FI69076C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara oktahydro-1h-benso(4,5)furo(3,2-e)isokinolinderivat samt av farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av dessa - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara oktahydro-1h-benso(4,5)furo(3,2-e)isokinolinderivat samt av farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av dessa Download PDFInfo
- Publication number
- FI69076C FI69076C FI793039A FI793039A FI69076C FI 69076 C FI69076 C FI 69076C FI 793039 A FI793039 A FI 793039A FI 793039 A FI793039 A FI 793039A FI 69076 C FI69076 C FI 69076C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- benzo
- ome
- furo
- Prior art date
Links
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- -1 metal complex hydride Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexediene Natural products C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 68
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 14
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 11
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 11
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZDYFSZAOYGZRQN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OC(CCN)=C2 ZDYFSZAOYGZRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 5
- ALBMLVMWCMVAQF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)-n-methylethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCNC)=CC2=C1 ALBMLVMWCMVAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQSREKUOEGUHHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CCO)=CC2=C1 XQSREKUOEGUHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQZBAUUHDXMUTO-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-1,2,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-[1]benzofuro[3,2-e]isoquinolin-9-ol Chemical compound OC1=CC=CC(C23CC4)=C1OC3CCCC2CN4CC1CC1 SQZBAUUHDXMUTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006290 Diels-Alder intramolecular cycloaddition reaction Methods 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- LPYUUIYYKYIYBO-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)ethanamine Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1CCNCC1CC1 LPYUUIYYKYIYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HTMLFUFXLKPKCE-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)-n-methylethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(CCNC)=CC2=C1 HTMLFUFXLKPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGZRJKVWNPRSHP-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OC(CC#N)=C2 MGZRJKVWNPRSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIQCMLHIZUWLTN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OC(CCO)=C2 MIQCMLHIZUWLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC#N)C1=CC=CC=C1 APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSJBSTJSAZCHSA-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-benzofuran-3-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OCC2=O QSJBSTJSAZCHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FARJSLBLECZCFN-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OCCC2=CC3=C(O2)C(=CC=C3)OC Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OCCC2=CC3=C(O2)C(=CC=C3)OC FARJSLBLECZCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 2
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 2
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229930013053 morphinan alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 2
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- XBQGQGHOBVOCSZ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclobutylmethyl)-2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)ethanamine Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1CCNCC1CCC1 XBQGQGHOBVOCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEHRUZMWWAGIBX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)ethanamine Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1CCNCC1=CC=CC=C1 PEHRUZMWWAGIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical group C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical class C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVDCEJJTNFWPSV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1=CC2=CC=CC=C2O1 UVDCEJJTNFWPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMVFCMIUUHJDH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=COC2=C1 QWMVFCMIUUHJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZAWVLWIMOXJT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 QDZAWVLWIMOXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZCYHZWDRAJEO-UHFFFAOYSA-N 2-(7-ethoxy-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound CCOC1=CC=CC2=C1OC(CCO)=C2 XGZCYHZWDRAJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKCLOSHFYMUHSU-UHFFFAOYSA-N 2-isoquinolin-3-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C=NC(CC#N)=CC2=C1 CKCLOSHFYMUHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOTAQTRFJWLFCR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]quinolin-7-yl-(4-methoxycyclohexyl)methanone Chemical compound C1CC(OC)CCC1C(=O)C1=CC=C(N=C2C(CCCO2)=C2)C2=C1 QOTAQTRFJWLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical group BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYHSOXRQEDMGJP-UHFFFAOYSA-N C1C=C2C=NC=C3C2(O1)C=CC=C3 Chemical compound C1C=C2C=NC=C3C2(O1)C=CC=C3 FYHSOXRQEDMGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEALRLCWYJKKDC-UHFFFAOYSA-N CNCCC1=C(C2=C(O1)C(=CC=C2)OC)C3=CC=CC=C3 Chemical compound CNCCC1=C(C2=C(O1)C(=CC=C2)OC)C3=CC=CC=C3 ZEALRLCWYJKKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016322 Feeling abnormal Diseases 0.000 description 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N hexadiene group Chemical group C=CC=CCC AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQUWNWBPUDJPI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-ethoxy-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(=O)OC)=C1O YXQUWNWBPUDJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N mono-n-propyl amine Natural products CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEBLEROFGPOMPB-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclopropanamine Chemical compound CNC1CC1 VEBLEROFGPOMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCO1 DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
• rDl .,, KUULUTUSJULKAISU 69076
•SSrlP lBJ 11 UTLÄGGN,NGSSKR,FT
C (45) -r+.:n L‘ ' i r:12 ]/ :.5 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C 07 D 1*91 /0^+8 SUOMI —FINLAND (21) P»tenttihakemu*— Patentansöknlng 793039 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 01.10.79 (FI) ' ’ (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 01.10.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 03*0^.80
Patentti- ja rekisterihallitus /44} Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 30.08.85
Patent- och registerstyrelsen ' 1 Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 02.10.78 09.07.79 USA(US) 9^δ03δ, 05^7
Toteennäytetty-Styrkt (71) E.l. du Pont de Nemours and Company, 1007 Market Street, Wilmington, Delaware 19898, USA(US) (72) Engelbert Ciganek, Kennett Square, Pennsylvania, USA(US) (74) Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien oktahydro-IH-bentso/^.S/furo-/3*2-e/isokinoliinijohdannaiSten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av fa rmaceut i skt användbara oktahydro-1 H-benso/** ,5/fu ro/3,2-e/-isokinolinderivat samt av farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av dessa
Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti käytettävien kaavan VI mukaisten oktahydro-1H-bentso/3,5/furo/3,2-e7isokinoliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, I1 / N "n | j <vi) R2 R3 69076 jossa kaavassa on -H, _,j Q-alkyyli, -CH2~R6, -C2H4~^)“R7 tai -(CH2)nCN/ jossa n = 1-3, R2 on -H, -OH, C^_2~alkoksi tai alkaanihapon C2_^2~asyylioksi-ryhmä, R0 X 8
Rg on -H tai C.j _g-alkyy li, R^ on fenyyli, -CH=C , Cg_g- R9 sykloalkyyli, 2-tienyyli, 2-furyyli tai 2-tetrahydrofuryyli, R? on C^g-alkyyli, ja
Rg ja Rg ovat toinen toisestaan riippumatta -H tai -CHg.
Kivuntunne on oleellinen reaktio, jolla keho suojautuu vahingoittavia vaikutuksia vastaan. Koska kivuntunne usein jatkuu vielä sen jälkeen, kun oleellinen tarkoitus on saavutettu, on kivuntunnetta syytä poistaa jollakin hoitomenetelmällä. Kivuntunnetta poistavat lääkkeet toimivat eri tavoin: (1) lääkkeet, jotka lievittävät kipua kivun lähdettä käsittelemällä, esimerkiksi glyseryylitrinitraatti anginan hoidossa, (2) tyypiltään ei-narkoottiset, ei-steroidiset, anti-inflamma-toriset ja kuumetta alentavat lääkkeet, jotka voivat toimia osaksi perifeerisesti lievittäen kipua prostaglandiinisyntetaasia inhiboiden tai anti-inflammatorisesti, esimerkiksi aspiriini tai asetamino-fen, ja (3) lääkkeet, jotka vaikuttavat pääasiassa aivoissa tapahtuvaan kipuaistimukseen, esimerkiksi morfiini ja eräät morfiinijohdannaiset.
Kivuntunnetta poistavat aineet luokitellaan käyttötapansa mukaan. Niinpä annetaan lievää kivuntunnetta poistavaa ainetta, jos kipu on luonteeltaan lievää tai keskimääräisen voimakasta. Kun kipu on keskimääräisen ja voimakkaan välillä, annetaan voimakasta kivuntunnetta poistavaa ainetta.
Tärkeimpiä voimakkaita kivuntunnetta poistavia aineita ovat oopiumvalmisteet, puhdistetut alkaloidit (morfiini), puolisynteettiset morfiinimuunnokset (oksimorfoni) ja erilaiset synteettiset morfiinia muistuttavat yhdisteet (fenyylipiperidinorakenteet). Morfiinin itsenä lisäksi laajimmin käytettyjä kivuntunnetta poistavia aineita ovat oksikodoni, oksimorfoni, levorfanoli, metadoni ja petidiini (me-peridiini). Voimakkaita kivuntunnetta poistavia aineita verrataan standardina käytettyyn morfiiniin.
Il 3 69076
Keskushermostossa kipuaistimusta alentavasti toimiva morfiini aiheuttaa uneliaisuutta, hyvänolontunnetta (joskus pahanolontunnetta) ja lamaannuttaa hengitystä. Morfiini ja monet sen sukulaisaineet ovat voimakkaasti riippuvuutta aiheuttavia. Tämä ei tietenkään ole ongelma lyhytaikaisessa kivunhoidossa, mutta muuttuu vakavaksi ongelmaksi pitkäaikaisessa kivunhoidossa.
Koska luonteeltaan narkoottiset kivuntunnetta poistavat aineet myös lamauttavat hengitysjärjestelmää, näiden yhdisteiden yliannostus on erittäin vaarallista. On havaittu, että useat N-allyylijohdannaiset, mm. morfiinin N-allyylijohdannainen (nalorfiini), levorfano-lin N-allyylijohdannainen (levallorfaani) ja oksimorfonin N-allyyli-johdannainen (naloksoni), antagonisoivat tehokkaasti narkoottisten kipuapoistavien aineiden yliannoksia. Kahdella näistä, nalorfiinilla ja levallorfäänillä, on itsellään hieman kipuapoistavaa vaikutusta, mutta naloksoni on puhdas antagonisti vailla todellista kipuapoistavaa vaikutusta. Naloksoni on monipuolinen aine, joka kykenee kääntämään suurehkon narkoottisen ainemäärän vaikutuksen (kivunpoisto mukaan lukien) ja joka antagonisoi meperidiinin oksetusvaikutuksen. Vaikka tällaisten antagonistien on osoitettu vaikuttavan tehokkaasti narkoottisten aineiden yliannosten vastaisesti, ne eivät ole osoittautuneet tehokkaiksi haluttaessa kääntää hengityselimistön lamaantuminen ja samalla säilyttää haluttu kipua poistava vaikutus. Näin ollen olisi erittäin toivottavaa, jos saataisiin aikaan yhdiste, jossa yhdessä ja samassa molekyylissä on merkittävä narkoottinen kipua poistava vaikutus ja narkoottiselle vaikutukselle antagonistinen vaikutus.
Sen jälkeen, kun Lasagna ja Beecher (Lasagna, L. and Beecher, H.K.: The Analgesic Effectiveness of Nalorphine and Nalorphine-Morphine Combinations in Man. J. Pharmacol. Exp. Ther. 112, 356-363, 1954) raportoivat, että antagonisti nalorfiinilla on myös kivuntunnetta poistava vaikutus ihmisessä, käynnistyi laaja-alainen sellaisten agonisti/antagonistiyhdisteiden etsintä, joilla on sekä kivuntunnetta poistavia että narkoottista vaikutusta antagonisoivia ominaisuuksia, ja useita sellaisia kliinisesti hyödyllisiä aineita löydet-tiinkin (pentatsokiini, syklatsokiini, nalbufiini jne.), joilla on pienempi väärinkäyttövaara kuin puhtaasti narkoottisestä vaikuttavilla yhdisteillä. Yleensä (joitakin poikkeuksia lukuun ottamatta), jos ___ τπ ---- 4 69076 N-metyyliryhmä korvataan C2-Cn-homologilla morfiinissa, kodeiinissa tai muissa narkoottisissa aineissa, saadaan aikaan yhdisteitä, joilla on antagonistinen vaikutus ja joiden kivun tunnetta poistava vaikutus joko säilyy tai jää pois, joten näin ollen yksi ja sama kemiallinen sarja saattaa sisältää yhdisteitä, joilla on pelkkä agonistinen vaikutus, yhdistetty agonistinen ja antagonistinen vaikutus tai pelkkä antagonistinen vaikutus (Jaffe, J.H. and Martin, W.R.: Narcotic Analgesics and Antagonists. The Pharmacological Basis of Therapeutics, L.S. Goodman and A. Gilman (eds.), Macmillan Publishing Co., Ind.,
New York, s. 272, 1975).
Georgian’ille myönnetty US-patentti nro 3 015 601 koskee seuraa-vaa rakennekaavaa vastaavia dekahydroisokinoliinijohdannaisia COCH-, I 3 /N \ ($00
R
Näihin kuuluvat esimerkiksi 3-asetyyli-1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahyd-ropyrido/3,4-dL7~4aH-isokarbatsoli ja vastaava 9-metoksianalogi. Tämän ryhmän yhdisteiden mainitaan olevan hyödyllisiä välituotteita luonnon alkaloidien ja hydrokarbatsoleniinien valmistuksessa.
Vielä mielenkiintoisempi on morfiinin valmistusta koskeva työ, jonka Schultz et ai. ovat tehneet /Schultz, A.G. and Lucci, R.D., J.C.S. Chem. Comm., 925 (1976) ja Schultz, A.G., Lucci, R.D., Fu, W.Y., Berger, M.H., Erhardt, S. and Hagmann, W.K., J. Am. Chem. Soc., 100, 2150 (1978)7· Kumpikin edellä mainittu julkaisu käsittelee seu-raavaa reaktiota: CH. CH, I 3 ,3 /N \ w 1 I ^ N -v
fN i I cooc2h, CN I COOC H
/N, /V V- ^ V - W7 0CH3 0 OCH3 o 5 69076
Yhdisteen, jossa on cis-fuusioitunut dihydrofuraanirakenne, selostetaan olevan hyödyllinen välituote morfiinialkaloidien synteesissä, koska se sisältää toiminnallisuuden, joka tarvitaan jäljellä olevan morfiinialkaloideihin kuuluvan hiili-hiilisidoksen muodostamiseen.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan VI mukaisten okta-hydro-1H-bentso£4,57furo£3,2-e7isokinoliinien yleisen rakennekaavan puitteissa on havaittu, että tietyt rakennemuunnokset ovat edullisempia suuremman kivun tunnetta poistavan ja/tai narkoottista vaikutusta antagonisoivan tehokkuutensa vuoksi.
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa toisistaan riippumatta kaavassa VI
(a) on C^_g-alkyyli tai syklopropyylimetyyli, joista syklo-propyylimetyyli ja C^_^-alkyyli ovat edullisimpia (b) R2 on -OH tai -OCH, joista -OH on edullisin, ja (c) R^ on edullisimmin -H.
Kaikkein edullisin yhdiste on 3-syklopropyylimetyyli-1,2,4 , Aaci, 5,6,7,7a<*-oktahydro-1H-bentso/3,57furo£3,2-e7isokinolin-9-oli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että (a) .%-pyronikarboksiamidiyhdistettä, jonka kaava on R1
CH0CH0NC-Y
/ 0 ( cr dii) *2 jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, paitsi että R2 ei voi olla -OH eikä -OCOCH^ ja R^ ei voi olla -CH2CN eikä R^rlla voi olla kohdassa (c) määriteltyjä merkityksiä, Y on O0 tai \) 6 69076 ja Rg on C^_g-sykloalkyyli tai fenyyli, pidetään välillä 150-500°C olevassa lämpötilassa niin kauan, että molekyylinsisäinen Diels-Alder-reaktio tapahtuu oleellisessa määrin ilman lähtöaineen tai lopputuotteen merkittävää lämpöhajoamista, ja tällöin saadaan välituotteeksi kaavan IV mukainen sykloheksadieenilaktaamiyhdiste, f1
/N ytO
j uv) Ιυχ Jl l R2 r3 jossa R^ ja R£ merkitsevät samaa kuin edellä, paitsi että R2 ei voi olla -OH eikä -OCOCH^ ja R^ ei voi olla -C^CN eikä R^rlla voi olla kohdassa (c) mainittuja merkityksiä, (b) hydrataan katalyyttisesti kohdasta (a) saatu yhdiste neste-faasissa 20-100°C:n lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste: f1
/N^O
^ C s ifvrj) R2 R3 (c) pelkistetään kohdasta (b) saatu yhdiste inertissä liuotti-messa nestefaasissa antamalla sen reagoida kompleksihydriinin kanssa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste: f1
/N
^ L (VI) ¢::0 R2 R3 li 7 69076 ja haluttaessa liittää kaavan VI mukaiseen yhdisteeseen, jossa R^ on /*8 -H, ryhmä -CH2~Rg, jossa Rg on -CH=C^ , 2-tienyyli, 2-furyyli, 2- R9 tetrahydrofuryyli tai -CH2CN, mainitun kaavan VI mukaisen yhdisteen, jossa R.| on -H, annetaan reagoida kaavan X-CH^Rg' mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R,1 on ryhmä -CH=C ' , jossa R0 ja R~ merkitsevät sa- b \ o y R9 maa kuin edellä, tai kaavan X-CH2CN mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on halogenidi, tai kaavan 1^ β—COCl tai ^>C0C1 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin Y on O tai S, minkä jälkeen näin muodostunut yhdiste pelkistetään metallikompleksihydridillä, ja haluttaessa valmistaa kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on -OH, mainitulle kaavan VI mukaiselle yhdisteelle, jossa R2 on C^_2-alkoksi, suoritetaan dealkylointi pyridiinihydrokloridilla tai alka-limetallitiolaatilla, ja haluttaessa valmistaa kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on alkaanihapon C2_^ 2~asyylioksiryhmä, mainitulle kaavan VI mukaiselle yhdisteelle, jossa R2 on -OH, suoritetaan asy-lointi käsittelemällä sitä C2_^2-alkaanihappokloridilla tai -anhydri-dillä.
Seuraava reaktiokaavio esittää yhdisteiden synteesin kokonaisuudessaan:
0 CH-OOOH
(1> 03p=CH?OMe ^L0/ (2) Na0H/H20 R (3) happokäsitt. R2
CH-COOH CH2CH2OH
R2 R2 69076 CH CH-OH _ I ^ ^ / Z' ,<^0 O ciso2-\U/-Me (3) |() N) - ---==^--* 0 / pyridiinissä R2 1 /-Λ CH2CH20S02 ~(C y'\-Me O0 r2 CH2CH20S02-.^O)-Me (4) ΓοΓ Γ nh2Ri ,
No^o / 100°C
R2 οη^ϊ^νι^ t9T>
R2 II
CH2CH2NHR1 (5) fOrV V<\ °
Ov O"1.
11 E2 R, CH CH Nc/0> [OT > ° S S 0 m R2
It 9 69076 f1 CH„CH0NC-C \ r'v-^r o-v o x0 (6) Qy I y kuumennus R2
111 R
I1 ^*2
+C02 IV
/N O
--—H_ (7) Oi -2—>
VA /O -O Pd/C
r °^" f, 2 iv r^N Y°
*^oXJ
*1 R2 V
I ?1
v^O I
On \ '" l^oo -> 006 R, ^ 2 V R2
v ^ VI
10 69076 (1) Wittig-reaktio Tämä menetelmän ensimmäinen reaktio suoritetaan vedettömässä systeemissä nestefaasissa lämpötilassa, joka on välillä 80-160°C. On edullista käyttää vähintään 110°C yläpuolella olevaa lämpötilaa, jotta reaktionopeus olisi tyydyttävä. Jotta reaktio tapahtuisi täydellisesti, käytetään pientä fosforaaniylimäärää. Reaktion tapahduttua seosta keitetään vahvan emäksen kanssa niin, että esteri muuttuu hapon suolaksi, ja sen jälkeen seos uutetaan metyleenikloridillä, niin että trifenyylifosfiinioksidi saadaan poistetuksi. Jäljelle jäänyt ve-sikerros tehdään happamaksi niin, että suola muuttuu hapoksi.
(2) Pelkistys metallihydridillä
Wittig-reaktiossa saatu happo voidaan pelkistää alkoholiksi (I) minkä tahansa metallihydridikompleksin avulla, joita ovat mm. LiAlH^ tai BH^* (CH^) 2^ tai BH^ * tetrahydrofuraani. Erittäin eksoterminen reaktio suoritetaan vedettömässä systeemissä nestefaasissa lämpötilassa, joka on välillä 0-30°C. Boraani on edullinen kompleksi, koska se on halpaa ja sitä on helppo käsitellä turvallisesti. Jotta reaktio tapahtuisi täydellisesti, on edullista käyttää pientä kompleksimäärää. Pelkistetty tuote saadaan helposti talteen, kun uutetaan metyleeni-kloridilla ja liuotin tislataan pois uutteesta korkeavakuumissa.
(3) Reaktio p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa
Reaktiotuotteen hajoamisen välttämiseksi reaktio suoritetaan matalassa lämpötilassa (0-30°C) ja liuottimena käytetään emäksistä yhdistettä, joka poistaa sivutuotteena syntyvän suolahapon. Sopivia liuottimia ovat mm. pyridiini, substituoidut pyridiinit, isokinolii-ni tms. Joskus reaktio tapahtuu täydellisesti muutamassa minuutissa, mutta jääkaapissa reaktioaika saattaa olla useita vuorokausia.
(4) Amiinisubstituutio
Reaktiossa (3) saatuun epäpuhtaaseen tuotteeseen lisätään suuri ylimäärä alkyyliamiinia (R^Nt^)/ jotta vältetään tertiääristen amiinien muodostuminen ja muut sivureaktiot. Reaktio suoritetaan paineessa niin, että lämpötila pysyy välillä 50-150°C. Yleensä reaktioaika lyhenee, jos toimitaan korkeammissa lämpötiloissa.
(5) Amidin valmistus
Vaiheessa (4) saatu amiini muunnetaan halutuksi OC-pyronikarbok-siamidiksi suorittamalla reaktio nestefaasissa 0-30°C:ssa inertissä liuotinsysteemissä amiinin ja sellaisen tuotteen välillä, joka on saatu tionyylikloridin ja joko 3- tai 6-'^-pyronikarboksyylihapon vä-
II
11 69076 sessä reaktiossa. Sopivia liuottimia ovat ei-alkoholiset liuottimet, kuten tetrahydrofuraani, tolueeni ja metyleenikloridi. Reaktiosys-teemissä käytetään myös pyridiiniä emäksenä sitomaan muodostuvaa suolahappoa ja siten välttämään lähtöaineamiinin kuluminen. Jotta reaktionopeus saataisiin edullisemmaksi, on hyvä käyttää pientä pyroni-happokloridiylimäärää. Reagoimaton pyronihappokloridi poistetaan reaktiotuotteesta emäsuutolla.
(6) Molekyylin sisäinen Diels-Alder-reaktio Tämä uusi reaktiovaihe suoritetaan siten, että vaiheessa (5) saatua oi.-pyronikarboksiamidia pidetään välillä 150-500°C olevassa lämpötilassa niin kauan, että Diels-Alder-reaktio tapahtuu riittävässä määrin ilman reagoivan aineen tai reaktiotuotteen merkittävää lämpöhajoamista. Näin ollen hajoamisen välttämiseksi pitää korkeammissa lämpötiloissa käyttää lyhyempiä reaktioaikoja. Reaktio voidaan suorittaa joko neste- tai kaasufaasissa. Nestefaasissa tapahtuvassa reaktiossa reagoiva aine on edullista liuottaa inerttiin liuottimeen, kuten aromaattiseen hiilivetyyn, kloorattuun aromaattiseen hiilivetyyn tai alifaattiseen tai aromaattiseen eetteriin. Välillä 150-300°C olevassa edullisessa reaktiolämpötilassa voidaan reaktio suorittaa nestefaasissa jopa noin yhdessä minuutissa tai se voi kestää useita viikkoja. Jotta vältyttäisiin reagoivan aineen polymeroitumisesta aiheutuvilta häviöiltä, reaktio voidaan suorittaa tyhjöksi pumpatussa teräs- tai lasiastiassa sen jälkeen, kun reagenssista ja/tai rea-genssiliuoksesta on poistettu kaasu perusteellisesti. Reagoivan aineen ei-tovoittua polymeroitumista voidaan myös vähentää käyttämällä vapaiden radikaalien polymeroitumisen inhibiittoria, kuten fenotiat-siinia. On edullista suorittaa reaktio palautusjäähdyttämällä laimeata (noin 0,5 - 1 paino-%) 1,2,4-triklooribentseeniin tehtyä liuosta typpiatmosfäärissä niin kauan, että Diels-Alder-tuotetta syntyy oleellisessa määrin. Tämän edullisen menetelmän reaktioaika riippuu substituentin R^ luonteesta. Reaktio voidaan myös suorittaa tislaamalla reagoiva aine 300-500°C:ssa vakuumissa lämmönvaihtoväliai-neen, kuten kvartsilastuilla täytetyn kuuman kvartsiputken läpi.
(7) Sykloheksadieenirenkaan pelkistys
Vaiheen (6) reaktiotuotteen sykloheksadieenirengas pelkistetään tavanomaisella katalyyttisellä hydrauksella nestefaasissa 20-100°C: ssa. Voidaan käyttää tavanomaisia hydrauskatalyyttejä, kuten Raney- ___- -........ il. _ 12 69076 nikkeliä, platinaa tai palladiumia, jotka voivat olla sopivissa kantimissa. Reaktio suoritetaan vety-ylimäärällä melko miedoissa lämpötila- ja paineolosuhteissa, jotta vain heksadieenirengas pelkistyy ja bentseenirenkaan pelkistymiseltä vältytään.
(8) Laktaamin pelkistys amiiniksi
Kuten reaktiossa (2), tarvitaan myös laktaamivälituotteen pelkistyksessä amiiniksi metallihydridikompleksia, kuten LiAlH^ tai BH^*(CH^)2^ tai BH^·tetrahydrofuraani. Jotta saavutettaisiin tyydyttävä reaktionopeus, reaktio pitäisi suorittaa nestefaasissa vähintään noin 50°C:ssa. Liuotinpalautusjäähdytys on edullinen reaktionsuori-tustapa. Tällöin reaktio tapahtuu käytännöllisesti katsoen liuottimen kiehumispisteessä. Jos käytetään metallihydridikompleksia, kuten BH^/tetrahydrofuraani/metyylisulfidi, kompleksi hajotetaan reaktion päätyttyä kuumentamalla reaktiosysteemiä hapon, mielellään orgaanisen hapon, kuten etikkahapon, läsnäollessa.
Edellä kuvatun reaktiojärjestyksen muunnelmassa, joka on edullinen ryhmän ollessa vety, karbometoksimetyleenitrifenyylifosforaani korvataan syanometyleenitrifenyylifosforaanilla ja vaiheen (1) reaktiotuote voidaan pelkistää suoraan LiAlH^rllä reaktiotuotteeksi (II), jolloin vältytään reaktiolta (3) ja (4).
Amiini (R^ = H) voidaan muuntaa sekundaariseksi amiiniksi alky-loimalla tai asyloimalla ja sen jälkeen pelkistämällä (ks. esimerkki 4b) : o ch2cn (1a) 0 P=CHCN ,^V\
J
R0 R
2 λ2 ch2cn ch0ch2nhr1 ^ ^5 R2 R2 R^H)
Seuraavasa taulukossa on lueteltu joitakin esimerkkiyhdisteitä, jotka voidaan valmistaa edellä kuvatuilla menetelmillä, ja joiden valmistusta selostetaan esimerkeissä.
69076 13 fi .N.
ftp R2 R3 R1 -2 -3 -CH3 -h -h
-CH3 ~0CH3 -H
-CH3 -oh -h
-CH-< "0CH3 'H
-ch2-<3 -oh -h
-CHj-0 _0CH3 _H
-C!^-0 -OH -H
-CH2CIi£H3 -OH -H
-ch2ch2©-ch3 -OH -h
-ch2-<J> -och3 -H
-CH2CH2©-C1 -oh -h
-0Η2-Ο -°C2H5 'H
-H -OCH3 -H
-H ~OC2H5 *h
-ch2ch=ch2 -och3 -H
“CH2“Q "OOH, - H
-CHa-f} -°c»3 -"
-CH2CH2CN -0CH3 -H
-Cil3 “OC2H5 “ H
-CH2<] -OCOC3H7 - H
14 69076 -1 -2 -3
-CH0<! -OCH, -H
t* O
-(ch2)5ch3 -ococh3 -H
-CH(CH3)CH2CH3 -OCO(CH2)1qCH3 -h
-CH2CN -°ch3 -H
-(CH2)3CN -och3 -h -CH2CH2-^>-CH (CH3) 2 -OCH3 -h
-CH2CH^(Q>-F -°ch3 -H
-CH-,CH=C (CH_) ^ -OCH-j -H
z 3 z 3
-ch2ch=cci2 -och3 -H
-CH2CH=CHCH3 “0CH3 -H
-ch2-c=ch -och3 -h
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden faramseuttises-ti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat edullisia vesiliukoisuutensa ansiosta, ja tällaisia fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ovat alalla tavanomaisesti tunnetut suolat, kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit, sitraatit, tartraatit, maleaatit. Yhdisteiden biologinen aktiivisuus ilmenee seuraavista kokeista.
Kivuntunnetta poistavan vaikutuksen testaus
Standardikoe, jolla tämän ryhmän yhdisteiden kivuntunnetta poistava vaikutus voidaan saada selville ja suorittaa vertailuja, ja jolla on hyvä vertailukelpoisuus ihmisessä ilmenevään vaikutukseen, on fenyylikinonivääntelehtimiskoe, josta Siegmund, et ai., Proc. Soc.
Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957) ovat esittäneet muunnelman. 1-%:iseen "methocer0'"-liuokseen suspendoitua koeyhdistettä annettiin suun kautta valkoisille naarashiirille, joita oli pidetty paastolla. (17-21 tuntia), ja kaksoissokkokoetta kohti käytettiin 5-20 eläintä. Fenyy-likinonin vesiliuosta (0,01 % fenyyli-p-bentsokinonia) injektoitiin vatsaontelonsisäisesti 24 minuutin kuluttua käyttämällä 0,20 ml hiirtä kohti. Kun koeyhdisteen antamisesta suun kautta oli kulunut 30 minuuttia, hiiriä tarkkailtiin 10 minuuttia mahdollisten venytys- ja vääntelehtimisoireiden havaitsemiseksi, jotka ovat luonteenomaisia fenyylikinonin aiheuttamalle kivulle. Annos, joka tehosi kivuntunnetta lievittävästi 50 %:iin hiiristä (ED^q), laskettiin siirtyvän keskiarvon menetelmällä /Thompson, W.R., Bact. Rev. 1 1 , 1 15-145 (194 7)_7 - 15 69076
Narkoottiset kivuntunnetta poistavat aineet aiheuttavat hiirillä hännän ohentumisen ja taipumisen (90° tai enemmän), mikä viittaa selkäytimen stimulaatioon. Muut kivuntunnetta poistavat aineet, narkoottisen vaikutuksen antagonistit mukaan luettuina, eivät saa aikaan tätä Straub'in häntäreaktiota.
Käytetty menetelmä on muunnos menetelmästä Shemano, I., ja Wen-del, H., Tox. Appi. Pharm., 6, 334-9 (1964). Naaraspuolisille CF^S-hiirille (18-21 g), 10-20 hiirtä/annos, intuboitiin logaritmisen asteikon mukaiset määrät kivuntunnetta poistavaa ainetta metyylisellu-loosan 1-%:isessa vesiliuoksessa. Positiivinen Straub'in häntäreaktio merkittiin muistiin, jos häntä ojentui 90° tai enemmän viiden sekunnin ajaksi 24 minuutin kuluessa annoksen antamisesta. Straub'in hän-täreaktion EDj.q laskettiin siirtyvän keskiarvon menetelmällä /Thompson, W.R., Bact. Rev., 11, 115-145 (1947)J.
Tunnetut narkoottisen vaikutuksen antagonistit, kuten naloksoni ja nalorfiini, estävät Straub'in häntäreaktion hiirillä, joka aiheutuisi erittäin suuressa määrin riippuvuutta aiheuttavasta agonistis-ta, kuten morfiinista fil. Blumberg, H.B. Dayton and P.S. Wolf, The Pharmacologist, 10 189 (1968)_7. Tämä ominaisuus on narkoottisen vaikutuksen antagonistien peruste hiirikokeissa.
Naaraspuolisiin CF^S-hiiriin (paastolla 17-21 tuntia), 5 kpl/an-nos, injektoitiin koeyhdistettä suun kautta tai ihonalaisesti 0,67, 2, 6, 18, 54 ja 162 mg/kg tai muu sopiva annos 0,20 ml:ssa 1-%:ista fi) "methocel^-liuosta hiirtä kohti. Viiden minuutin kuluttua annettiin kullekin hiirelle vatsaontelonsisäisesti 30 mg/kg morfiinisulfaattia 0,20 ml:ssa 1-%:ista "methocel^"-liuosta, ja 10 minuutin kuluttua tästä alettiin hiiriä tarkkailla viiden minuutin ajan mahdollisen Straub'in häntäreaktion havaitsemiseksi. 90° Straub'in häntäreaktion estyminen tämän viiden minuutin havaintojakson aikana katsottiin merkiksi narkoottisen vaikutuksen antagonismista.
Koetulokset on esitetty taulukossa 1. Suurin osa yhdisteistä osoittautui kivuntunnetta poistaviksi hiirille tehdyssä antifenyyli-kinonikokeessa ja vain harva aiheutti Straub'in häntäreaktion. Suurin osa oli myös antagonisteja hiirille tehdyssä Straub'in häntäreaktiota torjuvassa kokeessa.
16
Taulukko 1 69076 R1 2^Ν3γ 0c6 & 5 7' ED50 --1---;-;-
StrauVin Straub'm häntäreaktion häntäre- vastavaikutus vatsaon- l)aktio telonsis. (i.p.)
Esim. , - * p.o. ihonalaisesti (s.c.) n : o__R__R~____ 1 Me H 14. >81.
2 Me OMe 9.8 >135. 10.1 (i.p.) 3 Me OH 3.5 >135. 0.27 (s.c.) 3 Me OH 2.1 >135 0.14 (s.c.) (-) iscneeri 3 Me CH 61 >135 3.3 (s.c.) (+) isomeeri 4 ch2< OMe 19.7 >135. 0.31 (i.p.) 5 cH2<3 OH 0.75 >81. 0.006 (s.c.) 7 CH2-0 OH 81. >81. 0.64 (i.p.) j Mor- 3.0 48.
fiini Pentau-spkii - ni 0 56. >135. 4.0 (s.c.) 9 CH2<d 0CCH- 0.75 >135· 0-005 (s.c.) 10 -CH2-@ OMe 48. >81. 48. (s.c.) 11 -CH2-@ OH 29. >81. 1.2 (s.c.) 12 H OMe 47. >81.
13 H OH 15. >135. >27. (s.c.) 14a C2H5 OMe 63. >135. 0.71 (s.c.) 14b C2H5 OH 135. >135. 0.028 (s.c.) 15 CH2CH=CH2 OMe 62. >135. 0.30 (s.c.) 16 CH2CH=CH2 OH 81. >81. 0.03 (s.c.) 17 CH2CH=Ofe2 OMe 18.7 >135. 7.8 (s.c.) 18 CH2CH=CMe2 OH 10.8 32. >27. (s.c.) 19 CH2CH2CHMe? OH 33. >135. 0.64 (s.c.) 17 69076
Taulukko 1 (jatkoa) " I I [EDso I__~
Straub'in häntäreaktion Anti- Straub'in vastavaikutus vatsaon-Esim. . 2 PQW.. häntäreak- telonsis. (i.p.) n:o R p,o. 1 tio p.o. ihonalaisesti (s.c.) 20 CH2CN OMe 26 >135 >27 (s.c) 21 C3H? OMe 78. >135. 0,08 (s.c.) 22 C3H7 OH 112. >135. 0,008 (s.c.) 23 C4H9 OMe 33. >135. 0,82 (s.c.) 24 C4H9 OH 23. >135. 0,032 (s.c.) 25 C5H11 0Me 6'2 57‘ >27 (s,c) 26 C5H-n 0H 5,3 37. >27 (s-c-> 27 CtH,- OMe 7. 25. >27 (s.c.)
b I J
28 C6H13 0h 2,9 26· 29 C8H17 0Me 7,2 - >27 (s-c·) 30 C8H77 0H 4,2 54* 31 CH2CHMe2 OMe 94. >135. 0,24 (s.c.) 32 CH2CHMe2 OH 63. >135. 0,03 (s.c.) 33 CH2-<§} OMe 135. >135.
34 CH2-(s) OH 23. >135. >27 (s.c.) 35 -CH2CH^5)Me OMe 1,7 52. 56. (s.c.) 36 -CH2CH^S>Me OH 0,67 39. >81 (s.c.) 37 ch2-^? 0Me 84‘ >135.. 12 (s.c.) 38 -CH2-^ OH 108. >135. 7,2 (s.c.) 39 ch2Q OOH 3 16,7 - 4,7 (s.c.) 40 0Η2\? 0H 11,8 " 0,19 (s.c.) 41 CH J~) OMe 48. >135. >27 (s.C.) 42 CH2'^ 0H 108· >135.
4 3 CH2"<] h 5* “ 6,5 (s.c.) 44 CH,CH CH CNOMe 7,1 1 (s.c) 45 CH? -<1 OMe 26, - 0,19 (s.c.)
Fenyylikinonivääntelehtimisen vastavaikutus (p.o.) is 69076
Edellä oleva kivuntunteen poistoa koskeva aineisto osoittaa, että useimmat kaavan VI mukaisista yhdisteistä ovat voimakkaampia kuin pentatsokiini, ja varsinkin esimerkin 5 yhdisteen voimakkuus on moninkertainen morfiinin voimakkuuteen verrattuna, jota pidetään voimakkaiden kivuntunnetta poistavien aineiden standardina. Toisaalta hyvin korkeat Straub'in häntäreaktion ED^Q-arvot osoittavat, että on hyvin epätodennäköistä, että kaavan VI mukaiset yhdisteet olisivat riippuvuutta aiheuttavia. Lisäksi Straub1in häntäreaktion vastavaikutusta mittaava koe osoittaa, että suurimmalla osalla näistä yhdisteitä on hyvin suuri narkoottista vaikutusta antagonisoiva kyky. Näin ollen kaavan VI mukaisille yhdisteille on ominaista nopea vaikutuksen alkaminen, suuri voimakkuus suun kautta annettuina ja kyky lievittää syvällä olevista tekijöistä aiheutuvaa kipua. Lisäksi yhdisteistä suurimman osan kohdalla on väärinkäyttöalttius erittäin pieni tai olematon. Lisäksi sellaiset kaavan VI mukaiset yhdisteet, jotka ovat puhtaita narkoottisen vaikutuksen antagonisteja, esim. esimerkin 10 yhdiste, ovat hyödyllisiä narkoottisten aineiden yliannostuksen hoidossa .
Kaavan VI mukaisia kivuntunnetta poistavia aineita ja narkoottisen vaikutuksen antagonisteja voidaan antaa kivunhoitotarkoitukses-sa millä tahansa sellaisella tavalla, joka aiheuttaa vaikuttavan aineen yhteyden vaikuttavan aineen vaikutuskohtaan nisäkkään kehossa. Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös narkoottisten aineiden vaikutuksen lievittämistarkoituksessa. Ne voidaan antaa millä tahansa tavanomaisella tavalla, joita on käytössä farmaseuttisten aineiden antoa varten; joko yksittäisinä terapeuttisina aineina tai muiden terapeuttisten aineiden kanssa. Yhdisteet voidaan antaa sellaisinaan, mutta yleensä ne annetaan farmaseuttisen kantimen yhteydessä, joka valitaan antotavan ja tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaan .
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet annetaan suun kautta annoksina, jotka ovat välillä noin 0,01-100 mg/kg, mielellään välillä 0,05-25 mg/kg ja mieluiten välillä 0,10-10 mg/kg. Yhdisteet voidaan antaa myös parenteraalisesti. Hyödyllisen ihmiselle suun kautta annettavan vuorokausiannoksen arvioidaan olevan välillä 10-200 mg. Tyypillinen annosmuoto voisi olla kapseli tai puristettu tabletti, joka sisältää 2,5-10 mg vaikuttavaa aineosaa, ja joka annetaan 1-4 kertaa vuorokaudessa.
n 19 69076
Vaikuttava aineosa voidaan antaa suun kautta kiinteässä annos-muodossa, kuten kapseleina, tabletteina tai jauheina, nestemäisessä annosmuodossa, kuten eliksiireinä, siirappeina tai suspensioina, tai se voidaan antaa myös ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta steriilissä nestemäisessä annosmuodossa.
Keksinnön mukaisia valmistusmenetelmiä ja menetelmien mukaisesti valmistettujen yhdisteiden käyttö valaistaan seuraavissa esimerkeissä, joissa prosentit ovat painoprosentteja ellei toisin ilmoiteta ja lämpötilat Celsius-asteita. Esimerkkien yhdisteet ovat edullisemmin trans- kuin cis-konfiguraatiossa vastaten esimerkissä 5 määriteltyä tilannetta.
Näissä molekyyleissä optiset d- ja 1-isomeerit esiintyvät ra-seemisina seoksina, jotka voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, 1962, s.
21). Morfiinin absoluuttista konfiguraatiota vastaavat optiset isomeerit ovat aktiivisempia ja sen vuoksi edullisia. Vastaavasti, jos yhdisteissä on 7-hydroksyyliryhmä, /^-isomeerit, joilla on sama ste-reokemia furaanirenkaan suhteen kuin morfiinissa, ovat edullisia.
Esimerkki 1 3-metyyli-2,3,4,4aoi, 5,6,7,7ad-oktahydro-lH-bentso/4,57furo-£2,2-e7isokinoliini (VI, = Me, = H) (a) 3-bentsofuraanietanoli (I, R£ = H)
Seosta, jossa oli 71,1 g 3-bentsofuranonia £b.C. Schroeder, P.O. Corcoran, C.A. Holden, M.C. Mulligan, J. Org. Chem., 27, 586 (1962)_7, 210 g karbometoksimetyleenitrifenyy 1 ifosforaania ja 300 ml tolueenia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kahdeksan tuntia. Liuotin poistettiin ja jäännös sekoitettiin eetteriin ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännöstä kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia seoksessa, jossa oli 300 ml metanolia ja 300 ml 15 % nat-riumhydroksidiliuosta. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla. Kun vesikerros tehtiin happameksi ja uutettiin metyleenikloridilla, saatiin 88,3 g epäpuhdasta 3-bentsofuraanietikkahappoa. Tuote liuotettiin 500 ml:aan tetra-hydrofuraania ja lisättiin 50 g boraanimetyylisulfidikompleksia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli ja ylimääräinen reagenssi tuhottiin lisäämällä hitaasti 100 ml väkevää suolahappoa. Seos tehtiin emäksiseksi, uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla ja tuote 20 69076 tislattiin (hauteen lämpötila 110°C, paine 1 mikroni), jolloin saatiin 65,8 g (76 %) 3-bentsofuraanietanolia. NMR-spektri (CDCl.j) T2,3- 3,0 (m, 5); 6,2 (t, J = 6 Hz, 2); 7,1 (t, J = 6 Hz, 2) ja 7,3 (s, 1).
(b) N-metyyli-3-bentsofuraanietyyliamiini (II, = Me, R^ = H)
Liuosta, jossa oli 5,03 g 3-bentsofuraanietanolia ja 8 g p-to- lueenisulfonyylikloridia 20 ml:ssa pyridiiniä, pidettiin jääkaapissa yksi viikko. Suurin osa pyridiinistä poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin eetteriin ja pestiin perättäisesti 5-%:isella suolahapolla, vedellä ja 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin. Kun liuotin poistettiin, saatiin 5,93 g epäpuhdasta 3-bent-sofuraanietanoli-p-tolueenisulfonaattia, jota kuumennettiin neljä tuntia 100°C:ssa seoksessa, jossa oli 8 g metyyliamiinia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seos väkevöitiin, tehtiin emäksiseksi natriumhyd-roksidin vesiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla. Kun näin saatu amiini tislattiin (haude 120°C, paine 0,5 mikronia), saatiin 3,17 g (59 %) N-metyyli-3-bentsofuraanietyyliamiinia. NMR-spektri (¢0013):^2,4-3,0 (m, 5); 7,2 (s, 4); 7,6 (s, 3) ja 9,0 (s, 1).
(c) N- (3-bentsofuraanietyyli) -N-metyyli-6-ot-pyronikarboksiamidi (III, R1 = Me, R2 = H)
Seosta, jossa oli 1,05 g 6-°»—pyronikarboksyylihappoa /R.H.
Wiley And A.J. Hart, J. Am. Chem. Soc. 76, 1942 (1954).7, 7 ml tionyy-likloridia ja yksi tippa dimetyyliformamidia, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 20 minuuttia. Ylimääräinen reagenssi poistettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin tolueeniin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös (6-pyronikarbonyylikloridi) liuotettiin 3 ml:aan mety-leenikloridia ja liuos lisättiin hitaasti sekoituksen alaiseen seokseen, jossa oli 1,34 g N-metyyli-3-bentsofuraanietyyliamiinia, 2 ml pyridiiniä ja 3 ml metyleenikloridia, ja lämpötila pidettiin samalla alle 20°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti, lisättiin tolueenia ja tolueeniliuos pestiin perättäisesti 10-%^sella suolahapolla, vedellä ja 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella. Kun liuotin poistettiin, saatiin 2,04 g (91 %) tuotetta III (R^ = Me, R2 = H) , NMR-spektri (00013):^2,2-4,0 (m, 8); 6,3 (t, J = 7 Hz, hajoamista, 2); 7,0 (s, 3) ja 7,1 (t, J = 7 Hz, hajoamista, 2).
(d) 3-metyyli-2,3-dihydro-1H-bentso74,57furo7-3,2-e7isokinolin-4^7aIi7-oni (IV, R1 = Me, R2 = H) li 21 69076
Liuoksesta, joka sisälsi 1,72 g yhdistettä III (R^ = Me, R2 = H) 50 ml:ssa tolueenia, poistettiin happi ja sitä kuumennettiin kahdeksan tuntia 225°C:ssa tiiviisti suljetussa lasiputkessa, johon oli imetty tyhjiö. Kun liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin tolueenista, saatiin 0,66 g yhdistettä IV (R1 = Me, R2 = H), joka sisälsi noin 20 % epäpuhtauksia (osa oli tolueenia). 220 MHz NMR-spekt-ri (CDC13): ^2,5-3,5 (m + d, J = 6 Hz, 5); 4,0 (d/d/d, J = 10/6/2 Hz, 1); 4,2 (d/d, J = 10/3 Hz, 1); 4,6 (kapea t, Jn2 Hz, 1); 6,5 (t/d, J = 13/4 Hz, 1); 6,8 (d/d/d, J = 13/6/2 Hz, 1); 6,9 (s, 3); 7,8 (t/d, J = 13/6 Hz, 1) ja 8,1 (d/d/d, J = 14/4L2 Hz, 1).
(e) 3-metyyli-2,3,5,6,7,7a<*-heksahydro-1H-bentso/3,57furo-/l,2-e7isokinolin-4/ac^H_7-oni (V, R^ = Me, R2 = H)
Liuosta, jossa oli 0,76 g yhdistettä IV (R^ = Me, R2 = H) tet-rahydrofuraanissa, sekoitettiin vedyssä palladium/hiilikatalyytin läsnäollessa, kunnes kaksoissidosten tyydyttyminen oli tapahtunut täydellisesti. Kun seos suodatettiin ja liuotin poistettiin, saatiin 0,72 g yhdistettä V (R^ = Me, R2 = H), jonka puhtausaste oli noin 90 %. 220 MHz NMR-spektri (CDCl3>:Γ2,8-3,3 (m, 4); 5,6 (d/d, J = 8/6 Hz, 1); 7,1 (s, 3) ja 6,5-8,9 (m, 11).
(f) 3-metyyli-2,3,4-4aot, 5,6,7,7aö^-oktahydro-1H-bentso/’4,5_7furo-/3,2-e7isokinoliini (VI, R^ = Me, R2 = H)
Seosta, jossa oli 0,72 g epäpuhdasta yhdistettä V (R^ = Me, R2 = H), 7 ml tetrahydrofuraania ja 0,7 ml boraanimetyylisulfidikomp-leksia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Seos jäähdytettiin ja ylimääräinen boraani tuhottiin lisäämällä hitaasti väkevää suolahappoa ja sen jälkeen seos tehtiin emäksiseksi ja uutettiin metylee-nikloridilla. Liuotin poistettiin ja saatua tuotejäännöstä kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia etikkahapon (5 ml) kanssa. Tuote jakautui neutraaliin ja emäksiseen jakeeseen tolueenin ja laimean suolahapon avulla, ja kun emäksinen jae, joka otettiin talteen happo-liuoksesta natriumhydroksidin ja metyleenikloridin avulla, sublimoitiin (0,5 mikronia, haude 120-140°C), saatiin 0,24 g yhdistettä VI (R1 = Me, R2 = H). 220 MHz NMR-spektri (CDC13):Ύ2,6 (d/d, J = 8/2 Hz, 1)? 2,9 (t/d, 8/2 Hz, 1); 3,2 (m, 2); 5,7 (vino tripletti, Jps5 Hz); 7,7 (s, 3) ja 7-9 (m, 13).
69076
Esimerkki 2 9-metoksi-3-metyyli-2,3,4,4a<*, 5,6,7,7aA-oktahydro-1 H-bentso-£A,57furo/3,2-^7isokinoliini (VI, = Me, R2 = OMe) (a) 7-metoksi-3-bentsofuraanietanoli (I, R2 = MeO) 7-metoksi-3-bentsofuranoni (valmistettu metyyli-o-vanillaatis- ta esimerkissä 1a mainitun kirjallisuusviitteen mukaisesti) muunnettiin 7-metoksi-3-bentsofuraanietanoliksi esimerkissä 1a kuvatulla tavalla. Ylitislauksella (haude 140-180°C, paine 0,5 mikronia) saadulla tuotteella, jonka kokonaissaanto oli 79 %, oli seuraava NMR-spektri (CDCl^) : T 2,7 (kapea m, 1); 3,1-3,6 (m, 3); 6,2-6,6 (s + t, J = 6,5Hz + leveä s, 6) ja 7,4 (t, J = 6,5 Hz, 2).
(b) 7-metoksi-N-metyyli-3-bentsofuraanietyyliamiini (II, R^ =
Me, R2 = MeO) saatiin 75 % kokonaissaannolla 7-metoksi-3-bentsofuraa-nietanolista esimerkissä 1b kuvatulla tavalla. NMR-spektri (CDCl^): T2,3 (kapea m, 1)? 2,5-3,1 (m, 3); 5,8 (s, 3); 6,9 (kapea m, 4); 7,3 (s, 3) ja 8,0 (s, 1).
(c) 9-metoksi-3-metyyli-2,3-dihydro-1H-bentso/l,5_7furo£3,2-eJ-isokinolin-4/7aH7_oni (IV, R^ = Me, R3 = MeO) 7-metoksi-N-metyyli-3-bentsofuraanietyyliamiini käsiteltiin 6-<*-pyronikarbonyylikloridilla esimerkissä 1c kuvatulla tavalla ja näin saatua N- (9-metoksi-3-bentsofuraanietyyli) -N-metyyli-6-<*-pyroni-karboksamidia (III, R^ = Me, R2 = MeO) kuumennettiin tolueeniliuok-sessa 215°C:ssa 12 tuntia esimerkissä 1d kuvatulla tavalla. Kun kiteytettiin tolueenista, saatiin yhdiste IV (R^ = Me, R2 =MeO) 20 % kokonaissaannolla, sp. 175-176°C (kuivatusolosuhteet 110°C/1 mikroni). 220 MHz NMR-spektri (0001.^):^3,1 (d, J = 6 Hz, 1); 3,3-3,5 (m, 2); 3,6 (d/d, J = 6,5/2,5 Hz, 1); 4,1 (d/d/d, J = 10/6/2 Hz, 1); 4,3 (d/d, J = 10/2 Hz, 1); 4,7 (kapea m, 1); 6,3 (s, 3); (t/d, J = 12,5/4 Hz, 1); 6,9 (d/d/d, J = 12,5/6/2 Hz, 1); 7,7 (s, 3); 8,0 (t/d, J = 12,5/6 Hz, 1) ja 8,3 (d/d/d, J = 12,5/4/2 Hz).
Analyysi: C17H17N03 laskettu: C 72,06 H 6,05 N 4,94 löydetty: C 71,60 H 5,98 N 4,90 (d) 9-metoksi-3-metyyli-2,3,4,4aot, 5,6, 7,7aΛ'-oktahydro-1H-bent-soZ¾ , 5_7furo/f3,2_7isokinoliini (VI, R^ = Me, R2 = MeO)
Kun yhdiste IV (R^ = Me, R3 = MeO) hydrattiin katalyyttisesti esimerkin 1 mukaisesti, saatiin 9-metoksi-3-metyyli-2,3,5,6,7,7acc- 23 690 7 6 heksahydro-lH-bentso/3,5_7furo£3,2-e7isokinolin-4/“4accH7-oni (VI, R^ -Me, R2 = MeO). 220 MHz NMR-spektri (CDC13>:T2,9-3,1 (m, 2); 3,2-3,4 (m, 1); 5,3 (d/d, J = 8/6 Hz, 1); 5,9 (s, 3); 6,8 (s, 3) ja 6,4-8,7 (m, 11).
Spektristä ilmeni myös, että läsnä oli noin 10 % epäpuhtautta. Kun pelkistettiin boraanimetyylisulfidillä esimerkissä 1f kuvatulla tavalla ja sublimoitiin (haude 160°C, paine 0,5 mikronia), saatiin yhdiste VI (R.j = Me, R9 = MeO) 69 % kokonaissaannolla, sp. 63-64°C. Massaspektri: m/e laskettu 273,1728, löydetty 273,1716. 220 MHz NMR-spektri (CDC13):T2,9 (m, 1); 3,3 (, 2); 5,6 (t, J = 5,5 Hz, 1); 6,2 (s, 3); 7,6 (s, 3) ja 6,2-9,0 (m, 13).
Spektristä ilmeni myös, että läsnä oli noin 10 % epäpuhtautta.
Analyysi: C-]7H23N02 laskettu: C 74, 69 H 8,48 N 5,12 löydetty: C 74,79 H 8,30 N 5,40
Esimerkki 3 3-metyyli-2,3,4,4ao^, 5,6,7,7acfr-oktahydro-1H-bentso£4,5_7furo-/3,2-e7isokinolin-9-oli (VI, R1 = Me, R2 = OH)
Seosta, jossa oli 1,09 g yhdistettä VI (R^ = OMe, R2 = Me, esimerkki 2d) ja 2,3 g pyridiinihydrokloridia, pidettiin 4 tuntia öljy-hauteella 190°C:ssa. Kun jäähtyneeseen seokseen sekoitettiin natrium-karbonaatin vesiliuosta ja metyleenikloridia, orgaaninen faasi kuivattiin, liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin 95 % etanolista (15 ml), saatiin 0,60 g (58 %) yhdistettä VI (R^ = Me, R2 = OH), sp. 218-220°C. Massaspektri: m/e laskettu 259,1572, löydetty 259,1561. Analyysi: C^gH21N02 laskettu: C 74,10 H 8,16 N 5,40 löydetty: C 74,28 H 7,93 N 5,63
Kun lisättiin 8,60 g yhdistettä VI (R^ = Me, R2 = H) kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi 12,82 g d-dibentsoyyliviinihappoa 100 ml:ssa etanolia, saatiin jäähdytyksen jälkeen 4,33 g sakkaa. Se muunnettiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella vapaaksi emäkseksi. Kun kiteytettiin etanolin 90 % vesiliuoksesta, saatiin yhdisteen VI (+)-isomeeri (R1 = Me, R2 = H), sp. 163-164°C &JO = +53,2° (c = 1,01 kloroformissa) . Kun edellä saadut emäliuokset muunnettiin vapaaksi emäkseksi, joka sen jälkeen käsiteltiin 1-dibentsoyyliviinihapolla edellä kuvatulla tavalla, saatiin yhdisteen VI (-)-isomeeri (R^ = Me, R2 = H), sp. 163-164°C, &JO = -51,9°.
69076
Esimerkki 4 3-syklopropyylimetyyli-9-metoksi-2,3,4,4ac*, 5,6,7,7ac^oktahyd-ro-1H-bentso/”4,^furo/S,3-e7isokinoliini (VI, R1 = CH2-<C3 , R2 = MeO) (a) 7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiini (II, R1 = H, R2 =
MeO)
Seosta, jossa oli 26,7 g 7-metoksi-3-bentsofuraanietanolin to-sylaattia (esimerkki 2a), joka oli valmistettu esimerkissä 1b kuvatulla tavalla, 300 ml tetrahydrofuraania ja 100 g ammoniakkia, kuumennettiin paineastiassa neljä tuntia 100°C:ssa. Epäpuhdas tuote jaettiin emäksiseen ja neutraaliin jakeeseen, ja kun emäksinen jae tislattiin (haude 170°C, paine 1 mikroni), saatiin 11,2 g (76 %) 7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiinia, NMR-spektri (CDC13):T2,6 (s, 1); 2,9-3,4 (m, 3); 6,1 (s, 3); 6,9-7,5 (m, 4) ja 8,9 (s, 2).
(b) N-syklopropyylimetyyli-7-metoksi-3-bentsofuraanietyy1rämiini (II, R1 = CH2-<] , R2 = MeO)
Seokseen, jossa oli 10,27 g 7-metoksi-3-bentsofuraanietyyli-amiinia, 60 ml metyleenikloridia ja 60 ml natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta, lisättiin samalla jäähdyttäen 8 ml syklopropaanikarbonyy-likloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli; kahden tunnin kuluttua lisättiin vielä 2 ml syklopropaanikarbonyylikloridia. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin ja jäännöstä kuummennet-tiin palautusjäähdyttäen litiumalumiinihydridin (3,5 g) kanssa tetra-hydrofuraanissa kuusi tuntia. Jäähdytyksen alaisena lisättiin 3,5 ml vettä, 3,5 ml natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta ja lopuksi 10,5 ml vettä ja seos suodatettiin. Kun liuotin poistettiin, jäännöksestä ylitislauksella (haude 170°C, paine 1 mikroni), saatiin 11,74 g (90 %) N-syklopropyylimetyyli-7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiinia, NMR-spektri (CDC13):£*2,6 (s, 1); 2,8-3,4 (m, 3); 6,1 (s, 3); 7,1-7,4 (m, 4); 7,6 (d, J = 6,5 Hz, 2) ja 8,1-10,2 (m, 6).
(c) 3-syklopropyylimetyyli-9-metoksi-2,3-dihydro-1H-bentso-£%, 57furo£2,3-e7isokinolin-4£7aH7oni (IV, R^ = CH2 -<^] , R2 = OMe)
Liuos, jossa oli 6-<^-pyronikarbonyylikloridia (valmistettu 43 g:sta happoa) 200 mlrssa metyleenikloridia, lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 71,1 g N-syklopropyylimetyyli-7-metoksi-3-bentso-furaanietyyliamiinia, 100 ml pyridiiniä ja 200 ml metyleenikloridia, ja lämpötila pidettiin alle 15 C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti ja tehtiin happameksi siten, että lämpötila li 25 6 9 0 7 6 pysyi alle 20°C:ssa. Lisättiin niin paljon tolueenia, että orgaanisesta faasista tuli ylempi kerros. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin tolueenilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kahdesti vedellä ja sen jälkeen natriumbikarbonaatin 5 % vesiliuoksella. Kun kuivatusta liuoksesta poistettiin liuotin, saatiin 104,1 g amidia III (R^ = -CH2 —<d / 1*2 = 0Me) 3a sitä kuumennettiin palautus jäähdyttäen seitsemän tuntia typpiatmosfäärissä 1,2,4-triklooribentseenin (16 litraa) kanssa. Kun liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 45,10 g yhdistettä IV (R^ = -CH2“^] ' R2 = OMe). Kun emäliuos puhdistettiin korkeapainenestekromatografisesti (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 1:1) ja sen jälkeen kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin vielä 10,85 g tuotetta. Yhdistetty saanto 55,95 g (59 %). Analyyttisen näytteen sp. oli 133-134°C (etyyliasetaatti). Massaspektri: m/e laskettu 323,1521, löydetty 323,1526
Analyysi: C20H21NO3 laskettu: C 74,29 H 6,54 N 4,33 löydetty: C 74,16 H 6,50 N 4,24 (d) 3-syklopropyylimetyyli-9-metoksi-2, 3,4,4a<*r 5,6, 7a<x»-okta-hydro-1H-bentso/l,57furo£2,3-§7isokinoliini (VI, R^ = CH2-<^[ , R2 = MeO)
Liuosta, jossa oli 15,21 g yhdistettä IV (R^ = , R2 =
MeO) tetrahydrofuraanissa, ravisteltiin palladium/hiilen kanssa (2,84 g, 10 %) 3,5 vuorokautta vedyn alkupaineen ollessa 345 kPa. Kun liuotin poistettiin suodatetusta liuoksesta saatiin epäpuhdasta yhdistettä V (R1 = CH2—<C] , R2 = MeO) . Tuotetta kuumennettiin palautus jäähdyttäen boraanimetyylisulfidikompleksin (15 ml) kanssa tetrahydrofuraanissa yön yli. Ylimääräinen boraani tuhottiin lisäämällä väkevää suolahappoa ja sen jälkeen liuotin poistettiin. Jäännös tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin 15 % vesiliuoksella ja uutettiin metyleeni-kloridilla. Liuotin poistettiin ja jäännöstä kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kaksi tuntia seoksessa, jossa oli 60 ml etikkahappoa ja 20 ml väkevää suolahappoa. Liuottimet poistettiin ja jäännös tehtiin emäksiseksi. Kun uutettiin metyleenikloridilla, uutteet kuivattiin, liuotin poistettiin ja jäännös tislattiin (haude 170°C, paine 0,5 mikronia), saatiin 12,65 g (saanto 86 %) yhdistettä VI (R^ = CH2*-<3 r R2 = OMe) viskoosina öljynä. Massaspektri: m/e laskettu 313,2040, löydetty 313,2045, 220 MHz NMR-spektri (CDCl-j) : 72,7-3,3 (kaksi multi-plettiä, 1 ja 2 H vastaavasti); 5,5 (t, J = 5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3) ja 6,8-10,0 (m, 20).
26 69076
Esimerkki 5 3-syklopropyylimetyyli-2,3,4,4aoo 5,6,7,7aöC-oktahydro-lH-bentso-/¾,57furo/3,2-e/isokinolin-9-oli (VI, R^ = CH2 —<^] , R2 = OH)
Seosta, jossa oli 28,29 g yhdistettä VI (R^ = CH2 —<^] , R2 = OMe, esimerkki 4), 300 ml vedetöntä dimetyyliformamidia, 30 g ka-lium-tert.-butoksidia ja 35 ml n-propyylimerkaptaania, sekoitettiin viisi tuntia typpiatmosfäärissä öljyhauteella 130°C:ssa. Seos jäähdytettiin, siihen lisättiin 30 ml etikkahappoa ja sen jälkeen väke-vöitiin vakuumissa. Kun jäännöstä sekoitettiin laimean suolahapon ja eetterin kanssa, happokerros tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella, sakka suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 25,46 g yhdistettä VI (R^ = CH2 —<^ , R2 = OH).
Kun 19,88 g tätä tuotetta kiteytettiin (toisesta erästä) 190 ml:sta etanolin 90 % vesiliuosta, saatiin 12,47 g puhdasta tuotetta, sp.
17 5°C.
Massaspektri: m/e laskettu 299,1885, löydetty 299,1880, 220 MHz NMR-spektri (CDCl^): X 2,5 (leveä kaista, OH, 1); 3,1 (d, J = 6 Hz, hajoamista, 1); 3,3 (m, 2); 5,6 (t, J 5-6 Hz, 1) ja 6,6 - 10,0 (m, 20).
Analyysi: ci9H25N02 laskettu: C 76,22 H 8,42 N 4,68 löydetty: C 76,15 H 8,38 N 4,45
Yhdisteen kiteet ovat monokliinisiä, avaruusryhmitys P2. , o L,c jolla on seuraavat perusyksikön parametrit 25 C:ssa: a = 1,3384(3), b = 1,0083(2), c = 2,4324(3) nm ja β = 92,84(1)°. Röntgendiffrak-tiomenetelmällä määritetty kiderakenne muodostuu kahdesta toinen toisestaan riippumattomasta molekyylistä, jotka ovat kytkeytyneet ketjuiksi OH—N-vetysidoksilla. Näiden kahden molekyylin C(12a)-C(12b)-C(4a)-H-vääntökulmat ovat 172,6° ja 175,0°, sidoksen C(12b)-C(4a) kohdalla ovat konfiguraatiot näin ollen transvedyn C(4a) ja bent-seenirenkaan C(12b) suhteen.
Esimerkki 6 3-syklobutyylimetyyli-9-metoksi-2,3,4,4aoc, 5,6,7,7adf-oktahyd-ro-lH-bentso/4,5/furo/3,2-e/isokinoliini (VI, R^ = CH2-^ , R2 =
MeO) (a) N-syklobutyylimetyyli-7-metoksi-3-bentsofuraanietyyli-amiini (II, R^ = CH2 -O , R2 = MeO) valmistettiin esimerkissä 4b 27 69076 kuvatulla tavalla, mutta syklopropaanikarbonyylikloridi korvattiin syklobutaanikarbonyylikloridilla. NMR-spektri (00013):^2,5-3,4 (m, 4); 6,1 (s, 3) ja 7,0-8,7 (m, 14).
(b) 3-syklobutyylimetyyli-9-metoksi-2,3,4,4at*., 5,6,7,7ac*r-okta-hydro-1H-bentso/4,57furo^3f2-e7isokinoliini (VI, R1 = CH2 _□ , r2 = MeO)
Noudattamalla esimerkin 4c ja 4d menettelyä, mutta jättämällä pois yhdisteen V puhdistusvaihe, saadaan 4,13 g:sta N-syklobutyyli-metyyli-7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiinia 1,27 g (kokonaissaanto 24 %) yhdistettä VI (R^ = CH2 _□ , R2 = MeO) ylitislauksella (haude 180°C, paine 1 mikroni). 220 MHz:n NMR-spektri oli samanlainen /T2 kuin yhdisteen VI (R. = OMe, R„ = CH-CH-___I ), paitsi että syklobu- ch2 tyyliprotonit olivat alemmassa kentässä kuin syklopropyyliprotonit ja spektri osoitti noin 20 % epäpuhtauspitoisuutta. Tätä materiaalia käytettiin esimerkissä 7 ilman tarkempaa puhdistusta.
Esimerkki 7 3-syklobutyylimetyyli-2,3,4,4a<*, 5,6,7, 7a*-oktahydro-1H-bentso-[K, 57furo£3,2-o7isokinolin-9-oli (VI, R^ = CH2 _D , R2 = OH)
Kun noudatettiin esimerkin 3 menettelyä, saatiin 1,27 g:sta epäpuhdasta tuotetta VI (R^ = CH2 _□ , R2 = OMe, esimerkki 4b) 0,67 g (kun uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoholista) (saanto 55 %) tuotetta VI (R^ = CH2_Q , R2 = MeO), sp. 177-178°C. Massaspektri: m/e laskettu 313,2040, löydetty 313,2017.
Analyysi: C20H27NO2 laskettu: C 76,64 H 8,68 N 4,47 löydetty: C 76,89 H 8,40 N 4,38 Esimerkki 8
Vaihtoehtoinen yhdisteen II synteesi (R^ = H, R2 = OMe) 28 6 90 7 6
CH2CN
fO]^> -> [OjA
R9 R2 ch2cn , ch2ch2nh2
LiAlH.
ιοΟ > [oD
h «, 7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiini
Seosta, jossa oli 14,16 g 7-metoksi-3-bentsofuranonia, 39,4 g syanometyleenitrifenyylifosforaania ja 70 ml p-ksyleeniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin, kiinteä aine pestiin eetterillä useaan kertaan ja tuote, joka saatiin, kun liuotin poistettiin eetteripesuliuoksista, sublimoitiin (haude 145°C, paine 1 mikroni). Kun härme kiteytettiin 20 ml:sta isopropyylialkoholia, saatiin 11,06 g (saanto 69 %) 7-metoksi-3-bentsofuraaniasetonitriiliä. NMR-spektri (CDCl^)' Έ 2,4 (t, J = 1-2 Hz, 1); 2,8-3,3 (m, 3); 6,0 (s, 3) ja 6,3 (d, J = 1-2 Hz, 2).
7-metoksi-3-bentsofuraaniasetontriili (10,73 g) laitettiin Soxhlet-uuttolaitteen muhviin ja kiinteä aine uutettiin kahden tunnin kuluessa mekaanisesti sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 3,1 g litiumalumiinihydridiä ja 150 ml eetteriä. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen vielä kolme tuntia ja sen jälkeen siihen lisättiin perättäisesti 3,1 ml vettä, 3,1 ml 15 % natriumhydroksidiliuosta ja 9,3 ml vettä. Seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin useaan kertaan eetterillä. Kun suodoksesta poistettiin liuotin, saatiin 10,16 g tuotetta. Se liuotettiin tolueeniin ja uutettiin 2-%:isella suolahapolla. Uutteet tehtiin emäksisiksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridillä. Kun liuotin poistettiin ja jäännös 29 6 9 0 7 6 tislattiin (haude 170°C, 1 mikroni), saatiin 4,33 g (39 %) 7-metoksi--3-bentsofuraanietyyliamiinia, joka oli identtistä esimerkin 4a tuotteen kanssa.
Esimerkki 9 3-syklopropyylimetyyli-9-asetoksi-2,3,4,4aoW5,6,7,7a<*-oktahydro-IH-bentso/^,57furo/3,2-47isokinoliini (VI, = CH2 —<^J , R2 = OCOCH-)
Seosta, jossa oli 1,13 g yhdistettä VI (R^ = CH2_<^j , R2 = OH, esimerkki 5) ja 7 ml etikkahapon anhydridiä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 40 minuuttia. Kun ylimääräinen etikkahappoanhydridi poistettiin ja jäännös tislattiin (haude 180-200°C, 0,1 mikronia), saatiin yhdiste VI (R^ = CH2 —<3 , R2 = OCOCH-) viskoosina öljynä. NMR- spektri (220 MHz, CDC13):?2,6 (d/d, J = 7/1 Hz, 1); 3,0 (d/d, J = 8/1 Hz, 1); 3,2 (m, 1); 5,5 (t, J^5,5 Hz, 1); ja 6,8-10,0 (m, 23). Massaspektri: m/e laskettu 341,1989, löydetty 341,1976.
Esimerkki 10 3-bentsyyli-9-metoksi-2,3,4,4aot, 5,6,7,7atf~oktahydro-1H-bentso-,$7furo/3,2-^7isokinoliini (VI, R^ = CH2Ph, R2 = OMe) (a) N-bentsyyli-7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiini (II, R^ = CH2Ph, R2 = OMe) valmistettiin 91 % saannolla esimerkissä 4b kuvatulla tavalla siten, että syklopropaanikarbonyylikloridi korvattiin bentsoyylikloridillä, ja tuote tislautui haudelämpötilassa 180-200°C 0,5 mikronin paineessa. NMR-spektri (CDCl^):T 2,6 (s, 1); 2,7-3,4 (m, 8); 6,1 (s, 3); 6,3 (s, 3); 7,0-7,3 (m, 4) ja 8,5 (leveä s, 1).
(b) 3-bentsyyli-9-metoksi-2,3-dihydro-lH-bentso/7l, 57furo/"3,2-eJ-isokinolin-4/7aH7“oni (IV, R^ = CH2Ph, R2 = OMe) N-bentsyyli-7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiini (52,1 g) käsiteltiin 6-ot-pyronikarbonyylikloridilla esimerkissä 1c kuvatulla tavalla ja näin saatua amidia III (R^ = CH2Ph, R2 = OMe) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,2,4-triklooribentseenin (12 1) kanssa viisi tuntia typpiatmosfäärissä. Kun liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 26,55 g 3-bentsyyli-9-metoksi-2,3-dihydro- iH-bentso/H, , 2-e7iskinolin-4/7ali7-onia. Kun emäliuos puhdistettiin korkeapainenestekromatografisesti (silikageeli, etyyli-asetaatti/heksaani 1:1) ja sen jälkeen kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin vielä 7,99 g tuotetta. Yhdistetty saanto: 33,54 g (50 %). Analyyttisen näytteen sp. oli 135-136°C.
30 6 9 0 7 6
Analyysi: c23K21N03 laskettu: C 76,86 H 5,89 N 3,90 löydetty: C 77,13 H 5,98 N 3,84 (c) 3-bentsyyli-9-metoksi-2,3,4,4ao»> 5,6,7,7ac*-oktahydro-1H-bentsoZ^, 57furo/3,2-^7isokinoliini (VI, = CH2Ph, R2 = OMe)
Seosta, jossa oli 17,05 g yhdistettä IV (R^ = CH2Ph, R2 = OMe), 100 ml tetrahydrofuraania ja palladium/hiili-katalyyttiä (3 g, 10 %) ravisteltiin seitsemän vuorokautta huoneen lämpötilassa vetypainees-sa, joka oli alussa 331 kPa. Kun liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin, saatiin 17,37 g epäpuhdasta yhdistettä V (R1 = CH-Ph, R,, = OMe). Tämä yhdistettiin identtisessä hydrauksessa saatuun tuotteeseen ja yhdistettyä tuotetta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli typpiatmosfäärissä seoksessa, jossa oli 30 ml boraanimetyylisulfidia ja 200 ml tetrahydrofuraania. Ylimääräinen boraani hajotettiin väkevällä suolahapolla ja liuotin poistettiin. Jäännös tehtiin emäksiseksi 10-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella ja tuote uutettiin mety-leenikloridiin. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä kuumennettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia seoksessa, jossa oli 100 ml etikkahap-poa ja 30 ml väkevää suolahappoa. Seos väkevöitiin ja jäännös tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin metyleeni-kloridillä. Kun kuivatuista uutteista poistettiin liuotin, saatiin 3 0,91 g 3-bentsyyli-9-metoksi-2,3,4,4ao<>, 5,6,7,7a<*-oktahydro-1H-bent-so/3,57furo£3,2-e7isokinoliinia. Tuote muunnettiin hydrokloridisuolak- si, jonka sp. oli 169-171°C, kun se kiteytettiin isopropyylialkoho-lista.
Analyysi: C23H28C^N02 laskettu: C 71,58 H 7,31 N 3,63 löydetty: C 71,81 H 7,39 N 3,63
Esimerkki 11 3-bentsyyli-2,3,4,4a<*, 5,6,7,7acUoktahydro-lH-bentsoZ^, 57furo-/f3,2-e7isokinolin-9-oli (VI, R1 = CH2Ph, R2 = OH)
Noudattamalla esimerkin 5 menettelyä yhdiste VI (R^ = CH2Ph, R2 = OMe) muunnettiin yhdisteeksi VI (R^ = CH2Ph, R2 = OH), hydroklo-ridin sp. 251°C.
Analyysi: C22H2gClN02 laskettu: C 71,05 H 7,05 N 3,77 löydetty: C 70,67 H 7,08 N 3,68 31 6 90 7 6
Esimerkki 12 9-metoksi-2,3,4,4ac*., 5,6,7,7aot~oktahydro-1H-bentso£4,57furo-/3,2-e7isokinoliini (VI, R^ = H, R2 = OMe)
Seosta, jossa oli 26,8 g yhdisteen VI hydrokloridia (R^ - CH2Ph, R2 = OMe, esimerkki 10c), 100 ml etanolin 90-%:ista vesiliuosta ja palladium/hiili-katalyyttiä (2,5 g, 10 %), ravisteltiin huoneen lämpötilassa 345 kPa:n vetypaineessa (alussa), kunnes hydrautuminen oli tapahtunut täydellisesti. Kun liuos suodatettiin, liuotin poistettiin suodoksesta ja saatu hydrokloridi muunnettiin vapaaksi emäkseksi natriumkarbonaatin 10 % vesiliuoksella ja metyleenikloridilla, saatiin 14,8 g 9-metoksi-2,3,4,4ac*, 5,6,7,7a<*-oktahydro-1H-bentso£4,5/furo-,2-e7isokinoliinia (VI, R^ = H, R2 = OMe). NMR-spektri (220 mHz, CDC13) :T 2,6-2,8 (m, 1); 3,0-3,2 (m, 2); 5,5 (t, J~5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3) ja 6,5-9,0 (m, 14). Massaspektri: m/e laskettu 259,1572, löydetty 259,1580.
Esimerkki 13 2,3,4,4ad75,6,7,7ao»—oktahydro-1H-bentso£4,5J furo/3,2-eJ isokino-lin-9-oli (VI, R1 = H, R2 = OH)
Seosta, jossa oli 1,19 g yhdistettä VI (R^ = H, R2 = OMe, esimerkki 12), 1 g kalium-tert.-butoksidia, 1 ml n-propyylimerkaptaania ja 20 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin öljyhauteella 130°C:ssa typpiatmosfäärissä kolme tuntia. Seos jäähdytettiin, lisättiin 1 ml etikkahappoa ja liuottimet poistettiin vakuumissa. Jäännös tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin 10-%:isella vesiliuoksella ja tuote uutettiin metyleenkloridiin. Kun uutteet kuivattiin ja jäännös kiteytettiin etanolin 90-%:isesta vesiliuoksesta, saatiin 0,71 g 9-hydrok-si-2,3,4,4aot, 5,6,7,7a«^-oktahydro-1 H-bentso/~4,5_7furoZ3,2-eJisokinolii-ni-3-karboksialdehydiä, sp. 208-218°.
Analyysi: C1gH19N03 laskettu: C 70,31 H 7,01 N 5,12 löydetty: C 70,07 H 7,06 N 5,03
Edellä saatua tuotetta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia seoksessa, jossa oli metanolia ja väkevää suolahappoa suhteessa 10:1. Kun liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin etanolin 90-%:isesta vesiliuoksesta, saatiin 2,3,4,4a0<-,5,6,7,7ao<r-oktahydro-1H-bentso/4,5_7furo£3,2-e7isokinolin-9-olin hydrokloridi, sp. >260°C.
32 6907 6
Analyysi: C^H2qC1N02 laskettu: C 63,94 H 7,15 N 4,97 löydetty: C 64,04 H 7,17 N 5,13 Esimerkki 14 3-etyyli-2,3,4,4a<*, 5,6,7,7aA-oktahydro-1 H-bentso^, 57furo-£λ, 3-^isokinolin-9-oli (VI, R1 = C2H5, R2 = OH) (a) Asetyylikloridia (1 ml) lisättiin sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 1,00 g 9-metoksi-2,3,4,4a<A, S^^^aoi-oktahydro-IH-bent-so^ ,57furo£3,2-e7isokinoliinia (esimerkki 12), 8 ml metyleeniklori-dia ja 10 ml natriumhydroksidin 15-%:ista vesiliuosta, ja lämpötila pidettiin koko ajan alle 15°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia, kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin kerran metyleenikloridillä. Kun yhdistetyt metyleenikloridikerrokset kuivattiin ja väkevöitiin, saatiin 1,17 g epäpuhdasta 3-asetyyli-9-metoksi-2,3,4,4acl·, 5,6,7,7a<*/-oktahydro-1H-bentso£5,57furo£3,2-e7isoki-noliinia. Kun tätä pelkistettiin kuumentamalla palautusjäähdyttäen kuusi tuntia litiumalumiinihydridin (0,4 g) kanssa tetrahydrofuraanissa ja tuote tislattiin 0,5 mikronin paineessa (haude 170°C), saatiin 0,97 g 3-etyyli-9-metoksi-2,3,4,4a<*,5,6,7,7adf-oktahydro-lH-bent-sol~4,5_7furo£3,2-§7isokinoliinia (VI, R-j = C2H5' R2 = · NMR-spekt- ri (220 MHz, CDCl3) : ? 2,8-3,0 (m, 1); 3,2-3,3 (m, 2); 5,5 (t, J~4 Hz, 1); 6,1 (s, 3); 7,0-8,6 (m, 15) ja 8,8 (t, J ^7 Hz, 3).
(b) Seosta, jossa oli 0,84 g yhdistettä VI (R^ = C2H,-, R2 = OMe, edellä), 1 g kalium-tert.-butoksidia, 1,3 ml n-propyylimerkaptaania ja 20 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin typpiatmosfäärissä öljy-hauteella 130°C:ssa viisi tuntia. Seos jäähdytettiin, lisättiin 1 ml etikkahappoa ja haihtuvat aineosat poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin laimeaa suolahappoa ja eetteriä ja vesipitoinen hapan faasi tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin 10-%:isella vesiliuoksella.
Kun uutettiin metyleenikloridilla, kuivattiin ja liuotin poistettiin, saatiin 0,82 g epäpuhdasta tuotetta, josta etanolin 90-%:isesta vesi-liuoksesta kiteytettäessä saatiin 0,49 g 3-etyyli-2,3,4,4atf-, 5,6,7, 7a*-oktahydro-1H-bentso£4,57furo/3,2-e7isokinolin-9-olia (VI, R^ = C2H5, R2 = OH), sp. 189-190°C.
Il 33 69076
Analyysi: c17h23N02 laskettu: C 74,69 H 8,48 N 5,12 löydetty: C 74,68 H 8,44 N 5,03 Esimerkki 15 3-allyyli-9-metoksi-2,3,4,4act, 5,6,7,7a<*-oktahydro-1H-bentso-/"4,5jfuroZ3,2-eJisokinoliini (VI, R1 = CH2CH=CH2, R., = OMe)
Seosta, jossa oli 1,31 g yhdistettä VI (R^ = H, R2 = OMe), 3 g natriumbikarbonaattia, 8 ml dimetyyliformamidia ja 2 ml allyylibromi-dia, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Lisättiin metanolia, seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin kahdesti kuumalla metanolil-la. Kun suodoksesta poistettiin liuotin, saatiin 2,62 g epäpuhdasta kvaternääristä bromidia. Tätä suolaa kuumennettiin kahdeksan tuntia 100°C:ssa tiiviisti suljetussa putkessa metanolin (15 ml) ja trimetyy-liamiinin (6,7 g) kanssa. Liuotin poistettiin ja jäännöstä sekoitettiin metyleenikloridin ja natriumhydroksidin 15-%:isen vesiliuoksen kanssa. Kun metyleenikloridiliuos kuivattiin, liuotin poistettiin ja tislattiin (haude 140-165°C, paine 0,05 mikronia), saatiin 1,09 g yhdistettä VI (R1 = CH2CH=CH2, R2 = OMe). NMR-spektri (220 MHz, CDC13): T 2,7-2,9 (m, 1); 3,1-3,2 (m, 2); 3,7-4,3 (m, 1); 4,5-4,9 (m, 2); 5,5 (t, J^5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3); 6,8 (d, hajoamista, 2) ja 7,0-9,9 (m, 13).
Esimerkki 16 3-allyyli-2,3,4,4ao·, 5,6,7,7ac*-oktahydro-1H-bentso^4,5_7furo-/3,2-e?isokinolin-9-oli (VI, R1 = CH2CH=CH2, R2 = OH)
Kun esimerkissä 15 saatu kvaternäärinen suola käsiteltiin kalium- tert. -butok s idillä ja n-propyylimerkaptaanilla dimetyyliformami-dissa esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, saatiin yhdiste VI (R^ = CH2CH=CH2, R2 = H), sp. 160-161°C.
Analyysi: ciqH23N02 laskettu: C 75,76 H 8,12 N 4,91 löydetty: C 75,73 H 8,00 N 4,69 34 6 9 0 7 6
Esimerkki 17 3- (3 '-metyyli-2 '-butenyyli) -9-metoksi-2,3,4,4a0(, 5,6,7,7a0(-ok-tahydro-lH-bentso/4,5/furo/!3,2-e</isokinoliini (VI, R.. = CH9CH=CMe9, R2 = OMe)
Kun noudatettiin esimerkin 15 menettelyä, mutta allyylibro-midi korvattiin l-bromi-2-buteenilla, saatiin yhdiste VI (R^ = CH2CH=CMe2, R2 = OMe). NMR-spektri (220 MHz, CDC13): £ 2,8 - 3,0 (m, 1); 3,2 - 3,3 (m, 2)j 4,7 (t, J ~ 7 Hz, hajoamista, 1); 5,5 (t, J /v 5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3); 7,0 (d, hajoamista, 2) ja 7,1 - 9,1 (m, 19) .
Esimerkki 18 3- (3 ' -metyyli-2 ' -butenyyli) -2,3,4,4a0(, 5,6,7,7aOf-oktahydro-lH-bentso/4,5/furo/3,2-e/isokinolin-9-oli (VI, R^ = CH2CH=CMe2, R2 = OH)
Kun noudatettiin esimerkin 16 menettelyä, mutta käytettiin esimerkissä 17 saatua kvaternääristä ammoniumsuolaa, saatiin yhdiste VI (Rj^ = CH2CH=CMe2, R2 = H) , sp. 143-144°C.
Analyys i: C20H27NO2 laskettu: C 76,64 H 8,68 N 4,47 löydetty: C 76,62 H 8,48 N 4,28
Esimerkki 19 3- (3 ' -metyylibutyyli) -2,3,4,4aoc, 5,6,7,7aOC-oktahydro-lH-bentso-/4,5/furo/3,2-e/isokinolin-9-oli (VI, = CH2CH2CHMe2, R2 = OH)
Kun yhdiste VI (R^ = CH2CH=CMe2, R2 = OH, esimerkki 18) hydrat-tiin katalyyttisesti (tetrahydrofuraani, ennalta pelkistetty plati-naoksidi), saatiin yhdiste VI (κχ = CH2CH2CHMe2, R2 = OH), sp. 188-189°C.
Analyysi: C20H29NO2 laskettu: C 76,15 H 9,27 N 4,44 löydetty: C 76,08 H 8,97 N 4,35
Esimerkki 20 9-metoksi-2,3,4,4a0t, 5,6,7,7aoc-oktahydro-lH-bentso/4,57furo-/3,2-e/isokinoliini-3-asetonitriili (VI, R1 = CH2CN, R2 = OMe)
Seosta, jossa oli 1,32 g yhdistettä VI (R^ = H, R2 = OMe), 8 ml dimetyyliformamidia, 2,4 g kaliumkarbonaattia ja 2 ml kloori- 35 69076 asetonitriiliä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin tolueeniin. Kun liuos suodatettiin, liuotin poistettiin suodoksesta ja kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 1,03 g yhdistettä VI (R^ = C^CN, R2 = OMe) , sp. 135-136°C.
Analyysi: ci8H22N2°2 laskettu: C 72,46 H 7,43 N 9,39 löydetty: C 72,26 H 7,35 N 9,20
Seuraavat yhdisteet valmistettiin 9-metoksi-2,3,4,4a<*,5,6-7,7aOC“Oktahydro-lH-bentso/4,5/furo/3,2-e7isokinoliinista (VI, R^ =
Yi, = 0Me) esimerkin 14 mukaisella menetelmällä.
h R2
Esim- Rjl R2 sP* (°c) Analyyttiset tiedot η:θ 21 -(CH-)yMe -OMe öljy NMR-spektri (220 HHz, CDCI3): X 2,7 - 2,9 (m, 1); 3,0 - 3,2 (m, 2); 5,5 (t, J ~ 5,5 Hz, 1)? 6.1 (s, 3); 6,9 - 8,9 (m, 17) ; 9,0 (t, J = 7 Hz, 3) .
22 -(CH2)2Me -OH 146-148° Analyysi: C18H25NO2, las kettu: C 75,22, H 8,77, N, 4,87, löydetty: C 75,29, H 8,67, N 4,80 23 -(CH2)3Me -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3) : % 2,8 - 3,0 (m, 1) ·, 3.1 - 3,3 (m, 2) i 5,5 (t, J »5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3) f 7,1 - 8,9 (m, 19) ja 9,0 (t, J = 7 Hz, 3).
36 6 9 0 7 6
Esim. r r gp. (°C) Analyyttiset tiedot ^ ”(CH_) Me -OH 145-146° Analyysi: C19H27NO2, las- 2 3 kettJ: C 75771, H 9,03, N 4,65, löydetty: C 76,01, H 8,93, N 4,61
O C
”(CH2> 4Me -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3): t 2,8-3,0 (m, 1) ; 3,1 p 3,3 (m, 2) * 5.5 (t, J * 5,5 Hz, 1); 6.1 (s, 3); 7,0 - 8,9 (m, 21) ja 9,0 (t, J = 7 Hz, 3) ^ “(C^J^Me -OH 220° (ha j.) Massaspektri (vapaa emäs): (HCl-suola) m/e laskettu: 315,2197, löydetty 315,2189 27 ~(CH2)5Me -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3): t 2,7-2,9 (m, 1); 3,1 - 3,3 (m, 2); 5.5 (t, J Ä 5,5 Hz, 1) ; 6.1 (s, 3) ; 7,0-8,8 (m, 23) ja 9,0 (t, haj.) 28 -(CHjJ^Me -OH 218° Analyysi (HCl-suola) (HCl-suola) C21H32CINO2» laskettu: C 68,93, H 8,81, N 3,83, löydetty: C 69,06, H 8,49, N 3,85 29 -(CH2)?Me -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3): X 2,8 - 3,0 (m, 1) ; 3.2 - 3,3 (m, 2); 5,5 (t, J s 5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3) ; 7,0 - 8,8 (m, 27) ja 9,1 (t, haj. 3) 30 -(CH2)_Me -OH 188-190° Massaspektri (vapaa emäs); (hydrokloridi) m/e laskettu: 357,2666, löydetty: 357,2653.
31 -CH2CHMe2 -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3) : *1 2,8 - 3,0 (m, 1) ; 3.2 - 3,3 (m, 2); 5,5 (t, J S 5,5 Hz, 1); 6,1 (s, 3); 7,1 - 8,8 (m, 16) ja 9,1 (d, J = 8 Hz, 6) 32 -CHjCHMe- -OH 170-171° Analyysi: C19H27NO2 las kettu: C 75,71, H 9,03, N 4,65, löydetty: C 75,68, H 8,90, N 4,62 3; 69076
Esim. R2 Sp. (°C) Analyyttiset tiedot n:o 33 -CH--( \ -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3) : t 2,8 - 3,0 (m, 1) ; 3,2 - 3.3 (m, 2); 5,6 (t, J ft! 5,5
Hz, 1) ·, 6,1 (s, 3) ; 7,0 - 9.5 (m, 26) 34 -CH9-/~'S -OH 141-142° Analyysi C22H31N02 laskettu: W C 77,38, H 9,15 N 4,10, löydetty: C 77,12, H 8,87, N 3,95 35 - (CH-) 2-^Vme -OMe 260° NMR-spektri (vapaa emäs, 220 (HCl-suola) MHz, CDCI3): 1 2,8 - 3,0 (m, 5); 3,2 - 3,3 (m, 2); 5.6 (t, J 2; 5 Hz, 1); 6,2 (s, 3) ; 7,0 - 7,5 (m, 8) ; 7.7 (s, 3) ja 7,8 - 9,0 (m, 9) 36 - (CH-) .p-^öV Me “OH 136-140° Massaspektri, laskettu m/e W 363,2197 -, löydetty m/e 363,2208 37 -(CH-OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3): i 2,6 (m, 1); 3,0 (d/d, J = 6/3 Hz, 1); 3,2-3,2 (m, 2) i 3,7 (m, 1) ; 3,8 (d, J = 3 Hz, 1); 5,5 (t, J a 5 Hz, 1) ; 6,1 (s, 3) ; 6,3 (s, 2) ja 7,1 - 9,0 (13) 38 -CH--0 -OH 135-137° Analyysi: C20H23NO3 laskettu: C 73,82, H 7,23 N 4,30, löydetty: C 73,75, H 7,18, N 4,33 39 -CH.-i^J -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3) : f 2,8 - 3,0 (m, 1) ; 3,2 - 3.3 (m, 2) ; 5,5 (t, J ~ 5.5 Hz, 1); 5,8 - 6,3 (m + s, 6); 7,0 - 7,5 (m, 6) ja 7,9 - 9,0 (m, 13) 40 -CH90 -OH 138-145° Analyysi: C20H27NO3 laskettu: Δ C 72,92, H 8,26, N 4,25, löy
detty: C 72,87, H 8,14 N
4,40 41 -CH9V -OMe öljy NMR-spektri (220 MHz, CDCI3) : 1 ΐ 2,7 - 2,9 (m, 1) j 3,0 - 3,2 (m, 3); 3,3 - 3,4 (m, 2); 5.6 (t, J a 5,5 Hz, 1); 6,2 (2 s, 5); 7,1-9,0 (m, 13) 42 -CH9 -OH 126-128° Massaspektri: m/e laskettu: 341,1448, löydetty 341,1443.
38 69076
Esimerkki 43 3-syklopropyylimetyyli-2,3,4,4a<*, 5,6,7,7acfc-oktahydro-lH~bentso-[A, 57furo£3,2-e7isokinoliini (R1 = CK2 —/ R2, R3 = H)
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä, mutta N-metyyli-3-bentsofuraanietyyliamiinin tilalla käytettiin N-syklopropyylimetyyliamiinia. HCl-suolan sp. 225-228°C. Analyysi: CigH2(-ClNO laskettu: C 71,34 H 8,19 N 4,38 löydetty: C 71,19 H 8,41 N 4,18 Esimerkki 44 9-metoksi-2,3,4,4ac*·, 5,6,7,7a^oktahydro- 1H-bentso/~4,5j7f uro-£3, 2-e7isokinoliini-3-butyronitriili R' = d^CF^CH-^CN, R2 = OMe, R3 = H)
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 20 mukaisella menetelmällä, mutta klooriasetonitriilin tilalla käytettiin 4-bromi-butyronitriiliä.
220 MHz NMR-spektri (CDC13); X 2,9 (m, 1), 3,2 (m, 2); 5,5 (t, 1); 6,3 (0,3); 7,2-7,7 (m, 8) ja 8,2-8,9 (m, 11).
Esimerkki 45 3-syklopropyylimetyyli-9-metoksi-7-metyyli-2,3,4,4aot-, 5,6,7,7act-oktahydro-1H-bentso£~4/57furo£3,2-e7isokinoliini (R^ = CH2—<3 , R2 = OMe, R3 = Me)
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 4 mukaisella menetelmällä, mutta pyronikarboksyylihapon tilalla käytettiin sorbii-nihappoa, prekursori on täten kaavan (A) mukainen yhdiste CH0 -<l rsV ΓΎ oio ^ T \ OMe Me OMe Me (A) (B) li 39 69076 joka intramolekulaarisessa Diels-Alder-reaktiossa 260°C:ssa muodostaa kaavan (B) mukaisen yhdisteen, minkä jälkeen yhdiste (B) hydro-genoitiin ja pelkistettiin esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
220 MHz NMR (CDC13);T2,9 (d/d, J = 7,5/2 Hz; 1) 3,2-3,3 (m, 2); 5,5 (d, J = 3,5 Hz, hajaantunut edelleen; 1); 6,1 (s, 3); 7,0 (m2); 7,3-9,2 (m, 15); 8,9/d, J - 7 Hz, 3), 9,4 (m, 2) ja 9,8 (m, 2). Mukana oli myös pieni määrä toista isomeeriä (15 %).
Selostus tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä, kun substi-tuentteja muunnellaan f1 Γ N Ί 000 R2 R3
Ryhmän R1 vaihtaminen (a) R.j = C^__^-alkyyli, -CH2“Rg (Rg = C3_6-sykloalkyyli, tetra-hydrofuryyli) , ”C2H4“(^—R7 ^7 = Ci_3~alkyyli): valmistetaan lähtemällä vastaavasta amiinista II, joka puolestaan valmistetaan amiinista II (R^ = H) asyloimalla ja sen jälkeen pelkistämällä, kuten esimerkissä 4b on esitetty, tai suoraan tosylaatista I ja amiinista R^NH2, kuten esimerkissä 1b on esitetty. Vaihtoehtoisesti nämä ryhmät voidaan liittää yhdisteeseen VI (R^ = H, R2 = H tai alkoksi) asyloimalla ja sen jälkeen pelkistämällä tai suoraan alkyloimalla.
Näin korvaamalla esimerkissä 2b metyyliamiini n-propyyliamii-nilla saadaan 7-metoksi-N-n-propyyli-3-bentsofuraanietyyliamiini, joka esimerkkien 2c, 2d ja 3 menetelmiä noudattamalla muunnetaan 3-n-propyyli-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso£4,5_7furo/3,2-eJ-isokinolin-9-oliksi (R1 = n-propyyli, R2 = OH, R3 = H).
Kun esimerkissä 4b syklopropaanikarbonyylikloridi korvataan p-metyylifenyyliasetyylikloridillä, saadaan N-metyylifenyyli-7-metoksi-3-bentsofuraanietyyliamiini, joka esimerkkien 2c, 2d ja 3 menetelmiä
__ TTT
40 69076 noudattamalla muunnetaan 3-p-metyylifenetyyli-2,3,4,48,5,6,7,7a-okta-hydro-1H-bentso^,57furoZ3,2-e7isokinolin-9~oli (R1 = Me-^5^-CH2CH2-, R2 = OH, R3 = H).
Kun 9-metoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso^,5Jf uro- 2-e7isokinoliini (VI, R^ = H, R2 = OMe) käsitellään tetrahydro-furoyylikloridilla emäksen, kuten natriumhydroksidin vesiliuoksen läsnäollessa, saadaan 9-metoksi-3-tetrahydrofuroyyli-2,3,4,4a,5,6,7-7a-oktahydro~1H-bentso^4, !jj7furo£3, 2-s7isokinoliini, josta litiumalu-miinihydridillä pelkistämällä saadaan 9-metoksi-3-tetrahydrofuryyli-metyyli-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso£4,57furo,£3,2-e7isokino- liini (R^ = CH^ J , R2 = OMe, R^ = H) . Vastaavasti valmistetaan 3-p-kloorifenetyyli-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso£3,57furo-/3,2-e7isokinolin-9-oli käyttämällä p-kloorifenyyliasetyylikloridia.
Kun 9-etoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso/~4,57furo-/1,2-e7isokinoliini käsitellään sykloheksyylimetyylibormidilla emäksen läsnäollessa, jollaiseksi sopii esimerkiksi kaliumkarbonaatti liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, saadaan 3-sykloheksyyli-metyyli-9-etoksi--2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktakhydro-1H-bentso^"4, f>7furo- 12-e7isokinoliini (R^ = CH2~^3 / ^2 = ®Et, R3 = H) ♦ (b) R.| = H: poistetaan metyyliryhmä vastaavasta 3-metyyliyhdis-teestä (R^ = Me) millä tahansa tavanomaisella menetelmällä, kuten käsittelemällä syaanibromidilla tai fenyyliklooriformiaatilla tai hyd-raamalla katalyyttisesti edellä esimerkissä 1a kuvatulla tavalla valmistettu 3-bentsyylijohdannainen (R^ = CH2Ph).
Niinpä, kun 9-metoksi-3-metyyli-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso/4,57furo/3,2-e7isokinoliinia (esimerkki 2 d) kuumennetaan palautus jäähdyttäen syaanibromidin kanssa metyleenikloridissä ja epäpuhdas tuote kuumennetaan sen jälkeen kaliumhydroksidin kanssa etyleeni-glykolissa 170°C:seen, saadaan 9-metoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentsoi3,57furoZ3,2-e7isokinoliini (R^ = H, R2 = OMe, R3 = H).
Kun 3-bentsyyli-9-etoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso-/?,S7furoZ5»2-e7isokinoliinia sekoitetaan etikkahappo- tai etanoli-liuoksessa, mahdollisesti suolahapon läsnäollsessa, katalyytin, kuten palladium/hiilen kanssa vetyatmosfäärissä, saadaan jatkokäsittelyn jälkeen 9-etoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso£4,5Jfuro-,2-e7isokinoliinia (R^ = H, R2 = OEt, R3 = H)♦ 41 69076 /¾ (c) Rg = CH=CC^ , 2-tienyyli, 2-furyyli.
R9 Nämä ryhmät liitetään molekyylinsisäisen Diels-Alder-reaktion jälkeen, sillä ne häiritsevät tätä reaktiota. Sekundääriset amiinit VI (R^ = /R8 H) alkyloidaan yhdisteellä X-CH9CH=C<^ (X=C1, Br tai I) ja mikä R9 tahansa kvaternäärinen suola voidaan muuntaa tertiääriseksi amiiniksi kuumentamalla trimetyyliamiinin kanssa metanolissa. 2-tienyyli tai 2-furyyli liitetään asyloimalla sekundäärinen amiini VI (R^ = H) ensin yhdisteellä COCl (Y = O tai S) ja sen jälkeen pelkistämällä li- tiumalumiinihydridillä.
Niinpä, kun 9-metoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso-/¾,S7furo^3,2-e7isokinoliini käsitellään ensin tienyyli- tai furyyli-karbonyylikloridilla ja sen jälkeen pelkistetään litiumalumiinihydri-dillä, saadaan 3-(2-tienyylimetyyli- tai 2-furyylimetyyli-9-metoksi-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentsoZ3 , 5_7furo/3,2-e7isokinoliini (VI, R1 = CH2 tai CH2 , R2 = OMe) .
(d) Yhdisteet, joissa R. = (CH_) CN, jossa n = 1, 2 tai 3, val- l 2. n mistetaan alkyloimalla yhdiste VI (R1 = H) yhdisteellä X(CH2>nCN, jossa X = Cl, Br tai I niin, että saadaan esim. 3-/3-syanoetyyli-9-metoksi-2,3,4,4a,5, 6,7,7a-oktahydro-1H-bentso,£4,3_7furo/f3,2-ejisokino-liini (VI, R1 = CH2CH2CN, R2 = OMe).
(2) Ryhmän R2 vaihtaminen
Ryhmän R2 = H, OH tai OMe liittäminen on esitetty esimerkeissä lähtemällä vastaavasta bentsofuraanista, jossa R2 voi olla OEt (so. C2-alkoksi). Vaihtoehtoisesti fenolit VI (R2 = OH) voidaan alkyloida, esimerkiksi etyylijodidilla tai natriumhydridillä ja C2_^2~asyylioksi liitetään asyloimalla fenolit VI (R2 = OH) standardimenetelmillä.
Niinpä, kun metyyli-3-etoksisalisylaattia käytetään metyyli-o-vanillaatin tilalla esimerkissä 2a, saadaan 7-etoksi-3-bentsofuraani-etanoli. Kun jatkokäsitellään esimerkkien 2b, 2c ja 2d mukaisesti, saadaan 9-etoksi-3-metyyli-2,3,4,4a,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso^"4,5J-furo/3,2-e7isokinoliini (R1 = Me, R2 = OEt, R3 = H).
42 69076
Kun 3-syklopropyylimetyyli-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-1H-bentso/4,S7furo^3,2-e7isokinolin-9-oli (esimerkki 5) käsitellään pro-pionyylikloridilla dimetyyliformamidissa emäksen, kuten trietyyli-amiinin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa, saadaan 3-syklopropyyli-metyyli-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahydro- 1 H-bentso^~4,57furo/3,2-e7isokino-lin-9-olin propionaattiesteri (R1 = CH2-<^J , R2 = OCOCCH2CH2CH3, R3 = H).
Claims (4)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien kaavan VI mukaisten oktahydro-lH-bentsoZ‘4,57furo/3,2-e7isokinoliini johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi , I1 -A Oi J J R2 R3 jossa kaavassa on -H, Q-alkyyli, -CH2-Rg, ~C2H4~(p)~R7 tai ~(CH2)nCN, jossa n = 1-3, R2 on -H, -OH, C1_2~alkoksi tai alkaanihapon C2-12-asyylioksi- ryhmä, Rg on -H tai _3-alkyyli, Rg on fenyyli, -0Η=0^ , Cg_g- R9 sykloalkyyli, 2-tienyyli, 2-furyyli tai 2-tetrahydrofuryyli, R-y on C.j _g-alkyyli, ja Rg ja R^ ovat toinen toisestaan riippumatta -H tai -CHg, tunnettu siitä, että (a) c*--pyronikarboksiamidiyhdistettä, jonka kaava on ί1 a^r-CH-CH-NC-Y V2 2 II / 0 (III) I ^ R2 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, paitsi että R2 ei voi olla-OH eikä -OCOCH3 ja R1 ei voi olla-CH2CN eikä Rgtlla voi olla „ 69076 44 kohdassa (c) määriteltyjä merkityksiä, Y on O. 'Λ ) ' tal -( / »Λ ja Rg on C3_6-sykloalkyyli tai fenyyli, pidetään välillä 15C-500°C olevassa lämpötilassa niin kauan, että molekyylinsisäinen Diels-Alder-reaktio tapahtuu oleellisessa määrin ilman lähtöaineen tai lopputuotteen merkittävää lämpöhajoamista, ja tällöin saadaan välituotteeksi kaavan IV mukainen sykloheksadieenilaktaamiyhdiste, ?1 I O i (IV) R2 R3 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, paitsi että R2 ei voi olla -OH eikä-OCOCH3 ja R^ ei voi olla-CH2CN eikä Rgilla voi olla kohdassa (c) mainittuja merkityksiä, (b) hydrataan katalyyttisesti kohdasta (a) saatu yhdiste IV nestefaasissa 20-100°C:n lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste: A0 R2 «3 (c) pelkistetään kohdasta (b) saatu yhdiste V Inertissä liuot- timessa nestefaasissa antamalla sen reagoida kompleksihydriinin kans sa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste: 45 6 9 0 7 6 I1 <vi) R2 R3 ja haluttaessa liittää kaavan VI mukaiseen yhdisteeseen, jossa R1 O ' on -H, ryhmä -Ct^-Rg , jossa R^ on -CH=Cr^ 8 , 2-tienyyli, 2-furyy- Xr9 li, 2-tetrahydrofuryyli tai -CH^CN, mainitun kaavan VI mukaisen yhdisteen, jossa R1 on -H, annetaan reagoida kaavan X-CH0-R ' mukaisen 1 ___p b yhdisteen kanssa, jossa R ' on ryhmä -CH=C—8 , jossa R0 ja R_ b \p ö y R9 merkitsevät samaa kuin edellä, tai kaavan X-CH2CN mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on halogenidi, tai kaavan ^ / C0C1 tai \q/^~C0C1 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin Y on 0 tai S, minkä jälkeen näin muodostunut yhdiste pelkistetään metallikompleksihydridillä, ja haluttaessa valmistaa kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on -OH, mainitulle kaavan VI mukaiselle yhdisteelle, jossa R2 on C^_2~ alkoksi, suoritetaan dealkylointi pyridiinihydrokloridilla tai alka-limetallitiolaatilla, ja haluttaessa valmistaa kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on alkaanihapon C2_^2~asyylioksiryhmä, mainitulle kaavan VI mukaiselle yhdisteelle, jossa R2on-0H, suoritetaan asylointi käsittelemällä sitä C2_^2-alkaanihappokloridilla tai -an-hydridillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiivinen «i-pyronikarboksamidi liuotetaan inerttiin liuottimeen ja liuos pidetään nestefaasissa 150-300°C:n lämpötilassa. 69076 46
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos sisältää vapaaradikaalipolymeroinnin inhibiittoria.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiivinen oUpyronikarboksamidi pidetään höyryfaasissa 300-500°C:n lämpötilassa. li 69076 47
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94803878A | 1978-10-02 | 1978-10-02 | |
| US94803878 | 1978-10-02 | ||
| US06/054,447 US4243668A (en) | 1979-07-09 | 1979-07-09 | Octahydro-1H-benzo[4,5]furo[3,2-e]-isoquinoline analgesic and narcotic antagonistic compounds |
| US5444779 | 1979-07-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793039A7 FI793039A7 (fi) | 1980-04-03 |
| FI69076B FI69076B (fi) | 1985-08-30 |
| FI69076C true FI69076C (fi) | 1985-12-10 |
Family
ID=26733043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793039A FI69076C (fi) | 1978-10-02 | 1979-10-01 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara oktahydro-1h-benso(4,5)furo(3,2-e)isokinolinderivat samt av farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av dessa |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4260761A (fi) |
| EP (1) | EP0009780B1 (fi) |
| AR (1) | AR227009A1 (fi) |
| AT (1) | ATE722T1 (fi) |
| AU (1) | AU526150B2 (fi) |
| CA (2) | CA1150263A (fi) |
| DE (1) | DE2962208D1 (fi) |
| DK (1) | DK337879A (fi) |
| ES (1) | ES484664A1 (fi) |
| FI (1) | FI69076C (fi) |
| GR (1) | GR73596B (fi) |
| HU (1) | HU180224B (fi) |
| IE (1) | IE48556B1 (fi) |
| IL (3) | IL69127A (fi) |
| NO (1) | NO151705C (fi) |
| NZ (1) | NZ191715A (fi) |
| PH (1) | PH14636A (fi) |
| PT (1) | PT70262A (fi) |
| SU (1) | SU1060114A3 (fi) |
| YU (1) | YU239679A (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4477456A (en) * | 1981-07-02 | 1984-10-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Octahydro-4A,7-ethano- and -etheno-benzofuro[3,2-e]isoquinoline derivatives having analgesic, narcotic antagonist and anorexigenic properties |
| RU2475489C1 (ru) * | 2011-10-07 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" | Способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3979394A (en) * | 1970-12-11 | 1976-09-07 | Agfa-Gevaert N.V. | Duplo quinoline compounds |
| GB1379387A (en) * | 1970-12-11 | 1975-01-02 | Agfa Gevaert | Photoconductive recording materials |
| GB1400993A (en) * | 1971-11-10 | 1975-07-16 | Agfa Gevaert | Electrophotographic material |
| BE795696A (nl) * | 1972-02-28 | 1973-08-21 | Agfa Gevaert Nv | Voor warmte gevoelige materialen |
-
1979
- 1979-08-13 DK DK337879A patent/DK337879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-09-26 CA CA000336450A patent/CA1150263A/en not_active Expired
- 1979-09-28 AU AU51304/79A patent/AU526150B2/en not_active Ceased
- 1979-09-28 AT AT79103691T patent/ATE722T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-28 IL IL69127A patent/IL69127A/xx unknown
- 1979-09-28 DE DE7979103691T patent/DE2962208D1/de not_active Expired
- 1979-09-28 IL IL58356A patent/IL58356A/xx unknown
- 1979-09-28 AR AR278267A patent/AR227009A1/es active
- 1979-09-28 EP EP79103691A patent/EP0009780B1/en not_active Expired
- 1979-10-01 PT PT70262A patent/PT70262A/pt unknown
- 1979-10-01 HU HU79DU317A patent/HU180224B/hu unknown
- 1979-10-01 NO NO793147A patent/NO151705C/no unknown
- 1979-10-01 IE IE1858/79A patent/IE48556B1/en unknown
- 1979-10-01 SU SU792824002A patent/SU1060114A3/ru active
- 1979-10-01 FI FI793039A patent/FI69076C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-01 GR GR60154A patent/GR73596B/el unknown
- 1979-10-01 PH PH23087A patent/PH14636A/en unknown
- 1979-10-01 NZ NZ191715A patent/NZ191715A/en unknown
- 1979-10-02 YU YU02396/79A patent/YU239679A/xx unknown
- 1979-10-02 ES ES484664A patent/ES484664A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-05-19 US US06/151,241 patent/US4260761A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-12-23 CA CA000418560A patent/CA1157861A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-06-30 IL IL8369127A patent/IL69127A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO151705C (no) | 1985-06-05 |
| IE48556B1 (en) | 1985-03-06 |
| US4260761A (en) | 1981-04-07 |
| PH14636A (en) | 1981-10-12 |
| PT70262A (en) | 1979-11-01 |
| FI69076B (fi) | 1985-08-30 |
| EP0009780A2 (en) | 1980-04-16 |
| NZ191715A (en) | 1984-05-31 |
| NO151705B (no) | 1985-02-11 |
| ATE722T1 (de) | 1982-03-15 |
| CA1157861A (en) | 1983-11-29 |
| HU180224B (en) | 1983-02-28 |
| FI793039A7 (fi) | 1980-04-03 |
| YU239679A (en) | 1983-04-30 |
| IE791858L (en) | 1980-04-02 |
| GR73596B (fi) | 1984-03-26 |
| IL69127A (en) | 1984-05-31 |
| IL58356A (en) | 1984-05-31 |
| EP0009780B1 (en) | 1982-02-24 |
| AR227009A1 (es) | 1982-09-15 |
| NO793147L (no) | 1980-04-08 |
| AU526150B2 (en) | 1982-12-16 |
| IL58356A0 (en) | 1979-12-30 |
| DK337879A (da) | 1980-04-03 |
| ES484664A1 (es) | 1980-09-01 |
| DE2962208D1 (en) | 1982-03-25 |
| CA1150263A (en) | 1983-07-19 |
| SU1060114A3 (ru) | 1983-12-07 |
| IL69127A0 (en) | 1983-10-31 |
| EP0009780A3 (en) | 1980-06-25 |
| AU5130479A (en) | 1980-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67374C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinfoereningar | |
| Harayama et al. | Synthesis of trisphaeridine and norchelerythrine through palladium-catalyzed aryl–aryl coupling reactions | |
| KR100195656B1 (ko) | 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체 | |
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| WO2000042045A2 (en) | Functionalized heterocycles as chemokine receptor modulators | |
| JPH0819065B2 (ja) | ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体 | |
| US4309545A (en) | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof | |
| AU2019247842A1 (en) | Opioid receptor modulators and products and methods related thereto | |
| US4243668A (en) | Octahydro-1H-benzo[4,5]furo[3,2-e]-isoquinoline analgesic and narcotic antagonistic compounds | |
| Zubkov et al. | An efficient approach to isoindolo [2, 1-b][2] benzazepines via intramolecular [4+ 2] cycloaddition of maleic anhydride to 4-α-furyl-4-N-benzylaminobut-1-enes | |
| FI69076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara oktahydro-1h-benso(4,5)furo(3,2-e)isokinolinderivat samt av farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av dessa | |
| ITMI951900A1 (it) | Derivati idroisochinolinici sostituiti | |
| CS249126B2 (en) | Method of substituted hexahydropyrrolo-(1,2-a)quinolines,hexahydro-1h-pyrido(1,2-a)quinolines and octahydrophenanthrenes production | |
| CA2283404A1 (en) | Cycloalka¬b|pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same | |
| US4351833A (en) | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics | |
| US6472408B1 (en) | Dimeric compounds | |
| Cheng et al. | Synthesis and Opioid Activity of 7-Oxygenated 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-octahydro-1H-benzofuro [3, 2-e] isoquinolinols | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| US4778892A (en) | Certain 3-selena-7-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents | |
| KR20010072262A (ko) | 삼환식 카르복스아미드 | |
| Mazzocchi et al. | Synthesis and analgetic activity of 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-1, 6-methano-3-benzazocines | |
| WO2001014385A1 (en) | Dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparation thereof and agents | |
| US4910311A (en) | 3-7-diheterabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents | |
| Dunn et al. | Dibenztroponeacetic and-propionic acids. Potent new antiinflammatory agents | |
| US4980468A (en) | Polyheterobicyclotridecane compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY |