É -hexahldr o-lH-benzo/4,5/ /furo£3,2-£|lzoklnolln-4/4aOCH/-ont /V általános képletű vegyurlet, flZ metilcsoport és Rg = metoxicsoport/ kapunk. NMR-spektruma /220 MHz, CDClj/ :Τ*2,9 - 3,1 /m, 2/, 3,2 - 3,4 /m,l/,

-10180224

5,3Íd/d, J = 8/6 Hz, 1J, 5,9 /0_Λ 3/, 6,8 /fl, 3/ éa 6,4 - 8,?/ /m, 11/. A spektrum ugyanakkor közel 10 %-nyi szennyeződést is mutat. Ezt a vegyületet azután az 1. példa £/ lépésében ismertetett módon borán -dimetil-szulfld-komplexszel redukáljuk, amlkor 160 °C-os fürdőhőmérséklet és 0,07 Pa nyomás mellett végzett szublimálás után 69 %-os összhozammal a 63 - 64 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum /m/e/í számított: 273,1728 talált: 273,1716.

NMR-spektrum /220 MHz, CDC1_X/:T2Í9 /m,l/, 3,3 /m, 2/, 5,6 /t, J = 5,5 Hz, 1/, 6,2 /s, 3/, 7,6 /3,3/ és 6,2 - 9,0 /m, 13/.

A spektrum közel 10 % szennyeződés jelenlétére utal.

Elemzési eredmények a 0χ^23^Νθ2 alapján» számított! C % s 74,69, H % = 8,48, N % « 5,12; talált : C % a 74,79, H % = 8,30, N % = %40.

3* példa

J-Met 11-2,3,4,4a <X, 5,6.7,7aoC -oktahidro-lH-benzo/4,5/furo£3,2-ejizoklnoiin-y-01 / I altalános képletű vegyület, B^ = metilcsoport, Bg ⁼ hidroxilosoport/.

A 2. példa d/ lépésében kapott vegyületből 1,09 g-ot 2,3 g piridin-hidrokloriddal 190 °C-os olajfürdőn 4 órán át keverünk, majd lehűtjük, ezután pedig vizes nátrium-karbonát-oldattal és metilén-klofiddal keverjük. A szerves fázist elválasztását követően szárítjuk és beparoljuk, a maradékot pedig 15 ml 95 %-os etanolból kristályosítjuk. így 0,6 g /58 %/ mennyiségben a 218220 °0 olvadáspontu cim szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum £in/ej: számított: 259,1572 talált: 259,1561.

Elemzési eredmények a Οχθ^Ι¹^ képlet alapján: számított: 0 % » 74,10, H % = 8,16, N % = 5,40;

talált: C % = 74,28, H % = 7,93, N % « 5,63.

4. példa

Optikailag aktív Izomer előállítása

12,82 g D-dibenzoil-borkősav 100 ml etanollal készült és forrásban tartott oldatához 8,6 g, az 1. példa f/ lépésében előállitott vegyületet adunk, amikor a kapott keverék lehűtésekor 4,33 g csapadékot kapunk. Ezt azután vizes nátrium-karbonát-oldattal visszaalakítjuk a szabad bázissá, majd az utóbbit 90 %-os vizes etanolból kristályosítjuk, az B-. helyén metilcsoportot, B₂ helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyület 163 164 °C olvadáspontu /+/-izomerét kapva, amelynek optikai forgatóképessége / /p a +53,2° /c = 1,01, kloroform/.

-11180224

A /+/-1soméi elkülönítése után kapott anyalugot a.szabad bázissá alakítjuk, majd az utóbbit L-dibenzoil-boxkősavval kezeljük, a megfelelő /-/-izomert kapva, amelynek olvadáspontja 163 - 164 °G és optikai forgatóképessege //p ^s -51,9°.

5· példa

3-Ciklopropilmetil-_;9-metoxi-2,3,4,4act,5,6,7,7atf(-oktahidro-lH-benzo/4,5/íuro/j,2-£j izokinolin a/ 7—i.íetoxl-3-bensofurán—etilamln /II általános képletű ve— gyület, R^ = hidrogénatom éa R₂ s metoxicsoport/

A 2. példa a/ lépésében említett 7-metoxi-3-/2-hidroxi-etil/-benzofuránból az 1. példa b/ lépésében ismertetett módon előállított tozilát 26,7 g-ja, továbbá 300 ml tetrahidrofurán és 100 g ammónia alkotta keveréket nyomás alatt tartható edényben 100°C-on tartunk 4 órán át, majd a kapott nyers terméket öemle-r ges és bázikus frakcióról megosztjuk, az utóbbit pedig 170 °C-oa íürdőhőmérs éklet éa 0,1 Pa nyomás mellett rövidkolonnás deaztillálásnak vetjük alá. így 11,2 g /76 %/ mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. NMR spektrum /0001,/:^2,6 /0,1/, 2,9-

3.4 /m,3/, 6,1 /s, 3/, 6,9 - 7,5 /m,4/ és 8,9 /s, 2/.

b/ N-Ciklopropilmetll-7-metoxl-3-benzo/d/furán-etilamin /II általános képletű vegyület, R, = ciklopropilmetilcsoport és R₂ = metoxicsoport/ ^x

Az a/ lépésben kapott vegyületből 10,27 g-nak, 60 ml metilén-kloridnak és 60 ml 15 %-os vizes nátirum-hldroxid-oldatnak a keverékéhez hűtés közben B ml ciklopropánkarbonll-kloridőt adunk, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Újabb 2 óra elteltével a reakcióelegyhez meg 2 ml clklopropánkarbonil-kloridot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 3,5 g litlum-aluminium-hidriddel tetrahidro-furánban visszafolyató hütő alkalmazása mellett 6 órán át forraljuk, majd hütéa közben

3.5 ml vizet, 3,5 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és végül ismét 3,5 ml vizet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradékot rövidkolonnás desztillálásnak vetjük alá /a íürdőhőmérséklet 170 °C~ig emelkedik 0,1 Pa nyomáson/. így 11,74 g /90 %/ mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektruma /CDC1,/: T2,6 /s, 1/,

2,8 - 3,4 /m, 3/, 6,1 /s, 3/, 7,1 - 7,4 /m, 4//7,6 /d, J = 6,5 Hz, 2/ es 8,1 - 10,2 /m, 6/.

o/ 3-0iklopropilmetil-9-metoxi-2,3-dihidro-lH-benzo/4,5/ furo£j5,2-o7izokinolin-4/7aH/-on /IV általános képletű vegyület, ss clklopropilmetilcsport, R₂ = metoxicsoport.

Kever és közben 15 °C alatti hőmérsékleten a b/ lépésben kapott vegyületből 71,1 g-nak 100 ml piridin és 200 ml metilén-klorid elegyével készült keverékéhez 43 g megfelelő savból készült oó-piron-6-karbonil-klorid 200 ml metllen-kloriddal készült oldatát adjuk, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán at keverjük, és ezután hőmérsékletét 20 oc alatt tartva megsavanyitjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez ánynyl toluolt adunk, hogy a szerves fázis a felső fázis legyen, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól és a vizes fázist toluollal extraháljuk..Az egyesített szerves fázisokat kétszer vízzel, majd .egyszer 5 %-ros vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a megfelelő III általános

-12180224

Icépletü amid-száxmazékot kapva 104, 1 g mennyiségben. Az· utóbbi vegyületet ezután nltrogénatmoszíéraban 16 liter 1.2,4-triklór-benzolban visszafolyató hütő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradókon etil-acetátból kristályosltjuk. így 45,1 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. Az anyalug nagynyomású·folyadékkromatográfiás /szllikagélen hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyével/ tisztítása, majd etil-acetátból végzett kristályosítás utján további 10,85 g termék különíthető el. összhozamx 55,95 6 /59 %/· Egy, etil-acetátból kristályosított analitikallag tiszta minta olvadáspontja 133 - 134 °C.

Tömegspektrum £m/ej: számított: 323,1521, talált : 323,1526.

Elemzési eredmények a 0_η..Η__ΊΝ0, képlet alapján* uU t számított: C % = 74,29, H % =6,54, N % = 4,35? talált * C % = 74,16, H % = 6,50, N % = 4,24.

d/ 3-Ci kiopiopilmeti 1-9-metoxl-2,3,4,4aoí-5,6.7,7aí£-oktahidro-lH-benzo/4,5/furo£3,2-£71zoklnoí.in / I általános képletű vegyület, R-^ = ciklopropilmetil-csoport, R₂ ^{= metoxi}csoport.

A c/ lépésben kapott vegyületből 15,21 g-nak tetrahidrof uránnal készült oldatát 2,84 g 10 % fémtartalmú szénhordozós pálládiumkatalizátorral 3,5 at kiindulási hidrogéngáz-nyomáson 3,5 napon át rázzuk, majd a katalizátor kiszűrése után az oldószert lehajtjuk. A kapott nyers V általános képletű közbenső terméket 15 ml borán - dimetil-szulfid-komplexszel tetrahidrofuránban viaszaiolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjszakán át forraljuk, majd a fölös boránt tömény sósavoldat adagolása utján elbontjuk és a szerves oldószert lehajtjuk. A maradékot ezután 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a ' maradékot 60 ml ecetsav es 20/'tol tömény sósav elegyével visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháíjuk. Az extraktumból szárítása után az oldószert lehajtjuk, majd a maradékot l?0 °C-os fűrdőhőmérséklet és 0,07 Pa nyomás mellett rövidkolonnás desztillálásnak vetjük alá. így 12,65 g /86 %/ mennyiségben viszkózus olajként, a óim szerinti vegyületet kapjuk.

6. példa

3-C i lűi opr 2P i Íme t i 1-2,3,4,4ao(, 5.6,7,7 aeC-o kt ahi dr ο-ΙΗ-b en z o /4,5/f uro [3,2-eJ izokinolin-9-ol /1 általános képletű vegyület, Ry = clklopropílmetilcsoport, Rg » hidroxilcsoport.

Az 5· példa d/ lépésében kapott vegyületből 28,29 300 ml vízmentes dlmetil-formamidnak, 30 6 kálium-tercnak és 35 ml n-propil-merkaptánnak a keverékét nitrogénatmoszférában Í30 °0-os olajfürdőn 5 órán át keverjük, majd lehűtése után lassan 30 ml eoetaavat adunk hozzá. Ezután a reakcióele?yet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot híg sósavoldattal s dietil-éterrel keverjük. A savas vizes fázist elválasztása után vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, 25,46 g g-nak, butilat-13180224 menny is érben a cim szerinti vegyületet kapva. Egy másik kísérletben kapott ugyanezen vegyület 19,88 g-jának 190 ml 90 %-os vizes etanolból végzett kristályosításakor 12,47 β mennyiségben 175 v ülvadáspontu tiszta termék képződik.

Törne gspe kt rura &/eJ: számított: 299,1685, talált: 299,1880.

Elemzési eredmények a O-^I^NOg képlet alapján: számított: 0 % = 76,22, H % = 8,42, N % « 4,68;

talált : C %= 76,15, H % = 8,38, N % = 4,45A vegyület kristályai monoklin kristályok, P2j_._o, tércsoportba tartozók, 25 °C-on mérve e következő egységcella-jellemezőkkel: a = 13,384/3/, b = 10,083 /2/, c = 24,324 /3/ A =

92,84 /1/°. A röntgen-diffrakciós vizsgálattal meghatározott kristályszerkezet két önálló molekulát mutat ki, amelyek 0H-N hidrogénhidkötésekkel kapcsolódnak egymáshoz. A két molekulára a C/12a/-C/12b/-0/4a/-H torziós szögek értéke 172,6° és 175,0°, igy tehát a C/4a/-szénatomhoz kapcsolódó hidrogén és a C/12b/szénatomhoz kaposolódó benzolgyürü vonatkozásában a C/12b/-C/ 4a/ kötés transz-konfiguráoióju. ,

7. példa

3-Ci klobutilmeti 1-9-met oxi-2,3,4,4ao(, 5,6,7, 7&®t-okt a-hldro-lH-benzo/4,5/furoíJ,2-e2Jizokinolin a/ N-Clklobutilmetil-7-metoxi-3-benzofurán-etilamin /II általános képletű vegyület, Ih = ciklo-butilmetllcsoport és R_? = metoxicsoport/ ^{x Á}

A cim szerinti vegyületet az 5- példa b/ részében Ismertetett módon állítjuk elő, c1kiopropán-Karbonil-kiorid helyett ciklobutánkarbonil-kloridot használva. NMR spektruma /CDG1_X/: T²>5 - 3,4 /m, 4/, 6,1 /s, 3/ és 7,0 - 8,7 /m, 14/. * b/ 3-0i ki ob ut i Íme t i 1-^-me t oxi-2,3,4,4atf, 5.6,7,7&<Λ- oktahídro-lH-benzo/4,5/fnro£3,2-r£Fizokinolih /1 általános képletű vegyület, R^ = ciklobutil-metilcsoport, R- « metoxicsoport.

A cim szerint vegyületet az 5· példa c/ és d/ részében ismertetett módon az a/ lépésben kapott vegyületből 4,13 g-ot használva állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az V általános képletű közbenső termék tisztítását elhagyjuk. így rövidkolonnás desztillálás /a fürdőhőmérsékletet 0,1 Pa nyomáson 180 °C-ig emelve/ után 1,27 g /24 %-os összhozam/ mennyiségben kapjuk a kívánt terméket. A 220 MHz-es NMR-spektrum hasonló az Rg helyén ciklopropil-metilcsoportot hordozó analógéhoz, de a oiklobutilcsoport protonjai alacsonyabb mezőkön jelentkeznek, mint a ciklopropilcsoporté. A spektrum ugyanakkor 20 %-n^l szennyeződést mutat. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználjuk a 8. példában kiindulási anyagaként.

8. példa

3-Cik).obutilmetil-2,3,4,4ao(,5,6,7,7aOé-oktahidro-lH-benzo/4,5/furo0,2-e7izokinolin-9-ol /1 általános képletű vegyület, R^ w oiklobutilmetllcsoport, Rg « hidroxilosoport.

-14180224

A 3· példában ismertetett módon 1,27 g, a 7. példa b/ lépésében kapott nyers vegyületből kiindulva izopropanolból végzett kristályosítás után 0,67 g /55 %/ mennyiségben a 177 -,176 C olvadáspontu cim szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum £m/e7 * számított: 313,2040, talált: 313,2017.

Elemzési eredmények a ^G20^H27^1T02 képlet alapján: számított: 0 % = 76,64, H % « 8,68, N % = 4,47;

talált: C % = 76,89, H % = 8,40, N % - 4,38.

9. példa

Alternatív szintézlsut a 7-metoxi-3-benzofurán-etllamin /II általános képletű vegyület, R. = hidrogénatom és R₂ = metoxlcsoport/ előállítására /D reakcióvázlat/

14,16 g 7-metoxi-3-benzofuránon, 39.4 g ciano-metilén-trifenil-foszforán és 70 ml p-xilol keveréket nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd az oldószert lehajtjuk. A maradékot ismételten dletil-éterrel mossuk, majd a mosófolyadék eltávolítása után kapott terméket szublimáljuk 145 °c-os fürdőhőmérséklet és 0,1 Pa nyomás mellett. A szublimát 20 ml izopropanolból végzett kristályosításakor 11,06 g /69 %/ mennyiségben 7~metoxi-3-benzofurán—acetonitrilt kapunk. NMR-spektruma /CDC1_X/:*Γ2,4 /t, J = 1-2 Hz, 1/, 2,8 - 3,3 /m, 3/, 6,0 /s, 3/, é^6,3 /d, J = 1-2 Hz, 2/.

10,73 g 7-metoxi-3-benzofurán-acetinitrilt bemérünk egy Soxhlet-extraktor extrahálóhüvelyébe, majd a szilárd anyagot

3,1 g litlum-aluminium-hidrld és 150 ml dietil-éter mechanikailag kevert keverékébe extraháljuk 2 óra leforgáaa alatt. Visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át végzett forralást követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd egymás után 3,1 ml vízzel,

3,1 ml 15 %-os nátrium-hidroxid-oldattál és 9,3 ml vizzel kezeljük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a kiszűrt csapadékot dietil-éterrel Ismételten mossuk. így 10,16 g terméket kapunk. Ezt azután toluolban oldjuk, majd a kapott oldatot 2 %-os sósavoldattal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidroxidoldattal meglugősitjuk, majd metilén-klor iddal extraháljuk. Az extraktrumból az oldószert, lehajtjuk, majd a maradékot rövidkolonnás dosztillálásnak vetjük alá /170 °C fürdőhőmérsékletig 0,1 Pa nyomáson/. így 4,33 g /39 %/ mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos az 5· példa a/ lépésében kapott vegyülettel.

10. példa

3-Ciklopr opilpet il-9-acetoxi-2,3,4,4aoC5,6,7.7©06-oktahidrolII-benzo/4,5/furo/3,2-^7izokinolin /1 általános kepletü vegyület, = ciklopropilmetilcsoport, R? = acetoxlosoport.

1,13 g, a 6. példában ismertetett módon előállított vegyület és 7 ml ecetsavanhldrid keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 40 percen át forraljuk, majd a fölös ecetsavanhicLridet lehajtjuk és a maradékot rövidkolonnás desztillálásnak /180 -200 °0-os fürdőhőmérséklet, 0,01 Pa nyomás/ vetjük alá, viszkózus olajként a cim szerinti vegyületet kapva. NMR-spektruma /220 LHIz, CDC1₅/ :^2,6./(1/0, J = 7/1 Hz, 1/, 3,0 £d/d, J = 8/1 T '

-15180224

Hz, Íj, 3,2 /m,l/, 5,5 /t,J s 5,5 lz,l/ és 6,0-10,0 /m,2J/.

Temejs pe kt x ura fix/qj 1 szárait ott: 341,1959, talált: 341,1976·

11. példa

3-Benz il-9-metoxi-2,3,4,4aof, 5,6,7,7aoC-oktahidro-lH-benzo/4,5/íui’o D ,2-éJ izoklnolln a/ N-Benzll-7-metoxl-3-benzcfurán-etllamln /II általános képletű vegyület, R^ = benzilcsoport és R^ = metoxicsoport/

A cim szerinti vegyület az 5. példa b/ lépésében ismertetett módon, kiindulási anyagként ciklopropánkarbonil-klorid helyett benzoll-kloridot használva 91 %-os hozammal állítható elő; elkülönítését 180-200 °C-os fürdőhőmérséklet és 0,07 Pa nyomás mellett végzett desztillálással végezzük. NlIR-spektruma /CDC1_X/: <T2,6 /a,17, 2,7-3,4 /m,8/, 6,1 /a,3/, 6,3 /a,3/, 7,0-7,3 /m,í/ és 8,5 /széles s, 1/.

b/ 3-Benz i 1-9-met oxl-2,3-dihidr ο-ΙΗ-b enz o-/4,5/f ur o^, 2-ej izoklnolin—4/7aH/~on /IV általános képletű vegyület, R, = benzilcsoport, R₂ = metoxicsoport/ ¹

Az a/lépésben kapott vegyületből 52,1 g-ot az 1. példa c/ részében ismertetett módon o(-ipiron-6-karbonil-k.loriddal reagáltatunk, majd a képződött III általános képletű amld-származékot 12 liter 1,2,4-triklór-benzollal nitrogénatmoszférában tilaszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk. Az oldószer eltávolítása, majd a maradék etil-acetátból végzett kristályosítása utján 26,55 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. Az anyalug nagynyomású folyadékkrómatografálássál /szilikagélen etil-acetát éa hexán 1: 1 arányú elegyét használva/ végzett tisztítása, majd etil-acetátból végzett kristályosítás utján további 7^9 g terméket kapunk, összhozam: 33,54 g /50 %/. Egy analltikailag tiszta minta olvadáspontja 135-136 °C. Elemzési eredmények a C^ILj-jNO^ képlet alapján: számított: 0 % ~ 76,86, H % = 5,89, N % - 3,90;

talált: C % = 77,13, H % = 5,98, N % - 3,84.

c/ 3-BenziJ.-9-nietoxi-2,3,4,4aet 5,6.7,7acl-oktahidro-lH-benzo/4,5/fvu!o0,2-έ7izokinolín /1 általános képletű vegyület, R^ s benzilcsoport, = metoxicsoport/

A b/ lépésben kapott vegyületből 17,05 g-nak 100 ml tetrahidrof uránnak és 3 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátornak a keverékét 3,4 at kezdeti hldrogéngáz-nyomáson szobahőmérsékleten 7 napon át rázzuk, majd a katalizátort kiszűrjük és a szüxletet bepároljuk, 17,37 g mennyiségben nyers V általános képletű köztiterméket kapva. Ezt azután egy azonos körülmények között végrehajtott hidrogénezésnél kapott termékmennyiséggel kombináljuk, majd 30 ml borán - dimetil-szulfidkomplexszel és 200 ml tetrahidrcfuránnal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjszakán át forraljuk. Ezt követően a fölös boránt tömény sósavoldat adagolása utján elbontjuk, majd az oldószert lehajtjuk. A maradékot 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal meglugositjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk.

-16180224

Az extraktumot bepároljuk, majd a maradékot 100 ml ecetsavval éa 30 ml tömény sósavoldattal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljukj majd a maradékot vizea nátrium-karbonát-oldattál meglugosltjuk, majd a maradékot vizes nátrium-karbonát-oldattal meglugosltjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, 30,91 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapva. A terméket ezután hldxo-klorldsóvá alakítjuk, amelynek Izopropanolból végzett kristályosítás után az olvadáspontja 169 - 171 °C.

Elemzési eredmények a ⁰23^H28^C1N02 képlet alapján: számított: talált:

'23 28

C % = 71,58,

C % = 71,81,

12. példa

Η % = 7,31,

Η % = 7,59,

Η % = 3,63,

Η % = 3,632~Benz 11-2,3,4,4ao^ 5,6,7,7^06-°^ ahi dr o-lH-benzo/4,5/f ur 0£3,2-^/izokinolln-9-ol /1 általános képletű vegyület, É·, = benzilcsoport, I?₂ = hidroxilcsoport/ ^x

A 6. példában ismertetett módon a 11. példában kapott vegyület a cim szerinti vegyületté alakítható. A cim szerinti vegyület hldrokloridsójának olvadáspontja 251 °θ· Elemzési eredmények a 0₂₂Η₂θ01Ν0₂ képlet alapján: számított: 0 %= 71,05, H % = 7,05, N % = 3,77?

talált: C % = 70,67, H % = 7,08, N % = 3,68.

13. példa

9-Metoxi-2,3,4,4a«ú 5,6_?7,7a0é-°ktahidro-lH-benzo/4,5/-f uro^^-e^izokinolin /1 általános képletű vegyület, R-, = hidrogénatom és R₂ - metoxicsoport/

A 12. példa c/ lépésében kapott vegyület hidroklorldsójából 26,8 g-nak. 100 ml 90 %-os vizes etanolnak és 2,5 g 10 % fémtartalmú szenhordozós palládlumkatallzátórnak a keverékét

3.5 ^&t kezdeti hidr ogéngáz-nyomáson szobahőmérsékleten addig rázzuk, mig a hidrogenolizls teljes lesz. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet bepároljuk és az igy kapott hidrokloridsót a megfelelő szabad bázissá alakítjuk 10 %-os vizes nátrium-karbonat-oldattál és metilén-kloriddal végzett kezelés utján. Ekkor 14,8 g mennyiségben a cim,szerinti vegyületet kapjuk. NMR-apektrurna /220 MHz, CDCl,/: 272,6 - 2,8 /m, 1/, 3,0 -

3,2 /m, 2/, 5,5 /fr, J 5,5 Hz, 1/? 6,1 /a, ?/ és 6,5 - 9,0 /m, 14/.

Tömegspektrum £p/ejt számított: 259,1572' talált: 259,1580.

14. példa

2,3.4,4atf, 5,6,7,7söC-0kt ahi dr o-lH-ben z o/4,5/f ur οβ, 2-eJ -lzokinoiln-9-ol /1 általános képletű vegyület, R-, s hidrogénatom és R₂ » hidroxilcsoport/

A ÍJ. példában ismertetett módon előállítható vegyületből 1»19 g-nak, 1 g kállum-tero-butilátnak, 1 ml n-propil-merkaptAnnak és 20 ml dimetll-formamldnak a keverékét nltrogénatmoszfé—

-17180224 rában 130 °0-os olajfürdőben 3 órán át keverjük, majd lehűtés után 1 ral ecetsavat adunk hozzá. Ezt követően az oldószereket vákuumban lehajtjuk, majd a maradékot 10 %-os vizes nátlrum-karbonát-oldattal meglugosltjuk és metilén-kloriddal extraháljak. Az extraktumot szarltjuk, majd bepároljuk, a maradékot pedig 90 %-os vizes etanolból kristályosítjuk. így 0,71 g mennyiségben a 208 - 218 °0 olvadáspontu óim szerinti vegyületet kapjak. Elemzési eredmények a Ο^θΙΙ-^ΝΟ^ képlet alapján:

számított: C % = 70,31, II % = 7,01, N % = 5,12;

talált: C % =70,07 II % = 7,06, N % = 5,03*

A óim szerinti vegyületet metanol és tömény sósavoldat : 1 arányú elegyóvel visszafolyató hütő alkalmazása mellett

4,5 órán át forraljuk, majd az oldószert lehajtjuk, a maradékot pedig 90 %-os vizes etanolból kristályos ltjuk. így a cim szerinti vegyület 260 °C-nál magasabb olvadáspontu hidrokloridsóját kapjuk.

Elemzési eredmények a ^σΐ5^Π2Ο^Ο1ΝΟ?

képlet alapján:

számított: C % = 63,94, talált: C % = 64,04,

N % = 4,97;

N % β 5Λ3.

15» példa

3-Et il-2,3,4,4ηθζ 5,6,7,7a°^-oktahldr ο-ΙΗ-benz o/4,5/f ur o£J,2-eJizokinolin-9-ol a/ A 13« példában ismertetett módon előállítható vegyületből 1 g-nak, 8 ml metllén-klorIdnak és 10 ml 15 %-os vizes nátrlum-hldroxid-oldatnak a keverékéhez 1 ml aoetil-kloridot adunk keverés közben, a reakcióelegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartva. Szobahőmérsékleten 3 órán át végzett keverést követően a fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist egyszer metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-klorldos fázisokat szárítjuk, majd bepárcljuk, 1,17 g mennyiségben nyers 3-aceiil-9“inetoxi-2,3,4,4aof,5,6,7,7a<X-oktahidro-lH-benzo/4,5/ furo/3,2-e7izokinolint kapva. Ezt a vegyületet azután tetrahidrofuranban 0,4 g litium-aluminlvm-hldriddel visszafolyató hütő alkalmazása mellett 6 órán át végzett forralás utján redukáljuk, végül pedig a terméket 0,07 Fa nyomáson 170 °C-os fürdőhőmérséklet mellett végzett rövidkolonnás desztlllálás utján elkülönítjük. így 0,97 g mennyiségben 3-£til-h)-metoxi-2,3,4,4aD(, 5,6, 7,7aD^-oktahidro-lH-benzo/4,5/furo{3,2-£/-izokinolint /1 általános képletű vegyület, R. = etilcsoport, R₂ = metoxicsoport/ kapunk. NMR-spektruma /22ü Ι.ΊΠζ, 01)01,/:^2,6 - 3,0 /m, 1/, 3,2 -

3,3 /m, 2/, 5,5 Λ, J 5 Hz, 1/, 6?1 /9 , 3/, 7,0 - 8,6 /m, 15/ és 8,8 /t, J = 7 Hz, 3/.

b/ Az a/ lépésben kapott vegyületből 0,84 g, lg kállum-terc-butilátnak, 1,3 ml n-propll-merkaptánnak és 20 ml dimetll-formamidnak a keverékét nltxogénatmoszférában 130 °C-os olajfürdőn 5 órán át keverjük, majd lehűtés után 1 ml ecetsavat adunk hozza. Ezt követően az illékony részt vákuumban lehajtjuk, ma^d. a maradékot híg sósavoldattal és dietil-éterrel kezeljük. A vizes fázist elkülönítése után 10 %-os vizes nétxlum-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktum szárítása éa bepárlása után 0,82 g mennyi-18180224 ségben nyers terméket kapunk. Ezt azután 90 %-oe vizes etanolból kristályosítva 0,49 § mennyiségben a 189 - 190 °C olvadáspontú, cim szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a 3¹¾ ^plet alapján:

számított» C % = 74,69, H % - 8,48, N % s5,12;

talált: C %= 74,68, H % = 8,44, N % =5,03·

16. példa

3-A 1111-9·^ηθtoxi-2,3,4,4βοζ 5,6,7,7aá-oktahidro-lH-benzo-< /4,5/furo£5,2-£jizokinoíin /1 általános képletű vegyület, R-. » allilcsoport, iT, “ metoxicsoport/.

A 13· példában ismertetett módon előállítható vegyületből

1,31 g-nak, 3 8 nátrium-hidrogén-karbonátnak, 8 ml dimetil-formamidnak és 2 ml allil~bromlónak a keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán átkeverjük, majd metanolt adunk hozzá, szűrjük és a kiszűrt csapadékot kétszer forró metanollal mossuk. A szürlet és a mosófolyaóék egyesítésével kapott elegy bői az oldószert ' lehajtjuk, 2,62 g mennyiségben nyers kvaterner bromidot kapva. Ezt a sót azután 15 ml metanollal és 6_λ,7 g trimetil-aminnal lezárt bombacsőben 100 °G-on 8 órán át hevítjük, majd az oldószert lehajtjuk és a maradékot metilén-klorióóal, illetve 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal keverjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és beparoljuk, majd a maradékot 140 - 165 °C-os fürdőhőmérséklet és C,007 Pa nyomás tartása mellett rövidkolontoás desztilláljanak vetjük alá, 1,09 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapva. NMR-spektruma /220 MHz, CDC1,/: τ 2,7 - 2,9 /rn, 1/, 3,1 - 3,2 /m, 2/, 3,7 - 4,3 /m, 1/,

4,5 ² 4,9 /m, 2/, 5,5 Λ, J « 5,5 Hz, 1/, 6,1 /s, 3/, 6,8 /d, tovább hasad, 2/ és 7,0 - 9,9 /^m, 13/·

17· példa

3-Allil-2,3,4,4aaj5,6.7,7a<£-okt3hidro-lH-benzo/4,5/f uro-

13,2-eJizokinoíin—9-ol /1 altalános képletű vegyület, R. = allilcsoport, Rg “ hidroxilcsoport/ ^x

A 16. példában ismertetett módon előállított vegyületet kálium-terc-butiláttal éa n-propil-meckaptánnal kezeljük dimetil-formamidban a 6. példában ismertetett módon, amikor a 160 161 °C olvadásponté cim szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C-^HgjNOg képlet alapján: számított: C % = 75,76, H % = 8,12, N % = 4,91;

talált: G % = 75,73, $ % = 8,00, N % = 4,69·

18. példa

3-/3*-Metil-2’-butepil/-i9Tmetoxi-2,3,4,4aí(,5.6,7,7e0é-oktahidro-lH-benzo/4,5/furo£3,2-fcj izoklnolin /1 általános képletű vegyület, = 3-metil-2-butenilcsport, R₂ = metoxicsoport/.

A 16. példában ismertetett módon eljárva, de allilbromid helyett 1-bróm-3-metil-2-butént használva a cim szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektruma /220 MHz, CDC1,/:^,F2,8 - 3,0 /m,l/, 3,2 - 3,3 /m, 2/, 4,7 /t, J = 7 Hz, tovább hasad, 1/,

-19180224

5*5 /VJ ^s 5,5 Hz, 1/, 6,1 /a, 3/, 7,0 /d, tovább hasad, 2/ éa

7,1 - 9,1 /m, 19/.

19· példa

3-/3’-Metll-2»-lmtenil/-2,3,4,4a«,5,6,7,7a<-oktahldro-lH-benzo/4,5/furo(^,2-ö] lzoklnolln-9-ol /1 általános képletű vegyület, Κχ 3-metil-2-butenllosoport, Rg « metoxlcsoport/.

A 17» példában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként a 18. példában Ismertetett módon előállított vegyületet használva a 143 - 144 °C olvadáapontu óim szerinti vegyület állítható elő.

Elemzési eredmények a CgoHg^NOg képlet alapján: számított: 0 % » 76,64, H % » 8,68; N % 4,47;

talált: 0 % = 76,62, H % = 8,48, N % ® 4,28.

20. példa

3-/3 ^-Metil-but 11/-2,3,4,4ac(, 5*6,7,7aöC-oktahldro-lH-benzo/4,5/furop,2-ejlzokinolln-y-ol /1 általános képletű vegyület, R^ ss 3-metllbutilcsoport, Rg « hidroxllosoport/.

A 19. példában iajnertett módon előállított vegyület tetra- . hidrofuránban előredukált platina-oxid katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezése utján a 188 - 189 °0 olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő.

Elemzési eredmények a CgQHg^NOg képlet alapján: számított: 0 % « 76,15, H % « 9,27, N % « 4,44;

talált: ' 0 %» 76,08, H % = 8,97, 0=4,55·

21. példa

9-Metoxl-37£lanometil-2,3,4,4ao£5,6,7,7aOC~oktahidro-lH-benzo/4,5/fufo£3,2-ejizoklnolin /1 általános képletű vegyület, R^ = ciánométilesöpört, Rg » metoxlcsoport/

A 13. példában ismertetett módon előállítható vegyületből

1,32 g-nak* 8 ml dimeti1-formamidnak, 2,4 g kálium-karbonátnak éa 2 ml klor-acetonitrilnek a keverékét szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd az oldószert lehajtjuk és a maradékot toluollal keverjük. A toluolos keveréket ezután szűrjük, a azürletet bepároljuk és a maradékot 1,03 g etil-acetátból kristályosltjuk, a 135 - 1’36 °C olvadás pontú dm szerinti vegyületet kapva.

Elemzési eredmények a CisHggNgOg képlet alapján: számított; 0 % « 72,46; H % = 7j43; K % » 9,59;

talált: 0 % = 72,26, H % « 7,35, N % = 9,20.

A 13. példában ismertetett módon előállítható vegyületből a 15· példában Ismertetett módon a következőkben felsorolt, I általános képletű vegyületek állíthatók elő·

-20180224

ta

Χ, * Ν

CM

ÉH

• N

CM

u

KX » -M

··

CM *Μ

ο

•

·*

KX

O

•

♦*

ta

« Ο-

£3

o-

o

•X *C**-

·<·

r4

W II

κχ

W II

σχ

co

co

kw οι ιι

<S

ΙΓΧ

U3

KW

r4

a μ>

CM

r—1

CM X h>

CM

ω

4R

<—1

CMi-l

Ο

W

4·

4-

ü

·»

W

st-

u

«·«·«*

34

ρ

·* ·.

co

P

öh ·

oX

St-

A

a X0 43

Ο

Β

CM U) 43

r-4

11

11

O

\ ’-P

t—1

íl

o

43

* \

O

xíW

Ö

íl

*

CÖ

*·

κχ -

·»

KX

fe

·»

KWO

Ό

tq

\ο

cö

·*

N

* ~o

CÖ

·

N

*1-4 ·>

α$

Μ

1 r—1 —

CM **CT\ ·*

M

kw -

r4 *»r-4

·>.

M

kx σχ

σχ

34

CMO-CM O-

l <-ισχ

34

ο-κχο kx

pj

1 *

•rl

Ο *

Φ

-í>

-X0

r4

Φ

•ο ·ΌΧ

r-4 N 01

W

Ο

- Ν 01

ki

m -

irx *

o

»> * 01

F>>

LTX -CD

·*

o

•Ή-φ

S0

CM

Κ\|ΐΐ'Φ

O

o-oo o-co

CM

KX

a

ο-σ^ο-ca

CM

KX

43

CM

-Φ

··

CM

15.

4)

··

CM

LCW

α ιι ιι ιι ιι •rl 01 ο ο ο «

Ö Ο Ρι

Ρ· r4 Ο

rH W

-ιτχ\ \ -[?<—I irxr4 «írw \ <~CTS <-4 LT\f—I α ιι ιι ιι π oög'ö'g· ο«

Φ φ Η

H	a « a	Φ	CÖ ··	H		Φ	cö ··
-P	\b\		r-| 43		43			<—1 43
34		Ή	CÖ 43		34		•rl	CÖ 43
Φ	σχ «·σχ	ra	O	··	Φ	O ’OJX	CD	O	··
Pl	*»43 *»	'<υ	43 43	43	Pl	*43 *	'Φ	43 43	43
01	CM^-CO	N	φ ·Η	d	01	KW. co	«	Φ ·Η	r4
	1 1 O-LTXOX ·	a ©	r-4 0 Pi'cS	'CO r-4	1 |	1 I 00 LT.r-W	a φ	US	Ί0 r-l
	·* r>	r4	'Φ N	CÖ	λ r. * »	r4	'Φ N	CÖ
δ	OJLTXLOKX		34 01	43	s	CM lAD-rCS	pq	34 01	43

Η 43 34

Φ ρ< 01

I

S • *r-1 \lt\cm öhi a

KWC0

ΟΟΙΓχό · *· ** cmloo-kx •ο CÖ r-i Ο

·η> cö rH ο ο ο

1£>

4γ4

I ιτχ sjr4 ·π> CÖ r—I Ο

Φ	Φ
	M
0	0	0
I	I	1

=!> X.

φ ί¹ •>s

I

CXJ CXI

ΚΧ CM st cm ιτχ

CM <Ο CXJ

-2122

Ο Ρ tö Ό d 'tű Ρ •rH m ο Π ο Ν «1

-ρ α ο Ρ< -S -d d Ρ·

Η Ο ·»

X		4*
β>		xx·
X 0	é3	KAjO •d
X	··	• t>
	X	•tn o
X	KA	XX P
β)	f4	GJ
Η	ü	•r-4 ·
W	Q	a ·ρ
<!	ü	χωχ
χ>	•x	KA ·ο
TŰ		•χ r>
(V · ·	K	KA<-4 σχ
ja χσχ	1
tű cn· οο	«-4 · cn
Ν <-4 r-4	O	• Ν'Φ
m gj oj	GJ	KAM
X · ·	OJ	X
ιτχιτχ	X	•UAKA
0 r-4 11—1		X ·<Μ
3 KAKA	§	r-4 LTA
M 42? ·	H	0# 0 ·
_M .p	-P	XhXX
Φ P	id	KA
DrO ··	Φ	σχ ·αο
tn ρ p	OH	r»4^ ·* **
bű Ή r-4	m	gjXco xJ
Φ 0-d	1	1 1 d
0'3h		XiTAO w
:o N d	íeaj
E t cn P		OJLFXO-Jd

GJ	xx>
O				) \	KAX>
5			< •	··	•d • ►>
u	r>		ΙΓΧ		• tn O
OJ	KA		00	KAXXP
KA	oo			r-4	GJ
m	VK		KA	O	•r-4 ·
<—4	KA			A	0 ·Ρ
GJ			II	o	ΧΦΧ
O	II		κ
d			*	KA ·ι-4
ÍS	*1	H	·*
	<R		r»	ώ	K\r4<Ts
id	«♦KA *	οω	a	1
<D	flCTxp				OJ ·<η
F>>	Kü *CD OA	r»	o	• ΝΌ
Q	raC0 ·	<0 00	04	KAM
'Φ	PrkO 00			04	X
fi	© II II	II	11	X	•ltax
-d φ			X ·Ο4 Γ-4 LTX
H				3	• » ·
Φ	p ··			H	0 $ 0 ·
	Φ P			P	XhXX
•ri	r4 P			44	KA
CO	0í o	··		8.	ο —co
'©	'Φ p	Ρ		•p · ·
N	i4 Ή	r-4		OT	KAXC0 fd
0	ö	-d		I	1 1 d
Φ	r-l -CD	r-4		C0 LTxO Cl
r-4	O N	d		sí	• · · cö
fq	W ct	Ρ		H	OJ UAXXl

M
X		X
Φ		kű
X		·* ·*
0		X Ν'
X		KA|r|
··	··	*WO-
X	X	W II
tn	KAG1 ra
•rt	r4	•r-4 ·
N	Q	0 ·Ό
'd	A	XkOX
ja	o
	··	KA ·γ-4
*d	N	<·''\ *
kJ · ·	ö	KA r-4 OX
ja 10 KA		|
d D IXA		OJ · ül
N kD kO	o	• Ν'Φ
«1 OJ GJ	CXJ	KAW

X · * OJ X

XX X ΊΛΙΟ

ÖUMJA X «r-J 3kw ö r-4 ua

m d	*)) ·“
43 ..		0^0
jd P	P	X-Ea
Φ P
Or O ··	Φ	Ο ·00
cn p P		•p ·
bű-Hr-l	tn	KAXC0
Φ ö-d	1	1 1
0 'tÜ r-4 :o « d	s	C0 UAr-4
Et CT P		OJUAX

4· X	X	o
O 44		ÖO		o x
Ο ΉΌ	•ra	O oi		Ό
i—J 00	d	1
O 0 1	r—l	00 r-4	•ra	•ra
OJ O r-4	O	r-4O	d	rH rH	d
ojp o		oj«	r-4		r-4
xw		X	o	Síi	O
				rH

oj w

W ο

I r4 W

Ό fl α<'8 <q cn

Φ		A?
tn	Cs?
	o	o
1	1	1

X ΟΟ

04 σχ

0J

o	i-4	GJ
KA	KA	KA

-22180224 (AJ O

Ü •w

LA CD

CM ω

X KA ··

X . .

KACMX H *

CM O ja V-i

KA o

i-4

ICA OA

I

CM O · X CMKA H CM I

Olvadáspont Azonsitási adatok tű

II

B

Q⁴

4KA »X ctia

RX

W id Φ £?

ο '<υ <d Μ β) ra

-<d

Φ r4 r-4 -CO XKAvD o

-O -CA UA -LA ·· XCAXCO O

-cd II II II II r—1 ··

CŰ 43

43 O Φ 43 ·· •P +>

KAX

I r-4

CM

KA N w

XLAX r-4 ·1θ

LA CM

Xh>X cö

II §

Φ

C?

'(D <0

M

Φ

II

B * ·

CO OJ KALArl X

-r-4 *X)

X »o_ r χσ>χη q ii il ti ii á £

J3 I 43 UA Ö cöco x -x R - X ra(M LD I O XX *O · * CS ΙΑ -OA a ·· xi B\ - cű «4 KAX * 43 r4 --

44Q

CMXX KA ··

LD H LA CT r II ·» KU Nh> Ö G S rtö X » * οχ *43 03 ~ igyAXX

XX 00 ΦΟΑΟ

XH CM QCMCM CMt

X * -CM KAKAXO -LAKA ÖLD LO 3 KA KA »4

Φ43

KA (AJ LA LD

H

O -LA	CT	O	·«	Φ P	* -CT	QtO ··
r>43 ·>	'CD	43 43	4>	P«ö	a CT Ό	CT 43 43
KAXCA	R	Φ Ή	H	CT	XX	bQHH
! 1	ö	r-l a	-cd	1 -	KA	φ a'ra
CO LD O	Φ	Pt'S	r4	pi R	KACM -	Ö'Crf r4
* A	r4	'Φ KI	CÖ	Sj hr[	- -CT	:o r cö
CMIAX	M	44 ra	43		KALDX	Eh ra 43

H -Ö * * r4 ' .4

Φ -CM Őt Ö - -<d OTXKA RX · l I Μ X PLD CM ΚΑΗΚΑ S - - II —H gCMKAhADX

O		O		o
o		O	ox	o
r-4		CM	Ο Ό	Q
X	•ra	4·	CT		T3
H	(Ő	r4	O I	r-4	0$
|	r-4	I	<DH	1	rH
O	O	i—1	CM ö	LD	o
X H		r-l	ς	KA r-4

M %	M φ	.—4 H	1 H HH	1 H
X!	XI	•Η Ή	H43	•H
OH	OH	4» 43	43 Φ	HH
di		CD Φ a ο	® P a o	Ο Ή Ή 43
Η Φ	•Η Φ .	1 ®	T	ι
o a	o a		4 i	cm a

«4 CT

KA KA

LA KA

LD KA

X KA

CO KA

-2324

Α ·\ * 1 κ ΝΑ

Ο

4> <s

Ό CÖ *Η σι ό5 43 •Η σι ο

Ρ ο

« π ο Ρ» σι 'ÖJ Όί tű

Ρ r-l Ο

Ρ4

CM

Α		·* LT\ ·* ·	A		N A Mrl
ο			«	··		O	·· o	··
		o	A		*10 K\		A 4·		•A 0
Α		A	A	AWH	CM *	A x ·Χ
CM		«Κ	•	r-4	CM ·	. CM	• q-	rM	AA
,Γό		4·	4	o p	-a q 0 ·*Χ		ej- ti	8	s8°-
<Μ		II	II	5	\lOO	CM	II	o
ο					1 *	O	β g		1
		K		·*	aco σ>		·»	CM ·Η
<ΰ		r*		N	• r. | AACn	tű	• .·		•43 ·
	CM	*LTX	·»	ώ		CM -0- ·		A\O-	·♦ ·
24	CO AO-CO		1 -	24	CTŰC0 4-	1	xco A
φ	*«	CM -	H	CM -t>-	Φ	•CM ·Η		Ö co oj
Η	A	•A	·*	o	•x.	!>3	CM -CM ·	o	• űj	-x.d-4-
Ρ				CM	A<-4 ra	0	O-CD 0-03	CM	A A	Srlrl
<η »·				CM	'Φ	><D	♦·	CM		\ · ·
q ο	II	II II	II	*x	·* **	0	q ii ii ii ii	-x	• ·ίΓ\	Η r-4
rd -cű ω ό	tr> ö	y Γ> ·,-Ο β 6	g	fi	\ w\ r-l M CŰ	<3 φ			r-l CM ·	0 4· 4 3 AA
54 Ρι					e·	H	P4	3	• ·03
Φ «5	«·			H	0 A 0	Φ	tű ·*	*4	0 0CM	43 ♦·
Γ—1	43			43	X. ·\		r-4 43	43	J4 43
Η CŰ	43			24	A l	•H	(Ű 43	24		Φ 43
<η	O	··		Φ	O ) A	<n	O ··	Φ	COct CM	p, O ··
'<υ 43	43	43		P4	-01 -		43 43 43	P<	«**««*	tn 43 43
Ν Φ	Ή	<-4		οι	Ah> ΟΙ J	N	Φ -rH r-l r-l 0 4Ű	φ	CM ACO	50·η H
q r-4	0	-CŰ		f	ö	1	1 I	Φ 0-tŰ
φ Prro	«—1			00 ·Ο	Φ	PrS ·—1	O-A ·	fl'Srl
r-4 Φ	N	tű		•43 ·	r4	'Φ N <Ű	s	• ·>χ	:o n tű
W 24	OT	43			CcJ*X.Cx	W	24 m +>		CM A H	Eh m 43

o		O		O
o		O		O
CX		A		00
A	•n>	4-	•Γ3	CM
H	tű	H	tű	H
1	H	1	H	1
A	O	00	O	ω
A		A		CM
H		H		H

I

Η •Η 43 Φ 1 •Η

Μ

I

CX!

CŰ ^Γό ι—I C) ~α> d

Pt 3 cr> μ Α α; σι

Φ	Φ
	8	&	M ö
1	1	1	1

A	1 o
H >3 H	-3 r-l
•rl -rl	•Η »H	1	1
43	xl 43	r4	H
tű Φ	tű Φ	•H	-<H
M 0	M 0	P ·	o
43 H	43 H	Orl	ΦΗ
Φ ·Η	<D -H	•c4 «r4	•rl Ή
43 5-J	43 y	P -P	43 43
ι 3	1 3	I 2	1 Φ
CM H	CM Ή	CM 0	CM 0

CM Α

4- 4

-24180224

44. példa

9-M e t οχ1-3-/3-ej an o-pr ο p11/-2,3,4,4ββζ 5,6,7,7a<4-o k t ah i dro-lH-benzo/4,5/furo£3,2-eJizokinolin /1 általános képletű vegyület , R-l = 3-ciano-propilcsopoit, R₂ = metoxicsoport/

A cím szerinti vegyület a 21. példában ismertetett módon állítható elő, klór-acetonitril helyett 4-bróm-butironitrllt használva.

NMR spektrum /220 MHz, CDCl,/:^^ /m,l/, 3,2 /m,2/, 5,5 /t,l/,

6,3 /m,3/, 7,2-7,7 /Η,δ/ és 8,2-8,9 /m,Il/.

A vegyületnek a későbbiekben Ismertetett módon szubkután beadással fenilklnon-tesztben megállapított ED™ értéke 7,1 mg/kg. -³

A következőkben módszereket fogunk ismertetni arra nézve, hogy hogyan állíthatók elő különböző I általános képletű vegyületek a helyettesítők jelentésének változtatásával.

1/ R^ jelentésének változtatása a/ Az R. helyén 1-10 szénatomot tartalmazó alkil-,

-CH₂Rg /Rg 3-o szénatomot tartalmazó cikloalkil-, vinil-, vagy tetrahldrofárucsoportot jelent/ vegy VIII általános képletű csoportot /ebben a csoportban R? 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent/ hordozó I általános képletű vegyületek a megfelelő II általános képletű aminokból kiindulva állíthatók elő, amelyek viszont egy, Rj_ helyén hidrogénatomot hordozó II általános képletű aminnak az 5· példa b/ részében ismertetett módon végzett acilezése és az ezt követő redukálása utján, vagy pedig közvetlenül, az 1. példa b/ lépésében ismertetett módon egy IX általános képletű vegyület t szilát ja és egy RjNH₂ általános képletű vegyület reagáltatása utján állíthatók elő. Alternatív módon az említett csoportot közvetlenül bevihetők az Rl helyén hidrogénatomot és R₂ helyén hidrogénatomot vagy alkoxieso^ortot hordozó I általános képletű vegyületekbe direkt alkilezessel vagy acilezéssel, majd az ezt követő redukálással.

így például ha a 2. példa b/ lépésében Ismertetett módon járunk el, de metil-amin helyett n-propil-amint használunk, akkor 7-nietoxl-N-/n-propil/-3~benzofur án-etilamint kapunk, amely a 2. példa c/ és d/ lépésében, illetve a 4. példában ismertetett módon 3^/n-propil/-2,3,4,4ao(,5,6,7,7aöé-oktahidro-lH-benzo/4,5/f ur o£ö,2- -lzoklnolin-9-οΙΐέ /1 általános képletű vegyület, R^ s n-prop11csoport, R₂ = hidroxilcsoport/, alakítható.

Ha az 5. példa b/ részében ismertetett módon járunk el, de clklopropánkarbonil-klorid helyett 4-metil-fenll-acetil-kloridot használunk, akkor N~/4~metil-f3netil/-7-metoxi-3-benzofurán-etilamint kapunk. Az utóbbi vegyület azután a 2. példa c/ és d/ lépéseiben, illetve a 4. példában Ismertetett módon 3-/4-<jiet 11—fenet il/—2,3, 4.4aöC, 5,6,7,7aíCokt ahi dr ο-ΙΗ-benz o/4,5/ fura/3,2-e/izoklnolin-9-oílá /1 áíta?.ános képletű vegyület, R, s 4-metil-fenetilcsoport, R₂ = hidroxilcsoport, R, = hidrogén^ atom/ alakítható.

Ha 2~metoxi-2,3.4,4aOC5,6,7,7a^£4oktahidrο-ΙΗ-benzo/4,5/ furoZ3»2-fi71zokinoliht./I általános képletű vegyület, R₂ m metoxlcsopor.t,j R^ » hidrogénatom/ tetrahldrofuroil-kloriddal rea25

-25180224 ráitat αί 4. ,-'y bázis, például vizes nátrium-hldroxld-oldat jelen^Ί dt akkor 9-nrtoxi-3-bet ^hidrofurol l~2,3,4,4a(£ 5,6,7,7a”

O(-uki,..;iiidro-lIl-benzo/4,¹ /f uro£3,2-e7izoklnollnt kapunk. Az utóbbi vegyület lltluja-uluniinlum-htcfriddel végzett redukálásakor J-mc t os; 1 -5- í; e t r ah lux of ιοί liao í; i 1-2 ,3,4 , AaO(, 5,6,7,7 a^i kt a-h idr o-llí-benzo/4,5/furo£J,2-c/izokinolLn /1 általános képletü vegyület, lp = tetrahidroiurilnietilcsoport, R₂ = “etoxicsoport/ képződik.nlasonló módon 4-klór-fenll-acetll-kloridőt használva 3-/

4-klói^f;:nietll/-2,3,4,4aOG 5_í6,7,?a(£-oktahidro-lH-benzo /4,5/fuxo £J,2-ö/ lzoklnolin-9-ol állítható elő.

Ila 9-etoxl-2,3,4 ,4aC^5,6,7,7aQtoktahidro-lH-benzo /4,5/ £uro ,2-eJizokinolint ciklohe3:llmetil-bxomiddal reagáltatunk e^y bázis, például kálium-kar bonát jelenlétében oldószerben, például dimet ilformamidban, akkor 3~clklohexilTaetil-9-e'toxi-2, 3,4.4a, 5,6,7,7a-oktahidro-lH-benzo-/4,5/furo/3,2-£jizoklnolint /1 általános képletü vegyület, R, = ciklohexiHietiTcsport, R_p = etoxlcsoport/ kapunk. ^{x ά} b/ Előállithatók az R, helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletü vegyületek az a/ részben ismertett módon előállított 3-benzil-száxiaazék /R, = benzilcsoport/ katalitikus hldrogenolizálása utján is. ^x

Ha hldrogéngáz-atmossférában 3-d2onzil-9-etoxl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahidro-lIí-benzo/4,5/f uro£ó,2-e/ izokinolin ecetsavval vagy etanollal készült, adott esetben sósavat is tartalmazó oldatát katalizátor, például szénhordozós palládiumkatallzátor jelenlétében keverjük, akkor a reakció befejeződése és a reakcióelegy feldolgozása után 9~etoxi-2,3,4,4a, 5*6,7,7a-oktahidro-lH-benzo /4,5/furo/J ,2-eJizokinolint /1 általános képletü vegyület, R₂ - etoxlcsoport, R·^ = hidrogénatom/ kapunk.

c/ Ha az I általános képletben R^ -CH₂-Rg csoportot és Βθ -CH=C/Rq/Rq, ~C=CH, 2-tienil- vagy 2-furllesöpörtót jelent, akkor ezeket a csoportokat az'intramolekuláris Dlels-Alder reakció után lehet csak a molekulába bevinni, minthogy az említett reakcióval interferálnak. E csoportok közül az első kettő bevitele során közelebbről úgy járunk el, hogy egy, R, helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletü vegyületet /tulajdonképpen tehát egy szekunder amint/ egy X-CH₂-CH=C/Rg/Rg vagy X-CH₂-C=GH általános képletü vegyülettel - amelynek képletében X jelentése klór-^ bróm- vagy jódatom - alkilezünk, és adott esetben egy képződött kvaterner sót az előállítani kívánt tercier aminná alakítunk trimetil-aminnal metanolban végzett hevítés utján. A 2-tienil- és a 2-furllesöpört bevitele céljából egy, Βί helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletü vegyületet z-furoil- vagy 2 tienil-karbonil-klórlddal acilezünk, majd a kapott köztiterméket litium-aluminlum-hidriddel R, helyén

2-furilmetil- vagy 2-tienilmetilosoportot hordozó I általános képletü végtermékké redukáljuk. ~ · - így példáuj. ha_9-metoxi-2,33,46, 5,6,7,7a-oktahidro-lHbenzo/4,5/fufó£5,2-0/Ízokinollht aílil-bromiddal reagáltatunk egy bázis, például idill um-kar bon át jelenlétében, akkor 3-^jllilr· -9-met oxi-2,3,4.4^a, 5,6,7,7^a~oktahidro-lH-benzo/4,5/furo/3,2-3 izokinollnt /1 altalános képletü vegyület, R-, = allllcsoport, R₂ = metoxiesoport/ kapunk.

-26180224

Tlenil- vagy furilkarbonil-kloriddal végzett reagáltatás, majd litlum-alurainlum-hldrlddel végzett redukálás utján állítható tehát elő a 3-/2-tlentimet 11/- vagy 3-/2-Íurilng.tll/-9-nietoxl-2,3,4,4a, 5.6,7,7a-oktahldro-lH-benzo/4,5/furo/j,2-e] izokinolln /1 általános képletű vegyületek, R. s tienilmetií- vagy furllmetilcsoport, R₂ · metoxicsoport/. ^x d/ Az Rj. helyén -/CH₂/_ndí csoportot /amelyben n értéke

1.2 vagy 3/ hordozó I általános képletű vegyületek előállíthatok az R, helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületeknek valamely X/CH₂/_nCN általános képletű alkilezőszerrel - amelynek képletében X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent és n értéke a fenti - végzett reagáltatása utján. így állítható például elő a 3-/2-ciano_ret;ll/~9-metoxi-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahldxo-lH-benzo/4,5/fnro£3,2-eyizokinolin, azaz egy olyan I általános .képletű vegyület, amelyben 1. 2-ciano-etilcsoportot éa R₂ metoxicsoportot jelent. ¹

2/ R₂ jelentésének változtatása

A korábbiakban Ismertetett kiviteli példákban olyan vegyületeket már említettünk, amelyekben R_? jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy metoxicsoport; egy megfelelő benzofuránból kiindulva ugyanakkor egyszerűen előállíthatok olyan végtermékek, amelyekben R₂ etoxiosoportot jelent. Alternatív módon az R_? helyén hidroxilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek alkilezhetők, például etil-jodiddal és nátrium-hidriddel. A 2 vagy 5 szénatomot tartalmazó alkanoiloxicsoportot hordozó I általános képletű vegyületek pedig az helyen hidroxilcsoportot hordozók szokásos módon végzett acilezése utján állíthatók elő.

Így például ha a 2. példa a/ részében ismertetett módon járunk el, de metil-o-vanillát helyett 3-etoxi-szalicilsav-me-. tilésztert használunk, akkor 7-etoxi-2-/2-hidroxi-etil/-benzofuránt állíthatunk elő. Az utóbbinak a 2. példa b/, c/ és d/ részeiben ismertetett módon végzett továbbreagáltatásával a 9-etoxi-3-meti1-2,3,4,4a* 5,6.7,?a-oktahidrο-ΙΗ-b en zo/4,5/f ur o ZJ,2-e7izokinoíln /1 általános képletű'vegyület,R-, = metilcsoport, ü₂ = etoxicsoport/ állítható elő.

Ha a 6. példában ismertetett 3--SÍklopropilmetil-2,,3»4,4a_l 5,6,7,7a-oktahidro-lH-benzo/4,5/foro/3,2-éj izoklnolin-9-ol-t propionil-kloriddal reagáltatjuk dimetil-formamidbán egy bázis, például trietil-amln vagy kálium-karbonát jelenlétében, akkor a 3-ciklopropilmetil-9-pxopioniloxi-2_l3,4,4a,5,6.7,7^a-oktahidro-lH-benzo/4,5/furo-(3,2-eJizokinollnt /1 általános képletű vegyület , R. » ciklopropilmetllcaport, R_o = propioniloxicsoport/ kapjuk.. ¹ , ^d

Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak megnövelt a vizöldékonyaága a megfelelő szabad bázisokhoz képest. Ezek a sók önmagában ismert módon olyan. gyógyászatilag elfogadható savakkal állíthatók elő, mint például a hldrogén-klorid, kénsav, salétromsav, foszforsav, citromsav, borkősav vagy a maleinsav.

A találmány Szerinti eljárással előállítható vegyületek orálisan mintegy 0,01 - 100 mg/kg, előnyösen 0,05 - 25 mg/kg, különösen előnyösen 0,10 - 10 mg/kg dózisban adhatók be. Beadhatók továbbá páréntorálisan is. Emberek esetén a hasznosítható napi orális dózis 10 - 200 mg nagyságrendű. Jellegzetes dózis27

-27180224 egység a 2,5 - 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula vagy sajtolt tabletta, amelyek napi 1-4 alkalommal adhatók be.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fájdalomcsillapító hatását olyan kísérletben vizsgáljuk, amelynek eredményei jó korrelációban vannak az emberen mutatott hatékonysággal. Ez a vizsgálati módszer a Slegmund és munkatársai által módosított standard fenll-klnon vonaglási teszt £troo. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729 /1957ÍJ· Kettős vak tesztmódszer szerint 5-20 kísérleti állatot használva, 17 - 21 órán át éheztetett nőstény fehéregereknek orálisan adjuk be az 1 %-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendált kísérleti vegyületet, majd 24 perccel később lntraperitoneállsan injektálunk 0,01 %—os vizes fenil-p-benzokinon-oldatot, egerenként 0,20 ml-t használva. A kísérleti vegyület orális beadását követő 30. perctől kezdődően az egeret 10 percen át figyeljük a jellegzetes vonaglási vagy rángasl szindróma észlelése céljából, amely a fenil-p-benzokinon okozta fájdalmat jelzi. Az egerek 50%-a esetén észlelhető hatékony fájdalomcsillapító hatást /EDq^/ Thompson, W.R. mozgó átlagos módszerével £Baot. L’ev., 11. 1X5 _ ^45 /1947/7 számítjuk ki.

A narkotlkus fájdalomcsillapítók egéren a farok eredcióját és ívbe hajlását /90 °-kal vagy többel/ okozzák. Ezek a jelenségek gerincagyi stimulációnak tudhatok be. Ez az úgynevezett Straub-farokreakoió nem jelentkezik más fájdalomcsillapítóknál, még a narkötikumantagonistáknál sem.

Az alkalmazott kísérleti módszer a Shemano, I. és Wendel, H. által módosított Γϋοχ. Appl. Pharm., 6. 334 - 339 /1964/7· Dózisonként 10 - 20 darab, 18 - 21 g súlyú CF^S nőstény egérnek intubálással, logaritmusosan változó dózisban beadjuk a kísérleti fájdalomcsillapító 1 %-os vizes metil-cellulóz-oldattal készült keverékét. Pozitív Straub-ferokreakciót akkor állapítunk meg, ha a beadás után 24 percen belül bármikor a farok 5 másodÍ,ercen át 90°-os vagy énnél nagyobb Ívben görbül erekcio utján. ÍDjq értéket itt is Thompson fent említett módszerével számítunk.

Az ismert narkotikumantagonisták, például a leírás elején említett naloxon vagy az N-allil-normorfin meggátolják egéren a Straub-farokreakciónak olyan rendkívüli mértekben megszokható narkotikum, mint á morfin általi kiváltását ^Blumberg, H., Dayton, H.B. es Wolf, P.S.t The Pharmaoologist, 10. /1968/7. Ez a jelenség képezi az alapját a narkotikumantagonisták egereken történő vizsgálatának.

Dózisonként 5-5, 17-21 órán át éheztetett nőstény CFjS egérnek orálisan vagy szubkután injektálással beadjuk a kísérleti vegyületet 0,67, 2, 6, 18, 54 vagy 162 mg/kg vagy más alkalmas dózisban, méghozzá egerenként 1-1 alkalommal 0,20 ml 1 %-os vizes metil-cellulóz-oldatban. 5 perccel később lntraperitoneállsan minden egyes egérnek beadunk 30 mg/kg morfin-szulfátot 0,20 ml 1 %-os vizes metil-cellulóz-oldatban. Újabb 10 pero elteltével az egereket folyamatosan 5 percen át figyeljük a Straub-farokreakoió megfigyelése céljából. Ebben a megfigyelési időszakban a 90°-os Straub-farokreakoió meggátlását mint narkotikumántagonista képességet tekintjük.

A kapött eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.

-28180224

I « KO <H ja

W J4 0 •h x> cd H 0 h 'd NP 2^W0?

O

-P bO-PO rH co α -H h p cd o

Φ 24 ft\\ cU cd · · Φ M Pc Ο M 4s · · 24 a ·η ci o HXX H

X	X	X	X •	X •	X •	X	X	X •
X ·	•	* ·	o	Pi	o	0	•	• 4»	o	o
• o	o	O P<	4	• <	1 ·	•	XO I o o	•	•
1 Cu ·	4	• «	01	-r‘	01	10	•	• ·	«1	«
• m	m	W H		X	X	X	o a	a n	X	X
•HX	X						•X
X			uj			LTX	tn		00
x	=t	r4	Q	•4	o	Ο X	i-4	CM	o
«-4 CM	r-4	KXKX	o	UJ		o	CM	ΟΧ	o	KX
r» r*	·*	«* ·*	r«	r>	4t	•h			4*'
oo	o	KXO	o	o		o	00 r-4	OO	o	o
r4							3F	CM

A

I. táblázat /1 általános képletű vegyületek/ dg

H cd Ο Ή

I

Φ ti O m ti r4 24 N -<d r-4 CD η Ή « ο a 43

CM ps r-4

ÍK

-üj tn

r4LÍXLT\ C0KXKX	LTX KX	urxux KXKX	r-4 00	r4 CO	CQITX 4-rcx	tfX r4 r-4 r-4 UXLTX KX 00 00 00 KXKX	ux KX	u\ KX
r-4 r4 NKN	r4 N	KN	K	K	H K	t KKKkk	r4 K	H

	irx	irx
Oco LTX	i—l	X	X		oo	xooooo	o	o
» ·> ·»			·»		·» ·	·»	·»»»«>··	•b	•b
<f<t\kx	CM	r4Cn	O	r-4	KXUJ	O í	30 0Μ>-ΙΓΧΚΧ	LTX	CM
r4		UJ r4		00	ux		=r cm 4 «-ι o	KX	UJ

H © ö φ

ÍM 02 •rH

r4CM KX4

Φ

I I

r-4	r4	I
•H	•H	r-4
P<	Pí	<rC
o	o	43
H	H	0
Pc	P<	43
O r-4	O r-4	O r-4

Ή Η Ή Η Ή r| i< \2j 43 24 43 24 4> + Ή φ «Η φ ·Η Φ \ o a o s o ti

I r4 •H Pc O

•Η Φ

O0

a

o o a r t4 cd

4-* irx uj x a p ο Φ 3PM cd x>

O r-4 LT\ k£>

i-4 r-4 r4 r-4 r-4 r-4 r4 r-4

-2930 cj <ö -CÖ Ή +5

X) 01 -M J fi x> «J r4 3 H Ό3 W 45

a)	ot ra	X				'S.
0	1	«	•	•	«	•
o	p rrl	o	o	o	o	o
45	!ΰ^Ό	•	•	•	•	•
rl	« B-rl	tn	<0	w	m	<n
M	> tö o	*s		*s	\
Φ	-M
	KX			4-
aj	. . φ	o	a)	o	tD	o
M	Pl Ο H	•K	*«	*>		*
45	• · 2«	o	o-	l>-	o	ts·
a	•ri ffl O			CM		CM
w	W H	/		K		k

Η O 45id OT «ti

Φ m H •rl rH O HÖ Ϊ4 H <tí Ο Ή

cö	o
	ux P
45 aj 45	M
r>>	1
rH	Φ
O	4n a
«Η	o m a
4?	•H t4 45
4	rH -Μ K
N	'ttí rH VJ
-aj	Η -Η a>
rH x>	o a 45

'tű +»

CM

Pr3 <4 <n

X.	•	•s.	•	s.
•	o	•	o	V	•	•
o	•	o	•	o	o	o
•	m	•	a	•	•	•
a	X	w		m	<n	a
\	co		CM	\		\
CO	o	CM	KX
o	o	00	O	o	o	o
e*	·*	*			*	•s
o	o	O	o	o-	cs	ts
			CM	CM	QJ

k λ K o

o oR

O	o
•	•	•
π	OT	ü
	\ 1
		π
4	KX
CM	o
*	VI
O	o	ts

co

rH

UX CM

LÍX

UX

UX

ux

UX

ΙΪΧ IS· CS

ux

CD

4

ux

ux

ux

ux

co

KX KX

KX

KX

KX

KX

KX

KX

ux

KX

CM

CM

1 ux

KX

K>

KX

KX

k

rH

rH

rH

r-4

rH

rH

rH

rH

<-4

T1

l\

k

K

K

K

K

K

K

K

K

k

K

o

cs

co

o

o

O

O

O

O

CM

KX

o

ex

CM

CM

o

o

o

o

rH

00

o

KX

CO

03

CM

KX

KX

CO

UX

o·

CM

CS

4·

•4

KX

ux

KX

0O

rH

rH

KX

CM

CS

rH

KX

CM

ex

co

KX

CM

r4 rH

<D

Φ

φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

w

s

W W

w

a m

3

M

s

o

o

O Q

Q

o

o

o o

Q

o

o o

o

o

ö o

Q Q

1

1

1 1

Ύ

1

1

1 1

1

1

1 1

1

1

I |

1 >

I rH

II II II CM

B 8 B B B

CM CM CM CM CM

B B B B B

Ilii!

(\ CO Φ Ο H rH rH r-i CM CM

CM KX 4- UX CO Cs CO CM CM CM CM CM CM CM

I rH

cn O r-4 CM KX dCM KX KX KX KX lA

UX KX

-30180224

-ρ

Ρ ja Ρ ΐΐΛ CÖ

2^rao?o Ο p>«H Ή 43 bő-p Ο •H CŰ Ρ -Μ Η F> Φ Φ φ φ ftw Μ CÖ · · -Μ

Μ ΟιΟ Ο

Ρ · · Μ ρ ·η σι «5 Μ Ή

ν	-χ	X.			*
•	•	•	•	•	ο	•
ο	ο	ο	Ο	ο	•	ο
•	9	•	•	•	01	•
η	η	<η	01	01	\	01 1
		X		V.	CJS
			OJ	ο-	rH	ο
				*		*>
Μ>	r4	CU	ο-	4	ο	C-
UA	C0	r-i				CXJ

I

JD

ΡΌ Φ ·Η Η Ο 43-Μ ω φ φ ,-H Ο 'tó Η Η Φ Ο 'Η

(Μ	cn	ΙΓ\	ΙΛ	m ιτ\
LTX	κ\	κ\	κ> ι	1 1Λ Κ>
		ι—1	«—1	r-4 γ4

Κ Κ Κ κ

I φ Μ Ρ ο <η Ρ •Η «Η 4-> r-IÜ Ν Φ r-4 W Η ·Η φ Ο Ρ -Ρ

Φ

Ό

Γ-1 φ Ml) Ö ΡτΦ

Ν «4 01

Ο-	<0	ο ο	Ο-	00 ο ο
·»	Φ*	*» *	Φ*	·«*>·*
«Η	ο	4· 00	ω	Η 00 C0
		ΟΟ Ο	γΗ	η 3F ο
		r-4		rH

•Η «Η	•Η	Ή	μ a	Η Ε	1 °	Ρ
Ρ -Ρ	Η	Η	43 ΛΙ	43 Γ-	1 φ	φ
ΟΗ ΦΗ	d	Ρ	Φ ·Η	Φ·Η Ή	•Η
Η·Η θ «Η Μ	Ή	43 Η	43 ι	1 40	43
1 4= 1 +>	1	1	ι 3	1 ο	1 1	1
4* φ 4* φ	OJ	OJ		GJ'H 0J	OJ

ιο 6- οθ σ\ ο η AJ κ\ κ\ κ\ κ\ κ\ ίτ 4* τ 4·

-31180224

Az I. táblázat adataiból látható, hogy a legtöbb kísérleti vegyület, fájdalomcsillapító hatású a fenilklnon által kiváltott fájdalmon alapuló kísérleti rendszerben és csak néhány okoz Straub-farokxeakciót,. Ugyanakkor igen sok közülük antagonistának bizonyul a morfin-szulfát által kiváltott Straub-farokreakció tekintetében.

Ugyanakkor az I. táblázatból az is kiolvasható, hogy a Ipgtöbb találmány szerinti-vegyület hatékonyabb a pentazöcinnál /3-/5-met il-2-butenil/-l,2,4,5,6-hexa-hidro-6,11-dimet i1-2-6-netano-3-benzazocin-8-oí7, ³^t a 6. példában ismertetett_omódon előállított vegyület többszörösen hatékonyabb a morfinnál’, a-~ mely az a standard vegyület, amelyhez az erős fájdalomcsillapítókat hasonlítják. Ugyanakkor viszont a rendkívül magas Straubfarokxeakció EDj-q értékek jelzik, hogy a legtöbb találmány szerinti vegyület esetén kicsi a valószínűsége a megszokásnak, illetve a narkomániának. Továbbá a Straub-farokreakció antagonizálásl kísérlet eredményei azt mutatják, hogy a legtöbb találmány szerinti vegyületnek igen nagy a narkotikumantagonizál6 képessége. így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek igen gyorsan kezdődő hatással, nagy orális hatóképességgel és megrögzött, mély fájdalom csillapításának képessegével jellemezhetők. Továbbá a legtöbb találmány szerinti vegyület esetén nincs, vagy csak igen kicsi a valószínűsége a narkománla jelentkezésének. Ezen túlmenően néhány, csak narkotikumanta^onista hatású találmány szerinti vegyület, például a 11. példában ismertetett módon előállítható vegyület felhasználható narkotikumtuladagolás esetén.

A találmány szerinti eljárással előállítható, fájdalomcsillapító és/vagy narkotikumantágonista hatású vegyületeket fájdalom kezelése céljából bármely olyan módon be lehet adni, amely biztosítja egy emlős testén belül a hatóanyag és kezelendő terület közötti kontaktust. Miként említettük, a találmány, szerinti eljárással előállítható vegyületek közül egyesek felhasználhatók narkotikumok hatásának megszüntetésére is. Beadásuk történhet tehát bármely, gyógyszerek beadására szokásosan használt módszerrel, méghozzá beadhatók önmagukban vagy más gyógyhatású anyagokkal kombinációban. Bár beadhatók mindenfajta segédanyag nélkül, beadásuk általában olyan, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal alkotott gyógyászati készitméhyek formájában történik, amelyekhez az említett hordozó- és/vagy segédanyagokat a választott beadási módtól függően választjuk meg.

A konkrét esetben beadott dózis természetesen függeni fog olyan jól ismert tényezőktől, mint például az adott hatóanyag farmakodinamikai jellemzői; a beadás módja; a kezelt egyed kora, egészségi állapota és súlya; a kezelendő szimptómák jellege és mértéke; az egyidejűleg alkalmazott egyéb kezelés jellege; a kezelés gyakorisága és az elérni kívánt hatás jellege. Általában a napi dózis testsulykilogrammonként mintegy 0,01 mm és mintegy 100 mg között változhat. Rendszerint ez a dózis 0,05 mg és 25 mg, előnyösen 0,10 mg és 10 mg közötti testsulykilogrammonként, napi 1 -.4 alkalommal beadva vagy nyújtott hatású készítmény formájában alkalmazva.

Az internálls beadásra alkalmas gyógyászati készítmények dózisegye égenként mintegy 0,1 - 500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ezekben a gyógyászati készítményekben a készítmény összsúlyára

-32180224 vonatkoztatva a hatóanyag mennyisége rendszerint mintegy 0,5 95 suly%-ot tesz ki.

A hatóanyag orálisan beadható olyan szilárd gyógyászati készítmények formájában, mint például a kapszula, tabletta vagy a por, illetve olyan folyékony gyógyászati készítmény formájában, mint például az ellxlr, szirup vagy a szuszpenzió. Beadható továbbá parenterállsan steril folyékony gyógyászati készítmények formájában.

A zselatinkapszulák a hatóanyagon túlmenően olyan poralaku hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak, mint például a laktóz, szacharóz, mannit, keményítő, cellulóz-származékok, magnézium-sztearát vagy a sztearinsav. Hasonló hordozóanyagokat használhatunk sajtolt tabletták előállításához is. Mind a tabletták, mind a kapszulák elkészíthetők nyújtott hatású készítményekként abból a óéiból, hogy a hatóanyag folyamatos leadása, illetve felszabadulása néhány órán belül történjék. A sajtolt tablettákat el lehet látni cukorbevonattal vagy filmbevonattal az esetleges kellemetlen Íz elfedése, illetve a tablettának a levegőtől való védelme céljából. Elláthatjuk a tablettákat továbbá olyan bevonattál is, amelynek hatására a tabletták szelektív módon a gasztrointesztinális traktusban fognak szétesni.

Az orális beadásra használt folyékony gyógyászati készítmények tartalmazhatnak színezékeket és Ízesítő szereket a fogyaszthat óság elősegítése céljából.

A parenterális oldatokhoz alkalmazható hordozókra példaképpen a vizet, alkalmas olajokat, fiziológiás sóoldatot, vizes dextróz- vagy glükóz-oldatot és ezekkel rokon cukor-oldatokat, továbbá a glikolokat, például a propilén-^llkolt vagy a polietilén-glikolokat említhetjük. A parenterális beadásra alkalmas oldatok előnyösen a hatóanyag valamelyik vizoldható sóját, továbbá alkalmas stabilizáló anyagokat és szükséges esetben pufferöló anyagokat tartalmaznak. Alkalmas stabilizáló anyagok az anti-oxidánsok, például a nátrium-hiőrogén-szulfit, nátriumszulfit vagy az aszkorblnsav,'vagy ezek kombinációi. Használhatók továbbá a citromsav és sói, továbbá az etiléndiamin-tetraecetsav nátriumsója. A parenterális oldatok tartalmazhatnak továbbá konzerváló szereket, például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabént vagy klór-butanolt.

A találmány szerinti gyógyászati készítményekhez alkalmazható hordozó- és/vagy segédanyagokat ismertető összefoglaló jellegű szakirodalmi publikáció a Martin, E.W. szerkesztésében megjelent Remington*s Pharmaceutical Sciences” c. kéziköhyv.

A következőkben különböző gyógyászati készítményekre ismertetünk kiszerelési recepturákat.

Kapszulák

Nagy számú kapszula állítható úgy elő, hogy szokásos kétrészes kemény zselatinkapszulákba egyenként 10 mg porított hatóanyagot, 215 mg laktózt, 24 mg talkumot és 6 mg magnéziumaztearatot · töltünk.

Kapszulák

Elkészítjük a hatóanyag szójababolajjal alkotott keverékét, majd kényszerlöketü szivattyúval zselatinba injektáljuk. 10 - 10 mg hatóanyagot tartalmazó lágy zselatinkapszulákat képezve. A kapszulákat petroléterrel mossuk, majd szárítjuk.

-33180224

Tabletták

Hagyományos módon nagy számú tablettát készítünk, úgy, hogy egy dózisegység 10 mg hatóanyagot, 6 mg magnézium-sztearár tót, 70 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg kukoricakeményitőt és 315 mg laktózt tartalmazzon. Ezek a tabletták alkalmas bevonattal láthatók el a fogyaszt hat óság elősegítése vagy nyújtott hatás elérése céljából.

Injektálható oldat

Injektálással való beadásra alkalmas parenterális készít·* ményt készítünk úgy, hogy 2,0 suly% hatóanyagot 10 térfogati propllén-gllkolt tartalmazó vízzel keverünk, majd a kapott oldatot szűréssel sterilizáljuk.

Szuszpenzió •Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziót készítünk úgy, hogy annak 5 milliliteré 2 mg finoman eloszlatott hatóanyagot. 200 mg nátrium-karboximetil-cellulózt, 5 mg nátrlum-benzoatot, 1,0 g .szorbit-oldatot /amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű/ és 0,025 mi vanillint tartalmazzon.

Claims (7)

1. Eljárás az I általános képletű uj raoém vagy optikailag aktív oktahidro-lH-benzo/4,5/furo/3,2-e/-'izokinolin-származékok - amelyek képletében

R, jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomot tartalmazó ·* alkilcsoport vagy -CHgRg általános képletű csoport, ahol Rg fenll-csoportot, -CH=C/Rg/Rg általános képletű csoportot, ahol Rg és Rg hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent vagy -C=0H csoportot, vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkll-, 2-tienil-, 2-furil vagy 2-tetrahldrof urilcsoportot jelent; vagy VIII általános képletű csoport, ahol Rn

1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; vagy -/CH₂/ GN csoport, és az utóbbiban n értéke 1, 2 vagy 3

R₂ hidrogénatomot vagy hidroxi-, 1 vagy 2 szénatomot tartalma* zó alkoxi- vagy 2 Vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanolloxlcsoportot jelent -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a^/ valamely III általános képletű vegyületet - amelynek képletében és R₂ jelentése a fenti, és R^ XX vagy XXI képletü csoportot jelent - intraraolekuláris Dlels-Alder reakcióba viszünk 150 - 500 °c-on végzett hőkezeléssel, egy igy kapott IV általános képletű vegyületet - amelynek képletében R^ ésRg jelentése a fepti - folyadékfázisban 20 - 100 °C-on katalitikusán hidrogénezünk, majd egy Így kapott V általános képletű vefyületet egy inért oldószerrel alkotott folyadékfázisban egy omplex ^ém-hidriddel vagy egy fémhidrid-komplexszel redukálunk,

-34180224 a₂/ valamely IV általános képletű vegyületet - amelynek képletében R. éa Rp jelentése a fenti - folyadékfázisban 20 100 °C-on katalitikusán hidrogénezünk, majd egy Így kapott V általános képletű vegyületet egy Inért oldószerrel alkotott folyadókfázisban egy komplex fém-hidrlddel vagy egy fémhidrld-komplexszel redukálunk, vagy a,/ valamely V általános képletű vegyületet - amelynek kéjeiét ében Bp és Rp jelentése a fenti - egy inért oldószerrel alkotott folyadékfázisban egy komplex fém-hldriddal vagy egy fémh1dr i d-kompiexszel redukálunk, és kívánt esetben egy igy kapott I általános képletű vegyületben

1/ R^ helyén egy benzilcsoportot hidrogén atommá alakítunk katalitikus hidrogénezéssel, vagy il/ Rj. helyén egy hidrogénatomot 1-10 szénatomot tartalmazó alkil-, -OIIp-Rg, VIII általános képletű vagy -/d^/^CaT általános képletű csoporttá - ezekben n, Rg, R?, Rq és B^ jelentése a korábban megadott - alakítunk egy X-R^ általános képletű vegyülettel - a képletben Ríj jelentése azonos R₁ jelentésével* azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomtól eltérő, mig X kilépő csoportot, célszerűen halogénatomot jelent - végzett reagált atás utján, vagy

Ili/ Rj. helyén egy -0Η₂σΗ=0/Κ₈/Β^ általános képletű csoportot - a képletben Ββ és Bg jelentése a korábban megadott alkilcsoporttá alakítunk katalitikus hidrogénezés utján, vagy iv/ Ro helyén egy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxlcsoportot hldroxilcsoporttá alakítunk dezéterező ágenssel, célszerűen egy alkil-merkaptiddal/ vagy píridin-hldrokloriddal végzett kezelés utján, vagy v/ Rg helyén egy hidroxilcsoportot 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoiloxicsoporttá alakítunk egy megfelelő karbonsav reakcióképes származéka, célszerűen halogenidje vagy egy megfelelő karbonsav-anhidrid segítségével végzett reagaltatás utján és/vagy egy kapott racém I általános képletű vegyületet optikailag aktív izomerekre szeparálunk és/vagy egy kapott I általános képletű vegyületet megfelelő savval vérzett kezelés utján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. /Elsőbbsége: 1979· julius 9·/

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja Ej helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek - ahol Rg jelentése az 1. igénypont szerinti - előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet választunk. /Elsőbbsége: 197θ· október

2./

3. Az 1. igénypont aj/ eljárása vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III általános képletű vegyületet egy inért oldószerben oldjuk, majd a kapott oldatot folyadékfázisban tqrtva 150-300 °0-on

-35180224 hevítjük.

/Elsőbbséget 197θ· október 2./

4. A 3. Igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy az oldathoz egy szabad gyökös polimertzáclós Inhibitort adunk.

/Elsőbbséget 1978· október 2./ ,

5. Az 1. Igénypont a^/ eljárása vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a III általános képletű vegyületet gőzfázisban 300 - 500 °C-on hevítjük.

/Elsőbbséget 197θ· október 2./

6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására* azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított I általános képletű oktahidro-lH-benzo/4,5/furof3»2-e7izokinolin-származékot - amelynek képletében R^ és Rg jelentése az 1. igénypontban megadott - és/vagy vala- . melyik gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

/Elsőbbséget 1979· jullus 9·/

7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2./ Igénypont szerinti eljárással előállított I általános kepletü oktahidro-lH-benzo/4,5/furo A3,2-e/lzoklnolln-származékot - amelynek képletében Rí és R2 jelentése a 2. igénypontban megadott - és/vagy valamelyik gyó* gyászatilag elfogadható savaddloiós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.