KR100195656B1 - 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체 - Google Patents

치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100195656B1
KR100195656B1 KR1019910701735A KR910701735A KR100195656B1 KR 100195656 B1 KR100195656 B1 KR 100195656B1 KR 1019910701735 A KR1019910701735 A KR 1019910701735A KR 910701735 A KR910701735 A KR 910701735A KR 100195656 B1 KR100195656 B1 KR 100195656B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydro
methoxy
mmol
compound
solution
Prior art date
Application number
KR1019910701735A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920701134A (ko
Inventor
린 치우-홍
알.하드스마 수잔느
에프.피어시 몬트포드
글렌로 메로 아더
에이치.달링톤 윌리암
Original Assignee
로버트 에이.아미테이지
파마시아 앤드 업죤 컴패니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로버트 에이.아미테이지, 파마시아 앤드 업죤 컴패니 filed Critical 로버트 에이.아미테이지
Publication of KR920701134A publication Critical patent/KR920701134A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100195656B1 publication Critical patent/KR100195656B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/48—N-alkylated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/04—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체
본 발명은 하기 일반식(I)의 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다 :
상기식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5및 p는 상기 정의한 바와 같다.
상기 화합물은 중추신경계 질환, 고혈압증, 당뇨병, 성기능부전을 치료하고 식욕을 조절하는데 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체
[발명의 분야]
본 발명은 신규한 1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸 아민, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물의 약학제제 및 약학제제의 제조시 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
[발명의 배경]
정신의학적 질병은 특히 세로토닌(5-HT)과 도파민(DA)을 포함하는 모노아민자극성 신경계의 기능장애에 기인하는 것으로 생각된다.
불안증은 5-HT 시스템의 증가된 활성과 관련이 있다. 5-HT가 고갈된 동물에서는, 벤조디아제핀 불안완화제가 불안증 치료 분석 시험에서 활성이 없다(5-HT가 존재하는 경우 상기 약제는 효과가 있다) 세로토닌 뉴론은 작용물질에 의해 활성화될 때 5-HT 세포의 흥분속도를 억제시키는 자가수용체를 갖는다. 이러한 수용체는 5-HT1A유형의 것이다. 5-HT1A작용물질은 불안완화제이다. 부스피론은 불안완화제로서 시판되는 5-HT1A작용물질이다. 제피론은 임상적으로 입증된 불안증 치료 활성을 갖는 또다른 5-HT1A작용물질이다.
우울증은 감소된 5-HT 방출과 관련된 것으로 생각되는 정신의학적 상태이다. 다수의 우울증 치료제는 신경 말단으로의 재흡수를 통한 활성의 종료를 막음으로써 5-HT의 효력을 더해준다. 5-HT1A작용물질은 시냅스후적으로 활성화될 수 있고; 따라서 이들은 또한 우울증치료제도 될 수 있다. 제피론은 이미 몇몇 환자에 있어서 몇몇 우울증 종료에 개선 효과를 갖는 것으로 입증되었다.
세로토닌은 또한 식사와 성적 반응의 조절 및 심혈관 조절에 영향을 끼친다. 따라서, 5-HT1A작용물질은 과식 및 성기능장애를 치료하는데 유용할 수도 있다. 이러한 화합물들은 동물에 있어서 식사 및 성적 반응을 변화시키는 것으로 밝혀졌다. 이들은 또한 강박감/강박관념적 질환, 알콜 남용 및 광폭한 행동을 치료하는데 유용할 수도 있다. 5-HT1A작용물질은 또한 교감 신경 방출을 억제시키고 따라서 혈압을 강하시키는 것으로 알려져 있다. 따라서 이들은 고혈압의 치료, (심혈관 후부하(afterload)를 감소시킴으로써) 울혈성 심부전중의 치료 및 (심장을 향하는 교감신경을 제거하므로서) 심장마비를 치료하는데 유용할 수도 있다.
정신분열증은 DA 시스템의 활동항진 상태에 기인하는 것으로 생각된다. 따라서, 현재 이용할 수 있는 정신병 치료제는 DA 길항물질이다. 도파민 자가수용체는 DA 뉴론 흥분 속도, DA합성 및 방출을 억제한다. 따라서 DA 자가수용체 작용 물질 또한 정신병 치료제로 기대될 수 있다. DA 작용물질은 또한 DA 뉴론의 변성에 의해 야기되는 질병인 파킨슨증의 치료에 유용하고 또한 DA 작용물질이 프로락틴 방출을 억제하므로 프로락틴 과잉혈증의 치료에도 유용하다.
도파민 자가수용체 길항물질은 자가수용체를 조절하여 DA 뉴론을 방출시킴으로써 DA의 방출을 증가시키는 약물의 신규그룹이다. 따라서 이들 약물은 암페타민 및 기타 직접적으로 DA를 방출하는 유사한 자극제를 사용하여 치료할 수 있는 질환에 유용할 것으로 기대할 수 있다. 그러나, DA 자가수용체 작용물질은, DA를 직접적으로 방출시키기 보다는 단순히 자가수용체를 억제하여 세포를 방출시킴으로써, 통상적인 DA 활성과 관련된 방출을 증가시키기 때문에, 훨씬 순한 자극제일 것이다. 따라서, DA 자가수용체 길항물질은 과식, 부주의 질환의 치료, 치매성 성인환자에 있어서 정신의학적, 인식적 및 동적 지체의 치료 및 우주여행으로 인한 구역질 및 현기증의 치료에 유용할 것으로 기대할 수 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT1A및 DA 수용체에서 다양한 효과를 가지며 상기 활성과 관련된 다양한 용도를 제공한다.
5-HT1A작용물질은 또한 임상적으로 입증된 불안완화 성질을 갖는다. 부스피론 약물은 불안완화 활성을 갖는, 유일하게 현재 시판되는 5-HT1A작용물질이다. 상기 화합물은 5-HT1A수용체를 자극하는 투여용량으로 도파민 수용체에 길항작용을 한다. 유사한 약물인 제피론도 또한 도파민 길항성질을 갖는다. 그러나, 이러한 도파민 길항성질은 도파민 길항물질의 장기 치료로 인해 지발성 운동이상증이 야기될 수 있으므로 상기 화합물의 임상적 유용성을 감소시킨다.
신규한 CNS 활성 화합물에 대한 연구는 중추 도파민 수용체에 유해한 영향없이 선택적인 5-HT1A수용체 작용물질 효과를 갖는 화합물의 발견에 중점을 둔다.
중추 도파민 전달에 작용하는 약물은 파킨슨증, 정신 분열증, 및 조울증과 같은 다양한 중추 신경계 질환을 치료하는데 임상적으로 효과가 있다. 예를들면, 파킨슨증에서는, 시냅스후 도파민 수용체 자극을 증가시킴으로써 흑질신선조체 기능감퇴를 회복시킬수 있다. 정신분열증에서는, 시냅스후 도파민 수용체 자극을 감소시킴으로써 상기 질환을 정상화시킬수 있다. 종래의 정신병 치료제는 시냅스후 도파민 수용체를 직접 차단한다. 적합한 신경전달, 운반기작 및 전달자 합성의 유지에 필수적인 뉴론내 시냅스후 결과물을 억제시킴으로써 동일한 효과를 얻을 수 있다.
최근에, 대부분의 약리학적, 생화학적 및 전기물리적 증거는 도파민 자극성 뉴론 자체에 위치해 있는 중추 자가조절 도파민 수용체의 특정 집단의 존재를 상당히 지지하고 있다. 상기 수용체는 신경 자극의 흐름 및 전달자 합성을 조정하고 신경 종결물로부터 방출된 도파민의 양을 조절하는 항상성 기작의 일부이다.
아포모르핀과 같은 직접적인 도파민 수용체 작용물질은 도파민 자가수용체 뿐만아니라 시냅스후 도파민 수용체를 활성화 시킬 수 있다. 아포모르핀이 저용량으로 투여될 때 자가수용체의 자극효과가 우세하게 나타나는 반면, 보다 많은 용량으로 투여될 때는 시냅스후 수용체 자극의 증가로 도파민 전달의 희박화가 보다 더 중요하게 된다. 아포모르핀이 저용량으로 투여된 인간에 있어서 정신병치료 및 운동이상증 치료 효과는 상기 도파민 수용체 작용물질의 자가수용체-자극제 성질에 기인하는 듯하다. 상기 지식은 중추신경 도파민 자가수용체에 대해 높은 선택성을 갖는 도파민 수용체 자극제가 정신의학적 질환의 치료에 중요하다는 것을 알려준다.
[정보 개시]
하기의 문헌들이 본 출원의 심사에 중요할 수 있다:
아비슨(Arvidsson, L. E.) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 24, 921(1981)]에는 아민이 하나의 n-프로필, 하나의 벤질 또는 2개의 n-프로필 치환체로 치환된 하이드록시-2-아미노테트랄린이 개시되어 있다. 5-, 6- 및 7-하이드록시 화합물은 활성 중추 도파민 수용체 작용물질로서 개시되어 있으며 8-하이드록시 화합물은 도파민 수용체 자극 활성이 없는 중추 5-HT 수용체 작용물질로서 개시되어 있다.
아비슨 등의 문헌 [J. Med. Chem., 27, 45(1984)]에는 아민이 하나 또는 2개의 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 벤질 치환체로 치환된 2-아미노테트랄린이 개시되어 있다. 2-피페리디닐테트랄린이 또한 개시되어 있다. 다수의 상기 화합물들은 도파민-의사 효과가 없는 강력한 5-HT 작용 물질임이 밝혀졌다.
아비슨 등의 문헌 [J. Med. Chem, 30, 2105(1987)]에는 8-하이드록시-1-메틸-2-(디-n-프로필아미노)테트랄린이 개시되어 있다. 상기 화합물은 5-HT 수용체 작용 물질이다.
아비슨 등의 문헌에 기재된 8-하이드록시 및 8-메톡시 테트랄린 화합물은 또한 데어웬트(Derwent) 문헌 00389J/47, 94981D/51 및 045535J.48에 개시되어 있다.
맥더메드(McDermed) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 18, 362(1975)]에는 5,6-디하이드록시-2-아미노테트랄린이 개시되어 있다. 또한, 5,8- 및 7,8-이 치환된 화합물도 개시되어 있다. 아민은 단순히 알킬 그룹, 벤질 그룹, 알킬알콕시 그룹으로 일치환 또는 이치환되거나 또는 5또는 6원 탄화수소 또는 헤테로사이클릭 아민일 수 있다. 상기 화합물은, 몇몇 화합물이 불활성인 것으로 보고되기는 하였으나, 도파민 자극 성질을 갖는 것으로 지적되었다.
맥더메드 등의 문헌 [J. Med. Chem., 19, 547(1976)]에는 5-, 6- 또는 7-하이드록시-2-디프로필아미노테트랄린이 개시되어 있다. 상기 화합물들은 도파민 자극성 화합물로서 개시되어 있다.
러스터홀즈(Rusterholz) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 19, 99(1976)]에는 수소, 메틸 또는 시아노프로필 그룹으로 치환된 아민을 갖는 5,8- 이치환된 2-아미노테트랄린이 개시되어 있다. 이들 화합물 중 몇몇은 강력한 프로락틴 억제제이며 도파민 작용물질인 것으로 여겨진다.
에이머스(Ames) 등의 문헌 [J. Chem. Soc., 2636(1965)]에는 방향족 고리가 메톡시, 에톡시, n- 또는 이소-프로폭시, 또는 n-, 2급- 또는 3급-부톡시 그룹에 의해 5 또는 8번 위치가 치환되고 아민이 수소, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹에 의해 치환된 다수의 화합물의 제조방법이 개시되어 있다. 상기 화합물들은 약리학적 시험용으로 제조된 것으로 기재되어 있다. 그러나, 상기 언급한 화합물에 대한 유용성 또는 약리학적 활성은 아직 알려지지 않고 있다.
EPO 출원 제 89304935.3 호에는 세로토닌 재흡수의 선택적인 억제제로서 2-아미노 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌이 개시되어 있다. 상기 출원은 본 건의 모출원의 출원일보다 늦게 공개되었다.
독일 특허 DE 2 803 582 호에는, 방향족 고리가 5, 6, 7 또는 8번 위치에서 R1그룹[여기에서, R1은 이 수소, 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는 알카노일 또는 -CO-(CH2)n-R7(여기에서, n은 0 내지 5의 수이고, R7은 추가로 정의하는 바와 같은 치환체를 갖는 페닐 그룹이다) 그룹이다]으로 치환되고, R2가 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 알킬설포닐아미노이고, R3가 수소이며, R4가 수소, CH2OH, CH2O-CO-R8또는 CH2-O-CO-(CH2)n-R7(추가의 정의를 갖는다)이고, R5및 R6가 수소, 알킬 또는 아릴 또는 아르알킬 그룹(추가의 정의를 갖는다)이거나 또는 R5와 R6가 함께 4 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌인 2-아미노테트랄린이 개시되어 있다. 상기 화합물은 약동학적 활성, 특히 알파-및 베타-아드레날린 수용체 및 도파민 수용체에 대한 자극 효과를 갖는 것으로 개시되어 있다. 개시된 화합물들중에는 8번 위치에 R10그룹을 갖고 수소가 아닌 R2또는 R4를 갖는 화합물이 있다.
영국 특허 제 1,377,356 호에는, 방향족 고리가 5, 6, 7 또는 8번 위치에서 수소 또는 메틸인 R1에 의해서 치환되고, 지방족 고리가 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬인 R2에 의해서 치환되며, 아민이 수소, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬인 R3에 의해서 치환된 2-아미노테트랄린이 개시되어 있다. 상기 화합물은 진통 활성을 갖는 것으로 기술되어 있다. 상기 특허에 포함된 화합물의 한 예로서 1,1-디메틸-2-(N,N-디메틸아미노)-7-하이드록시테트랄린이 언급되어 있다. 상기 화합물은 또한 헌[Chem. Ab., 79: 146294b]에 진통 및 장운동 촉진 작용을 갖는 것으로 개시되어 있다.
문헌[J. Pharm. Sci., 67, 880-82(1978)]에는 1-메틸-2-(사이클로프로필아미노)-5-메톡시테트랄린 화합물이 개시되어 있으며 상기 화합물이 국소 마취 활성을 가짐을 나타낸다.
더웬트의 문헌 58,247B/32, 40 378A/23, 83-729388/32, 83-72987/32, 29348D/17 및 06733V/05 에는 8-카복시아미노 테트랄린이 언급되어 있다. 추가로 07833V/05에는 8-아미도 및 8-알킬아미도 테트랄린이 언급되어 있다.
EPO 특허원 EPO 270 947 호(1988)에는 8-하이드록시 및 8-메톡시-테트랄린이 개시되어 있다.
EPO 특허원 EPO 272 534 호(1988)에는 8-아미도 화합물을 포함하는 아미노테트랄린이 개시되어 있다.
본 발명에 인용된 하기 참고문헌은 본 발명과 관련된 연구를 개시하는 명세서이다:
Hjorth, S.; Carlsson, A; Lindberg, P.; Sanchez, D.; Wikstron, H.; Arvidsson, L. -E.; Hacksell, U.; Nilsson, J.L.G., J. Neural Transm., 1982, 55, page 169.
Mellin, C.; Bjork, L.; Karlen, A.; Johansson, A.M.; Sundell, S,; Kenne, L.; Nelson, D.L.; Anden, N. -E.; Hacksell, U., J. Med. Chem., 1988, 31, page 1130.
Cossery, J.M.; Gozlan, H.; Spampinato, U.; Perdicakis, C.; Guillaumet, G.; Pichat, L.; Hamon, M., European J. Pharmacol., 1987, pages 140-143.
[발명의 요약]
하기의 기 정의를 갖는 일반식(I)의 화합물: 일반식(I)에서, R은 수소 또는 할로겐이고,
R1은 (a) -수소, (b) -OR6, (c) -SR6, (d) -CONR7R8, (e) -CN, (f) -het, (g) -C(O)het, (h) -CF3(i) -SO2NR7R8(j) -5-옥사졸릴 (k) -CSNR7R8이며,
R2는 (a) -수소, (b) -(C1-C8) 알킬, (c) -(C3-C5) 알케닐, (d) -(C3-C8) 알키닐, (e) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알킬, (f) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알케닐, (g) -(CH2)m-아릴, (h) 트리메틸실릴메틸이고,
R3는 (a) -수소, (b) -(C1-C8) 알킬, (c) -(C3-C5) 알케닐, (d) -(C3-C8) 알키닐, (e) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알킬, (f) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알케닐, (g) -(CH2)m-아릴, (h) 트리메틸실릴메틸, (i) -(CH2)m(R10에 의해서 N-치환되고 R9에 의해서 고리-치환된 인돌), (j) -(CH2)m-6-페닐-4H-5-트리아졸로 [4,3-a][1,4]벤조디아조피닐 (Y에 의해 치환된 6-페닐- 및 아릴 고리), (k) [2-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-옥소-벤즈이소티아졸릴)-(CH2)n, (l) 1-(할로-페닐)-2-이미다졸리돈-3-일-(CH2)n, (m) 2,4-디하이드로-1-옥소-1H-[1,2,4 ]트리아졸로[3,4-c][1,4]벤즈옥사지닐-(CH2)n, (n) R2및 R3는 질소원자와 함께이며,
R4및 R5은 독립적으로 (a) -수소, (b) -(C1-C8) 알킬, (c) -(C2-C8) 알케닐, (d) -(C2-C8) 알키닐, (e) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알킬, (f) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알케닐, (g) -(CH2)m-아릴, (h) -(CH2)m-CO2R6, (i) -(CH2)m-OR6이고,
R6, R7및 R8은 독립적으로 (a) -수소, (b) -(C1-C4)알킬, (c) -(C1-C4)알케닐이며,
X는 (a) -(CR6R6)n-, (b) -(CR6R6)n-알케닐 -(CR6R6)n-, (c) -(CR6R6)n-O-(CR6R6)q-, (d) -(CR6R6)n-S-(CR6R6)q-, (e) -(CR6R6)n-NR6-(CR6R6)q- 이고,
R9는 (a) -수소, (b) -OR6, (c) -SR6이며,
R10은 (a) -수소, (b) -(C1-C4)알킬, (c) -아릴, (d) -(C1-C4)알킬-아릴, (e) -C(O)알킬, (f) -C(O)아릴이고,
Y는 수소 또는 할로겐이며, m은 0 내지 4 이고, n은 1 내지 3이며, p는 0 내지 1이고, q는 1 내지 3이며, 단, R1이 하이드록시 또는 메톡시이고, R4가 수소일 때, R2및 R3가 둘다 수소, 동일한 알킬 또는 사이클로프로필메틸일 수는 없으며, R2및 R3는 질소원자와 함께 피페리디노, 피페라지노 또는 호모피페라지노일 수 없고;
R1이 8-CONH2또는 8-CN 일 때, R2및 R3이 둘다 프로필일 수는 없으며;
R1, R4및 R5이 수소이고, R2또는 R3중 하나가 수소일 때, 다른 하나는 에테닐일 수 없다.
본 발명의 선택된 화합물은 선택적인 약리학적 성질을 가지며 항-우울증, 항-정신병 증상, 불안완화 증상, 공황 발작, 강박감-강박관념 장애, 노인성 치매, 치매질환과 관련된 감정적 장애 및 성기능의 자극을 포함하는 중추 신경계 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 선택된 화합물은 또한 공격성 행동, 혼란적인 정신착란 상태 및 성기능부전을 경감시키는데 유용하다. 본 발명의 선택적인 화합물은 또한 당뇨병 치료제, 비만치료제, 고혈압 치료제로서 유용하며 성기능부전을 치료하는데 유용하다.
상기 화합물들의 제조방법, 그의 약학적 용도 및 상기 화합물을 사용하는 약학 제제가 또한 본 발명의 추가의 태양이다.
본 발명의 목적은 치료용 화합물, 특히 중추신경계에서 치료학적 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 또다른 목적은 인간을 포함한 포유동물에 있어서 5-HT1A수용체 상에서 작용하는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 D2수용체로서 알려진 도파민 수용체의 그룹에서 작용하는 화합물을 제공하는 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 화합물을 2가지 방식, 즉 기술명칭에 의해서, 그리고 적합한 표에 함유된 표시된 구조를 참고로 확인한다. 적합한 상황하에서, 적합한 입체화학을 또한 표에 나타낸다.
본 명세서에서, 괄호 용어 (Cn-Cm)은 (C1-C8) 화합물이 1 내지 8개의 탄소를 갖는 화합물 및 그의 이성체 형태를 포함하는 것과 같은 의미이다. 다양한 탄소 잔기들을 다음과 같이 정의한다: 알킬은 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 분지되거나 또는 비분지된 형태, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸 및 n-옥틸을 포함한다.
R1이 (C1-C8) 알킬인 -OR1으로 나타내는 알콕시는 산소에 의해 분자의 나머지에 결합된 알킬 라디칼을 지칭하며, 분지되거나 또는 비분지된 형태, 예를들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 네오-펜톡시, n-헥속시, 이소헥속시, n-헵톡시, 이소헵톡시 및 n-옥톡시를 포함한다.
알케닐은 이중결합을 갖는 지방족 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 분지되고 비분지된 형태 모두, 예를들면 에테닐, 1-메틸-1-에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 1-펜테닐, 알릴, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-알릴, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 1-메틸-4-헥세닐, 3-메틸-1-헥세닐, 3-메틸-2-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 1-메틸-4-헵테닐, 3-메틸-1-헵테닐, 3-메틸-2-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐 또는 3-옥테닐을 포함한다.
사이클로알킬은 포화 환형 탄화수소 라디칼, 예를들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 지칭한다.
Het는 질소, 탄소 및 몇몇 경우에는 산소를 함유하는 5개 원자의 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다. 상기에는 2-피롤릴, 2-옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 2-옥사졸리닐, 2-이미다졸리닐이 포함된다.
할로겐은 브롬, 염소 또는 불소를 지칭한다.
6-페닐-4H-5-트리아졸로 [4,3-a][1,4]벤조디아제피닐은 미합중국 특허 제 3,987,052 호에 개시된 벤조디아제핀의 잔기를 지칭한다. 상기에는 당해 분야에 공지된 알프라졸람 및 트리아졸람 CNS 화합물의 잔기가 포함된다.
본 발명의 화합물이 키랄 중심을 함유함은 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다. 본 발명의 범위는 순수한 형태이거나 또는 에난티오머 또는 디아스테레오머의 혼합물로서 일반식(I) 화합물의 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태를 모두 포함한다. 일반식 (I)의 화합물은 질소원자에 인접한 고리 탄소원자를 포함하여 지방족 고리 잔기내에 1 내지 3개의 비대칭 탄소원자를 함유한다. 상기 화합물의 치료학적 성질은 특정 화합물의 입체구조에 따라서 그 정도가 다소 증감될 수도 있다. 순수한 에난티오머 뿐만아니라 디아스테레오머 또는 에난티오머성 혼합물은 본 발명의 범위내에 있다.
유기산 및 무기산을 모두 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염을 제조하는데 사용할 수 있다. 전형적인 산으로는 황산, 질산, 인산, 염산, 시트르산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 팔모산, 에탄디설폰산, 설팜산, 숙신산, 사이클로헥실설팜산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산이 있다. 이러한 염들은 당해 분야에 공지된 방법에 의해서 쉽게 제조된다.
본 발명의 화합물을 하기 개시되고 적합한 표에 개략된 방법들중의 하나에 의해서 수득할 수 있다.
R1이 알킬 아미도 또는 디알킬아미도이고 R2및 R3가 수소 또는 알킬인 본 발명의 화합물을 표 A에 도시된 방법으로 제조할 수 있다.
표 A의 1단계에서는, 치환된 2-테트랄론(A-1)을 약 1시간 내지 8시간동안 환류온도에서 p-톨루엔설폰산과, 벤젠과 같은 용매의 존재하에서 에틸렌 글리콜로 처리하여 (A-2)를 수득한다. 출발 화합물인 치환된 테트랄론, 예를들면 8-메톡시-테트랄론은 쉽게 입수할 수 있거나 또는 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다.
2단계에서는, (A-2)를 디페닐포스핀 및 n-부틸리튬의 반응 혼합물중에서 환류시킴으로써 상응하는 하이드록시 화합물 (A-3)로 전환시킨다.
3단계에서는, (A-3)를 염화 메틸렌과 피리딘의 존재하에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 테트랄린 (A-4)을 수득한다.
4단계에서는, 일산화탄소를 (A-4), 팔라듐 아세테이트, 비스(디페닐포스피노)프로판, 디이소프로필에틸아민, 메탄올 및 디메틸설폭사이드의 혼합물에 폭기시켜 (A-5)를 수득한다.
5단계에서는, (A-5)를 수산화칼륨과 같은 염기로 가수분해시켜 (A-6)를 수득한다.
6단계에서는, (A-6)와 카보닐디이미다졸을 THF와 같은 용매에 용해시키고 생성된 용액을 암모니아 포화된 THF와 반응시켜 (A-7)을 수득한다.
7단계에서는, (A-7)을 아세트산과 같은 용매에 용해시키고 가열하여 (A-8)을 수득한다.
8단계에서는, (A-8)을 소디움 시아노보로하이드라이드, 메탄올 및 아세트산의 존재하에서 적합한 아민과 반응시켜 2-N-알킬아미노 화합물 (A-9)를 수득한다.
9단계에서는, (A-9)를 탄산나트륨 및 아세토니트릴의 존재하에서 n-할로알칸으로 환류시켜 2-N,N-디알킬아미노 화합물 (A-10)을 수득한다.
또한 화합물(A-5)(즉, B-1)을 표 B에 도시된 방법에 의해서 R1이 아릴 카보닐인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬수 있다.
1단계에서는, (B-1)(A-5)의 용액을 에틸마그네슘 브로마이드의 존재하에서 톨루엔과 같은 용매중의 피롤-부가물과 반응시켜 (B-2)를 수득한다.
2단계에서는, (B-2)를 수소대기하에 아세트산, 산화백금 및 무수 에탄올의 존재하에서 N-알킬아민과 반응시켜 N-알킬아미노 화합물 (B-3)를 수득한다.
3단계에서는, 탄산 나트륨과 같은 염기와 아세토니트릴과 같은 용매의 존재하에서 n-할로알칸과 B-3를 반응시킴으로써 N,N-디알킬아미노 화합물 (B-4)를 제조한다.
R1이 수소, -OR6또는 -SR6인 일반식(I) 화합물의 제조방법을 표 C 내지 F에 도시된 방법으로 설명한다. 각각의 방법에서, 2-테트랄론 유도체를 출발 물질로서 사용한다.
[표 C]
R1, R2및 R3가 상기 정의한 바와 같은 치환된 2-테트랄론 (C-1)을 당해 분야에 공지된 방법에 의해서 환원적으로 아민화시킨다.
[표 D]
1단계에서는, 치환된 2-테트랄론 (D-1)을 환원적 아민화에 의해서 치환된 아미노테트랄린 (D-2)로 전환시킨다. 2단계에서, (D-2)를 2-아미노테트랄린 (D-3)로 전환시키고, 상기를 3단계에서 환원적 아민화를 통해 N-치환된 아미노테트랄린 (D-4)로 전환시킨다.
[표 E]
1단계에서, 치환된 2-테트랄론 (E-1)을 당해 분야에 잘 공지된 알킬화 방법에 따라서 염기를 사용하여 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 2번 위치에서 알킬화시켜 (E-2)를 제조한다. 2단계에서, (E-2)를 환원적으로 아민화시켜 (E-3)를 제조한다.
[표 F]
1단계에서, 치환된 테트랄론 (F-1)을 LDA와 같은 염기의 존재하에서 디메틸카보네이트와 반응시켜 (F-2)를 제조한다. 2단계에서, (F-2)를 염기의 존재하에 알킬 할라이드와 반응시켜 (F-3)를 제조한다. 3단계에서, (F-3)를 탈카복실화시켜 (F-4)를 제조한다. 4단계에서 (F-4)를 환원적으로 아민화시켜 (F-5)를 제조한다.
[표 G]
1단계에서, 치환된 테트랄론 (G-1)(즉, F-2)을 당해 분야에 공지된 방법에 의해서 환원적으로 아민화시킨다. (G-2)를 피리덴 중에서 프로피온산 무수물과 반응시킴으로써 알킬화시켜 아니드 (G-3)를 제조한다. 3단계에서, (G-3)를 LAH와 같은 환원제의 존재하에서 환원시켜 (G-4)를 제조한다. 4단계에서 (G-4)를 당해 분야에 잘 공지된 방법을 통해 토실화시킨 다음 적합한 염기로 제거하여 (G-5)로 전환시킨다.
환원적 아민화의 수행 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 상기 방법중 임의의 것을 상기 개시한 절차에 사용할 수 있다. 이러한 방법들중의 하나는 테트라하이드로푸란/메탄올중의 소디움 시아노보로하이드라이드 및 빙초산의 존재하에서 테트랄론과 아민을 반응시킴을 포함한다.
8-아미노 화합물(A-10)을 당해 분야에 잘 공지된 조건을 사용하여 벌지스(Burgess) 염과 반응시킴으로써 이를 상응하는 8-시아노 화합물로 전환시킬수 있다. 벌지스염은 문헌 [Organic Synthesis, 56, 40페이지]에 개시된 방법에 의해서 제조할 수 있다.
임상적 관행상, 본 발명의 화합물을 통상적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 유리 염기로서 또는 하이드로클로라이드, 락테이트, 아세테이트, 설파메이트 염과 같은 약학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염으로서 활성 성분을 포함하는 약학제제의 형태로 경구, 직장 또는 주사에 의해 투여한다. 임상적으로 치료할 환자에 대한 용도 및 투여 방법은 당해 분야에 통상적인 숙련가에게 쉽게 명백할 것이다.
치료용 처치에 있어서, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 경구투여시 1 내지 2000mg, 바람직하게는 50 내지 500mg 이고, 비경구 투여시에는 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.5 내지 50mg 이다.
R1이 방향족 고리의 8번 위치에 있는 본 발명의 화합물은 도파민 자극 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 매우 선택적인 5-HT1A수용체 작용물질이다. 본 발명의 한 화합물에 대해서 표 1에 나타낸 생체의 결합 데이타중의 5-HT1A에 대한 도파민 D2의 IC50비율은 5-HT1A수용체에 대한 선택성을 입증한다.
본 발명의 화합물은 또한 높은 경구 효능과 장기적인 지속작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 특징은 모두 효과적인 임상적 치료에 유익하다.
중추신경계 질환을 치료하는 본 발명의 화합물의 유용성은 행동적, 생리학적 및 생화학적 시험에서 나타난다. 그 방법은 하기와 같다:
결합: 소의 뇌 균등액(homogenate)에서의 8-OH-DPAT 결합의 억제 효능은 DPAT 결합을 50% 억제하는데 필요한 nM 용량(IC50)으로 나타낸다. 이 시험은 5-하이드록시트립타민 (5-HT1A) 수용체에 결합하는 능력을 측정한다.
체온저하: 30mg/kg의 투여량으로 출발하여 4마리의 마우스에게 시험 화합물을 피하로 주사한다. 20분 후에, 체온이 2℃ 이상 감소된 동물의 수를 센다. 4마리의 동물이 모두 기준에 도달하는 경우, 상기 약물은 활성인 것으로 간주하며, 약물을 주사한 후 60분 및 120분째에 연속적으로 판독한다. 평균 체온에 대해 통계학적으로 의미있는 약물 효과의 지속시간은 분으로 나타낸다. 모두 활성인 화합물에 대해서, 임의의 동물의 체온이 2℃ 정도까지 감소되지 않는 투여량이 될 때까지 0.5 대수간격으로 투여량을 낮춘다. 효능은 스페어맨-카버(Spearman-Karber) 통계학에 의해 측정한 mg/kg ED50(4마리 중 2마리 마우스의 체온을 낮추는데 필요한 투여량)으로 나타낸다.
교감신경의 방전(SND): 클로랄로스로 마취시킨 고양이에서 SND를 50% 억제시키고, 시험 투여량 범위 (0.001 내지 1.0mg/kg (정맥내))에서 관찰된 교감신경 활성의 최대 억제를 야기시키는 정맥내 투여량 (mg/kg).
BP SND/MAX: SND를 50% 억제시키는 투여량에서 클로랄로스 마취된 고양이의 혈압(대조용에 대한 퍼센트) 및 시험 투여량 범위(0.001 내지 1.0mg/kg(정맥내))에서 관찰된, 동일한 동물에서 대조용 혈압의 퍼센트로서 혈압의 최대 감소.
CNS와 고혈압치료의 생물학적 데이타를 각각 표 1 및 2에 나타낸다.
본 발명의 화합물은 당뇨병 치료제 및 비만증치료제로서 유용하다. 상기 화합물들이 모두 이러한 약리학적 활성을 갖는 것은 아니지만, 특정 화합물의 유용성은 하기의 시험을 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 측정될 수 있다.
[당뇨병 치료]
A. KKA 마우스에서의 혈당 감소 시험
스크리닝용 KKA 마우스를 모두 문헌 [T. Fujita et al., Diabetes, 32, pp. 804-10(1983)]에 개략된 방법으로 준비하고 선별한다. 스크리닝은 그룹당 6마리의 동물그룹으로 수행한다.
예비처리한 비-단식 혈당(NFBG) 샘플을 5일간 측정한 후에 이미 개시한 방법에 의해 스크리닝을 시작한다. 상기 혈당치를 사용하여 동일한 평균 혈당농도를 갖는 그룹들로 동물들을 구별시키고 250mg/㎗ 미만의 NFBG 값을 갖는 임의의 마우스는 배제한다. 0일째에, 시험하기 위해 선택한 화합물을 분쇄한 마우스 음식물(Purins 5015)에 혼입한다. 화합물은 음식물 g당 1mg의 비율로 혼입시킨다. 일반적으로, 각 그룹에 대해 300g의 약물 함유 음식물을 제조한다. 단지 분쇄한 음식물만을 섭취한 마우스를 음성(-) 대조용으로 한다.
각각의 스크리닝은 양성(+) 대조용(음식물 g당 0.5 내지 1.0mg)으로서 시글리타존(ciglitazone)(T. Fujita et al., 상기 문헌 참조)을 사용하여 실시한다.
초기 체중과 음식물 중량을 1일째에 측정한다. 음식물을 연구기간동안 지속되기에 적합한 양으로 단지안에 둔다. 마우스가 펠릿화된 마우스 음식물로부터 분쇄한 마우스 음식물에 익숙해지도록 하기 위해, 마우스를 스크리닝에 사용하기 전에 9일간 분쇄한 음식물을 먹인다. 처리한지 4일째에, 음식물중량 및 체중 뿐만 아니라 NFBG 샘플을 다시 측정한다. 음식물 소비 측정치를 사용하여 시험기간동안 마우스가 섭취한 평균 투여량(mg/kg)을 결정하고, 음식물 소비에 대한 화합물의 효과를 평가한다.
수용능력(acceptance) 및 활성을 하기의 기준으로 결정한다:
A. 음성 대조용
상기 그룹은 처리 전후에 현저한 변화를 나타내서는 안된다(p0.05). 혈당이 현저하게 감소하는 경우, 실험은 무효이다.
B. 양성 대조용
상기 그룹은 처리 전후에 평균 혈당 농도의 현저한 감소를 보여야 한다. 상기 그룹에서 활성의 부족은 또한 실험을 무효로 만든다.
C. 음성 대조용 대 양성 대조용
상기 비교는 현저해야 한다. 이는 또한 두 대조용 그룹이 모두 예상한 대로 수행되었음을 보장하는 것이다.
D. 화합물
화합물의 활성은 몇 가지 기준에 기초한다:
1. 처리전후의 평균 혈당 농도의 현저한 감소
2. 음성 대조용 대 화합물: 상기 비교는 이들 그룹들이 유사하지 않음을 결정할 수 있게 하며, 이는 화합물이 활성인 것으로 간주되는데 필요하다.
II. 비만증 치료 활성
업존 스프래그-덜리 래트를 개별적으로 수용하고 음식물과 물을 무제한적으로 공급한다. 음식물 소비를 매일 측정한다. 동물들에게 트윈 80 중의 화합물 100mg/kg 또는 200mg/kg을 경구투여한다. 대조용은 동량(0.25)의 트윈 80을 받는다. 처리된 동물의 1일 음식물 소비가 대조용 동물의 소비 보다 4g 이상 적은 범위에 있는 경우, 화합물을 식욕감퇴 활성을 갖는 것으로 간주한다.
[실험 방법]
추가의 노력 없이, 당해 분야의 숙련가들은 선행 설명을 사용하여 본 발명을 최대로 확장시켜 실시할 수 있을 것이다. 하기의 상세한 실시예들은 다양한 화합물의 제조방법 및/또는 본 발명의 다양한 방법의 수행 방법을 개시하며, 이들은 단지 예시적인 것이고, 어떠한 방법으로도 선행 설명을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 당해 분야의 숙련가들은 반응물 및 반응조건과 기법 모두에 대해서 상기 방법으로부터의 적합한 변형을 즉시 인지할 것이다.
[제조실시예 1]
8-메톡시-2-[스피로-2-(1,3-디옥솔릴)테트랄린(A-2, 표 A)
환저 플라스크에 8-메톡시-2-테트랄론(50g, 284밀리몰), 에틸렌 글리콜(35.2g, 2당량), p-톨루엔설폰산(80mg) 및 벤젠(600㎖)을 가한다. 용액을 7시간동안 환류시키고, 물이 생성되면 딘-스타크 트랩으로 제거한다. 용액을 냉각시키고 탄산나트륨 포화 수용액에 붓는다. 에테르(500㎖)를 가하고 용액을 추출한다. 유기층을 물(300㎖)과 염수(300㎖)로 세척한다. 수성층을 에테르(500㎖)로 재추출한다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 용매를 제거하여 표제 화합물 56g(90% 수율)을 수득한다.
[제조실시예 2]
8-하이드록시-2-[스피로-2-(1,3-디옥솔릴)]테트랄린(A-3, 표 A)
THF(300mg)중의 디페닐포스핀(30.65㎖, 176 밀리몰)의 0° 용액에 n-부틸리튬(170 밀리몰)을 가한다. 생성된 적색 음이온을 30분간 교반하고, 이어서 THF(100㎖)중에 용해된 8-메톡시-2-[스피로-(1,3-디옥솔리올)]테트랄린(25g, 113.6 밀리몰)의 용액을 가한다. 용액을 24시간동안 가열환류시키고, 이어서 빙욕에서 냉각시키고 염화암모늄 포화 수용액을 가한다. 에테르(800㎖)를 가하고 용액을 추출한다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액(200㎖)에 이어서 염수(400㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼(6cm x 40cm)상에 두고 에틸 아세테이트/헥산(5:95, 30:70 으로 전환하여 생성물을 용출시킨다)으로 용출시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 백색 고체 21.2g(102.9 밀리몰, 90% 수율)을 수득한다.
[제조실시예 3]
8-트리플루오로메탄설포닐-2-[스피로-2-(1,3-디옥소일)]테트랄린(A-4, 표 A)
염화메틸렌 (400㎖)과 피리딘(200㎖)중에 용해된 8-하이드록시-2-[스피로-2-(1,3-디옥솔릴)]테트랄린 (52.2g, 253 밀리몰)의 0℃ 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(93㎖, 329 밀리몰)을 가한다. 용액을 15시간동안 5°에서 정치시킨 다음 냉각 탄산나트륨 포화 수용액에 부음으로써 급냉시킨다. 에테르(80㎖)를 가하고 용액을 추출한다. 유기층을 염수(400㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼 (6cm x 40cm)상에 두고 에테르/헥산(2:98, 7:93 으로 변화시킴)으로 용출시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 표제 화합물 64.5g을 수득한다.
[제조실시예 4]
8-카보메톡시-2-[스피로-2-(1,3-디옥솔릴)]테트랄린(A-5, 표 A)
8-트리플루오로메틸설포닐-2-[스피로-2-(1,3-디옥솔릴)]테트랄린 (62g, 183.4 밀리몰)을 팔라듐 아세테이트(2.88g, 7 몰%), 비스(디페닐포스피노)프로판(6.81g, 9 몰%), 디이소프로필아민 (70.3㎖, 2.2 당량), 메탄올(183㎖) 및 디메틸설폭사이드(550㎖)와 함께 환저 플라스크에 넣는다. 플라스크를 일산화탄소로 완전히 플러쉬시킨후, 연속하여 용액에 폭기시킨다. 용액을 70°로 가열하고 4시간동안 교반한다. 용액을 냉각시키고 400㎖의 염화메틸렌과 800㎖의 에테르를 가한다. 상기 용액을 물(4 x 500㎖)과 염수(400㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 에틸 아세테이트/헥산 (25:75)을 사용하여 플래쉬 실리카겔 (6cm x 30cm) 플러그를 통해 여과한 다음 용매를 제거하여 오일로서 표제 화합물 39g(85% 수율)을 수득한다.
[제조실시예 5]
1,2,3,4-테트라하이드로스피로[2-(1,3-디옥솔란)-2-나프탈렌]-8-일-카복실산(A-6, 표 A)
메틸 1,2,3,4-테트라하이드로스피로[2-(1,3-디옥솔란)-2-나프탈렌]-8-일-카복실레이트(25g, 101 밀리몰)와 수산화칼륨 (28.2g, 5당량)을 물(50㎖)과 메탄올(150㎖)의 용액에 용해시킨다. 상기 용액을 2시간동안 가열환류시킨다. 용액을 냉각시키고 대부분의 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 물(300㎖)에 용해시키고 에테르(2 x 200㎖)로 추출한다. 수용액을 빙욕에서 냉각시키고 농염산을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 수용액을 에테르(2 x 600㎖)로 신속히 추출한다. 유기층들을 합하고 염수 (2 x 300㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하여 백색 고체 (융점 142℃)로서 카복실산 21.5g (91% 수율)을 수득한다.
[제조실시예 6]
1,2,3,4-테트라하이드로스피로[2-(1,3-디옥솔란)-2-나프탈렌]-8-일-카복스아미드(A-7, 표 A)
1,2,3,4-테트라하이드로스피로[2-(1,3-디옥솔란)-2-나프탈렌]-8-일-카복실산(12.34g, 56.6 밀리몰) 및 카보닐디이미다졸(11.0g, 1.2 당량)을 THF(100㎖)에 용해시키고 6시간동안 교반한다. 0°로 냉각시키면서 0°에서 암모니아로 포화시킨 THF(40㎖) 용액을 가한다. 반응물이 암모니아를 함유하도록 캡핑시키고 25°로 가온하고 5시간동안 교반한다. 염화메틸렌(200㎖)과 에테르(200㎖)를 가하고 용액을 물(500㎖)에 붓고 추출한다. 유기층을 2N 수성 염산(300㎖), 물(300㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 7.88g(60% 수율)을 수득한다.
암모니아 대신 적합한 아민을 사용함을 제외하고는 제조실시예 6의 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 N-알킬카복스아미드 아미노테트랄린을 수득한다.
[제조실시예 7]
1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-나프탈렌-8-일-카복스아미드(A-8, 표 A)
1,2,3,4-테트라하이드로스피로[2-(1,3-디옥솔란)-2-8-일-카복스아미드(7.88g, 33 .8 밀리몰)를 아세트산/THF/물(3:1:1)에 용해시키고 5시간동안 60°로 가열한다. 용액을 냉각시키고 용매를 진공하에서 제거하여 백색 고체를 수득한다. 상기를 95% 에탄올/사이클로헥산으로부터 재결정시켜 백색 결정(융점 243℃) 6.0g(94% 수율)을 수득한다.
[제조실시예 8]
(1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소나프탈렌-8-일)(2-피롤릴)케톤(B-2, 표 B)
피롤(3.17㎖)을 톨루엔(40㎖)에 용해시키고 에틸 마그네슘 브로마이드(에테르중의 3M 용액 15.2㎖)를 가하면서 0°로 냉각시킨다. 상기 용액을 25°로 가온시키고 30분간 교반한다. 톨루엔 (20㎖)중에 용해된 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로스피로-2-[2-(1,3-디옥솔란)]나프탈렌-8-일-카복실레이트(5 15g, 20.8 밀리몰)의 용액을 가하고 상기 용액을 24시간동안 환류시킨다. 용액을 냉각시키고 염화암모늄 포화 수용액을 가하여 급냉시킨다. 에테르(100㎖)를 가하고 용액을 추출한다. 유기층을 물(2 x 100㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척한다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하여 진한색 오일을 수득한다. 상기를 아세트산/THF/물(3:1:1)의 용액에 넣고 5시간동안 50°로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼(3cm x 40cm)상에 두고 에틸 아세테이트/헥산(40:60)으로 용출시키고 염화메틸렌을 가하여 컬럼으로부터 결정화된 생성물을 용해시킨다. 용매를 제거하여 담황색 침상결정 (융점 174℃)으로서 표제 화합물 3.7g(74% 수율)을 수득한다.
[제조실시예 9]
4-요오도-N-부틸-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-벤즈이소티아졸)
소디움 사카린(20g), 1-클로로-4-브로모부탄(16.8㎖) 및 DMF(150㎖)를 90°에서 15시간동안 교반한다. 용액을 냉각시키고 에테르(200㎖)와 물(400㎖)을 가한다. 이를 추출하고 유기층을 물(4 x 300㎖)과 염수(100㎖)로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼상에 두고 에틸 아세테이트/헥산(20:80)으로 용출시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 오일(24.5g)을 수득한다. 이를 아세톤에 용해시키고, 요오드화 나트륨(2 당량)을 가하고 6시간동안 환류시킨다. 여과하고 용매를 진공하에서 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(30:70)을 사용하여 플래쉬 실리카겔의 플러그를 통해 여과한다. 용매를 제거하여 정치시 고형화되는 오일을 수득한다.
[제조실시예 10]
3-요오도-N-프로필-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-벤즈이소티아졸) 및 5-요오도-N-펜틸-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-벤즈이소티아졸)(제조실시예 9의 방법과 유사한 방법으로 제조)
1-페닐-2-이미다졸리돈, 1-(3-클로로페닐)-2-이미다졸리돈 및 1,(2-메톡시페닐)-2-이미다졸리돈을 참고 문헌 [W.B. Wright, Jr., H.J. Brabander, R.A. Hardy, Jr. 및 A.C Osterberg, J. Med. Chem., 9, 852(1966)]에 따라서 제조한다.
[제조실시예 11]
1-페닐-(4-클로로부틸)-2-이미다졸리돈
톨루엔(100㎖)중의 1-페닐-2-이미다졸리돈(W.B. Wright, Jr., H.J. Brabander, R.A. Hardy, Jr. 및 A.C. Osterberg, J. Med. Chem., 9, 852(1966))(3.24g, 0.020 몰), 1-브로모-4-클로로부탄(10.29g, 0.060 몰), 테트라부틸암모늄브로마이드(0.64g, 2.0 밀리몰) 및 50% 수산화나트륨 수용액(60㎖)의 혼합물을 60℃로 유지된 오일욕에서 9시간 및 실온에서 밤새 격렬하게 교반한다. 혼합물을 물과 디에틸에테르로 희석하고 층들을 분리시킨다. 수성층을 디에틸에테르로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO)시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 오일(9.2g)을 남긴다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO, 230-400메쉬 ; 3:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 고체(4.83g)를 수득한다. 샘플(0.50g)을 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물의 무색 결정(0.489g)(융점 47.5℃)을 수득한다.
[제조실시예 12]
1-페닐-(4-요오도부틸)-2-이미다졸리돈
아세톤 (60㎖)중의 1-페닐-(4-클로로부틸)-2-이미다졸리돈(1.87g, 7.4 밀리몰)과 요오드화 나트륨(5.55g, 37 밀리몰)의 혼합물을 16시간동안 환류온도에서 교반한다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 여과하고 증발건조시킨다. 잔류물을 디에틸에테르와 물 사이에 분배시키고 수성층을 염화메틸렌으로 추출한다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고 건조(MgSO)시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 황색 고체(2.28g, 90%)로서 표제 화합물을 수득한다.
1-페닐-(3-요오도프로필)-2-이미다졸리돈, 1-(3-클로로페닐)-(4-요오도부틸)-2-이미다졸리돈, 1-(3-클로로페닐)-(3-요오도프로필)-2-이미다졸리돈, 1-(2-메톡시페닐)-(4-요오도부틸)-2-이미다졸리돈, 2,4-디하이드로-2-(4-요오도부틸)-1H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]벤즈옥사진-1-온 및 2,4-디하이드로-2-(3-요오도프로필)-1H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,5]벤즈옥사진-1-온을 유사한 방식으로 제조한다.
[제조실시예 13]
1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-1-(2-프로페닐)-나프탈렌(E-2, 표 E) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-1,1-디-(2-프로페닐)나프탈렌
가스 유입구와 격벽이 장착된 3-목 환저 플라스크내 THF 75㎖ 중의 2-테트랄론 7.3g(50 밀리몰)의 용액에 질소 대기하의 -30℃에서 LDA 36.7㎖(55 밀리몰, 사이클로헥산중의 1.5M)를 가한다. 용액을 30분에 걸쳐 0℃로 가온시키고 알릴 브로마이드 5.6㎖(65 밀리몰)를 가한다. TLC 분석을 수행하여 반응을 감시한다. 실온에서, 24시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10% 중황산 나트륨으로 pH 2 내지 3으로 급냉시킨다. 감압하에서 THF를 제거한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 1ℓ)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 60 800g(230 내지 400m)상에서 헥산 1ℓ에 이어서 5% 에틸 아세테이트/헥산 5ℓ로 용출시켜 액체 크로마토그래피함으로써 정제하고 40㎖의 분획물을 모은다. 분획물 65 내지 82에 의해서 담황색 오일로서 순수한 1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-1-(2-프로페닐)-나프탈렌 3.1g(33%)을 수득한다.
HNMR (CDCl, TMS): 7.27-7.16 (m, 4H); 5.81-4.95 (m, 3H); (s, 3H), 3.54-2.45 (m, 7H).
IR (필름): v1717, 1640 및 1582cm
MS: M 186, 기타 이온 : m/z 168, 145, 128, 117.
TLC (실리카겔 GF): R= 0.51(헥산/에틸 아세테이트(4:1) 중에서).
분획물 41 내지 64에 의해서 무색 오일로서 순수한 1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-1,1-디-(2-프로페닐)나프탈렌 4.2g(37%)을 수득한다.
[제조실시예 14]
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-옥소-1-(2-프로페닐)-나프탈렌 및 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-옥소-1-디-(2-프로페닐)-나프탈렌(E-2, 표 E)
가스 유입구와 격벽이 장착된 3-목 환저 플라스크내 THF 250㎖ 중의 8-메톡시-2-테트랄론 8.8g(50 밀리몰)의 용액에 질소대기하의 -30℃에서 LDA 40㎖(60 밀리몰, 사이클로헥산중의 1.5M)를 가한다. 용액을 30분에 걸쳐 0℃로 가온시키고 알릴브로마이드 6.5㎖(75 밀리몰)를 가한다. TLC 분석을 사용하여 반응을 감시한다. 혼합물을 실온에서 3시간 및 40℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10% 중황산 나트륨으로 pH 2 내지 3으로 급냉시킨다. 감압하에서 THF를 제거한 후에 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 1ℓ)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 오일 (소규모 실시로 LC 정제에 의해 약 3b/22b = 4)을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다. 분석을 위해서 소량의 조 생성물(1g)을 실리카겔 60 185g(230 내지 400m)상에서 헥산/아세톤(19:1)으로 용출시켜 액체 크로마토그래피 함으로써 정제한다. TLC에 의해 균질한 것으로 입증된 분획물을 합하고 진공하에서 농축시킨다. 순수한 표제 화합물을 담황색 오일로서 단리시킨다.
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-옥소-2-(2-프로페닐)나프탈렌에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.21-6.76(m, 3H); 5.73-4.87(m, 3H); 3.82(s, 1H); 3.88-3.82(m, 1H); 3.32-2.43(m, 6H).
IR(필름): v1712, 1640, 1586cm .
MS: CHO에 대한 계산치 : 216.1150. 실측치 : 216.1151.
분석 : CHO에 대한 계산치 : C, 77.75; H, 7.46. 실측치 : C, 77.56; H, 7.68.
TLC (실리카겔 GF): Rf = 0.32 (헥산/아세톤(4:1)중에서)
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-옥소-1-디-(2-프로페닐)-나프탈렌에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.22-6.73(m, 3H); 5.44-4.77(m, 6H); 3.85(s, 3H); 4.0-2.52(m, 8H).
IR(필름): v1712, 1639 및 1582cm .
MS: CHO에 대한 계산치 : 256.1463. 실측치 : 256.1470.
분석 : CHO에 대한 계산치 : C, 79.65; H, 7.86. 실측치 : C, 79.56; H, 8.29.
TLC (실리카겔 GF) Rf = 0.46 (헥산/아세톤(19:1)중에서)
[제조실시예 15]
1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시-2-옥소-1-(2-프로페닐)-나프탈렌(E-2, 표 E) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시-2-옥소-1,1-디-(2-프로페닐)-나프탈렌
가스 유입구와 격벽이 장착된 3-목 환저 플라스크내 THF 45㎖ 중의 5-메톡시-2-테트랄론 5.3g(30 밀리몰)의 용액에 질소 대기하의 -30℃에서 LDA 22㎖(33 밀리몰, 사이클로헥산중의 1.5M)를 가한다. 용액을 30분에 걸쳐 0℃로 가온시키고 알릴브로마이드 3.4㎖(39 밀리몰)를 가한다. TLC 분석을 사용하여 반응을 감시한다. 5시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10% 중황산 나트륨으로 pH 2 내지 3 으로 급냉시킨다. 감압하에서 THF를 제거한 후에 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 1ℓ)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 오일을 실리카겔 60 800g (230 내지 400m)상에서 헥산 1ℓ에 이어서 에틸 아세테이트/헥산(1:19) 5ℓ로 용출시켜 액체 크로마토그래피함으로써 정제하고 40㎖의 분획물을 모은다. 분획물 45 내지 87에 의해서 거의 무색 오일로서 순수한 1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시-2-옥소-1,1-디-(2-프로페닐)-나프탈렌 2.5g(32.5%)을 수득하고 분획물 88 내지 140에 의해서 담황색 오일로서 순수한 1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시-2-옥소-1-(2-프로페닐)나프탈렌 1.07g(16.5%)을 수득한다.
HNMR (CDCl, TMS): 7.23-6.77 (m, 3H); 5.75-4.97 (m, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.52-2.49 (m, 7H).
IR (필름): v1717, 1641 및 1586cm
MS: M , 216 기타 이온 : m/z 175, 159, 147.
TLC (실리카겔 GF): R= 0.42(헥산/에틸 아세테이트(4:1) 중에서).
[제조실시예 16]
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(사이클로프로필메틸)-2-옥소-나프탈렌(E-2, 표 E)
가스 유입구와 격벽이 장착된 3-목 환저 플라스크내 THF 50㎖ 중의 8-메톡시-2-테트랄론 3.52g(20 밀리몰)의 용액에 질소대기하의 -30℃에서 LDA 14.3㎖(22 밀리몰, 사이클로헥산중의 1.5M)를 가한다. 용액을 30분에 걸쳐 0℃로 가온시키고 알릴브로마이드 2.4㎖(24 밀리몰)를 가한다. TLC 분석을 사용하여 반응을 감시한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, TLC 분석은 반응이 거의 진행되지 않음을 보인다. 그러므로 반응 혼합물을 알릴브로마이드 1.1㎖(12 밀리몰)로 처리하고 혼합물을 72시간동안 가열환류시킨다. 반응 혼합물을 10% 중황산 나트륨으로 pH 2 내지 3 으로 급냉시킨다. 감압하에서 THF를 제거한 후에 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 1ℓ)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 오일을 실리카겔 60 400g(230 내지 400m)상에서 헥산/아세톤(9:1) 으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. TLC에 의해 균질한 것으로 입증된 분획물을 합하고 진공하에서 농축시켜 거의 무색 오일로서 순수한 표제 화합물 4.5g(97.8%)을 수득한다.
HNMR(CDCl, TMS): 7.20-6.75(m, 3H), 3.91(t, J=7Hz, 1H); 3.81(s, 3H); 3.33-1.62(m, 6H); 0.64-0.09(m, 5H).
IR (필름): v1711cm .
MS: CHO에 대한 계산치 : 230.1307. 실측치 : 230.1290.
분석 : CHO에 대한 계산치 : C, 78.23; H, 7.88. 실측치 : C, 77.93; H, 8.06.
TLC (실리카겔 GF): Rf = 0.46 (헥산/아세톤(4:1)중에서).
[제조실시예 17]
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-옥소-1-나프탈렌-카복실산 메틸 에스테르(F-2, 표 F)
가스 유입구와 격벽이 장착된 3-목 환저 플라스크내 THF 200㎖ 중의 8-메톡시-2-테트랄론 17.6g(0.1 몰)의 용액에 질소 대기하의 -30℃에서 LDA 86.7㎖(0.13 몰, 사이클로헥산중의 1.5M)를 가한다. 용액을 30분에 걸쳐 0℃로 가온시키고 디메틸카보네이트 84.3㎖(1.0 몰)를 가한다. 70℃의 욕온도에서 24시간동안 환류시킨 후에, TLC 분석을 한 결과 출발물질이 남아 있지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 2 내지 3 으로 급냉시킨다. 감압하에서 THF를 제거한 후에 혼합물을 염화메틸렌 (2 x 1ℓ)으로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 오일을 실리카겔 60 1kg(230 내지 400m)상에서 헥산 1ℓ, 10% 에틸 아세테이트/헥산 2ℓ, 20% 에틸 아세테이트/헥산 8ℓ로 용출시키고 500㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제하고 분획물 7 내지 9에 의해서 황색 오일 0.5g(2%)을 수득하고, 상기는 HNMR에 의해 1,1-디카보메톡시 생성물임이 밝혀졌다.
HNMR(CDCl, TMS): 7.28-6.77(m, 3H); 4.72(s, 1H); 3.80(s, 3H); 3.72-2.17(m, 7H).
IR (필름): v1750, 1717 및 1588cm
MS: M 234, 기타 이온 : m/z 202, 191, 174, 147, 131, 115, 103, 91.
분석 : CHO에 대한 계산치 : C, 66.65; H, 6.02. 실측치 : C, 66.49; H, 5,93.
TLC (실리카겔 GF): Rf = 0.33 (헥산/에틸 아세테이트(3:1)중에서).
[제조실시예 18]
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-옥소-3-(2-프로페닐)-1-나프탈렌-카복실산 메틸 에스테르 (F-3, 표 F)
적하 깔때기를 갖춘 3목 환저 플라스크내 THF 108㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-옥소-1-나프탈렌 카복실산 메틸 에스테르 10.2g(43.5 밀리몰)의 용액에 질소 대기하의 -30℃ 내지 -40℃에서 LDA(사이클로헥산중의 1.5M) 63.8㎖(95.7 밀리몰)를 적가한다. 용액을 0℃로 가온시키고 알릴브로마이드 6.0㎖(69.6 밀리몰)를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후에, TLC분석을 하면 출발 물질이 남아 있지 않음을 나타낸다. 반응물을 3N 염산으로 pH 2-3 으로 급냉시키고 에틸 아세테이트 (2 x 1ℓ)로 추출한다. 합한 유기층들을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 오일을 800g의 실리카겔 60(230 내지 400m)상에서 헥산-아세톤(3:1)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. 분획물 36 내지 63에 의해서 황색 오일로서 순수한 표제 화합물 10.3g(87%)을 수득한다.
HNMR(CDCl, TMS): 7.27-6.76(m, 3H); 5.89-5.02(m, 3H); 4.75, 4.59(2개의 s, 1H); 3.80, 3,81(2개의 s, 6H); 3.32-1.64(m, 5H).
IR(필름): v1751, 1717 및 1589cm .
분석 : CHO에 대한 계산치 : C, 70.05; H, 6.61. 실측치 : C, 69.73; H, 6.65.
TLC (실리카겔 GF): Rf = 0.34 (헥산-에틸 아세테이트(3:1)중에서).
[제조실시예 19]
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-3-(2-프로페닐)-2-옥소-나프탈렌(F-4, 표 F)
DMSO 26.3㎖와 물 1.1㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-옥소-3-(2-프로페닐)-1-나프탈렌 카복실산 메틸 에스테르 10.3g(37.6 밀리몰)의 용액에 염화리튬 1.9g(45.1 밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 5시간동안 125℃(욕온도)로 가열한다. TLC분석은 출발 물질이 남아 있지 않음을 나타낸다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(1ℓ)로 추출한다. 유기층을 10% 황산칼슘 수용액으로 세척 (유기층으로부터 DMSO를 제거하는데 효과적인 방법)하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 60 800g(230 내지 400m)상에서 헥산-에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. 분획물 26 내지 53에 의해서 황색 오일로서 순수한 표제 화합물 7.65g(94%)을 수득한다.
HNMR(CDCl, TMS): 7.18-6.74(m, 3H); 5.95-4.95(m, 3H); 3.82(s, 3H); 3.70-2.08(m, 7H).
IR(필름): v1756, 1710 및 1589cm .
분석 : CHO에 대한 계산치 : C, 77.75; H, 7.46. 실측치 : C, 77.21; H, 7.65.
TLC (실리카겔 GF): Rf = 0.53 (헥산-에틸 아세테이트(3:1)중에서).
[제조실시예 20]
(±) 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-(2-프로페닐-N-[Z-옥소]프로필-아미노)-1-나프탈렌카복실산 메틸 에스테르(G-3, 표 G)
피리덴 5㎖와 염화메틸렌 10㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-(2-프로페닐아미노)-1-나프탈렌 카복실산 메틸 에스테르의 시스 및 트랜스 이성체의 유리 염기 용액을 프로피온산 무수물 2.5㎖(20 몰)로 처리한다. 실온에서 3시간 교반한 후에, TLC로 분석하면 출발 물질이 남아 있지 않음을 나타낸다. 혼합물을 락트산 1㎖로 급냉시켜 과량의 시약을 제거하고 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 10% 중황산 나트륨, 염수, 10% 수산화나트륨, 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 오일을 아세톤-헥산(2:1)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 LC에 의해 정제한다. 분획물 10 내지 20에 의해서 표제 화합물 1.4g(84%)을 수득한다.
HNMR (CDCl, TMS): 7.20-6.60(m, 3H); 5.92-5.10(m, 3H); 4.85-4.30(m, 1H); 4.0-3.6(m, 2H); 3.75(s, 3H); 3.67(s, 3H); 3.10-1.82(m, 6H); 1.17(t, 3H).
[제조실시예 21]
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-T-하이드록시메틸-2-(2-프로페닐-N-프로필)나프탈렌아넨(G-4, 표 G)
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-(2-프로페닐-[2-옥소프로필]아미노)나프탈렌 카복실산 메틸 에스테르 1.33g(4 몰)을 THF 40㎖에 용해시키고 수소화 리튬 알루미늄 0.91g(24 몰)으로 처리한다. 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 혼합물을 포화 황산 나트륨으로 급냉시키고, THF 500㎖로 희석하고, 건조 (MgSO)시키고 여과하고 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 헥산-아세톤(2:1)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 LC에 의해 정제한다. 분획물 24-28에 의해서 HCl 염으로의 전환시 결정화되지 않는 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득한다.
HNMR(CDU, TMS): 7.13-6.64(m, 3H); 6.00-5.14(m, 3H); 3.92-3.70(m, 2H); 3.82(s, 3H); 3.68-1.42(m, 10H); 0.90(t, 3H).
[제조실시예 22]
8-브로모-2-테트랄론(H-2, 표 H)
문헌 [A.H. Horn, C.J. Grol, D. Dijkstra, 및 A. H. Mulder, J. Med. Chem. 21, 825(1978)]에 상세히 개시된 방법에 2-브로모페닐아세틸클로라이드를 적용시킨다.
[제조실시예 23]
8-브로모-2-(스피로-1,3-디옥솔란-2-일)테트랄린(H-3, 표 H)
8-브로모-2-테트랄론(29g), 에틸렌 글리콜(24g), p-톨루엔설폰산(0.5g), 및 벤젠(250㎖)을 16시간동안 물을 공비 증류시켜 제거하면서 가열환류시킨다. 용액을 냉각시키고 탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 추출한다. 용액을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거한다.
[제조실시예 24]
8-트리플루오로메틸-2-(스피로-1,3-디옥솔란-2-일)테트랄린(H-4, 표 H)
8-브로모-2-(스피로-1,3-디옥솔란-2-일)테트랄린(12.4g), 나트륨 트리플루오로아세테이트(25g), 요오드화구리(I)(17.5g) 및 N-메틸 피롤리돈(368㎖)을 질소하에서 160℃로 가열하고 4시간 동안 상기에서 유지시킨다. 용액을 냉각시키고 에테르와 헥산을 가한다. 슬러리를 규조토로 여과하고 용출액을 물(3회)과 염수로 세척한다. 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 에테르/헥산(1:9)으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 순수한 액체 9.9g을 얻는다.
[제조실시예 25]
8-트리플루오로메틸-2-테트랄론(H-5, 표 H)
8-트리플루오로메틸-2-(스피로-1,3-디옥솔란-2-일) 테트랄린(9.9g), 물(15㎖), THF(120㎖) 및 2H 수성 HCl(12㎖)을 15시간동안 50℃로 가열한다. 상기 용액을 냉각시키고 에테르로 추출하고, 유기층을 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척한다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거하여 등명한 액체를 수득한다.
[제조실시예 26]
8-트리플루오로메틸-2-아미노 화합물(광학적으로 활성 형태)(H-6, 표 H)
8-브로모-2-테트랄론(15.2g), (R)-(+)-알파-메틸벤질아민(46㎖), 아세트산(pH가 5가 될때까지 부가), 메탄올(100㎖) 및 THF(100㎖)을 30분간 0℃에서 교반한다. 소디움 시아노보로하이드라이드(9g)을 가하고 반응물을 0℃에서 3시간동안 교반한다. 이어서 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 5cm 넓이의 플래쉬 실리카겔 컬럼상에 두고 에틸 아세테이트/헥산(8:92에서 15:85로 변화시킴)으로 용출시킨다. 디아스테레오머의 Rf가 높으면 정치시 고형화되고, 디아스테레오머의 Rf가 낮으면 오일로 유지된다.
[제조실시예 27]
광확적으로 활성인 8-트리플루오로메틸-2N-[(R)-알파-메틸벤질]프로피온아미드-2-일테트랄린(H-7, 표 H)
주 : 두 디아스테레오머를 별도로 사용하여 본 단계를 수행한다. 상기 환원성 아민화로 부터의 생성물(8.4g)을 염화 메틸렌(50㎖)과 트리에틸아민(4㎖)에 용해시키고 0°로 냉각시킨다. 프로피오닐클로라이드(2.5㎖)를 가하고 용액을 1시간 동안 교반한다. 에테르(75㎖)를 가하고 반응물을 물(2회), 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 등명한 액체(10.2g)가 수득된다.
[제조실시예 28]
광학적으로 활성인 8-트리플루오로메틸-2N-[(R)알파-메틸벤질-2N-n-프로필아미노테트랄린(H-8, 표 H)
주: 두 디아스테레오머를 별도로 사용하여 본 단계를 수행한다. 8-트리플루오로메틸-2N-[(R)-알파-메틸벤질]프로피온아미드-2-일-테트랄린 (10.2g)을 THF(60㎖)에 용해시킨다. 보란 디메틸설파이드 착화합물(10M 용액 13.5㎖)을 가하고 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 2N 수성 HCl을 서서히 가한다. 3N 수성 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 12로 만들고 용액을 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 물과 염수로 세척한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 1cm 플래쉬 실리카겔 컬럼의 헤드에 두고 에테르로 용출시킨다. 용매를 제거하여 순수한 표제 화합물 9g을 수득한다.
[제조실시예 29]
8-아미노설포닐-2-(스피로-1,3-디옥솔란-2-일)테트랄린(J-2, 표 J)
마그네슘(3.83g, 0.158 몰)에 무수 테트라하이드로푸란(250㎖)을 넣고 8-브로모-2-(스피로-1,3-디옥솔란-2-일)테트랄린(28.29g, 0.105 몰)을 가한다. 약간의 요오드 결정을 가하고, 혼합물을 반응이 발열 반응으로 될 때까지 스팀욕에서 가열환류시킨다. 반응물을 침전할때까지 주위온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 추가로 40분동안 스팀욕에서 서서히 환류시킨다. 니들 스톡(needle stock)을 통해 과량의 마그네슘으로부터 그리나드 용액을 제거하고 -15℃로 냉각시킨다. 이산화황 가스를 30분간 용액에 폭기시킨다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 희염산 및 중탄산 나트륨을 함유하는 염수로 세척한다. 용액을 건조(MgSO)시키고 용매를 진공하에서 제거하여 회백색 고체(27.26g)로서 설핀산을 얻는다.
(J-3, 표 J) 수소화 나트륨(5.3g, 오일중의 50%, 0.11 몰)을 헥산으로 2회 세척하고, 무수 테트라하이드로푸란(400㎖)을 넣는다. 무수 테트라하이드로푸란(300㎖)중의 설핀산 (26.38g, 0.104 몰)의 용액을 니들 스톡을 통해 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 15분간 가열환류시킨다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 화합물의 표면에 아르곤을 불면서 침전물을 여과한다. 화합물을 디에틸 에테르로 수회 세척하고 진공하에서 건조시켜 고체 (26.77g)로서 설핀산 나트륨을 수득한다.
(J-4, 표 J) 염화메틸렌(400㎖)중의 설핀산 나트륨 (26.77g, 0.0969 몰)의 현탁액을 빙상에서 냉각시키고 N-클로로숙신이미드(13.75g, 0.103 몰)를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 디에틸에테르를 가하고, 혼합물을 물과 염수로 세척한다. 용액을 건조(MgSO)시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 황갈색 고체(23.3g)로서 염화설포닐을 수득한다.
(J-5, 표 J) 테트라하이드로푸란(80㎖)중의 염화설포닐(23.3g)의 용액을 아세톤(500㎖)중의 수산화암모늄(100㎖)의 빙냉용액에 가한다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 2시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 4:1의 디에틸에테르/테트라하이드로푸란과 염수 사이에 분배시킨다. 용액을 2% 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 2회 세척한다. 용액을 건조(MgSO)시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 갈색 고체(19.8g)로서 설폰아미드를 수득한다. 샘플(0.75g)을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 설폰아미드의 회백색 결정 (0.68g, 융점 127-128℃)을 수득한다.
[제조실시예 30]
8-아미노설포닐-2-테트랄론(J-6, 표 J)
8-아미노설포닐-2-(스피로-1,3-디옥솔란-2-일)테트랄린 (18.36g, 0.0682 몰)을 아세톤(400㎖)에 용해시키고, p-톨루엔 설폰산(1.85g, 9.7 밀리몰, 14 몰%)을 가한다. 혼합물을 실온에서 21시간동안 교반한다. 포화 중탄산나트륨(50㎖)을 가하고, 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 물로 희석하고 빙상에서 냉각시킨다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시킨다. 화합물을 에틸 아세테이트(350-400㎖)중에서 대부분의 고체가 용해될 때까지 비등시키고 이어서 여과한다. 헥산을 가하고, 결정화시켜 오렌지색 고체(10.34g, 융점 173- 175℃)로서 케톤을 수득한다.
[실시예 1]
1,2,3,4-테트라하이드로-2-N-프로필아미노나프탈렌-8-일-카복스아미드(A-9, 표 A)
1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-나프탈렌-8-일-카복스아미드(1.8g, 9.5 밀리몰), 아세트산(2.27㎖, 4 당량), N-프로필아민(3.12㎖, 4 당량), 소디움 시아노보로하이드라이드(900㎖) 및 메탄올(15㎖)을 2시간동안 25°에서 교반한다. 에테르(100㎖)를 가하고 용액을 탄산나트륨 포화수용액(30㎖), 물(50㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 백색 포움(foam)을 수득한다. 메탄올/에테르로부터 염산염으로서 결정화시켜 백색 침상결정 (융점 225℃)으로서 표제 화합물을 수득한다.
N-프로필아민 대신에 적합한 아민을 사용함을 제외하고 실시예 1의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 아세토니트릴로부터 말레산 염으로서 결정화된 1,2,3,4-테트라하이드로-2-N-(2-프로페닐)아미노나프탈렌-8-일-카복스아미드 (융점 136℃); 메탄올/디에틸에테르로부터 말레산염으로서 결정화된 1,2,3,4-테트라하이드로-2-N-사이클로프로필메틸아미노나프탈렌-8-일-카복스아미드 (융점 112℃)를 수득한다.
[실시예 2]
1,2,3,4-테트라하이드로-2-N-사이클로프로필메틸아미노나프탈렌-8-일-N-메틸카복스아미드 옥살레이트
카복스아미드 대신에 적합한 N-메틸카복스아미드를 사용함을 제외하고는 실시예 1의 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 메탄올/디에틸에테르로부터 옥살레이트염으로서 결정화시킨다 (융점 225℃ (분해)).
[실시예 3]
1,2,3,4-테트라하이드로-2-N,N-디프로필아미노나프탈렌-8-일-카복스아미드(A-10, 표 A)
1,2,3,4-테트라하이드로-2-N-프로필아미노나프탈렌-8-일-카복스아미드(1.3g, 5.6 밀리몰), 탄산 나트륨(712mg), n-브로모프로판(0.66㎖) 및 아세토니트릴(15㎖)을 30시간동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고 염화메틸렌(50㎖) 및 에테르(50㎖)의 용액에 부어 넣는다. 상기 혼합물을 물(2 x 50㎖) 및 염수(50㎖)로 추출하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 생성물 1.38g(90% 수율)을 수득한다. 메탄올/에테르로부터 염산염으로서 결정화시켜 표제 화합물(융점 142℃)을 수득한다.
실시예 2의 방법과 유사한 방법을 사용하여 메탄올/에테르로부터 푸마레이트염으로서 결정화된 1,2,3,4-테트라하이드로-2-N,N-사이클로프로필아미노나프탈렌-8-일-카복스아미드(융점 109℃)를 수득한다.
[실시예 4]
1,2,3,4-테트라하이드로-2-N,N-디사이클로프로필메틸아미노나프탈렌-8-일-N-메틸카복스아미드
1,2,3,4-테트라하이드로-2-N-사이클로프로필메틸아미노나프탈렌-8-일-카복스아미드 및 브로모메틸사이클로프로판을 사용함을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법을 사용하여 에틸 아세테이트/헥산으로부터 표제 화합물(융점 120℃)을 수득한다.
또한 적합한 카복스아미드와 할로 치환된 화합물을 사용함을 제외하고는 실시예 3의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-N,N-디-n-프로필아미노나프탈렌-8-일-N-벤질옥시카보닐카복스아미드, 말레산염(융점 147℃); 1,2,3,4-2-N,N-디-사이클로프로필메틸아미노나프탈렌-o-일-N-메틸카복스아미드(융점 120℃)를 수득한다.
[실시예 5]
n-브로모프로판 대신에 적합한 할로알칸을 사용하고, N-프로필아미노테트랄린 대신에 적합한 N-알킬-아미노테트랄린이 필요함을 제외하고는 실시예 2의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 백색 포움으로서 결정화된 1,2,3,4-테트라하이드로-2-N-n-프로필-2-N-[4-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-벤즈이소-티아졸릴)]부틸-8-일-카복스아미드(융점 80℃); 메탄올/에테르로부터 결정화된 1,2,3,4-테트라라하이드로-2-N-사이클로프로필메틸-2-N-프로필-8-일-카복스아미드 (융점 97℃); 1,2,3,4-테트라하이드로-2N-n-프로필-2-(N-트리메틸실릴)아미노나프탈렌-8-일-카복스아미드 (융점 229℃)를 수득한다.
[실시예 6]
(1,2,3,4-테트라하이드로-2-N-프로필아미노나프탈렌-8-일)(2-피롤릴)케톤(B-3, 표 B)
제조실시예 8에서 제조한 (1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-나프탈렌-8-일)(2-피롤)케톤(2.27g, 9.5 밀리몰), N-프로필아민(3.12㎖, 4 당량), 아세트산(2.17㎖, 4 당량), 산화백금(200㎖) 및 무수 에탄올(30㎖)을 파르 플라스크에서 합하고 3시간동안 교반시킨다. 수소 대기 (50psi)를 도입시키고 혼합물을 3시간동안 진탕시키고, 이어서 여과하고 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 에테르(150㎖)와 탄산나트륨 포화 수용액(25㎖)으로 추출한다. 유기층을 물(50㎖)과 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카겔 컬럼 (2cm x 40cm)상에 두고 메탄올/염화메틸렌(2:98, 10:90 으로 변화시켜 생성물을 용출시킨다)으로 용출시킨다. 용매를 제거하여 포움을 수득하고이를 메탄올/에테르로부터 그의 염산염으로서 결정화시켜 표제 화합물의 침상 결정 (융점 256℃)을 수득한다.
[실시예 7]
(1,2,3,4-테트라하이드로-2-N,N-디프로필아미노나프탈린-8-일)-(2-피롤)케톤(B-4, 표 B)
(1,2,3,4-테트라하이드로-2N-프로필아미노나프탈렌-8-일)(2-피롤)케톤(1.58g, 5.6 밀리몰), 탄산 나트륨(712mg), n-브로모프로판(0.66㎖) 및 아세토니트릴(10㎖)을 24시간동안 환류시킨다. 상기 혼합물을 에테르(150㎖) 및 탄산 나트륨 포화 수용액 (20㎖)에 가하고 추출한다. 유기층을 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼 (2cm x 40cm)상에 두고 에틸 아세테이트/헥산(연속적으로 15:85, 20:80 및 40:60 으로 변화시킴)으로 용출시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 진한색 오일을 수득한다. 상기를 정치시켜 고형화시킴으로써 표제 화합물(융점 75℃)을 수득한다.
[실시예 8]
8-메톡시-N-프로필-N-[3-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸릴)프로필]-2-아미노테트랄린
8-메톡시-N-프로필-2-아미노테트랄린(Arvidsson L. -E. et al., J. Med. Chem., 27, 45(1984))(2g, 10 밀리몰), N-(3-요오도프로필)-2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-벤즈이소티아졸론(7.5g), 탄산나트륨(2.5g), 및 아세토니트릴(25㎖)을 24시간동안 가열 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼(3cm x 35cm)상에 두고 에틸 아세테이트/헥산(연속적으로 5:95, 10:90, 15:85, 20:80으로 변화시킴)으로 용출시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 백색 분말(융점 131℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 9]
8-메톡시-N-프로필-N-[4-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸릴)부틸]-2-아미노테트랄린
실시예 8에 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 오일로서 8-메톡시-N-프로필-N-[4-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸릴)부틸]-2-아미노테트랄린을 수득한다.
[실시예 10]
8-메톡시-N-프로필-N-[5-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸릴)]펜틸-2-아미노테트랄린
실시예 8에 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 오일로서 8-메톡시-N-프로필-N-[5-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸릴)]펜틸-2-아미노테트랄린을 수득한다.
[실시예 11]
8-하이드록시-N-프로필-N-[3-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-옥소-1,2-벤조-이소티아졸릴)]프로필-2-아미노테트랄린
8-메톡시-N-프로필-N-[3-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-옥소-1,2-벤조이소-티아졸릴)]프로필-2-아미노테트랄린(2.12g, 4.65 밀리몰)과 48% 브롬화수소산(20㎖)을 90분간 135℃로 가열한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 에테르(100㎖)와 수산화암모늄(100㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 물(2 x 100㎖)과 염수(50㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 수득하고 이를 플래쉬 실리카겔 컬럼(3cm x 35cm)상에 두고 에틸 아세테이트/헥산(25:75)으로 용출시킨다. 용매를 진공하에서 제거한 다음 메탄올/에테르로부터 염산염을 결정화시켜 미세한 백색 분말(융점 191℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 12]
8-하이드록시-N-프로필-N-[4-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸릴)]부틸-2-아미노테트랄린, 하이드로클로라이드
적합한 아미노테트랄린으로 출발함을 제외하고는 실시예 11의 방법을 사용하여, 하이드로클로라이드 염으로서 결정화되는 8-하이드록시-N-프로필-N-[4-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸릴)]부틸-2-아미노테트랄린 (융점 262℃)과 하이드로브로마이드 염으로서 결정화되는 8-하이드록시-N-프로필-N-[5-(2,3-디하이드로-1,1-디옥소-3-옥소-1,2-벤즈이소-티아졸릴)]펜틸-2-아미노테트랄린 (융점 169℃)을 수득한다.
[실시예 13]
8-시아노-N,N-디프로필-2-아미노테트랄린
8-카복스아미드-N,N-디프로필-2-아미노테트랄린 (1.0g, 3.6 밀리몰)을 염화메틸렌(15㎖)에 용해시킨다. 벌지스 염(메틸[카복시설파모일]트리에틸암모늄 하이드록사이드의 내부염 ; Organic Synthesis, 56, 40 페이지)(2.4g)을 20분에 걸쳐 조금씩 가한다.
반응물을 3시간동안 교반하고, 이어서 바로 플래쉬 실리카겔 컬럼 (2cm x 35cm)상에 놓고 에틸 아세테이트/헥산(30:70)으로 용출시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 오일 0.87g을 수득하고 이를 메탄올/에테르로부터 결정화시킨다(융점 158℃).
[실시예 14]
8-시아노-N-사이클로프로필-N-프로필-2-아미노테트랄린
상기 방법을 사용하여 합성한다(융점 158℃).
[실시예 15]
(+-)-옥타하이드로-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈레닐)-아조신 하이드로클로라이드(C-2, 표 C)
MeOH/THF(1:1) 30㎖ 중의 8-메톡시테트랄론 1.76g(10 밀리몰) 및 헵타메틸렌아민 5.66g(50 밀리몰)의 용액에 HOAc를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다. 반응 혼합물을 N하에서 15분간 교반하고 이어서 NaCNBH1.26g(20 밀리몰)을 가한다.
TLC(24시간)에 의해 반응 종료를 확인하면, 1N NaOH(25㎖)와 HO(300㎖)을 가하여 반응물을 급냉시킨다. 용액을 CHCl(2 x 500㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성물을 실리카겔 60(230 내지 400m) 400g 상에서 헥산/아세톤(5:1)으로 용출시켜 액체 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. TLC에 의해 균질한 것으로 확인된 분획물들을 합하고 진공하에서 농축시켜 오일로서 순수한 화합물을 수득한다. MeOH/HCl 용액을 사용하여 HCl 염을 제조한다.
EtOAc/MeOH를 사용하여 재결정화시킴으로써 표제 화합물을 백색 고체(2.65g, 86%, 융점 211 내지 213℃)로서 수득한다.
HNMR(CDCl, TMS): 7.13(t, 1H); 6.69(t, 2H); 3.81(s, 3H); 3.54(m, 3H), 3.31-3.18(m, 3H); 2.94-2.67(m, 4H); 2.17(m, 2H); 2.1-1.46(m, 8H).
IR(멀): v2529, 2503, 1585, 1470, 1463, 1453, 1251cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.769; H, 9,108; N, 4.521. 실측치 : C, 69.6; H, 9.24; N, 4.65.
헵타메틸렌아민 대신에 적합한 아민을 사용함을 제외하고는 실시예 15와 유사한 방법을 사용하여 하기의 화합물들을 수득한다 :
(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N-메틸-N-(2-메틸-2-프로페닐)-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체) 융점 184°-184℃.
HNMR(CDCl, TMS): 7.15(t, 1H); 6.70(q, 2H), 5.29(s, 2H); 3.83(s, 3H); 3.65(m, 2H); 3.4-3.2(m, 3H); 2.97(m, 2H); 2.80-2.77(m, 3H); 2.16(t, 2H); 1.9(m, 1H); 1.6(s, 3H).
IR (멀): v2867, 2855, 2556, 2541, 1648, 1589, 1443cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 68.435; H, 8.256; N, 4.988. 실측치 : C, 68.23; H, 8.46; N, 5.21.
(+-)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈레닐)-글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(백색 고체);
HNMR(CDCl, TMS): 7.10(t, 1H); 6.67(q, 2H); 4.30(m, 2H); 4.12-3.9(m, 2H); 3.78((m, 3H); 3.60-3.30(m, 2H); 2.92(m, 3H); 2.6(m, 1H); 2.12(m, 1H); 1.52(m, 1H); 1.32(m, 3H).
IR(멀): v2810, 2620, 1763, 1758, 1593, 1583, 1471, 1464cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 60.096; H, 7.397; N, 4.673. 실측치 : C, 58.07; H, 7.36; N, 5.17.
(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체); 융점 192°-195℃.
HNMR(CDCl, TMS): 7.13(t, 1H); 6.78-6.77(q, 2H); 3.82(s, 3H); 3.47(m, 1H); 3.30-3.29(m, 3H); 3.09(m, 2H); 2.92(m, 2H); 2.52(q, 1H); 2.28(m, 1H); 1.85-1.72(m, 3H); 1.09-1.04(t, 3H).
IR(멀): v2954, 2397, 1615, 1587, 1461cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 65.74; H, 8.67; N, 5.4762. 실측치 : C, 64.56; H, 8.64; N, 5.17.
(+-)-1,2,3,4 테트라하이드로-8-메톡시-N-메틸-N-2-프로피닐-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 210°-211℃.
HNMR(CDCl, TMS): 7.15(t, 1H); 6.70(t, 2H); 4.25(m, 1H); 3.9(m, 1H); 3.81(s, 3H), 3.7-3.2(m, 3H); 3.7-3.3(m, 2H); 2.99-2.94(m, 5H); 2.66(m, 1H); 2.5(m, 1H); 1.63(t, 2H).
IR(멀): v3194, 2515, 2490, 1590, 1468, 1457, 1443cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 67.787; H, 7.585; N, 5.270. 실측치 : C, 67.51; H, 7.81; N, 5.41.
(+-)-N-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 240°-244℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.09 (t, 1H); 6.65 (q, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.6-3.45 (m, 2H); 2.85 (m, 5H); 1.64 (d, 4H); 1.21 (s, 9H).
IR (mull): v2668, 2436, 1589, 1462, 1447, 1406 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 67.70; H, 9.23; N, 4.93 실측치 : C, 65.29; H, 9.20; N, 5.76.
(+-)-5-메톡시-N-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈렌)-1H-인돌-3-에탄아민 모노하이드로클로라이드 (백색 고체) : 융점 203°-204℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.28-6.70 (m, 7H); 3.84 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.62-1.72 (m, 11H).
IR (mull): v3260, 1608, 1590 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 68.29; H, 7.03; N, 7.24. 실측치 : C, 68.31; H, 7.09; N, 7.24.
(+-)-트랜스-3,6-디메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈레닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(백색 고체) 1.78g, 33%(융점 230-232℃).
HNMR (CDCl, TMS): 7.09-7.04 (t, 1H); 6.71-6.6 (q, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.87-2.27 (m, 9H); 1.91 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.32-1.28 (m, 2H); 0.98 (s, 3H); 0.97 (s, 3H).
IR (mull): v3005, 3035, 2200, 1590 및 1460 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 67.77; H, 9.11; N, 4.52. 실측치 : C, 69.61; H, 9.05; N, 4.57.
시스-3,5-디메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈레닐)-1-피페리딘 하이드로클로라이드(백색 고체), 2.36g, 43%(융점 231-233℃).
HNMR (CDCl, TMS): 7.14 (t, 1H); 6.77-6.67 (q, 2H), 3.82 (s, 3H); 3.6-3.36 (m, 4H); 2.96 (m, 2H); 2.75 (m, 4H); 2.45 (q, 1H); 2.3 (q, 1H); 1.9 (m, 2H); 1.68 (m, 1H); 0.99 (s, 3H); 0.97 (s, 3H).
IR (mull): v3005, 3035, 2200, 1590, 1460 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.77; H, 9.11; N, 4.52. 실측치 : C, 69.71; H, 9.08; N, 4.77.
3,5-디메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈레닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 200℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.15 (t, 1H); 6.69 (t, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.71 (m, 1H); 3.5-2.3 (m, 9H); 1.60 (s, 6H); 1.53 (m, 2H); 0.98 (m, 3H).
IR (mull): v3000, 2450 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 68.77; H, 9.11; N, 4,52. 실측치 : C, 68.99; H, 9.07; N, 4.67.
(+-)-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N-2-프로페닐-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체).
HNMR (CDCl, TMS): 7.14 (t, 1H); 6.70 (q, 2H); 6.35 (m, 1H); 5.54-5.46 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.75-3.49 (m. 2H); 3.19 (m, 2H); 2.96 (m, 2H); 1.99 (m, 1H); 1.66 (m, 2H); 1.57-1.49 (m, 3H); 2.75-2.70 (m, 2H).
IR (mull): v2474, 1647, 1603, 1584, 1473, 1466, 1400, 및 1257 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 68.190; H, 8.584; N, 4.970. 실측치 : C, 67.76: H, 8.60; N, 5.03.
TLC(실리카겔 GF): R= 0.59 (헥산/아세톤(3:1)중에서).
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N-메틸-N-2-프로페닐-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 191°-192℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.16 (m, 1H); 6.75-6.69 (s, 2H); 6.45 (m, 1H); 5.55 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.81-3.50 (m, 2H); 3.1-2.5 (m, 6H); 1.9 (m, 1H); 1.61 (s, 3H).
IR (mull): v2469, 1644, 1604, 1586, 1472, 1434 및 1251 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 67.277: H, 8,281; N, 5.231. 실측치 : C, 67.33; H, 8.25; N, 5.58.
TLC(실리카겔 GF): R= 0.5(헥산/아세톤(3:1)중에서).
(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N-(페닐메틸)-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 219.8℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.37-7.24 (m, 5H); 7.08 (t, 1H); 6.68 (q, 2H); 3.97 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.10 (dd, 1H); 2.99-2.7 (m, 3H); 2.38 (q, 1H); 1.66-1.55 (m, 3H).
IR (mull): v2440, 1604, 1590, 1500, 1469, 1313, 1300, 및 1264 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 71.57; H, 7.29; N, 4.61. 실측치 : C, 70.68; H, 7.47; N, 4.76.
TLC(실리카겔 GF): R= 0.38(헥산/아세톤(4:1)중에서).
(+-)-N-사이클로헥실-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 247°-248℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.13 (t, 1H); 6.78 (q, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.59 (m, 1H); 3.29 (m, 1H); 2.94 (m, 2H); 2.49 (q, 1H); 2.24 (m, 1H); 2.09 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 1.39-1.29 (m, 5H).
IR (mull): v2645, 2582, 2487, 2390, 1931, 1604, 1589, 1472, 1437, 및 1253 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.067; H, 8.859; N, 4.735. 실측치 : C, 68.46; H, 8.99; N, 4.82.
TLC(실리카겔 GF): R= 0.39(헥산/아세톤(4:1)중에서).
N-사이클로헵틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체) 융점 234°-236℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.12-7.07 (t, 1H); 6.69-6.63 (q, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.41-3.30 (m, 3H); 2.96-2.87 (m, 3H); 2.60 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 2.25-2.1 (m, 2H); 2.1-1.87 (m, 4H); 1.65-1.40 (m, 8H).
IR (mull): v2490, 1602, 1586, 1569, 1470, 1455, 1436, 및 1257 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.77; H, 9.10; N, 4.52. 실측치 : C, 69.76; H, 9.17; N, 4.76.
N-(1,1-디메틸-2-프로피닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 225°-227℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.17-7.12 (t, 1H); 6.7-6.6 (t. 2H); 3.87 (s, 3H); 3.67 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 2.97-2.80 (m, 3H); 2.56 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 1.83 (s, 3H); 1.82 (s, 3H).
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 ; C, 68.681; H, 7.926; N, 5.006. 실측치 : C, 68.46; H, 8.26; N, 5.15.
(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N-(2-메틸-2-프로페닐)-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체) 융점 175°-177℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.13-7.09 (t, 1H); 6.70-6.63 (q, 2H); 5.31 (s, 1H); 5.20 (s, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.7 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 2.98 (m, 3H); 2.59 (m. 1H); 2.1 (m, 1H); 2.03 (s, 3H).
IR (mull): v2950, 2655, 2409, 1610, 1600, 1440 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 67.277; H, 8.281; N, 5.23. 실측치 : C, 67.37; H, 8,46; N, 5.21.
(+-)-N-1-에틸프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 174°-175℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.10 (t, 1H); 6.70-6.63 (q, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.49-3.3 (m, 2H); 3.25 (m, 1H); 3.05-2.89 (m, 3H); 2.27-2.10 (m, 1H).
IR (mull): v2900, 2850, 2519, 2467, 1600, 1475, 및 1460 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 67.706; H, 9.234; N, 4.935. 실측치 : C, 67.79; H, 9.46; H, 5.06.
N-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 198°-202℃.
HNMR (MeOH, TMS): 7.12-7.06 (t, 1H); 6.70-6.66 (q, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.57 (d, 2H); 3.2-3.03 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 2.21 (t, 1H); 2.0 (m, 1H); 1.61 (m, 1H).
IR (mull): v2950, 2910. 2860, 2400, 1600, 1460 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 67.277; H, 8.281; N, 5.231. 실측치 C, 67.18; H, 8.39; N, 5.16.
N-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈레닐)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 254°-256℃.
HNMR (MeOH, TMS): 7.15-7.10 (t, 1H); 6.78-6.71 (q, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.55 (m, 1H); 3.30 (m, 3H); 2.9 (m, 2H); 2.6-2.3 (m, 4H); 1.7-1.63 (m, 6H); 1.4-1.2 (m, 3H).
IR (mull): v2945, 2600, 2455, 2420, 1602, 1587 및 1460 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 70.226; H, 8.513; N, 4.550 실측치 : C, 69.92; H, 8.73; N, 4.59.
(+-)-헥사하이드로-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈레닐)-1H-아제핀 하이드로클로라이드(백색 고체) 융점 236°-237℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.12-7.04 (t, 1H); 6.71-6.64 (q, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.03-2.76 (m, 7H); 2.45 (q, 1H); 2.0 (m, 1H); 1.62 (m, 10H).
IR (mull): v3000, 2600, 2550, 1590, 1480 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.017; H, 8.859; N, 4.735 실측치 : C, 68.91; H, 9.04; N, 4.67.
TLC(실리카겔 GF): R= 0.3(헥산/아세톤(4:1)중에서).
(+-)-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N-(2-메틸-2-프로페닐)-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 155°-156℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.10-7.04 (t, 1H); 6.71-6.64 (q, 2H); 4.93 (s, 1H); 4.79 (s, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.06 (s, 2H); 2.93-2.86 (m, 4H); 2.59-2.53 (m, 4H); 2.0 (m, 1H); 1.74 (s, 3H); 1.56 (s, 3H); 1.06-1.01 (t, 3H).
IR (mull): v3078, 2950, 2420, 1648, 1591 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.017; H, 8.859; N, 4.735 실측치 : C, 67.76; H, 8,77; N, 4.73.
(1.6% 잔류물)
(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 (백색 고체) 융점 204°-297℃.
IR (mull): v3000, 2950, 2800, 2600, 2550, 2400, 1570 및 1460cm .
분석 : CHNOF·HCl에 대한 계산치 : C, 67.844; H, 6.293; N, 4.164. 실측치 : C, 58.50; H, 5.29; N, 4.01.
3,3-디메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈레닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 223°-229℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.09-7.04 (t, 1H); 6.71-6.63 (q, 1H); 3.81 (s, 3H); 2.80 (m, 4H); 2.56 (m, 3H); 2.23 (s, 2H); 2.0 (m, 1H); 1.60 (m, 4H); 1.25(m, 2H), 0.95 (s, 3H); 0.94 (s, 3H).
IR (mull): v2500 및 1590 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.543; H, 9.403; N, 4.506. 실측치 : C, 69.53; H, 9.18; N, 4.88.
4-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈레닐)-티오모르폴린 하이드로클로라이드(백색 고체) 융점 259°-260℃,
HNMR (CDCl, TMS): 7.11-7.05 (t, 1H); 6.71-6.64 (q, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.97-2.70 (m, 12H); 2.53-2.44 (q, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.70-1.49 (m, 2H).
IR (mull): v2609, 2474, 1602, 1590, 1473, 1417 및 1257 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 60.084; H, 7.396: N, 4.672. 실측치 : C, 59.15; H, 7.50; N, 4.70.
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,N-디-2-프로페닐-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(2.1g, 83%): 흡습성의 포움.
HNMR (CDCl, TMS): 7.10-7.05 (t, 1H); 6.71-6.6 (q, 2H); 5.95-5.81 (m, 2H); 5.24-2.09 (m, 4H); 3.91 (s, 3H); 3.27-3.24 (m, 4H); 3.04-2.90 (m, 2H); 2.85-2.80 (m, 2H); 2.51 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.64-1.58 (m, 1H).
IR (mull): v3400, 3000, 2990, 2200, 1590 및 1460 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.40; H, 8.23; N, 4.76. 실측치 : C, 67.65; H, 7.48; N, 5.86.
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N-2-프로페닐-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 179°-181℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.11-7.06 (t, 1H); 6.73-6.64 (q, 2H); 6.02-5.89 (m, 1H); 5.24-5.08 (q, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.40-3.38 (d, 2H); 3.12-3.05 (dd, 1H); 2.95-2.83 (m, 3H); 2.36-2.28 (q, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.63-1.54 (m, 1H).
IR (mull): v1610, 1590, 1460 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 66.26; H, 7.94; N, 5.52. 실측치 : C, 65.80; H, 8.10: N, 5.63.
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N-2-프로피닐-2-나프탈렌아민 (백색 고체): 융점 84°-85℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.13-7.07 (t, 1H); 6.69-6.63 (q, 2H); 3.9 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.31 (m, 2H); 2.89-2.30 (m, 10H); 2.0 (m, 2H); 1.7 (m, 1H).
IR (mull): v3250, 3190, 1580, 1475, 1425, 1370 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 77.60; H, 7.92; N, 7.25. 실측치 : C, 77,86; H, 8,73; N, 6.89.
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,N-디-2-프로피닐-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체) 융점 182°-183℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.11-7.06 (t, 1H); 6.72-6.64 (q, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.68 (s, 4H); 3.1-3.0 (m, 1H); 2.9-2.8 (m, 3H); 2.53-2.44 (m, 1H); 2.24-2.17 (m, 3H); 1.67-1.57 (m, 1H).
IR (mull): v3200, 2200, 2050, 1600 및 1450 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 70.46; H, 6.96; N, 4.83. 실측치 : C, 70.33; H, 7.32; N, 5.13.
(+-)-시스 및 트랜스-2,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈레닐)-모르폴린(표제 화합물의 순수한 이성체는 오일로서 수득하고 표제 화합물의 트래스 이성체는 백색 고체(융점 72-74℃)로서 수득한다).
시스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR (CDCl, TMS): 7.17 (t, 1H); 6.7-6.6 (q, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.7-3.5 (m, 2H); 3.0-2.4 (m, 8H); 2.0 (q, 1H); 1.9 (m, 2H); 1.5 (m, 1H); 1.20 (s, 3H); 1.19 (s, 3H).
IR (mull): v1590 및 1480 cm .
분석 : CHNO에 대한 계산치 : C, 74.145; H, 9.15; N, 5.087. 실측치 : C, 73.17; H, 9.17; N, 5.10.
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR (CDCl, TMS): 7.14 (t, 1H); 65.66-6.64 (q, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.76-3.68 (m, 2H); 3.06-3.01 (q, 1H); 2.93-2.78 (m, 4H); 2.66-2.61 (m, 1H); 2.50-2.44 (q, 1H); 2.18-2.09 (m, 1H); 2.08-2.03 (m, 2H); 1.58-1.45 (m, 1H); 1.22 (s, 3H); 1.21 (s, 3H).
IR (mull): v1603, 1590 및 1480 cm .
분석 : CHNO에 대한 계산치 : C, 74.145; H, 9.15; N, 5.087. 실측치 : C, 73.94; H, 9.30; N, 5.04.
8-클로로-6-페닐-N-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈레닐)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-1-메탄아민 (회백색 고체): 융점 138°-150℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.61-7.38 (m. 5H); 7.09 (t, 1H); 6.66 (q, 2H); 5.53-5.48 (d, 1H); 4.13-4.06 (m. 1H); 3.80-3.70 (m, 3H); 3.4-3.2 (m, 2H); 3.1-2.7 (m, 5H); 2.4 (m, 1H); 2.0 (m, 4H); 1.7 (m, 1H).
IR (mull): v2900, 2640, 1600, 159O, 1490 및 1460 cm .
분석 : CHNOCl에 대한 계산치 : C, 69.49; H, 5.41; N, 14.47. 실측치 : C, 68.71; H, 5.82; N, 13.92.
[실시예 16]
(+-)-7-(1-에틸프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레놀 하이드로클로라이드(C-3, 표 C).
N-(1-에틸프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 1.0g(3.5 밀리몰)과 48% HBr 20㎖의 용액을 110℃로 가열한다. 용액을 24시간동안 환류시킨다.
TLC에 의해 반응 종료가 확인되면, 20% NaOH및 HO를 가하여 pH를 13으로 조절한다. 혼합물을 EtOAc(3 x 400㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고 여과하고 농축시켜 생성물을 수득한다. MeOH/HCl 용액을 사용하여 HCl 염을 제조한다. 표제 화합물을 EtOAc/MeOH 를 사용하여 재결정시킴으로써 백색 고체 (0.85g, 91%, 융점 268℃)로서 회수한다.
HNMR (CDCl, TMS): 7.10 (t, 1H); 6.65 (t, 1H); 3.5-3.37 (m, 3H); 3.36-3.2 (m, 2H); 3.1-2.9 (m, 2H); 2.7 (q, 1H); 2.35 (m, 1H); 1.83 (m, 4H); 1.08-1.03 (m, 6H).
IR (mull): v3206, 1584, 1466 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 66.77; H, 8.966; N, 5.19. 실측치 : C, 66.32; H, 8.72; N, 5.37.
(+-)-트랜스-7-(3,5-디메틸-1-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프랄레놀 하이드로클로라이드(0.62g, 65%): 융점 273-276℃.
HNMR (CDCl, TMS): 6.96 (t, 1H); 6.62-6 59 (d, 2H); 3.6-2.7 (m, 8H); 2.3-1.7 (m, 6H); 1.24 (s, 3H); 1.033 (s, 3H).
IR (mull): v3328, 3047, 2816, 1629, 1488, 1460, 및 1440 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.02; H, 8.859; N, 4.735. 실측치 : C, 66.15; H, 8.43; N, 4.82.
(+-)-시스-7-(3,5-디메틸-1-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레놀 하이드로클로라이드(0.63g, 67%): 융점 292-295℃.
HNMR (CDCl, TMS): 6.96(t, 1H); 6.67-6.57 (d, 2H); 3.6-2.7 (m, 8H); 2.2-1.7 (m, 6H); 1.22 (s, 3H); 1.10 (s, 3H).
IR (mull): v3093, 3014, 2551, 1590, 및 1433 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치: C, 69.02; H, 8.859; N, 4.735. 실측치 : C, 68.58; H, 8.97; N, 4.69.
[실시예 17]
(+-)-7-(헥사하이드로-1(2H)-아조시닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레놀 하이드로클로라이드(C-3, 표 C)
(+-)-헥사하이드로-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈레닐)-H-아제핀 하이드로클로라이드 1g(3.4 밀리몰)과 48% HBr 20㎖의 용액을 110℃로 가열한다. 용액을 24시간동안 환류시킨다. TLC에 의해 반응 종료가 확인되면, 20% NaOH 및 HO을 가하여 pH를 13으로 조절한다. 혼합물을 EtOAc(3 x 400㎖)로 추출하고 합한 유기층들을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고 여과하고 농축시켜 생성물을 수득한다.
MeOH/HCl 용액을 사용하여 HCl 염을 제조한다. 표제 화합물을 EtOAc/MeOH를 사용하여 재결정시켜 백색 고체로서 회수한다(0.73g, 77%, 융점 211-213℃).
HNMR (CDCl, TMS): 6.96 (t, 1H); 6.59 (d, 2H); 3.67 (m, 1H); 3.44 (m, 4H); 3.30 (t, 3H); 2.94 (m, 2H); 2.75 (q, 1H); 2.30 (m, 1H); 1.98-1.77 (m, 9H).
IR (mull): v3127, 2953, 2855, 2615, 2563, 1591, 1467 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 68.19; H, 8.48; N, 4.97. 실측치 : C, 67.98; H, 8.80; N, 4.97.
[실시예 18]
(+-)-α-메틸-N-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈레닐)-1,3-벤조디옥솔-5-에탄아민 하이드로클로라이드
MeOH/THF(1:1) 30㎖ 중의 8-메톡시 아미노테트랄린 1g(5.6 밀리몰) 및 (3,4-(메틸렌디옥시)페닐)-2-프로파논 4.2㎖(28 밀리몰)의 용액에 HOAc를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다.
반응 혼합물을 N하에서 15분간 교반하고 이어서 NaCNBH0.7g(11.2 밀리몰)을 가한다. TLC에 의해 반응 종료가 확인되면, 1N NaOH(20㎖)와 HO(200㎖)을 가하여 반응물을 급냉시킨다.
용액을 CHCl(2 x 500㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다.
생성물을 실리카겔 60(230 내지 400m) 400g 상에서 헥산/아세톤(4: 1)으로 용출시키면서 액체 크로마토그래피함으로써 정제한다. TLC에 의해 균질한 것으로 확인된 분획물들을 합하고 진공하에서 농축시켜 오일로서 순수한 화합물을 수득한다. MeOH/HCl 용액을 사용하여 HCl 염을 제조한다. 표제 화합물을 EtOAc/MeOH를 사용하여 재결정화시킴으로서 백색 고체 (1.27g, 60%, 융점 245 내지 254℃)로서 회수한다.
HNMR (CDCl, TMS): 7.4-7.35 (m, 1H); 7.2-7.1 (m, 1H); 6.8-6.73 (m, 4H); 5.96 (s, 2H); 4.0-3.5 (m, 7H); 3.83 (s, 3H); 3.37 (s, 1H); 3.0-2.4 (m, 3H); 2.19 (s, 3H); 1.34 (s, 3H).
IR (mull): v2792, 2707, 2461, 1586, 1490, 1440, 1254 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 67.102; H, 6.972; N, 3.727. 실측치 : C, 67.31; H, 6.98; N, 3.84.
[실시예 19]
(+-)-7-(사이클로프로필메틸)아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레놀 하이드로클로라이드(C-3, 표 C)
환류 냉각기가 장착된 100㎖의 건조된 환저 플라스크를 N대기하에서 디페닐포스핀과 THF 7.52㎖(43.2 밀리몰)로 채운다. 상기 무색 용액에, N-부틸리튬 27㎖(43.2 밀리몰)를 가한다.
용액이 붉어지며 이를 10분간 교반한다. THF 10㎖ 중의 (+-)-N-(사이클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈렌아민 2.5g(10.8 밀리몰)을 가하고 혼합물을 30시간동안 가열환류(70℃)시킨다. 물을 가하여 반응물을 급냉시키고 EtOAc(2 x 500 + 2 x 250㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켜 오일을 수득한다. 생성된 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 400g 상에서 헥산/아세톤(4:1 내지 2:1)으로 용출시키면서 액체 크로마토그래피함으로써 정제한다. TLC에 의해 균질한 것으로 확인된 분획물을 합하고 진공하에서 농축시켜 오일로서 순수한 화합물을 수득한다.
MeOH/HCl 용액을 사용하여 HCl 염을 제조한다. 표제 화합물을 EtOAc/MeOH를 사용하여 재결정시켜 백색 고체(1.43g, 52%, 융점 240-244℃)를 회수한다.
HNMR (MeOH, TMS): (shifted 0.17 ppm) 6.76 (t, 1H); 6.42 (d, 2H); 3.17 (m, 1H); 2.95 (dd, 1H); 2.80-2.12 (m, 6H); 1.45-1.31 (m, 1H).
IR (mull): v3217, 2443, 1591, 1452, 1274 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 66.40; H, 7.51; N, 5.53. 실측치 : C, 65.11; H, 7.84; N, 5.48.
5,6,7,8-테트라하이드로-7-(2-프로페닐)아미노-1-나프탈레놀 하이드로클로라이드(1.4g, 67%): 융점 241-242℃.
IR (mull): v3210, 2960, 2449, 2411cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치: C, 65.129; H, 7.568; N, 5.843. 실측치 : C, 66.28; H, 7.67; N, 6.93.
[실시예 20]
(+-)-7-(디-2-프로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레놀 하이드로클로라이드(C-3, 표 3)
상기 방법을 사용하여 합성한다(융점 173-175°)
HNMR (CDCl, TMS): 6.98 (t, 1H); 6.64 (q, 2H); 5.98-5.85 (m, 2H); 5.26-5,12 (m, 4H); 3.30-3.26 (m, 4H); 3.12 (m, 1H); 2.97-2.50 (m, 3H); 2.35 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 1.63 (m, 1H).
IR (mull): v3318, 3092, 2955, 2868, 1590, 1466, 1458 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 68.68; H, 7.926; N, 5.00. 실측치 : C, 68.21; H, 8.17; N, 5.14.
[실시예 21]
(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-2(m-트리플루오로메틸)벤질-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(C-2, 표 C)
MeOH/THF(1:1) 30㎖ 중의 β-테트랄론 1.4g(10 밀리몰) 및 m-트리플루오로메틸벤질아민 7.16㎖(50 밀리몰)의 용액에 HOAc를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다. 반응 혼합물을 N하에서 15분간 교반하고 이어서 NaCNBH1.26g(20 밀리몰)을 가한다.
TLC(24시간)에 의해 반응 종료가 확인되면, 1N NaOH(20㎖)와 HO(200㎖)을 가하여 반응물을 급냉시킨다. 용액을 CHCl(3 x 500㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 황색/흑색 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 400g 상에서 헥산/아세톤(4:1) 으로 용출시키면서 액체 크로마토그래피함으로써 정제한다. TLC에 의해 균질한 것으로 확인된 분획물들을 합하고 진공하에서 농축시켜 황색 오일로서 순수한 화합물을 수득한다. MeOH/HCl 용액을 사용하여 HCl 염을 제조한다. EtOAc/MeOH를 사용하여 재결정시킴으로써 표제 화합물을 백색 고체(2.71g, 74%, 융점 231 내지 233℃)로서 회수한다.
HNMR (CDCl, TMS): 7.97-7.94 (m, 2H); 7.69-7.59 (m, 2H); 7.16-7.09 (m, 4H); 4.31 (m, 2H); 3.37-2.96 (m, 6H); 2.5 (m, 1H); 2.15 (m, 1H).
IR (mull): v2951, 2853, 2784, 2591, 2509, 1597, 1498, 1452, 1376, 1259, 1233 cm .
분석 : CHNF·HCl에 대한 계산치 : C, 63.25; H, 5,60; N, 4.098. 실측치 : C, 63.00; H, 5.89; N, 3.99.
(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-2-벤질-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 244°-246℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.64 (m, 2H); 7.41-7 36 (m, 3H); 7.13-7.05 (m, 4H); 4.18-4.15 (m, 2H); 3.23 (m, 3H); 2.89 (m. 1H); 2.76 (m, 1H); 2.42 (m, 1H), 2.15 (m, 2H);
IR (mull): v3063, 3045, 2607, 2574, 2505, 2452, 2430, 1591, 1497, 1458, 1355 cm .
분석 : CHN·HCl에 대한 계산치 : C, 74.57; H, 7.36; N, 5.11. 실측치 : C, 74.80; H, 7.19; N, 5.12.
(+-)-N-(사이클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 231°-233℃.
HNMR(CDCl, TMS): 7.16-7.09(m, 4H); 3,57-1.94(m, 8H); 1.28-0.44(m, 5H).
IR(mull): v1716, 1613, 1596, 1583cm .
분석 : CHN·HCl에 대한 계산치 : C, 70.72; H, 8.68; N, 5.89. 실측치 : C, 70.63; H, 8.38; N, 6.04.
(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 244°-246℃.
HNMR(CDCl, TMS): 7.16-7.12(m, 4H); 3.52-1.84(m, 11H); 1.05(t, 3H).
IR(mull): v1609, 1593cm .
분석: CHN·HCl에 대한 계산치 : C, 69.16; H, 8.93; N, 6.20. 실측치: C, 69.10; H, 9.22; N, 6.20.
(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-2-프로피닐-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 255°-257℃.
HNMR(CDCl, TMS): 7.19-7.06(m, 4H); 3.98-3.97(d, 2H); 3.72-1.92(m, 11H).
IR(mull): v1605, 1587cm .
분석 : CHN·HCl에 대한 계산치 : C, 70.42; H, 7.27; N, 6.32. 실측치 : C, 70.37; H, 7.48; N, 6,41.
(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-N,N-디-2-프로페닐-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 138°-139℃.
HNMR(CDCl, TMS): 7.18-7.12(m, 4H); 6.41-5.46(m, 6H); 3.81-1.71(m).
IR(mull): v2426, 1605, 1585cm .
분석 : CHN·HCl에 대한 계산치 : C, 72.85; H, 8.41; H, 5.31. 실측치 : C, 72.76; H, 8.49; N, 5.37.
(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-2-프로페닐-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 235°-237℃.
HNMR (CDCl, TMS): 7.07 (m, 4H); 6.00-5.87 (m, 1H); 5.23-5.07 (q, 2H); 3.36 (d, 2H); 3.02-2.57 (m, 5H); 2.06 (m, 1H); 1.61 (m, 1H); 1.35 (m, 1H).
IR (mull): v2444, 1648, 1609, 1591, 1497, 1462, 1442, 및 1424 cm .
분석 : CHN·HCl에 대한 계산치 : C, 69.786; H, 8.109; N, 6.261. 실측치 : C, 69.82; H, 8.11; N, 6.32.
[실시예 22]
(+-)-N-(사이클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 (백색 고체)
MeOH/THF(1:1) 30㎖ 중의 8-메톡시 테트랄론 2.64g(15 밀리몰), 메틸사이클로프로필아민·HCl 6g(60 밀리몰) 및 NaOAc 4.92g(60 밀리몰)의 용액에 HOAc를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다. 반응 혼합물을 N하에서 15분간 교반하고 이어서 NaCNBH1.26g(20 밀리몰)을 가한다. TLC(24시간)에 의해 반응 종료가 확인되면 1N NaOH(20㎖)와 HO(200㎖)을 가하여 반응물을 급냉시킨다. 용액을 CHCl(2 x 500㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 400g 상에서 헥산/아세톤(3:1)으로 용출시켜 액체 크로마토그래피함으로써 정제한다. TLC에 의해 균질한 것으로 확인된 분획물들을 합하고 진공하에서 농축시켜 오일로서 순수한 화합물을 수득한다.
MeOH/HCl 용액을 사용하여 HCl 염을 제조한다. EtOAc/MeOH를 사용하여 재결정시킴으로써 표제 화합물을 백색 고체 (1.77g, 44%, 융점 216 내지 218℃)로서 회수한다.
HNMR (CDCl, TMS): 7.11 (t, 1H); 6.67 (q, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.5-3.3 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 2.89 (m, 3H); 2.58 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 1.67 (s, 3H); 1.4 (m, 1H); 0.74 (m, 2H); 0.50 (m, 2H).
IR (mull): v3076, 2785, 2738, 2433, 1603, 1586, 1472, 및 1257 cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 67.277; H, 8.281; N, 5.231. 실측치 : C, 66.94; H, 8.43; H, 5.24.
[실시예 23]
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,N-비스(2-메톡시에틸)-2-나프탈렌아민(C-2, 표 C)
톨루엔중의 8-메톡시 테트랄론 1.76g(10 밀리몰), N,N-비스(2-메톡시에틸)아민 2.66g(20 밀리몰) 및 p-톨루엔설폰산 25mg의 용액을 N대기하에서 가열환류시킨다. 딘-스타크 트랩이 장착된 플라스크로 HO를 모은다. TLC 분석을 사용하여 반응을 감시한다. 48시간 후에, 용매를 진공하에서 제거한다. 조엔아민을 24시간동안 50psi H에서 MeOH 50㎖ 중의 10% Pd/C 450mg을 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 실리카겔 60(230 내지 400 메쉬) 400g 상에서 헥산/에틸 아세테이트/이소프로판올(10:5:1)로 용출시키면서 액체 크로마토그래피함으로써 정제한다. TLC에 의해 균질한 것으로 확인된 분획물을 합하고 진공하에서 농축시켜 황색 오일로서 순수한 표제 화합물(2.3g, 80%)을 수득한다.
HNMR (CDCl, TMS): 7.10-7.04 (t, 1H); 6.70-6.63 (q, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.43 (t, 4H); 3.35 (s, 6H); 3.01-2.79 (m, 8H); 2.38 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.64-1.55 (m, 1H).
IR (mull): v3000, 2950, 1590 및 1460 cm .
분석 : CHNO에 대한 계산치 : C, 69.59; H, 9.28; N, 4.77. 실측치 : C, 69.64; H, 9.14; N, 5.34.
[실시예 24]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(2-프로페닐)-N-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 및 트랜스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(2-프로페닐)-N-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(E-3, 표 E)
MeOH/THF(1:1) 60㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-1-(2-프로페닐)-2-옥소-나프탈렌 9.31g(50 밀리몰) 및 알릴아민 20.6㎖(250 밀리몰)의 용액에 질소 대기하의 0 내지 5℃에서 HOAc(약 32㎖)를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 이어서 소디움시아노보로하이드라이드 6.3g(100 밀리몰)을 가한다. 반응을 TLC 분석에 의해 감시한다.
반응 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 pH가 13을 초과할 때까지 20% 수산화나트륨으로 급냉시킨다. 용액을 염화메틸렌 (2 x 1ℓ)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다.
생성 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 800g 상에서 헥산/아세톤(4:1)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서, 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. TLC에 의해 균질한 것으로 확인된 분획물들을 합하고 진공하에서 농축시켜 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물 7.9g(69%)을 수득한다. 혼합물을 과량의 무수 염산/메탄올 (아세틸 클로라이드와 메탄올을 0℃에서 혼합함으로써 제조)로 처리하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시키고 결정이 나타날 때까지 스팀욕에서 농축시키고 냉동기(-20℃)에서 혼합물을 정치시킴으로써 재결정시킨다. 단리된 백색 고체 (4.7g)를 순수한 시스 이성체로 한다.
모액을 포화 중탄산 나트륨으로 pH 8을 초과할 때까지 처리하여 염기를 제거하고 염화메틸렌으로 추출한다. 생성된 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 800g 상에서 헥산/에틸 아세테이트/ 메탄올(40:10:1)로 용출시키고 40㎖ 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피함으로써 정제한다. 분획물 50 내지 61을 HCl-염으로 전환시키고 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정시킨 후에 표제 화합물의 순수한 시스 이성체 1.6g을 추가로 수득한다.
따라서, 표제 화합물의 순수한 시스 이성체 6.3g이 단리된다: 융점 150 내지 151℃. 분획물 62 내지 84에 의해서 오일 1.1g을 수득하고, 이를 HCl-염으로 전환시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시킨 후에 백색 고체로서 표제 화합물의 순수한 트랜스 이성체 1g을 얻는다: 융점 186-187℃.
시스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.23-7.02(m, 4H), 5.94-4.96(m, 3H); 3.53-1.60(m, 13H); 1.02(t, J=7Hz, 3H).
IR(mull): v1641 및 1590cm .
분석 : CHN·HCl에 대한 계산치 : C, 72.29; H, 9.10; N, 5.27. 실측치 : C, 72.09; H, 9.16; N, 5.32.
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타
HNMR(CDCl, TMS): 7.15-7.12(m, 4H); 5.69-5.07(m, 3H); 3.50-1.64(m, 13H); 0.95(t, J=7Hz, 3H).
IR(mull): v1641 및 1592cm .
분석 : CHN·HCl에 대한 계산치 : C, 72.29; H, 9.10; N, 5.27. 실측치 : C, 72.04; H, 9.07; N, 5.29.
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-N, 1-디-(2-프로페닐)-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 138°-139℃ 및 트랜스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-N, 1-디-(2-프로페닐)-n-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(백색 고체): 151°-153℃.
시스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.23-7.01(m, 4H), 6.28-5.03(m, 6H); 3.82-1.65(m, 11H).
IR(mull): v1641 및 1589cm .
분석 : CHN·HCl에 대한 계산치 : C, 72.85; H, 8.41; N, 5.31. 실측치 : C, 72.86; H, 8.42; N, 5.27.
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.17-7.11(m, 4H); 6.14-5.04(m, 6H), 3.62-1.64(m, 11H).
IR(mull): v1641 및 1589cm .
MS: CHN에 대한 계산치 : 227.1674. 실측치 : 227.1660.
분석 : CHN·HCl에 대한 계산치 : C, 72.85; H, 8.41; N, 5.31. 실측치 : C, 72.91; H, 8.54; N, 5.37.
TLC(실리카겔 GF): Rf = 0.32(헥산-아세톤(4:1)중에서).
[실시예 25]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(2-프로페닐)-N-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 및 트랜스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(2-프로페닐)-N-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(E-3, 표 E)
MeOH/THF(1:1) 400㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-1-(2-프로페닐)-8-메톡시-2-옥소-나프탈렌 22g(0.1 몰) 및 프로필아민 32.8㎖(0.4 몰)의 용액에 질소 대기하의 0 내지 5℃에서 HOAc(약 80㎖)를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 이어서 소디움 시아노보로하이드라이드 12.6g(0.2몰)을 가한다. 반응을 TLC분석에 의해 감시한다. 반응 혼합물을 48시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 pH가 13을 초과할 때까지 20% 수산화나트륨으로 급냉시킨다. 용액을 에틸아세테이트(2 x 1ℓ)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다.
생성 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 1kg 상에서 염화메틸렌 4ℓ와 염화메틸렌-메탄올(19:1) 3ℓ로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피 하여 정제한다. 분획물 39 내지 56에 의해서 황색 오일로서 회수된 디알릴 케톤 3.4g(13%)을 얻는다. 분획물 58 내지 70에 의해서 알콜(3b의 환원 생성물, 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정됨, 융점 75-76℃) 3.3g(15%)을 얻는다. 분획물 72 내지 112에 의해서 원하는 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물 15.5g(60%)을 수득한다.
혼합물을 과량의 무수 염산/메탄올(아세틸 클로라이드와 메탄올을 0℃에서 혼합함으로써 제조)로 처리하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시키고 결정이 나타나기 시작할 때까지 스팀욕에서 농축시키고 냉동기 (-20℃)에서 혼합물을 정치시킴으로써 재결정시킨다. 단리된 백색 고체(14g)를 표제 화합물의 순수한 시스 이성체 (융점 199-201℃)로 한다. 모액을 포화 중탄산나트륨으로 pH 8을 초과할 때까지 처리하여 염기를 제거하고 염화메틸렌으로 추출한다. 생성된 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 600g 상에서 염화메틸렌-메탄올(20:1)로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. TLC에 의해 균질한 것으로 확인된 분획물을 합하고 농축시킨다. 생성 오일을 HCl-염으로 전환시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 백색 고체 2.6g을 얻고 이를 표제 화합물의 순수한 트랜스 이성체로 한다: 융점 178-180℃.
시스 이성체에 대한 물리적 데이타
HNMR(CDCl, TMS): 7.20-6.62(m, 3H); 5.98-4.92(m, 3H); 3.83(s, 3H); 3.72-1.68(m, 13H); 1.02(t, J=7Hz, 3H).
IR(mull): v1638, 1586 및 1567cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.02; H, 8.86; N, 4.74 실측치 : C, 69.21; H, 8.97; N, 4.82.
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타
HNMR(CDCl, TMS): 7.27-6.68(m, 3H); 5.32-4.86(m, 3H); 3,81(s, 3H); 3.62-1.82(m, 13H); 0.93(t, J=7Hz, 3H).
IR(mull): v1640, 1606 및 1583cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.02; H, 8.86; N, 4.74. 실측치 : C, 68.25; H, 8.86; N, 4.86.
[실시예 26]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,1-디-(2-프로페닐)-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 및 트랜스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,1-디-(2-프로페닐)-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(E-3, 표 E)
MeOH/THF(1:1) 160㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-1-(2-프로페닐)-8-메톡시-2-옥소-나프탈렌(알킬화시켜 수득한 조생성물) 9g(40 밀리몰) 및 알릴아민 12㎖(160 밀리몰)의 용액에 질소 대기하의 0 내지 5℃에서 HOAc(약 32㎖)를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 이어서 소디움 시아노보로하이드라이드 5.0g(80 밀리몰)을 가한다. 반응을 TLC 분석에 의해 감시한다. 반응 혼합물을 48시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 pH가 13을 초과할 때까지 20% 수산화나트륨으로 급냉시킨다. 용액을 에틸 아세테이트(2 x 1ℓ)로 추출한다.
합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 800g 상에서 염화메틸렌 2ℓ 및 염화메틸렌 4ℓ(20:1)로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피하여 정제한다. 분획물 105 및 106에 의해서 알콜 0.42g(4.8%)을 얻는다. 분획물 107 내지 122에 의해서 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물 8.56g(83%)을 수득한다. 혼합물을 과량의 무수 염산/메탄올(아세틸 클로라이드와 메탄올을 0℃에서 혼합함으로써 제조)로 처리하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시키고 결정이 나타나기 시작할 때까지 스팀욕에서 농축시키고 냉동기(-20℃)에서 혼합물을 정치시킴으로써 재결정시킨다. 단리된 백색 고체 (6.15g)를 순수한 시스 이성체(융점 187-188℃)로 한다. 모액을 포화 중탄산 나트륨으로 pH 8을 초과할 때까지 처리하여 염기를 제거하고 염화메틸렌으로 추출한다.
생성된 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 800g 상에서 헥산/에틸 아세테이트/메탄올(20:10:1)로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피하여 정제한다. 분획물 57 내지 74에 의해서 황색 오일을 수득하고 이를 HCl-염으로 전환시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시킨다. 따라서, 단리된 백색 고체(1.2g)를 순수한 트랜스 이성체로 한다. 융점 143-144℃.
시스 이성체에 대한 물리적 데이타:
HNMR(CDCl, TMS): 7.16-6.67(m, 4H); 6.72-4.93(m, 6H); 3.80(s, 3H); 3.95-1.64(m, 11H).
IR(mull): v1601 및 1585cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.49; H, 8.23; N, 4.77. 실측치 : C, 69.41; H, 8.52; N, 4.79.
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.18-6.65(m, 4H); 6.18-4.92(m, 6H), 3.79(s, 3H); 3.58-1.67(m, 11H).
IR(mull): v1595 및 1587cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.49; H, 8.23; N, 4.77. 실측치 : C, 69.38; H, 8.48; N, 4.57.
[실시예 27]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(사이클로프로필메틸)-N-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 및 트랜스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(사이클로프로필메틸)-N-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(E-3, 표 E)
MeOH/THF(1:1) 80㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-(사이클로프로필메틸)-2-옥소-나프탈렌 3.52g(20 밀리몰) 및 n-프로필아민 6.6㎖(80 밀리몰)의 용액에 질소 대기하의 0 내지 5℃에서 HOAc(약 16㎖)를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다.
반응 혼합물을 30분간 교반하고 이어서 소디움 시아노보로하이드라이드 2.5g(40 밀리몰)을 가한다. 반응을 TLC 분석에 의해 감시한다.
반응 혼합물을 48시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 pH가 13을 초과할 때까지 20% 수산화나트륨으로 급냉시킨다. 용액을 에틸 아세테이트(2 x 1ℓ)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다.
생성 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 800g 상에서 염화메틸렌-메탄올(20:1)로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피 하여 정제한다. 분획물 44 내지 56에 의해서 알콜 0.6g을 얻는다. 분획물 57 내지 105에 의해서 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물 4.3g(78%)을 수득한다.
혼합물을 과량의 무수 염산/메탄올(아세틸 클로라이드와 메탄올을 0℃에서 혼합함으로써 제조)로 처리하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시키고 결정이 나타나기 시작할 때까지 스팀욕에서 농축시키고 냉동기(-20℃)에서 혼합물을 정치시킴으로써 재결정시킨다. 단리된 백색 고체 (3.2g)를 표제 화합물의 순수한 시스 이성체 (융점 229-230℃)로 한다. 모액을 진공하에서 농축시키고 헥산/아세톤으로부터 재결정시켜 백색 고체(0.58g)를 얻고 이를 표제 화합물의 순수한 트랜스 이성체(융점 136-140℃)로 한다.
시스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.17-6.66(m, 3H); 3.80(s, 3H); 3.88-1.26(m, 13H); 1.04(t, J=7Hz, 3H); 1.02-0.00(m, 5H).
IR(mull): v1600 및 1585cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.77; H, 9.11; N, 4.52, 실측치 : C, 69.53; H, 9.35; N, 4.61.
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.27-6.66(m, 3H); 3.79(s, 3H); 3.92-1,30(m, 13H); 0.95(t, J=7Hz, 3H); 0.80-0.00(m, 5H).
IR(mull): v1601 및 1587cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.77; H, 9.11; N, 4.52. 실측치 : C, 69.45; H, 9.17; N, 4.62.
[실시예 28]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(사이클로프로필메틸)-N-(2-프로페닐)-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 및 트랜스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(사이클로프로필메틸)-N-(2-프로페닐)-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(E-3, 표 E)
MeOH/THF(1:1) 80㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-1-(사이클로프로필메틸)-8-메톡시-2-옥소-나프탈렌 3.52g(20 밀리몰) 및 알릴 아민 6.0㎖(80 밀리몰)의 용액에 질소 대기하의 0 내지 5℃에서 HOAc(약 16㎖)를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다.
반응 혼합물을 30분간 교반하고 이어서 소디움 시아노보로하이드라이드 2.5g(40 밀리몰)을 가한다. 반응을 TLC 분석에 의해 감시한다. 반응 혼합물을 48시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 pH가 13을 초과할 때까지 20% 수산화나트륨으로 급냉시킨다. 용액을 에틸 아세테이트(2 x 1ℓ)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다.
생성 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 800g 상에서 염화메틸렌-메탄올(20:1)로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 분획물 31 내지 77에 의해서 황색 오일로서 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물 4.83g(89%)을 수득한다. 혼합물을 과량의 무수 염산/메탄올(아세틸 클로라이드와 메탄올을 0℃에서 혼합함으로써 제조)로 처리하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시키고 결정이 나타나기 시작할 때까지 스팀욕에서 농축시키고 냉동기(-20℃)에서 혼합물을 정치시킴으로써 재결정시킨다. 단리된 백색 고체(3.35g)를 표제 화합물의 순수한 시스 이성체(융점 214-215℃)로 한다. 모액을 진공하에서 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 백색 고체 0.8g을 얻고, 이를 표제 화합물의 순수한 트랜스 이성체로 한다(융점 146-148℃).
시스 이성체에 대한 물리적 데이타:
HNMR(CDCl, TMS): 7.18-6.64(m, 3H); 6.30-5.41(m, 3H); 3.78(m, 3H); 3.98-1.25(m, 11H); 0.92-0.00(m, 5H).
IR(mull): v1600 및 1585cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 70.23; H, 8.51; N, 4.55. 실측치 : C, 70.23; H, 8.70; N, 4.59.
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타:
HNMR(CDCl, TMS): 7.26-7.09(m, 3H); 6.73-5.46(m, 3H), 3.79(s, 3H); 3.92-1.22(m, 11H); 0.92-0.00(m, 5H).
IR(mull): v1604 및 1585cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 70.23; H, 8.61; N, 4.55, 실측치 : C, 69.97; H, 8.86; N, 4.64.
[실시예 29]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,1-디-(사이클로프로필메틸)-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 및 트랜스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,1-디-(사이클로프로필메틸)-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(E-3, 표 E)
MeOH/THF(1:1) 100㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-1-(사이클로프로필메틸)-8-메톡시-2-옥소-나프탈렌 3.52g(20 밀리몰), 사이클로프로필메틸아민 하이드로클로라이드 8.6g(80 밀리몰) 및 아세트산 나트륨 일수화물 6.6g(80 밀리몰)의 용액에 질소대기하의 0 내지 5℃에서 HOAc(약 16㎖)를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 이어서 소디움 시아노보로하이드라이드 2.51g(40 밀리몰)을 가한다. 반응을 TLC 분석으로 감시한다. 반응 혼합물을 실온에서 4일간 교반한 후에, 반응물을 pH가 13을 초과할 때까지 20% 수산화나트륨으로 급냉시키고 THF/MeOH를 진공하에서 제거한다. 농축물을 에틸 아세테이트 600㎖로 처리한다. 유기층을 3N 염산(2 x 100㎖)으로 추출하여, 염기성 유기 화합물을 수성층내로 옮기고 유기층에는 중성 및 산성 화합물을 잔류시킨다. 상기 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨 후에, 약 1.54g(43%)의 알콜이 단리된다. 이어서 원하는 생성물을 함유하는 수성층을 20% 수산화나트륨을 가함으로써 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트(2 x 1ℓ)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고 여과하고 진공하에서 농축시킨다.
생성 오일을 실리카겔 60(230-400m) 400g 상에서 헥산/아세톤(4:1) 으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. 분획물 32 내지 70에 의해서 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물 2.3g(40%)을 수득한다. 혼합물을 과량의 무수 염산/메탄올(아세틸 클로라이드와 메탄올을 0℃에서 혼합함으로써 제조)로 처리하고 진공하에서 농축시킨다. 생성 오일을 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시키고, 결정이 나타나기 시작할 때까지 스팀욕에서 농축시키고 혼합물을 냉동기 (-20℃)에서 정치시켜 재결정시킨다. 단리된 백색 고체(1.63g)를 표제 화합물의 순수한 시스 이성체로 한다(융점 218-219℃). 모액을 pH가 8을 초과할 때까지 포화 중탄산나트륨으로 처리하여 염기를 제거하고 염화메틸렌으로 추출한다. 생성 오일을 실리카겔 60(230-400m) 400g 상에서 헥산-아세톤(4:1)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. TLC에 의해 균질한 것으로 확인된 분획물을 합하고 농축시켜 황색 오일을 얻고 이를 HCl-염으로 전환시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시킨 후에 백색 고체로서 표제 화합물의 순수한 트랜스 이성체 0.45g을 수득한다(융점 149-150℃).
시스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.27-6.60(m, 3H); 3.80(s, 3H); 3.82-1.32(m, 11H); 0.92-0.00(m, 10H).
IR(mull): v1602 및 1584cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 70.90; H, 8.77; N, 4.35. 실측치 : C, 70.88; H, 8.92; N, 4.52.
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.26-6.67(m, 3H); 3.80(s, 3H); 4.10-1.28(m, 11H); 0.82-0.05(m, 10H).
IR(mull): v1602 및 1591cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 70.90; H, 8.77; N, 4.35. 실측치 : C, 70.66; H, 8.64; N, 5.03.
[실시예 30]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(2-프로페닐)-N-사이클로프로필메틸-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 및 트랜스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(2-프로페닐)-N-사이클로프로필메틸-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(E-3, 표 E)
MeOH/THF(1:1) 60㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-1-(2-프로페닐)-2-옥소-8-메톡시-나프탈렌 2.6g(12 밀리몰), 사이클로프로필메틸아민 하이드로클로라이드 5.16g(48 밀리몰) 및 아세트산나트륨 일수화물 3.9g(48 밀리몰)의 용액에 질소대기하의 0 내지 5℃에서 HOAc(약 9.6㎖)를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 이어서 소디움 시아노보로하이드라이드 1.5g(24 밀리몰)을 가한다. 반응을 TLC 분석으로 감시한다.
반응 혼합물을 실온에서 4일간 교반한 후에, 반응물을 pH가 13을 초과할 때까지 20% 수산화나트륨으로 급냉시키고 THF/MeOH를 진공하에서 제거한다. 농축물을 에틸 아세테이트 600㎖로 처리하고 3N 염산(2 x 100㎖)으로 추출하여, 염기성 유기 화합물을 수성층으로 옮기고 유기층에는 중성 및 산성 화합물을 잔류시킨다. 상기 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨 후에, 0.84g(32%)의 알콜이 단리된다. 이어서 원하는 생성물을 함유하는 수성층을 20% 수산화나트륨을 가함으로써 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트(2 x 600㎖)로 추출한다.
합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성 오일을 실리카겔 60(230-400m) 400g 상에서 헥산/아세톤(4:1)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 분획물 35 내지 70에 의해서 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물 1.0g(30%)을 수득한다. 혼합물을 과량의 무수 염산/메탄올(아세틸클로라이드와 메탄올을 0℃에서 혼합함으로써 제조)로 처리하고 진공하에서 농축시킨다.
생성 오일을 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시키고, 결정이 나타나기 시작할 때까지 스팀욕에서 농축시키고 혼합물을 냉동기(-20℃)에서 정치시켜 재결정시킨다. 단리된 백색 고체(0.67g)를 표제 화합물의 순수한 시스 이성체로 한다(융점 186-187℃). 모액을 pH가 8을 초과할 때까지 포화 중탄산나트륨으로 처리하여 염기를 제거하고 염화메틸렌으로 추출한다. 생성 오일을 실리카겔 60(230-400m) 400g 상에서 헥산-아세톤(4:1)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피하여 정제한다.
분획물 30 내지 70을 HCl-염으로 전환시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시킨 후에 백색 고체로서 표제 화합물의 순수한 트랜스 이성체 0.2g을 수득한다(융점 185-186℃).
시스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.27-6.67(m, 3H); 5.96-4.92(m, 3H); 3.80(s, 3H); 3.78-1.28(m, 11H); 0.72-0.42(m, 5H).
IR(mull): v1600 및 1584cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 70.23; H, 8.51; N, 4.55. 실측치 : C, 69.99; H, 8.63; N, 4.64.
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.27-6.67(m, 3H); 6.02-4.92(m, 3H); 3.80(s, 3H); 3.92-1.28(m, 11H); 0.78-0.42(m, 5H).
IR(mull): v1639 및 1595cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 70.23; H, 8.51; N, 4.55. 실측치 : C, 69.91; H, 8.57; N, 4.61.
[실시예 31]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시-1-(2-프로페닐)-N-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 및 트랜스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시-1-(2-프로페닐)-N-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(E-3, 표 E)
MeOH/THF(1:1) 18㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-1-(2-프로페닐)-5-메톡시-2-옥소-나프탈렌 0.97g (15 밀리몰)과 n-프로필아민 1.8㎖(22.5 밀리몰)의 용액에 질소대기하의 0 내지 5℃에서 HOAc(약 3㎖)를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다.
반응 혼합물을 30분간 교반하고, 이어서 소디움 시아노보로하이드라이드 0.57g(9.0 밀리몰)을 가한다. 반응을 TLC 분석에 의해 감시한다. 반응 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 pH가 13을 초과할 때까지 20% 수산화나트륨으로 급냉시킨다. 용액을 염화메틸렌 (2 x 1ℓ)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다.
생성 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 400g 상에서 헥산/에틸 아세테이트/메탄올(40:10:1)로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. 분획물 32 내지 46에 의해서 담황색 오일 0.9g(78%)을 수득하고, 이를 과량의 무수 염산/메탄올로 처리하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정시켜 담황색 고체 0.75g을 얻고, 이를 표제 화합물의 시스 이성체로 한다(융점 183-184℃). 분획물 47 내지 77에 의해서 담황색 오일 0.1g을 얻고, 이를 또한 상기와 같이 HCl-염으로 전환시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 백색 고체를 얻고, 이를 표제 화합물의 트랜스 이성체로 한다: 융점 197-198℃.
시스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.12-6,65(m, 3H); 5.89-5.02(m, 3H), 3.82(s, 3H); 3.40-1.70(m, 13H); 1.02(t, J=7Hz, 3H).
IR(mull): v1641 및 1586cm .
MS: CHNO에 대한 계산치 : 259.1936. 실측치 : 259.1959.
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.02; H, 8.86; N, 4.74. 실측치 : C, 68.64; H, 9.01; N, 4.62.
TLC(실리카겔 GF): R= 0.34(헥산/에틸 아세테이트/메탄올(40:10:1)중에서).
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.14-6.68(m, 3H); 5.78-5.04(m, 3H); 3.81(s, 3H); 3.52-1.54(m, 13H); 1.95(t, J=7Hz, 3H).
IR(mull): v1641 및 1588cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.02; H, 8.86; N, 4.74. 실측치 : C, 70.38; H, 8.93; N, 4.12.
[실시예 32]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-(2-프로페닐아미노)-1-나프탈렌카복실산 메틸 에스테르 및 트랜스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-(2-프로페닐아미노)-1-나프탈렌카복실산 메틸 에스테르(G-2, 표 G)
MeOH/THF(1:1) 320㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-옥소-1-나프탈렌카복실산, 메틸 에스테르 18.74g(0.08 몰)과 알릴 아민 30㎖(0.4 몰)의 용액에 질소대기하의 0 내지 5℃에서 HOAc(약 50㎖)를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다.
반응 혼합물을 30분간 교반하고, 이어서 소디움 시아노보로하이드라이드 10g(0.16 몰)을 가한다. 반응을 TLC 분석에 의해 감시한다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반한 후에 반응물을 혼합물의 pH가 8 내지 9로 될 때까지 포화 중탄산나트륨으로 급냉시킨다(메틸 에스테르는 강염기에서 가수분해되므로 수산화나트륨을 사용해서는 안된다). 용액을 염화메틸렌(2 x 1ℓ)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성 오일을 실리카겔 60(230-400m) 1kg 상에서 헥산-에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다.
분획물 98 내지 106에 의해서 담황색 오일 4.2g(19%)을 얻고, 이를 트랜스 이성체, 즉, 트랜스 이성체의 유리 염기로 한다. 분획물 107 내지 139에 의해서 담황색 오일 14.3g(65%)을 얻고, 이를 시스 이성체로 한다. 상기 오일을 둘다 과량의 무수 염산/메탄올(아세틸 클로라이드와 메탄올을 0℃에서 혼합함으로써 제조)로 처리하여 HCl-염으로 전환시키고 진공하에서 농축시킨다.
주 생성물인 시스 이성체를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정시켜 백색 고체(융점 223-225℃)를 얻는다. 부 생성물인 트랜스 이성체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 백색 고체(융점 170-173℃)를 얻는다.
시스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.25-6.78(m, 3H); 6.01-5.51(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.71(s, 3H); 4.46-1.82(m, 9H).
IR(mull): v1731, 1604 및 1579cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 61.63; H, 7.11: N, 4.49. 실측치 : C, 61.98; H, 7.34; N, 4.73.
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.26-6.85(m, 3H); 6.01-5.51(m, 3H); 3.81(s, 38); 3.71(s, 3H); 4.23-2.02(m, 9H).
IR(mull): v1735, 1632, 1592 및 1574cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 61,63; H, 7.11; N, 4.49. 실측치 : C, 61.47; H, 7.29; N, 4.56.
[실시예 33]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-3-(2-프로페닐)-N-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 및 트랜스-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-3-(2-프로페닐)-N-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(F-5, 표 F)
MeOH/THF(1:1) 70㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-옥소-3-(2-프로페닐)-나프탈렌 3.0g(14 밀리몰)과 n-프로필아민 4.6㎖(56 밀리몰)의 용액에 질소대기하의 0 내지 5℃에서 HOAc(약 11㎖)를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다.
반응 혼합물을 30분간 교반하고, 이어서 소디움 시아노보로하이드라이드 1.8g(28 밀리몰)을 가한다. 반응을 TLC 분석에 의해 감시한다. 반응 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 pH가 13을 초과할 때까지 20% 수산화나트륨으로 급냉시킨다. 용액을 염화메틸렌 (2 x 1ℓ)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다.
생성 오일을 실리카겔 60(230-400m) 400g 상에서 10% 아세톤/염화메틸렌 1ℓ, 25% 아세톤/염화메틸렌 2ℓ로 용출시키면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. 분획물 21 내지 70에 의해서 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물 2.87g(79%)을 수득한다. 혼합물을 과량의 무수 염산/메탄올(아세틸 클로라이드와 메탄올을 0℃에서 혼합함으로써 제조)로 처리하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시키고 결정이 나타나기 시작할 때까지 스팀욕에서 농축시키고 냉동기(-20℃)에서 혼합물을 정치시킴으로써 재결정시킨다. 단리된 백색 고체(2.24g)를 순수한 시스 이성체로 한다. 모액을 포화 중탄산 나트륨으로 pH가 8을 초과할 때까지 처리하여 염기를 제거하고 염화메틸렌으로 추출한다. 생성된 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 400g 상에서 염화메틸렌-아세톤(3:1)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. 분획물 24 내지 31을 HCl-염으로 전환시키고 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정시킨 후에 순수한 4K 0.14g을 추가로 수득한다. 따라서, 표제 화합물의 순수한 시스 이성체 2.38g 이 단리된다 : 융점 216 내지 219℃. 분획물 33 내지 72에 의해서 오일 0.4g을 얻고 이를 HCl-염으로 전환시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시킨 후에 백색 고체로서 표제 화합물의 순수한 트랜스 이성체 0.38g을 수득한다: 융점 153-155℃.
시스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.27-6.65(m, 3H); 5.92-4.95(m, 3H); 3.78(s, 3H); 3.54-1.55(m, 13H); 1.02(t, J=7Hz, 3H).
IR(mull): v1604 및 1587cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.02; H, 8.86; N, 4.74. 실측치, C, 68.97; H, 8.91; N, 4.92.
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.26-6.65(m, 3H); 5.88-5.06(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.38-1.60(m, 13H); 0.99(t, J=7Hz, 3H).
IR(mull): v1605 및 1593cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.02; H, 8.86; N, 4.74. 실측치 : C, 63.73; H, 9.12; N, 4.94.
[실시예 34]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,3-디-2-프로페닐-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 및 트랜스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,3-디-2-프로페닐-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(F-5, 표 F)
MeOH/THF(1:1) 75㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-옥소-3-(2-프로페닐)-나프탈렌 3.24g(15 밀리몰)과 알릴 아민 4.5㎖(60 밀리몰)의 용액에 질소대기하의 0 내지 5℃에서 HOAc(약 12㎖)를 적가하여 pH를 4 내지 5로 조절한다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 이어서 소디움 시아노보로하이드라이드 1.9g(30 밀리몰)을 가한다. 반응을 TLC 분석에 의해 감시한다.
반응 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응물을 pH가 13을 초과할 때까지 20% 수산화나트륨으로 급냉시킨다. 용액을 염화메틸렌 (2 x 1ℓ)으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성 오일을 실리카겔 60(230-400m) 400g 상에서 10% 염화메틸렌/아세톤 2ℓ, 25% 염화메틸렌/아세톤 1ℓ로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. 분획물 14 내지 56에 의해서 시스 및 트랜스 생성물의 혼합물 3.3g(86.3%)을 수득한다. 혼합물을 과량의 무수 염산/메탄올(아세틸 클로라이드와 메탄올을 0℃에서 혼합함으로써 제조)로 처리하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시키고 결정이 나타나기 시작할 때까지 스팀욕에서 농축시키고 냉동기(-20℃)에서 혼합물을 정치시킴으로써 재결정시킨다.
단리된 백색 고체(2.74g)를 표제 화합물의 순수한 시스 이성체로 한다. 모액을 포화 중탄산나트륨으로 pH가 8을 초과할 때까지 처리하여 염기를 제거하고 염화메틸렌으로 추출한다. 생성된 오일을 실리카겔 60(230 내지 400m) 400g 상에서 염화메틸렌-아세톤으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 분획물 20 내지 22를 HCl-염으로 전환시키고 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정시킨 후에 표제 화합물의 순수한 시스 이성체 0.11g을 추가로 수득한다. 따라서 표제 화합물의 순수한 시스 이성체 2.85g이 단리된다 : 융점 165 내지 167℃. 분획물 23 내지 34에 의해서 오일 0.48g을 얻고, 이를 HCl-염으로 전환시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시킨 후에 백색 고체로서 표제 화합물의 순수한 트랜스 이성체 0.46g을 수득한다 : 융점 123-125℃.
시스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.13-6.65(m, 3H); 6.30-4.95(m, 6H); 3.78(s, 3H); 3.96-1.88(m, 11H).
IR(mull): v1640 및 1587cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.49; H, 8.23; N, 4.77. 실측치 : C, 69.75; H, 8.48; N, 4.82.
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.14-6.64(m, 3H); 6.22-5.02(m, 6H); 3.79(s, 3H); 3.82-1.60(m, 11H).
IR(mull): v1602, 1592 및 1582cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 69.49; H, 8.23; N, 4.77. 실측치 : C, 69.86; H, 8.43; N, 4.81.
[실시예 35]
시스-(+-)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-프로페닐)-7-(2-프로페닐아미노)-1-나프탈레놀 하이드로클로라이드 및 (+-)-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-2-메틸-3-(2-프로페닐)-(1H)벤즈(e)인돌-9-올 하이드로클로라이드(E-4, 표 E)
냉각기와 격벽이 장착된 3-목 환저 플라스크내 THF 12㎖ 중의 디페닐포스핀 1.0㎖(6.0 밀리몰)의 용액을 질소대기하의 0℃에서 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M) 4.4㎖(6.0 밀리몰)로 처리한다.
혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 THF 12㎖ 중의 시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,1-디-(2-프로페닐)-2-나프탈렌아민 0.77g(3.0 밀리몰)을 가한다. 적색 용액을 48시간동안 환류 (욕온도 70℃)시킨다. 반응물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트 (2 x 500㎖)로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 황색 오일을 얻는다.
상기 오일을 실리카겔 60(230-400m) 400g 상에서 10% 아세톤/헥산 1ℓ 및 33% 아세톤/헥산으로 3ℓ로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. 분획물 31 내지 50에 의해서 담황색 오일로서 트랜스-(+-)-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-2-메틸-(2-프로페닐)-(1H)벤즈(e)인돌 하이드로클로라이드의 유리 염기 0.32g(44%)을 수득한다. 오일을 과량의 무수 염산/메탄올로 처리하고 진공하에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정시켜 백색 고체로서 순수한 트랜스-(+-)-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-2-메틸-(2-프로페닐)(1H)벤즈(e)인돌 하이드로클로라이드(융점 257°-258℃)를 수득한다. 분획물 68 내지 100에 의해서 담황색 오일로서 시스 표제 화합물의 유리 염기 0.25g(34%)을 수득한다. 상기 오일을 상기 개시한 바와 같이 HCl-염으로 전환시키고 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정시켜 순수한 시스-(+-)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-프로페닐)-7-(2-프로페닐아미노)-1-나프탈레놀 하이드로클로라이드(융점 190°-191℃)를 수득한다.
트랜스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDCl, TMS): 7.0-6.6(m, 3H); 6.13-5.61(m, 3H); 4.03-1.50(m, 11H); 1.50, 1.48(d, 3H).
IR(mull): v1606 및 1584cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 68.68; H, 7.93; H, 5.01. 실측치 : C, 68.64; H, 8.25; N, 5.15.
시스 이성체에 대한 물리적 데이타 :
HNMR(CDOD, TMS): 7.00-6.00(m, 3H); 6.03-5.50(m, 6H); 3.83-1.60(m, 11H).
IR(mull): v3400, 1610 및 1587cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 68.68; H, 7.93; N, 5.01. 실측치 : C, 68.64; H, 8.07; N, 4 98.
[실시예 36]
시스-(+-)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-프로페닐)-7-(프로필아미노)-1-나프탈레놀 하이드로클로라이드(E-4, 표 E)
냉각기와 격벽이 장착된 3-목 환저 플라스크내 THF 16㎖ 중의 디페닐포스핀 2.8㎖(16.0 밀리몰)의 용액을 질소대기하의 0℃에서 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M) 10㎖(16.0 밀리몰)로 처리한다.
혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 THF 16㎖ 중의 시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(2-프로페닐)-N-프로필-2-나프탈렌아민1.0g(4.0 밀리몰)을 가한다. 적색 용액을 48시간 동안 환류(욕온도 70℃)시킨다. 반응물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트(2 x 500㎖)로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 황색 오일을 얻는다. 상기 오일을 실리카겔 60(230-400m) 800g 상에서 10% 아세톤/헥산 2ℓ 및 20% 아세톤/헥산 3ℓ로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 분획물 88 내지 115에 의해서 담색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.85g(87%)을 수득한다. 오일을 과량의 무수 염산/메탄올로 처리하고 진공하에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정시켜 백색 고체로서 순수한 표제 화합물(융점 162°-164℃)를 수득한다.
HNMR(CDOD, TMS): 7.0-6.59(m, 3H); 6.00-4.90(m, 3H); 3.73-1.73(m, 13H); 1.05(t, J=7Hz, 3H).
IR(mull): v3405, 1610 및 1588cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 68.19; H, 8.58; N, 4.97. 실측치 : C, 67.85; H, 8.86; N, 4.87.
[실시예 37]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(2-프로페닐)-N-프로필-2-나프탈레닐 아세트아미드
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(2-프로페닐)-N-프로필-2-나프탈렌아민 3.5g(13.5 밀리몰), 아세트산 무수물 10㎖, 피리딘 10㎖ 및 염화메틸렌 13.5㎖의 용액을 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응물을 메탄올 10㎖로 급냉시키고, 30분간 교반하고 이어서 물 10㎖로 급냉시킨다. 혼합물을 염화 메틸렌(2 x 500㎖)으로 추출한다. 유기층을 10% 중황산 나트륨 수용액, 염수, 1N 수산화나트륨으로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 오일을 실리카겔 60(230-400m) 400g 상에서 염화메틸렌-아세톤(9:1)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다.
분획물 24 내지 42에 의해서 무색 오일로서 순수한 표제 화합물 3.75g(92%)을 수득한다.
HNMR(CDOD, TMS): 7.0-6.59(m, 3H); 6.00-4.90(m, 3H); 3.73-1.73(m, 13H); 1.05(t, J=7Hz, 3H).
IR(mull): v3405, 1610 및 1588cm .
MS: M 301, 기타 이온: m/z 260, 218, 200, 185, 169, 159, 145, 126.
분석 : CHNO에 대한 계산치 : C, 75.71; H, 9.03; N, 4.65. 실측치 : C, 75.21; H, 9.30; H, 4.64.
[실시예 38]
시스(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,1-디-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(E-3, 표 E)
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(2-프로페닐)-N-프로필-2-나프탈렌아민 2.95g(10 밀리몰), 10% 탄소상 팔라듐 0.3g, 및 메탄올 100㎖의 혼합물을 2시간동안 40p.s.i.의 수소 대기하에 파르(Parr) 수소화 장치 중에서 진탕시킨다. TLC로 분석한 결과, 출발물질이 남아 있지 않음을 나타낸다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 진공하에서 농축시킨다. 생성 고체를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정시켜 백색 고체로서 순수한 표제 화합물 2.74g(92%)(융점 249°-250℃)을 수득한다.
HNMR(CDOD, TMS): 7.16-6.73(m, 3H); 3.68-3.55(m, 1H); 3.38-1.20(m, 14H); 1.04/0.93(t, J=7Hz, 6H).
IR(mull): v1601 및 1584cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 68.55; H, 9.48; N, 4.70. 실측치 : C, 68.67; H, 9.50; N, 4.95.
[실시예 39]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-(2-프로페닐)-N,N-디-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(E-3, 표 E)
딘-스타크 수분 트랩이 장착된 환저 플라스크를 8-메톡시-1-(2-프로페닐)-2-테트랄론 7.05g(40.0 밀리몰), 디프로필아민 11㎖(80.0 밀리몰), p-톨루엔설폰산 일수화물 76㎖ 및 톨루엔 100㎖로 채운다. 혼합물을 질소 대기하에서 환류시킨다. 24시간 후에, 디프로필아민 11㎖를 추가로 가하고 추가로 24시간동안 계속 환류시킨다. 분액을 취하고, 진공하에서 농축시키고 엔아민 수소 피이크에 대해서 HNMR로 조사한다. 반응이 85% 완료되었음을 보인다. 이어서 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 농축물을 THF 100㎖에 용해시키고 알릴브로마이드 13.8㎖(160 밀리몰)를 가하고 혼합물을 48시간동안 환류시킨다.
용매를 진공하에서 제거하고 HNMR로 확인한 결과 엔아민이 남아있지 않았다. 상기 조 생성물을 160㎖의 2-프로판올/THF(1:1)에 용해시키고 아세트산 5㎖를 질소대기하에서 가한다. 혼합물을 소디움 시아노보로하이드라이드 5.03g(80 밀리몰)으로 처리하고 48시간동안 실온에서 교반한다. 이어서 반응물을 물 50㎖로 급냉시키고, 30분간 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 염기성으로 만들고 염화 메틸렌 (2 x 600㎖)으로 추출한다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 건조(MgSO)시키고 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 상기 조 생성물을 실리카겔 60(230-400m) 560g 상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산(0.5% 트리에틸아민)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시킴으로서 정제한다. 분획물 22 내지 53을 합하고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 갈색 오일을 이번에는 2ℓ의 염화메틸렌과 4ℓ의 염화메틸렌-메탄올(20:1)로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 동일한 컬럼에서 재정제시킨다. 분획물 64 내지 155에 의해서 황색 오일로서 원하는 생성물 2.96g(24.5%)을 얻는다. 상기 오일을 과량의 무수 염산/메탄올로 처리하고 진공하에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정시켜 백색 고체로서 순수한 표제 화합물 2.14g을 수득한다 : 융점 159°-160℃.
HNMR(CDOD, TMS): 7.18-6.74(m, 3H); 5.78-4.89(m, 3H); 3.80(s, 3H); 3.58-1.74(m, 16H); 1.05(t, J=7Hz, 6H).
탈커플링(decoupling) 실험은 C-1과 C-2 양자의 커플링 상수가 4.31 임을 보여 상기 양자들이 동일한 쪽에 존재함을 나타내므로, 상기 생성물은 시스 화합물이다.
IR(mull): v1640 및 1586cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 71.09; H, 9.55; N, 4.15. 실측치 : C, 71.03; H, 9.79; N, 4.23.
[실시예 40]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,N,1-트리프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,1-디-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드(실시예 47) 1.79g(6.0 밀리몰), 염화프로피오닐 4.2㎖(48 밀리몰), 피리딘 9.6㎖, 및 염화메틸렌 24㎖의 용액을 질소대기하의 실온에서 교반한다. 24시간후에, TLC 분석을 하면 출발물질이 남아있지 않음을 나타낸다. 반응물을 메탄올 4㎖로 급냉시키고 1시간동안 교반한다. 이어서 혼합물을 물로 처리한 다음 20% 수산화나트륨으로 처리하여 pH가 7 내지 8이 되게 하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물, 10% 중황산 나트륨, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 갈색 오일을 실리카겔 60(230-400m) 560g 상에서 헥산-아세톤(9:1)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다.
분획물 38 내지 70에 의해서 황색 오일 1.8g을 얻는다. 상기 오일을 THF 96㎖에 용해시키고 질소대기하에서 수소화 리튬 알루미늄(알파) 0.91g(24 밀리몰)으로 처리한다.
혼합물을 5시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, THF 200㎖로 희석하고, 자기 교반 막대기를 갖춘 삼각 플라스크로 옮기고 포화 황산 나트륨을 적가하여 과량의 수소화 리튬 알루미늄을 제거한다. 회색 현탁액이 백색으로 된 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(800㎖)로 희석하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과시키고 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 상기 오일을 실리카겔 60(230-400m) 800g 상에서 헥산-아세톤(9:1)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. 분획물 41 내지 48에 의해서 거의 무색의 오일로서 12의 유리염기 1.27g(70%)을 얻는다. 상기 물질 약 0.5g을 HCl/메탄올로 처리하여 염산염으로 전환시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 백색 고체로서 순수한 표제 화합물 (융점 152°-154℃)을 수득한다.
HNMR(CDCl, TMS): 7.15-6.70(m, 3H); 3.81(s, 3H); 3.78-1.24(m, 18H); 1.06/0.99/0.94(3t, J=7Hz, 9H).
IR(mull): v1599 및 1588cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 70.66; H, 10.08; N, 4.12. 실측치 : C, 70.44; H, 10.22; N, 4.32.
[실시예 41]
시스-(+-)-5,6,7,8-테트라하이드로-3-프로필-7-(프로필아미노)-1-나프탈렌 하이드로클로라이드(E-4, 표 E)
48% 브롬화수소산 10㎖ 중의 메톡시아민 시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N,1-디-프로필-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 0.57g(2.0 밀리몰)의 용액을 8시간동안 환류(욕온도 120℃)시킨다. TLC 분석 결과, 출발물질이 남아있지 않았다.
혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20% 수산화나트륨으로 처리하여 pH가 7 내지 8이 되게 하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 오일을 과량의 무수 HCl로 처리하여 염산염으로 전환시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 백색 고체로서 순수한 표제 화합물 0.36g(64%)(융점 244°-245℃)을 수득한다.
HNMR(CDOD, TMS): 6.98-6.59(m, 3H); 3.63-1.36(m, 14H); 1.05/0.91(2t, J=7Hz, 6H).
IR(mull): v3226, 1609 및 1586cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 67.71; H, 9.23; N, 4.94. 실측치 : C, 67.52; H, 8.82; N, 5.50.
시스-(+-)-5,6,7,8-테트라하이드로-7-(디프로필아미노)-8-프로필-1-나프탈레놀 하이드로클로라이드(백색 고체): 융점 237°-239℃.
HNMR(CDCl, TMS): 7.01-6.61(m, 3H); 3.82-1.22(m, 19H); 1.03(2t, J=7Hz, 6H); 0.93(t, J=7Hz, 3H).
IR(mull): v3400, 1607 및 1591cm .
분석 : CHNO에 대한 계산치 : C, 70.02; H, 9.90; N, 4.30. 실측치 : C, 69.99; H, 10.14; N, 4.39.
[실시예 42]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-(2-프로페닐아미노)-1-나프탈렌메탄올 하이드로클로라이드(G-4, 표 G)
질소대기하에서 0 내지 5℃로 냉각시킨 THF 30㎖ 중의 아미노 에스테르 시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-(2-프로페닐아미노)-1-나프탈렌카복실산 메틸 에스테르의 유리 염기 4.13g(15밀리몰)의 용액을 수소화 리튬 알루미늄 1.14g(30 밀리몰)으로 처리한다. 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반한다. TLC 분석 결과, 출발물질이 남아있지 않았다. 이어서 회색 현탁액이 백색으로 될 때까지 포화 황산나트륨을 적가함으로써 혼합물을 급냉시킨다. 상기 혼합물에 메탄올 20㎖ 및 THF 500㎖를 가하고 약 1시간동안 교반함으로써 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 (230-400m) 400g 상에서 25% 아세톤/헥산 1ℓ 및 50% 아세톤/헥산 2ℓ로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다.
분획물 42 내지 95에 의해서 원하는 알콜 3.22g(87%)을 수득한다. 과량의 HCl/MeOH로 처리하고 에틸 아세테이트/메탄올로 부터 재결정시켜 백색 고체로서 순수한 표제 화합물 2.24g(융점 203°-204℃)을 얻는다.
HNMR(CDCl, TMS): 7.20-6.65(m, 3H); 6.30-5.38(m, 3H); 3.84(s, 3H); 4.12-2.10(m, 12H).
IR(mull): v3320, 1645, 1608 및 1585cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 63.48; H, 7.81; N, 4.94. 실측치 : C, 63.14; H, 7.92; N, 4.95.
트랜스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-(2-프로페닐-아미노)-1-나프탈렌메탄올 하이드로클로라이드 (백색 고체): 융점 161°-162℃.
HNMR(CDCl, TMS): 7.18-6.62(m, 3H); 6.24-5.42(m, 3H); 3.75(s, 3H); 4.38-1.90(m, 12H).
IR(mull): v3370, 1649, 1603 및 1594cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 63.48; H, 7.81; N, 4.94. 실측치 : C, 63.47; H, 7.92; N, 5.06.
[실시예 43]
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-프로필아미노-1-나프탈렌메탄올 하이드로클로라이드
시스-(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-2-(2-프로페닐아미노)-1-나프탈렌메탄올 하이드로클로라이드 0.99g(4.0 밀리몰), 10% 탄소상 팔라듐 0.5g 및 95% 에탄올 80㎖의 혼합물을 50 p.s.i. 의 수소 대기하의 파르 진탕 장치 중에서 진탕시킨다.
18시간 후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성 오일을 과량의 HCl/MeOH로 처리하고 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정시켜 백색 고체로서 순수한 표제 화합물(융점 233°-234℃)을 수득한다.
HNMR(CDCl, TMS): 7.17-6.67(m, 3H); 3.83(s, 3H); 4.14-1.90(m, 14H); 1.05(t, J=7Hz, 3H).
IR(mull): v3308, 1602, 1585 및 1561cm .
분석 : CHNO·HCl에 대한 계산치 : C, 63,04; H, 8.47; N, 4.90. 실측치 : C, 63.05; H, 8.54; N, 4.90.
[실시예 44]
(+-)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-메틸렌-2-(2-프로페닐 2-프로필아미노)-나프탈렌 하이드로클로라이드
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1-하이드록시메틸-2-(2-프로페닐)-N-프로필 나프탈렌아민을 피리딘 2㎖과 염화메틸렌 4㎖를 함유하는 용액에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 0.76g(4 밀리몰)으로 처리하고, 혼합물을 24시간동안 교반한다.
혼합물을 2㎖의 포화 중탄산나트륨으로 급냉시킨 다음 2㎖의 메탄올로 급냉시킨다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후에, 용액을 염화 메틸렌(2 x 300㎖)으로 추출한다. 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시키고 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 상기 오일을 실리카겔 60 (230-400m) 400g 상에서 헥산-아세톤(4:1)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피 시킴으로써 정제한다. 분획물 15 내지 22에 의해서 HNMR에 의해 토실레이트의 구조를 갖는 것으로 밝혀진 담황색 오일 0.53g을 수득한다. 이어서 상기 오일을 THF 4㎖에 용해시키고, 칼륨-t-부톡사이드(THF 중의 1M) 2㎖(2 밀리몰)로 처리하고 2시간동안 환류시킨다. 혼합물을 염수로 급냉시키고 염화메틸렌(2 x 300㎖)으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 60(230-400m) 400g 상에서 헥산-아세톤(9:1)으로 용출시키고 40㎖의 분획물을 모으면서 액체 크로마토그래피시켜 정제한다. 분획물 13 내지 18에 의해서 담황색 오일 0.11g을 수득하고 이를 과량의 HCl/메탄올로 처리함으로써 HCl-염으로 전환시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 회백색 고체로서 순수한 표제 화합물(융점 131°-133℃)을 수득한다.
HNMR(CDCl, TMS): 7.28-6.78(m, 3H); 6.18-5.92(q, 2H); 6.60-5.24(m, 3H); 4.50(t, 1H); 3.84(s, 3H); 3.83-1.55(m, 10H); 0.91/0.80(t, 3H).
IR(mull): v1630, 1600 및 1580cm .
[실시예 45]
(+)-8-트리플루오로메틸-2N-n-프로필아미노테트랄린 (H-9, 표 H)
환원적 아민화(상기 참조)에서 낮은 R화합물로서 유래되는 8-트리플루오로메틸-2N-[(R)-알파-메틸벤질-2N-n-프로필아미노테트랄린의 디아스테레오머(8g)를 에탄올(25㎖)과 2N 수성 HCl에 용해시킨다. 10% 탄소상 팔라듐(4g)을 가하고
슬러리를 48시간동안 50p.s.i 에서 파르 진탕기에서 수소화시킨다. 슬러리를 규조토를 통해 여과시키고 진공하에서 용매를 제거한다. 잔류물을 에테르와 10% 수성 탄산 나트륨 사이에 분배시킨다. 에테르층을 물과 염수로 세척한다. 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후에, 용매를 진공하에서 제거하여 등명한 액체 5.6g을 수득한다. HCl 염 (메탄올/에테르)의 융점은 282℃이다.
[실시예 46]
(-)-8-트리플루오로메틸-2N-n-프로필아미노테트랄린 (H-9, 표 H)
환원적 아민화(상기 참조)에서 높은 R화합물로서 유래되는 8-트리플루오로메틸-2N-[(R)-알파-메틸벤질-2N-n-프로필아미노테트랄린의 디아스테레오머를 상기 개시한 바와 같이 가수소 분해시킨다. HCl 염 (메탄올/에테르)의 융점은 282℃이다.
[실시예 47]
(+)-8-트리플루오로메틸-2-N,N-디-n-프로필아미노테트랄린(H-10, 표 H)
(+)-8-트리플루오로메틸-2N-n-프로필아미노테트랄린(2g), 탄산나트륨(2.5g), n-브로모프로판(2.1㎖) 및 아세토니트릴(18㎖)을 16시간동안 가열환류시킨다. 용액을 냉각시키고 에테르와 수성 탄산나트튬 사이에 분배시킨다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 이어서 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류오일을 푸마레이트염(메탄올/에테르)(융점 167℃, [알파] = +30.74°, c=3.10, 메탄올)으로 전환시킨다.
[실시예 42]
(-)-8-트리플루오로메틸-2-N,N-디-n-프로필아미노테트랄린(H-10, 표 H)
(-)-8-트리플루오로메틸-2N-n-프로필아미노 테트랄린을 상기 개시한 알킬화 반응에서와 같이 치환시킨다. 푸마레이트염(메탄올/에테르)의 융점은 167℃이고, [알파] 는 -31.4°(c=2.67, 메탄올)이다.
[실시예 49]
8-브로모-2-N,N-디-n-프로필아미노테트랄린 (I-2, 표 I)
8-브로모-2-테트랄론(25g), 메탄올(110㎖), 테트라하이드로푸란(110㎖) 및 n-디프로필아민(124㎖)을 합하고 0℃로 냉각시킨다. 빙초산(96㎖)을 가한다. 10분 후에 소디움 시아노보로하이드라이드(15.5g)를 가하고 실온에서 18시간동안 교반한다.
진공하에서 용매를 제거하고 에테르를 가한다. 용액을 수성 탄산나트륨으로 추출한다. 에테르층을 2N HCl로 산성화시킨다. 수성층을 에테르로 추출하면, 출발물질이 단리된다. 수성층을 15% 수산화나트륨으로 알칼리성으로 만들고 에테르로 추출한다.
에테르층을 염수로 추출하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 용매를 제거하여 황색 액체 11g을 얻는다.
[실시예 50]
8-포밀-2-N,N-디-n-프로필아미노테트랄린 (I -3, 표 I)
테트라하이드로푸란(50㎖)중의 8-브로모-2-N,N-디-n-프로필아미노테트랄린(7.6g)을 -75℃로 냉각시킨다. t-부틸리튬(펜탄중의 1.7M, 32㎖)을 가한 다음 15분 후에 디메틸포름아미드(9.5㎖)를 가한다. 용액을 실온으로 가온시킨다. 에테르를 가한다. 용액을 물에 이어서 염수로 추출한다. 이를 무수 황산 나르륨상에서 건조시키고 진공하에서 용매를 제거하여 황색 액체 1.6g을 얻는다.
[실시예 51]
8-(5-옥사졸릴)-2-N,N-디-n-프로필아미노테트랄린 (I-4, 표 I)
8-포밀-2-N,N-디-n-프로필아미노테트랄린(2g), 토실메틸이소시아나이드(1.5g), 메탄올(15㎖) 및 탄산칼륨(2g)을 2.75시간동안 환류시킨다. 메탄올을 진공하에서 제거하고 에테르를 가한다. 용액을 물에 이어서 염수로 추출한다. 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 용매를 제거한다. 헥산중의 25% 에틸아세테이트로 용출시키는 2 x 30cm 플래쉬 실리카겔 컬럼을 사용하여 크로마토그래피를 수행한다. HCl 염(2.3:1의 에테르 아세토니트릴)의 융점은 160℃ 이다.
[실시예 52]
8-아미노설포닐-2N-n-프로필아미노테트랄린
8-아미노설포닐-2-테트랄론(1.13g, 5.0 밀리몰)을 테트라하이드로푸란(10㎖)과 메탄올(25㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산(3.0g, 50 밀리몰)에 이어서 n-프로필아민(1.5g, 25 밀리몰)을 가한다. 혼합물을 45분간 실온에서 교반하고 소디움 시아노보로하이드라이드(0.63g, 10 밀리몰)를 가한다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 2:1의 디에틸에테르/테트라하이드로푸란과 회 수산화암모늄(pH 9-10) 사이에 분배시킨다. 에테르 용액을 다시 회 수산화암모늄으로 세척하고 수성 세척물을 2:1의 디에틸에테르/테트라하이드로푸란으로 3회 재추출한다. 합한 유기물을 건조(MgSO)시키고 용매를 진공하에서 제거하여 황갈색 오일(1.38g)을 생성시킨다. 화합물을 소량의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 과량의 에테르성 HCl을 가한다. 디에틸에테르를 가하고 침전물을 원심분리시키고, 디에틸에테르로 세척하고 메탄올/디에틸에테르로부터 결정화시켜 회백색 고체(1.29g, 융점 257.5-258℃)로서 아민을 수득한다.
[실시예 53]
8-아미노설포닐-2-(N-알릴)테트랄린
테트라하이드로푸란(10㎖) 및 메탄올(25㎖)중의 8-아미노설포닐-2-테트랄론(1.13g, 5.0 밀리몰), 알릴 아민(1.45g, 25 밀리몰), 아세트산(3.0g, 50 밀리몰), 소디움 시아노보로하이드라이드 (0.63g, 10 밀리몰)를 사용하여 n-프로필아민의 제조와 유사한 방법으로 상기 화합물을 제조한다. 알릴아민 하이드로클로라이드를 메탄올/디에틸에테르로부터 갈색 고체 (0.72g, 융점 268-268.5℃)로서 수득한다.
[실시예 54]
8-아미노설포닐-2-(N,N-디프로필아미노)테트랄린 (J-7, 표 J)
벤젠(30㎖)중의 8-아미노설포닐-2-테트랄론(1.13g, 5.0 밀리몰), 디프로필아민(2.6g, 25 밀리몰) 및 p-톨루엔설폰산일수화물(0.10g, 0.53 밀리몰)의 혼합물을 19시간동안 딘-스타크트랩을 통해 환류시킨다. 에탄올(30㎖)과 산화 백금(0.30g)을 가하고 혼합물을 5시간동안 파르 장치(50 psi)에서 수소화시킨다.
혼합물을 여과하고, 결정을 에탄올로 잘 세척하고 합한 여액을 진공하에서 증발시킨다. 2:1의 디에틸에테르/테트라하이드로 푸란중에 용해시키고 회 수산화암모늄(pH 9-10)으로 2회 세척한다. 수성 세척물을 2:1의 디에틸에테르/테트라하이드로푸란으로 재추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO)시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 갈색 오일(1.58g)을 생성시킨다. 화합물(1.30g)을 p-톨루엔설폰산(0.80g)과 합하고 혼합물을 메탄올/디에틸에테르로부터 결정화시켜 황색 고체(1.50g, 융점 192-194, 225-226℃)로서 디프로필아민을 수득한다.
[실시예 55]
8-아미노설포닐-2-(N-(3-페닐프로필)아미노)테트랄린
벤젠(20㎖)과 에탄올(35㎖)중의 8-아미노설포닐-2-테트랄론(1.13g, 5.0 밀리몰), 3-페닐-1-프로필아민(0.75㎖, 5.3 밀리몰), p-톨루엔설폰산(0.10g, 0.53 밀리몰) 및 산화 백금(0.30g)을 사용하여 상기 디프로필아민의 제조와 유사한 방법으로 상기 화합물을 제조하여 고체(1.71g)를 얻는다. 화합물을 아세토니트릴로부터 결정화시키고 상기와 같이 염산염(융점 105-130℃)으로 전환시킨다.
[실시예 56]
8-티오카복스아미도-2-N,N-디-n-프로필아미노테트랄린
8-브로모-2-N,N-디-n-프로필아미노테트랄린(620mg)을 THF에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. t-부틸리튬(2 당량)을 가하고 용액을 5분간 교반한다. 트리메틸실릴이소티오시아네이트 (300mg)를 가하고 용액을 0℃로 가온시킨다. 물과 에테르를 가하고 반응물을 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식의 화합물:
    상기 식에서, R은 수소 또는 할로겐이고, R1은 8-SO2NR7R8이고, R2및 R3는 독립적으로 (a) -수소, (b) -(C1-C8) 알킬, (c) -(C2-C8) 알케닐, (d) -(C2-C8) 알키닐, (e) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알킬, (f) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알케닐, (g) -(CH2)m-아릴이나, 단, R2또는 R3중 하나는 (c) 내지 (g)로 이루어진 그룹으로부터 선택되어야 하며, R4및 R5은 독립적으로 (a) -수소, (b) -(C1-C8) 알킬, (c) -(C2-C8) 알케닐, (d) -(C2-C8) 알키닐, (e) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알킬, (f) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알케닐, (g) -(CH2)m-아릴, (h) -(CH2)m-CO2R6, (i) -(CH2)m-OR6이고, R6, R7및 R8은 독립적으로 (a) -수소, (b) -(C1-C4)알킬, (c) -(C1-C4)알케닐이며, (d) -(C3-C8)사이클로알킬이며, m은 0 내지 4이고, p는 0 내지 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 할로겐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R4가 -(C1-C8)알킬, -(C3-C8)알케닐, -(CH2)m-(C3-C8) 사이클로알킬, -(CH2)m-CO2R6및 -(CH2)m-OR6(이 때, R6은 제1항에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물:
    상기식에서, R1, R2, R3및 R4은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, R이 수소이고, R2및 R3중 하나가 수소 및 (C1-C8) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 8-아미노설포닐-2-(N-알릴)테트랄린, 또는 8-아미노설포닐-2-(N-(3-페닐프로필)아미노)테트랄린인 화합물.
  7. 하기 일반식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 부가염:
    상기식에서, R1은 -C(O)het 및 het으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이 때 het는 질소, 탄소 또는 임의적으로 추가의 헤테로 원자 산소를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 고리이며, R2및 R3은 (a) -수소, (b) -(C1-C8) 알킬, (c) -(C2-C8) 알케닐, (d) -(C2-C8) 알키닐, (e) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알킬, (f) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알케닐, (g) -(CH2)m-아릴, (h) 트리메틸실릴메틸, (i) 알릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R4및 R5는 독립적으로 (a) -수소, (b) -(C1-C8) 알킬, (c) -(C2-C8) 알케닐, (d) -(C2-C8) 알키닐, (e) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알킬, (f) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알케닐, (g) -(CH2)m-아릴, (h) -(CH2)m-CO2R6, (i) -(CH2)m-OR6이고, R6은 수소, (C1-C4)알킬 또는 아릴이며, m은 0 내지 4이다.
  8. 제7항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 부가염 :
    상기식에서, R1은 질소, 탄소 또는 임의적으로 추가의 헤테로원자 산소를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 방향족 고리이고, R2및 R3은 (a) -수소, (b) -(C1-C8) 알킬, (c) -(C2-C8) 알케닐, (d) -(C2-C8) 알키닐, (e) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알킬, (f) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알케닐, (g) -(CH2)m-아릴, (h) 트리메틸실릴메틸, (i) 알릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R4및 R5은 독립적으로 (a) -수소, (b) -(C1-C8) 알킬, (c) -(C2-C8) 알케닐, (d) -(C2-C8) 알키닐, (e) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알킬, (f) -(CH2)m-(C3-C8)사이클로알케닐, (g) -(CH2)m-아릴, (h) -(CH2)m-CO2R6, (i) -(CH2)m-OR6이고, R6은 수소, (C1-C4)알킬 또는 아릴이며, m은 0 내지 4이다.
  9. 제7항에 있어서, 8-(옥사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,N,N-디-n-프로필아미노나프탈렌 및 그의 염산염과 8-(3-브로모-이소옥사졸-5-일-1,2,3,4-테트라하이드로-2-N,N-디-n-프로필아미노나프탈렌 및 그의 염산염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제7항에 있어서, (1,2,3,4-테트라하이드로-2-N,N-디사이클로프로필메틸아미노나프탈렌-8-일)(2-피롤)케톤 및 [(1,2,3,4-테트라하이드로-2-N-사이클로프로필메틸-2-N-(1-페닐-2-이미다졸리돈-3-일)아미노나프탈렌-8-일](2-피롤)케톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제7항에 있어서, R이 수소이고; R1이 5-옥사졸릴이고; R3가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 및 (C1-C8)알킬로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 화합물.
  12. 제7항에 있어서, 8-(옥사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,N,N-디-n-프로필아미노 나프탈렌 및 그의 염산염인 화합물.
KR1019910701735A 1989-05-31 1990-05-22 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체 KR100195656B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36019089A 1989-05-31 1989-05-31
US7/360,190 1989-05-31
US360,190 1989-05-31
US07/360190 1989-05-31
PCT/US1990/002726 WO1990015047A1 (en) 1989-05-31 1990-05-22 Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920701134A KR920701134A (ko) 1992-08-11
KR100195656B1 true KR100195656B1 (ko) 1999-06-15

Family

ID=23416951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910701735A KR100195656B1 (ko) 1989-05-31 1990-05-22 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6331636B1 (ko)
EP (1) EP0476016B1 (ko)
JP (1) JP2785879B2 (ko)
KR (1) KR100195656B1 (ko)
AT (1) ATE172712T1 (ko)
AU (1) AU654653B2 (ko)
CA (1) CA2051399C (ko)
DE (1) DE69032725T2 (ko)
DK (1) DK0476016T3 (ko)
ES (1) ES2123500T3 (ko)
FI (1) FI915656A0 (ko)
HU (1) HUT61719A (ko)
NO (1) NO176437C (ko)
RU (1) RU2086535C1 (ko)
WO (1) WO1990015047A1 (ko)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
US5486611A (en) * 1989-07-13 1996-01-23 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
SE8904127D0 (sv) * 1989-12-07 1989-12-07 Astra Ab New biocyclic amino-substituted compounds
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
CA2048846A1 (en) * 1990-08-15 1992-02-16 Craig Steven Hoechstetter Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes, 3-aminochromanes, and aminothiochromanes
NZ241495A (en) * 1991-02-08 1994-10-26 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 3-aminochromane derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU1928792A (en) * 1991-05-20 1992-12-30 Upjohn Company, The Carboxamido-(1,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
JPH06509069A (ja) * 1991-06-27 1994-10-13 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンドおよびその用途
TW239127B (ko) * 1991-12-20 1995-01-21 Hoffmann La Roche
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
CA2166100A1 (en) * 1993-06-23 1995-01-05 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
AU1106195A (en) * 1994-11-09 1996-06-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
FR2792529B1 (fr) * 1999-04-26 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines
CA2307390C (en) 2000-05-01 2005-06-28 Torcan Chemical Ltd. Enzymatic resolution of aminotetralins
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
CZ2006427A3 (cs) * 2003-12-29 2006-11-15 Sepracor Inc. Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
AR054044A1 (es) * 2005-05-23 2007-05-30 Astrazeneca Ab Derivados de cromano y tetrahidronaftaleno como moduladores del receptor 5 - ht6; intermediarios en su preparacion; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empelo en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades del snc y de la obesidad.
CA2614282A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
EP1976513B1 (en) 2006-01-06 2016-08-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
WO2007081542A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-19 Sepracor Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
EP2816024B8 (en) 2006-03-31 2018-04-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Chiral amines
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
JP2010516697A (ja) * 2007-01-18 2010-05-20 セプラコール インク． Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
WO2008151156A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Sepracor Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
SG10201610626PA (en) * 2007-11-28 2017-01-27 Ucb Pharma Gmbh Polymorphic form of rotigotine
CL2008003672A1 (es) * 2007-12-11 2009-05-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos derivados de 3-carbopropil-aminotetralina; procedimiento de preparación; composición farmacéutica que los comprende; y sus usos para tratar disfunciones intestinales inducidas por opioides.
JP5554319B2 (ja) 2008-04-01 2014-07-23 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー テトラヒドロイソキノリン類、それを含む医薬組成物および治療におけるそれの使用
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
KR101624760B1 (ko) * 2008-10-13 2016-05-26 인터퀴임, 에스.에이. 광학적 활성 （ｓ）-（-）-（2）-（ｎ-프로필아미노）-５-메톡시테트라린 화합물 및 광학적 활성（ｓ）-（-）-２-（ｎ-프로필아미노）-５-하이드록시테트라민 화합물의 제조방법
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US20110034434A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
EP2338873A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-29 Gmeiner, Peter New aminotetraline derivatives
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
CN104011028A (zh) 2011-11-18 2014-08-27 艾伯维德国有限责任两合公司 N-取代的氨基苯并环庚烯、氨基四氢化萘、氨基茚满和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2879456A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoindane- and aminotetralincarboxylic acids and use thereof
KR102137517B1 (ko) 2012-07-20 2020-07-24 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 신규 5-아미노테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 및 그의 용도
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2015055771A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN105992764A (zh) 2013-10-17 2016-10-05 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基色满、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途
JP6950534B2 (ja) * 2016-01-29 2021-10-13 小野薬品工業株式会社 テトラヒドロナフタレン誘導体
CN106279139B (zh) * 2016-08-08 2018-12-28 湘潭大学 可用作sglt2抑制剂的化合物及其制备方法和用途
CN106699576A (zh) * 2016-12-23 2017-05-24 常州瑞明药业有限公司 盐酸甲氧那明的合成方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352020A (en) 1939-11-17 1944-06-20 Scheuing Georg Process for the production of analgetically active tetrahydronaphthols
DE2129012A1 (de) * 1971-06-11 1973-01-04 Merck Patent Gmbh Azol-derivate
JPS5124508B2 (ko) * 1972-08-14 1976-07-24
JPS5826332B2 (ja) * 1974-04-25 1983-06-02 武田薬品工業株式会社 テトラロ−ルカゴウブツ ノ セイゾウホウ
JPS6045180B2 (ja) * 1977-05-17 1985-10-08 第一製薬株式会社 ２−アミノテトラリン誘導体
GB2005247B (en) 1977-08-04 1982-06-16 Squibb & Sons Inc Perhydro naphthalene derivatives
DE2803582A1 (de) * 1978-01-27 1979-08-02 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4876269A (en) 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
CA1331191C (en) * 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
CA2026775C (en) * 1989-01-09 1998-04-07 Per Arvid Emil Carlsson Halo substituted aminotetralins
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI915656A0 (fi) 1991-11-29
EP0476016A1 (en) 1992-03-25
HU905095D0 (en) 1992-02-28
DK0476016T3 (da) 1999-07-05
RU2086535C1 (ru) 1997-08-10
AU5822190A (en) 1991-01-07
HUT61719A (en) 1993-03-01
NO176437C (no) 1995-04-05
DE69032725T2 (de) 1999-04-08
DE69032725D1 (de) 1998-12-03
WO1990015047A1 (en) 1990-12-13
JP2785879B2 (ja) 1998-08-13
NO914714D0 (no) 1991-11-29
CA2051399A1 (en) 1990-12-01
AU654653B2 (en) 1994-11-17
ES2123500T3 (es) 1999-01-16
NO176437B (no) 1994-12-27
NO914714L (no) 1991-11-29
JPH04505618A (ja) 1992-10-01
KR920701134A (ko) 1992-08-11
US6331636B1 (en) 2001-12-18
EP0476016B1 (en) 1998-10-28
CA2051399C (en) 2003-12-30
ATE172712T1 (de) 1998-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100195656B1 (ko) 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체
US5545755A (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
KR100207876B1 (ko) 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체
JPH0819065B2 (ja) ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体
KR970005323B1 (ko) 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체
EP0586525B1 (en) Carboxamido-(1,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
KR20090084874A (ko) 인돌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0482084B1 (en) (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
JP3842151B2 (ja) 新規イソインドロインドロン化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
EP1257527B1 (en) (2s)-aminoindan derivatives, a process for their preparation and their use as selective dopamine d3 ligands
AU2007310769B2 (en) Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP3541952B2 (ja) ４−アリールイソインドール鎮痛薬
JP2010531859A (ja) 新規ナフタレン誘導体、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物
CA2118920A1 (en) Benzo-isoquinoline derivatives and analogs and their use in therapeutics
AU644493B2 (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
JP2004518627A (ja) 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
MXPA05004910A (es) Nuevos derivados de fenilnaftaleno, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20070108

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee