NO176437B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminotetralinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminotetralinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO176437B
NO176437B NO914714A NO914714A NO176437B NO 176437 B NO176437 B NO 176437B NO 914714 A NO914714 A NO 914714A NO 914714 A NO914714 A NO 914714A NO 176437 B NO176437 B NO 176437B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
mmol
methoxy
reaction
solution
Prior art date
Application number
NO914714A
Other languages
English (en)
Other versions
NO914714D0 (no
NO176437C (no
NO914714L (no
Inventor
Chiu-Hong Lin
Susanne R Haadsma
Montford F Piercey
Arthur Glenn Romero
William Harold Darlington
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NO914714D0 publication Critical patent/NO914714D0/no
Publication of NO914714L publication Critical patent/NO914714L/no
Publication of NO176437B publication Critical patent/NO176437B/no
Publication of NO176437C publication Critical patent/NO176437C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/48—N-alkylated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/04—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminer.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Psykiatriske sykdommer antas å skyldes dysfunksjoner i monoaminerge neuronsystemer, særlig de som involverer serotonin (5-HT) og dopamin (DA).
Angst er forbundet med forøket aktivitet i 5-HT-systemer. Hos dyr hvor 5-HT er blitt uttømt, er benzodiazepin-angstdempende midler ikke aktive i antiangstprøver som de ellers virker i. Serotonin-neuroner har autoreseptorer som, når de aktiveres ved hjelp av agonister, undertrykker reak-sjonshastigheter hos 5-HT-celler. Disse reseptorene er av 5-HTla-undertypen. 5-HT1A-agonister er angstdempende. Buspiron er en markert 5-HT1A-agonist som er et angstdempende middel. Gepiron er en annen 5-HT1A-agonist med klinisk påviste angst-motvirkende aktiviteter.
Depresjon er en psykiatrisk tilstand som antas å være forbundet med redusert 5-HT-frigjørelse. Mange antidepressive midler forsterker effektene av 5-HT ved å blokkere aktivitets-avslutningen gjennom nytt opptak i nerveender. 5-HT1A-agonister kan aktivere postsynaptisk; de kan således også være antidepressive midler. Gepiron er allerede blitt påvist å ha lindrende effekter på noen depressive endepunkter hos noen pasienter.
Serotonin er også involvert i reguleringen av spising og seksuell atferd, og i kardiovaskulær regulering. 5-HT1A-agonister kan således være nyttige ved behandling av forspising og seksuell dysfunksjon. Disse forbindelsene er blitt påvist å endre spiseatferd og seksuell atferd hos dyr. De kan også være nyttig ved behandling av tvangsforestillings/kompulsive sykdommer, alkoholmisbruk og voldelig atferd. 5-HT1A-agonister er også kjent for å undertrykke utladning fra det sympatiske nervesystem og derved redusere blodtrykk. De kan således anvendes ved behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt (ved å redusere kardiovaskulær etterbelastning) og hjerteslag (ved å fjerne påvirkning på hjertet fra det sympat-
iske nervesystem).
Schizofreni antas å skyldes hyperaktivitet i DA-systemer. For tiden tilgjengelige antipsykotika er således DA-antagonister. Dopaminautoreseptorer undertrykker DA-neuron-utladningshastigheter, DA-syntese og -frigjørelse. DA-autoreseptoragonister kan således også forventes å være antipsykotika. DA-agonister kan også anvendes til å behandle Parkinsonisme, en sykdom forårsaket av degenerering av DA-neuroner, og hyperprolaktinemi, ettersom DA-agonister undertrykker prolaktinfrigjørelse.
Dopaminautoreseptorantagonister er en ny klasse legemidler som øker frigjørelse av DA ved å frigjøre DA-neuronet fra autoreseptorregulering. Disse legemidlene kan således forventes å være anvendbare ved tilstander som lar seg behandle med amfetamin og andre lignende stimuleringsmidler som direkte frigjør DA. DA-autoreseptoragonister vil imidlertid være mye mildere stimuleringsmidler ettersom de i stedet for å frigjøre DA direkte, ganske enkelt øker frigjørelsen forbundet med den normale DA-aktivitet ved å frigjøre cellen fra autoreseptorregulering. DA-autoreseptorantagonister kan således forventes å kunne anvendes ved behandling av forspising, sykdommer med oppmerksomhetssvikt, psykiatrisk, kognitiv og bevegelses-retardasjon hos demente og eldre pasienter, og ved behandling av kvalme og svimmelhet under romferd.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har mange forskjellige virkninger på 5-HTla- og DA-reseptorer, og byr på mange forskjellige anvendelser forbundet med disse aktivitetene.
Klinisk har 5-HT1A-agonister også vist angstdempende virkninger. Legemidlet, Buspiron, er den eneste nåværende tilgjengelige, markedsførte 5-HTla-agonist som har angstdempende virkning. Denne forbindelsen antagoniserer dopaminreseptorer ved den samme dose som den stimulerer 5-HTla-reseptorer ved. Et lignende legemiddel, Gepiron, har også dopaminantagonistegen-skaper. Disse dopaminantagonistegenskapene reduserer imidlertid den kliniske utnyttbarhet av disse forbindelsene ettersom langvarig behandling ved dopaminantagonister kan gi tardiv dyskinesi.
Letingen etter nye CNS-aktive forbindelser er foku-sert på å finne forbindelser med selektive 5-HT1A-reseptor-agonisteffekter uten skadelig påvirkning av sentrale dopaminreseptorer.
Legemidler som virker på sentraldopamintransmisjon er klinisk effektive ved behandling av mange forskjellige sentralnervesystemsykdommer, slik som parkinsonisme, schizofreni og manisk-depressiv sykdom. Ved parkinsonisme kan f.eks. den nigro-neostriatale hypofunksjon gjenopprettes ved en økning i postsynaptisk dopaminreseptorstimulering. Ved schizofreni kan tilstanden normaliseres ved å oppnå en reduksjon i postsynaptisk dopaminreseptorstimulering. Klassiske anti-psykotiske midler blokkerer den postsynaptiske dopaminreseptor direkte. Den samme effekt kan oppnås ved inhibering av intra-neuronale presynaptiske hendelser som er vesentlige for opp-rettholdelsen av passende neurotransmisjon, transportmekanisme og transmittersyntese.
I de senere år har en stor mengde farmakologisk, bio-kjemisk og elektrofysikalsk bevismateriale gitt betydelig støtte for eksistensen av en bestemt populasjon av sentrale autoregulatordopaminreseptorer lokalisert i selve det dopaminerge neuron. Disse reseptorene er del av en homøostatisk mekanisme som modulerer nerveimpulsstrømning og transmittersyntese, og regulerer mengden av dopamin frigjort fra nerve-endene.
Direkte dopaminreseptoragonister er, på samme måte som apomorfin, i stand til å aktivere dopaminautoreseptorene samt de postsynaptiske dopaminreseptorer. Effektene av auto-reseptorstimulering synes å dominere når apomorfin admini-streres ved lave doser, mens attenuering av dopamintransmisjon ved høyere doser oppveies ved økningen av postsynaptisk resep-torstimulering. De antipsykotiske og antidyskinetiske effekter hos mennesker av lave doser av apomorfin skyldes sannsynligvis autoreseptorstimulatoregenskapene til denne dopaminreseptor-agonist. Mesteparten av kunnskapen indikerer at dopaminresep-torstimuleringsmidler med en høy selektivitet for sentral-nervedopaminautoreseptorer vil være verdifulle ved behandling av psykiatriske sykdommer.
TEKNIKKENS STAND
De følgende artikler kan være viktige ved vurderingen av denne søknad.
Arvidsson, L.-E., et al., J. Med. Chem., 24, s. 921
(1981), beskriver hydroksy-2-aminotetraliner hvor aminet er substituert med én n-propyl-, én benzyl- eller to n-propyl-substituenter. 5-, 6- og 7-hydroksyforbindelsene beskrives som aktive sentraldopaminreseptoragonister, og 8-hydroksyforbin-delsen beskrives som en sentral 5-HT-reseptoragonist som er uten dopaminreseptorstimulerende aktivitet.
Arvidsson, L.-E., et al., J. Med. Chem., 27, s. 45
(1984), beskriver 2-aminotetraliner hvor aminet er substituert med én eller to metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-eller benzylsubstituenter. 2-piperidinyltetralinet er også beskrevet. Flere av disse forbindelsene ble funnet å være sterke 5-HT-agonister som er uten dopaminmimetiske effekter.
Arvidsson, L.-E., et al., J. Med. Chem., 30, s. 2105
(1987), beskriver 8-hydroksy-l-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetraliner. Disse forbindelsene var 5-HT-reseptoragonister.
8-hydroksy- og 8-metoksytetralinforbindelsene til Arvidsson, L.-E. et al., er også beskrevet i Derwent-publika-sjonene 00389J/47, 94981D/51 og 045535J.48.
McDermed, et al., J. Med. Chem., 18, s. 362 (1975) beskriver 5,6-dihydroksy-2-aminotetraliner. I tillegg er også de 5,8- og 7,8-disubstituerte forbindelser beskrevet. Aminet kan være mono- eller disubstituert med enkle alkylgrupper, benzylgrupper eller alkylalkoksygrupper, eller aminet kan være et hydrokarbon- eller heterosyklisk amin med 5 eller 6 ledd. Disse forbindelsene er angitt å ha dopaminerge egenskaper selv om visse forbindelser er rapportert å være inaktive.
McDermed, et al., J. Med. Chem., 19, s. 547 (1976) beskriver 5-, 6- eller 7-hydroksy-2-dipropylaminotetraliner. Disse forbindelsene er beskrevet som dopaminerge forbindelser.
Rusterholz, et al., J. Med. Chem., 19., s. 99 (1976) beskriver 5,8-disubstituert-2-aminotetraliner med aminet substituert med hydrogen-, metyl- eller cyanpropylgrupper. Noen av disse forbindelsene er sterke prolaktininhibitorer og antas å være dopaminagonister.
Ames, et al., J. Chem. Soc, s. 2636 (1965) beskriver fremstillingen av et stort antall forbindelser hvor den aromatiske ring er substituert med en metoksy-, etoksy-, n-eller isopropoksy- eller n-, sek.- eller tert.-butoksygruppe i 5- eller 8-stilling, og aminet er substituert med hydrogen eller alkylgrupper med 1-4 karbonatomer. Forbindelsene er angitt å bli fremstilt for farmakologisk testing. Ingen anvendelse eller farmakologisk aktivitet er imidlertid hittil kjent for disse forbindelsene som nettopp er nevnt.
I EP-patentsøknad nr. 89304935.3 beskrives 2-amino-1, 2, 3,4-tetrahydronaftalener som selektive inhibitorer for serotoningjenopptak. Den har en publikasjonsdato som er etter innleveringsdagen for foreliggende søknad.
Tysk patent nr. DE 2 803 582 beskriver 2-aminotetraliner hvor den aromatiske ring er substituert i 5-, 6-, 7- eller 8-stilling med gruppen Rlr hvor ^ er hydrogen, alkanoyl med 1-20 karbonatomer eller en gruppe -CO-(CH2 )n-R7, n er et tall 0-5, R7 er en fenylgruppe med substituenter som definert nærmere, R2 er hydrogen, hydroksy, halogen eller alkylsulfonylamino, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, CH20H, CH20-C0-R8 eller CH2-0-CO-(CH2)n-R7 med nærmere definisjon og R5 og R6 er hydrogen, alkyl eller aryl eller aralkylgrupper som er nærmere definert, eller R5 og R6 er til sammen alkylen med 4-6 karbonatomer. Forbindelsene er angitt å ha farmakodynamisk aktivitet, særlig en stimulerende effekt på alfa- og beta-adrenoreseptorer og dopaminreseptorer. Blant forbindelsene_som er beskrevet er forbindelser med gruppen R10 i 8-stillingen, og med R2 og R4 som er forskjellig fra hydrogen.
I britisk patent nr. 1 377 356 beskrives 2-aminotetraliner hvor den aromatiske ring er substituert i 5-, 6-, 7- eller 8-stilling med Rx, hvor Rx er hydrogen eller metyl, den alifatiske ring er substituert med R2, hvor R2 er alkyl med 1-6 karbonatomer, og aminet er substituert med R3, hvor R3 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer. Slike forbindelser er angitt å ha analgesisk aktivitet. 1,l-dimetyl-2-(N,N-di-metylamino)-7-hydroksytetralin er nevnt som ett eksempel på en forbindelse dekket av patentet. Denne forbindelsen er også beskrevet i Chem. Ab., 79_, s. 146294b som å ha analgesisk virkning og akselererende virkning på tarmbevegelser.
J. Pharm. Sei., 67, s. 880-82 (1978) beskriver forbindelsen l-metyl-2-(syklopropylamino)-5-metoksytetralin og angir at forbindelsen har lokal anestetisk aktivitet.
Derwent-publikasjoner 58,247B/32, 40 378A/23, 83-729388/32, 83-72987/32, 29348D/17 og 06733V/05 angir 8-karboksyaminotetraliner. I tillegg angir 07833V/05 8-amido- og 8-alkylamidotetralin.
EP-patentsøknad nr. 270 947 (1988) beskriver 8-hydroksy- og 8-metoksytetraliner.
EP-patentsøknad nr. 272 534 (1988) beskriver araino-tetraliner inkludert 8-amidoforbindelser.
De nedenfor angitte referanser beskriver arbeid som er beslektet med oppfinnelsen: Hjorth, S.; Carlsson, A; Lindberg, P.; Sanchez, D.; Wikstron, H.; Arvidsson, L.-E.; Hacksell, U.; Nilsson, J.L.G., J. Neural Transm. , 1982, 5_5, s. 169.
Mellin, C; Bjork, L.; Karlen, A.; Johansson, A.M.; Sundell, S.; Kenne, L.; Nelson, D.L.; Anden, N.-E.; Hacksell, U., J. Med. Chem., 1988, 31, s. 1130.
Cossery, J.M.; Gozlan, H.; Spampinato, U.; Perdicakis, C; Guillaumet, G.: Pichat, L.; Hamon, M., European J. Pharmacol., 1987, s. 140-143.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I
hvor
R er H eller halogen,
Ri er H, -0R6, -C0NR7R8, Het, -C(0)Het, -CF3 eller
-S02NR7R8,
R2 er enten H, C^Cg-alkyl, C3-C5-alkenyl, C3-C8-alkynyl, -(CH2)0_4-(C3-C8-sykloalkyl eller sykloalkenyl), -(CH2)0_4-aryl eller -CH2CH2OCH3, og R3 er som definert for R2 eller (2,3-dihydro-l,l-diokso-3-oksobenzoiso-tiazol-2-yl)-(CH2)1.3-, eller
R2 og R3 er til sammen -(C<R>6<R>6)4_5-, slik at de danner en
heterosyklisk ring med N-atomet som de er bundet til, R4 og R5 er uavhengig av hverandre H, C^-Cg-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, -(<CH>2)0_4-(C3-C8-sykloalkyl eller sykloalkenyl), - (CH2 )0_4-aryl-(CH2 )0_4-CO2R6 eller
-(<CH>2)0.4-<OR>6,
R6, R7 og R8 er uavhengig av hverandre H eller C^-C^-alkyl, og Het er en heterosyklisk 5-ring som inneholder N-, C- og
eventuelt O-atomer,
med de forbehold (i) at ^ ikke er H eller 0R6 når R4 er H, og (ii) at R2 og R3 ikke begge er propyl når Rx er 8-CONH2,
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har selektive farmakologiske egenskaper og kan anvendes ved behandling av sentralnervesystemsykdommer, inkludert anti-depresjonssymptomer, anti-psykotiske symptomer, angstdempende symptomer, panikkanfall, tvangsforestillings-/kompulsive forstyrrelser, alderdomssløvsinn, emosjonelle forstyrrelser rela-tert til sløvsinnsykdommer og stimulering av seksuell aktivitet. Utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for å lindre aggressiv atferd, forvirringstilstander og impotens. Utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen kan videre anvendes som antidiabetiske, antifettsyke-, antihypertensive midler og for behandling av seksuell impotens.
Analogifremgangsmåten for fremstilling av disse forbindelsene er kjennetegnet ved at
(a) en forbindelse med formel
kokes under tilbakeløpskjøling med et n-halogenalkan med formel hal-R3 i nærvær av en base og et oppløsningsmiddel,
hvorved det dannes en forbindelse med formel I hvor R3 er C^-Cg-alkyl og R2 og Het er de samme som ovenfor, eller
(b) en forbindelse med formel
underkastes reduktiv aminering med et amin med formel HNR2R3, hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelet syreaddisjonssalt derav.
Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser for terapeutisk bruk, spesielt forbindelser med en terapeutisk aktivitet i sentralnervesystemet. Et annet formål er å tilveiebringe forbindelser med en effekt på 5-HT1A-resep-toren hos pattedyr inkludert menneske. Et ytterligere formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser med en effekt på underklassen av dopaminreseptorer kjent som D2-reseptoren.
NÆRMERE BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er iden-tifisert på to måter: ved hjelp av det beskrivende navn og henvisning til merkede formler i de rette reaksjonsskjemaer. I de rette situasjoner er den korrekte stereokjemi også vist i reaksjonsskj emaene.
Uttrykket Cn-Cm er her ment å omfatte en forbindelse hvor Ci-Cg vil omfatte forbindelser med ett til 8 karbonatomer og deres isomerformer. De forskjellige karbonrestene er definert på følgende måte: alkyl henviser til et alifatisk hydro-karbonradikal og omfatter forgrenede og uforgrenede former, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl, n-heptyl, isoheptyl og n-oktyl.
Alkoksy representert ved -0R6 henviser, når Rx er C-l-C,,, til et alkylradikal som er bundet til det gjenværende av molekylet ved hjelp av oksygen, og omfatter forgrenede eller uforgrenede former, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek.-butoksy og t-butoksy.
Alkenyl henviser til et radikal av et alifatisk umettet hydrokarbon med en dobbeltbinding og omfatter både forgrenede og uforgrenede former, slik som etenyl, 1-metyl-l-etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-l-butenyl, 1-pentenyl, allyl, 3-pentenyl og 4-pentenyl.
Sykloalkyl henviser til et radikal av et mettet syklisk hydrokarbon, slik som syklopropyl, syklobutyl, syklo-pentyl, sykloheksyl, sykloheptyl eller syklooktyl.
Het henviser til en heterosyklisk ring med fem atomer som inneholder nitrogen, karbon og i noen tilfeller oksygen. Det omfatter 2-pyrrolyl, 2-oksazolyl, 2-imidazolyl, 2-oksa-zolinyl og 2-imidazolinyl.
Halogen henviser til brom, klor eller fluor.
6-fenyl-4H-5-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinyl henviser til rester av benzodiazepinene beskrevet i US-patent-skrift nr. 3 987 052. Det omfatter restene av alprazolam og triazolam som er CNS-forbindelser som er kjent innen teknikken.
Det vil være åpenbart for fagfolk innen teknikken at forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke inneholder kirale senter. Omfanget av oppfinnelsen omfatter alle enantio-mer- eller diastereomerformer av forbindelser med formel I, enten i ren form eller som blandinger av enantiomerer eller diastereomerer. Forbindelsene med formel I inneholder 1-3 asymmetriske karbonatomer i den alifatiske ringresten, inkludert ringkarbonatomene ved siden av nitrogenatomet. De terapeutiske egenskapene til forbindelsene kan i større eller mindre grad avhenge av stereokjemien til en bestemt forbindelse. Fremstillingen av rene enantiomerer samt enantiomer-eller diastereomerblandinger er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Både organiske og uorganiske syrer kan anvendes til å danne ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Illustrerende syrer er svovel-, salpeter-, fosfor-, salt-, sitron-, eddik-, melke-, vin-, palmoin-, etandisulfon-, sulfamin-, rav-, sykloheksylsulfamin-, fumar-, malein- og benzosyre. Disse saltene fremstilles lett ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent innen teknikken.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved hjelp av én av de følgende fremgangsmåter beskrevet nedenunder og omtalt i de respektive reaksjonsskjemaer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor Rx er alkylamido eller dialkylamido og R2 og R3 er hydrogen eller alkyl, kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten illustrert i reaksjonsskjerna A.
I trinn 1 ifølge reaksjonsskjerna A behandles substituert 2-tetralon A-I med etylenglykol i nærvær av p-toluensulfonsyre og et oppløsningsmiddel, slik som benzen ved en reflukstemperatur i ca. 1 til 8 timer, hvorved man får A-2. De substituerte utgangstetraloner, f.eks. 8-metoksytetralon, er lett tilgjengelig eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er godt kjent innen teknikken.
I trinn 2, omdannes A-2 til den tilsvarende hydroksy-forbindelse A-3 ved koking under tilbakeløpskjøling i en reaksjonsblanding av difenylfosfin og n-butyllitium.
I trinn 3 omsettes A-3 med trifluormetansulfonsyre-anhydrid i nærvær av metylenklorid og pyridin, hvorved man får A-4-tetralin.
I trinn 4 bobles karbonmonoksid gjennom en blanding av A-4, palladiumacetat, bis(difenylfosfino)propan, diiso-propyletylamin, metanol og dimetylsulfoksid, hvorved man får A-5.
I trinn 5 hydrolyseres A-5 med en base, slik som kaliumhydroksid, hvorved man får A-6.
I trinn 6 oppløses A-6 og karbonyldiimidazol i et oppløsningsmiddel, slik som THF, og den resulterende opp-løsning omsettes med ammoniakkmettet THF, hvorved man får A-7.
I trinn 7 oppløses A-7 i et oppløsningsmiddel, slik som eddiksyre, og det oppvarmes, hvorved man får A-8.
I trinn 8 omsettes A-8 med det passende amin i nærvær av natriumcyanborhydrid, metanol og eddiksyre, hvorved man får 2-N-alkylaminoforbindelsen A-9.
I trinn 9 kokes A-9 under tilbakeløpskjøling med n-halogenalkan i nærvær av natriumkarbonat og acetonitril, hvorved man får 2-N,N-dialkylaminoforbindelsen A-10.
I tillegg kan forbindelser av A-5 (B-l) omdannes til forbindelser med formel I, hvor Rx er arylkarbonyl, ved fremgangsmåten illustrert i reaksjonsskjerna B. I trinn 1 omsettes en oppløsning av B-l(A-5) med pyrroladduktet i et slikt opp-løsningsmiddel som toluen, i nærvær av etylmagnesiumbromid, hvorved man får B-2.
I trinn 2 omsettes B-2 med et N-alkylamin i nærvær av eddiksyre, platinaoksid og absolutt etanol under hydrogenatmosfære, hvorved man får N-alkylaminoforbindelse B-3.
I trinn 3 fremstille N,N-dialkylaminoforbindelse B-4 ved å omsette B-3 med et n-halogenalkan i nærvær av en base, slik som natriumkarbonat, og et slikt oppløsningsmiddel som acetonitril.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Rx er hydrogen eller -0R6, er illustrert ved hjelp av fremgangsmåtene vist i reaksjonsskjemaene C-F. I hver av disse fremgangsmåtene benyttes 2-tetralonderivater som utgangsmateriale.
Reaksjonsskierna C
Substituert 2-tetralon C-l, hvor Rlr R2 og R3 er definert som ovenfor, underkastes reduktiv aminering med fremgangsmåter som er kjent innen teknikken.
Reaksjonsskierna D
I trinn 1 omdannes substituert 2-tetralon D-l til substituert aminotetralin D-2 ved reduktiv aminering. I trinn 2 omdannes D-2 til 2-aminotetralin, D-3, som omdannes i trinn 3 til D-4, et N-substituert aminotetralin, via reduktiv aminering.
Reaksjonsskjerna E
I trinn 1 alkyleres substituert 2-tetralon, E-I, i 2-stillingen, hvorved man får E-2 ved omsetning med et alkylhalogenid under benyttelse av base i overensstemmelse med alkyleringsmetoder som er godt kjent innen teknikken. I trinn 2 underkastes E-2 reduktiv aminering, hvorved man får E-3.
Reaksjonsskierna F
I trinn 1 omsettes substituert tetralon F-l med dimetylkarbonat i nærvær av base slik som LDA, hvorved man får F-2. I trinn 2 omsettes F-2 med alkylhalogenid i nærvær av base, hvorved man får F-3. I trinn 3 dekarboksyleres F-3, hvorved man får F-4. I trinn 4 underkastes F-4 reduktiv aminering, hvorved man får F-5.
Reaksjonsskjerna G
I trinn 1 amineres substituert tetralon G-I (F-2) reduktivt ved fremgangsmåte kjent innen teknikken. G-2 alkyleres til amid G-3 ved omsetning med propionsyreanhydrid i pyridin. I trinn 3 reduseres G-3 i nærvær av reduksjonsmiddel, slik som LAH, hvorved man får G-4. G-4 omdannes til G-5 i trinn 4 ved tosylering og så eliminering med den passende base via metoder som er godt kjent innen teknikken.
Metoder for utførelse av reduktiv aminering er godt kjent innen teknikken, og enhver slik metode kan anvendes ved fremgangsmåter beskrevet ovenfor. Én slik metode omfatter å omsette tetralonet med et amin i nærvær av natriumcyanborhydrid og iseddik i tetrahydrofuran/metanol.
I klinisk praksis vil forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse normalt bli administrert oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske prepa-rater som omfatter den aktive bestanddel enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt, slik som hydroklorid-, laktat-, acetat- eller sulfamatsaltet, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Anvendelsen og administreringen til en pasient som skal behandles klinisk, vil lett forstås av en person med vanlig erfaring innen teknikken.
Ved terapeutisk behandling er de egnede daglige doser av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen 1-2 000 mg for oral applikasjon, fortrinnsvis 50-500 mg, og 0,1-100 mg for parenteral applikasjon, fortrinnsvis 0,5-50 mg.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen når Rx er i 8-stillingen i den aromatiske ring, er svært selektive 5-HT1A-reseptoragonister med liten eller ingen dopaminerg aktivitet. IC50-forholdet mellom dopamin D2 og 5-HT1A in vitro-bindingsdata, vist i tabell 1 for én forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, viser selektiviteten for 5-HT1A-resep-toren.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har også blitt påvist å ha høy oral styrke og lang virkningsvarighet. Begge disse trekkene er gunstige for effektiv klinisk behandling.
Utnyttbarheten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen når det gjelder å behandle sentralnervesystemsykdommer er vist i atferds-, fysiologiske og biokjemiske tester. Metodene er de følgende: Binding: Inhibering av 8-OH-DPAT-binding i et bovint hjernehomogenat. Styrke er angitt som nN-dose påkrevd for å inhibere 50 % DPAT-binding (IC50). Denne testen måler evnen når det gjelder å binde til 5-hydroksytryptaminreseptor (5-HT1A).
Hypotermi: Det startes med en dose på 30 mg/kg, 4 mus injiseres subkutant med testforbindelse. 20 minutter senere telles antallet dyr med kroppstemperatur som har blitt redusert med 2 °C eller mer. Dersom alle 4 dyrene oppfyller dette kriteriet, betraktes legemidlet som "aktivt", og etterfølgende avlesninger tas 60 og 120 minutter etter legemidlet. Tiden til den siste statistisk signifikante legemiddelpåvirkning på gjennomsnittlig kroppstemperatur er angitt i minutter. For alle "aktive" forbindelser reduseres dosene med 0,5 logginter-valler inntil det finnes en dose som ikke senker kroppstempe-raturen med 2 °C hos noe dyr. Styrke er angitt som mg/kg ED50 (dose krevd for å redusere temperaturen hos to av fire mus), som målt ved hjelp av Spearman-Karber-statistikk.
Sympatisk nerveutladning (SND): Den i.v. mg/kg-dose som forårsaker en 50 % reduksjon i SND hos kloralosebedøvde katter og den maksimale inhibering av sympatisk aktivitet observert i det testede doseområdet (0,001-1,0 mg/kg i.v.).
BP SND/MAKS: Blodtrykket til de kloralosebedøvde katter i prosentkontroll ved en dose som forårsaker 50 % reduksjon i SND, og den maksimale reduksjon i blodtrykk som prosent av kontrollblodtrykket i de samme dyrene observert i det testede doseområdet (0,001-1,0 mg/kg i.v.).
Biologiske CNS- og antihypertensivdata er vist i hen-holdsvis tabell I og II.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes som antidiabetiske midler og antifettsykemidler. Selv om ikke alle forbindelsene har alle disse farmakologiske aktivitetene, kan utnyttbarheten av en bestemt forbindelse bestemmes av en person med erfaring innen teknikken under anvendelse av de følgende tester.
Antidiabetisk
A. Testing med hensyn på blodglukosereduksion i KKAl- mus
Alle KKA<y->mus anvendt for screening fremstilles og utvelges ved metoder beskrevet av T. Fujita et al., Diabetes, 32, s. 804-10 (1983). Screeningen gjøres i grupper med 6 dyr pr. gruppe.
Forbehandling, ikke-fastende blodglukoseprøver (NFBG) måles 5 dager før oppstartingen av en screening ved hjelp av tidligere beskrevne metoder. Disse blodsukkerverdiene brukes til å plassere dyrene i grupper med like gjennomsnittlige blodglukosekonsentrasjoner, og for å eliminere eventuelle mus med en NFBG-verdi <250 mg/dl. På dag 0 inkorporeres utvalgte forbindelser i oppmalt musemat (Purina 5015). Forbindelser inkluderes i et forhold på 1 mg/g mat. Generelt fremstilles 300 g legemiddelholdig diett for hver gruppe. Mus som bare får oppmalt mat, er den negative kontroll.
Ved hver screening benyttes også ciglitazon (T. Fujita et al., supra) som en positiv kontroll (0,5-1,0 mg/g mat).
Initiale kropps- og matvekter måles på dag én. Mat plasseres i en krukke som inneholder en passende mengde som skal vare gjennom undersøkelsestiden. For å akklimatisere musene fra pelletert musemat til oppmalt musemat, fores de med den oppmalte mat i 9 dager før bruk i screeningen. På dag fire av behandlingen måles igjen NFBG-prøve samt mat- og kropps-vekter. Matforbrukmålinger anvendes til å bestemme en gjennomsnittlig mg/kg-dose som musene får i løpet av testperioden, og for å evaluere forbindelsens effekt på matforbruk.
Aksept og aktivitet bestemmes ved hjelp av de følgende kriterier:
A. Negativ kontroll
Denne gruppen må ikke oppvise en signifikant endring (p<0,05) fra før til etter behandling. Dersom det er en signifikant reduksjon i blodsukker, er forsøket ikke gyldig.
B. Positiv kontroll
Denne gruppen må oppvise en signifikant nedsettelse av gjennomsnittsnivåer for blodsukker fra før til etter behandling. En mangel på aktivitet i denne gruppen ville også ugyldiggjøre forsøket.
C. Negativ kontroll vs. positiv kontroll
Denne motsetningen må være signifikant. Det er en ytterligere sikkerhet at begge kontrollgruppene virker som forventet.
D. Forbindelse
En forbindelses aktivitet er basert på flere kriterier: 1. En signifikant reduksjon i gjennomsnittlige nivåer for blodsukker fra før til etter behandling. 2. Negativ kontroll vs. forbindelse: Denne motsetningen gjør det mulig å bestemme dersom disse gruppene er uensartede, noe som er påkrevd for at forbindelsen skal betraktes som aktiv.
II. Antifettsykeaktivitet
Upjohn Sprague-Dawley-rotter oppbevares hver for seg å gis mat og vann ad libitum. Matforbruk måles daglig. Dyrene doseres oralt med 100 mg/kg eller 200 mg/kg av forbindelsen i Tween 80. Kontroller får et like stort volum (0,25) av Tween 80. Dersom det daglige matforbruk hos de behandlede dyr er i området 4 g mindre enn kontrolldyrenes, betraktes forbindelsen for å ha anoreksisk aktivitet.
Forsøksprosedyrer
Uten nærmere vurdering antas det at en person med erfaring innen teknikken ved å bruke beskrivelsen ovenfor, kan utøve foreliggende oppfinnelse i dens ytterste omfang. De følgende detaljerte eksempler beskriver hvordan de forskjellige forbindelsene fremstilles og/eller hvordan de forskjellige analogifremgangsmåtene utøves, og skal betraktes som kun illustrerende og ikke begrensende for beskrivelsen ovenfor på noen måte. Fagfolk innen teknikken vil øyeblikkelig erkjenne mulige variasjoner ut fra fremgangsmåtene, både med hensyn til reaktanter og med hensyn til reaksjonsbetingelser og -teknik-ker.
Fremstilling 1 8- metoksv- 2-\ spiro- 2-( 1, 3- dioksolyl) tetralin
( A- 2, reaksjonsskierna A)
I en rundbunnet kolbe ble det plassert 8-metoksy-2-tetralon (50 g, 284 mmol), etylenglykol (35,2 g, 2 ekvi-valenter), p-toluensulfonsyre (80 mg) og benzen (600 ml). Opp-løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer, idet vann ble fjernet etter hvert som det ble frembragt med en Dean-Stark-felle. Oppløsningen ble avkjølt og helt over i mettet vandig natriumkarbonat. 500 ml eter ble tilsatt og opp-løsningene ble ekstrahert. Det organiske lag ble vasket med 300 ml vann og 300 ml saltoppløsning. De vandige lag ble tilbakeekstrahert med 500 ml eter. De organiske lag ble slått sammen og tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsnings-midler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 56 g av tittelforbindelsen (90 % utbytte).
Fremstilling 2 8- hydroksy- 2- Tspiro- 2-( 1, 3- dioksolyl) 1 -
tetralin ( A3, reaksjonsskierna A)
Til en oppløsning av difenylfosfin (30,65 ml,
176 mmol) i THF (300 ml) ved 0 °C ble det tilsatt 170 mmol n-butyllitium. Det resulterende røde anion ble omrørt i 30 minutter og så ble en oppløsning av 8-metoksy-2-[spiro-(1,3-dioksolyol)]tetralin (25 g, 113,6 mmol) oppløst i THF (100 ml) tilsatt. Oppløsningen ble varmet opp til koking under tilbakeløpskjøling i 24 timer og så avkjølt i et isbad, og mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt. 800 ml eter ble tilsatt og oppløsningene ble ekstrahert. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (200 ml) etterfulgt av 400 ml saltoppløsning, og tørket over vannfritt natrium-sulf at. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten plassert på en hurtig-silikagelkolonne (6 cm x 40 cm) og det ble eluert med etylacetat/heksan (5:95, under endring til 30:70 for å eluere ut produktet). Oppløsningsmiddelfjerning
under vakuum ga 21,2 g av et hvitt faststoff (102,9 mmol, 90 % utbytte).
Fremstilling 3 8- trifluormetansulfonyl- 2- fspiro- 2-( 1, 3-dioksoyl) 1tetralin ( A- 4, reaksjonsskierna A) Til en oppløsning av 8-hydroksy-2-[spiro-2-(1,3-dioksolyl)]tetralin (52,2 g, 253 mmol) oppløst i 400 ml metylenklorid og 200 ml pyridin ved 0 °C, ble det tilsatt tri-fluormetansulfonsyreanhydrid (93 ml, 329 mmol). Oppløsningen fikk stå ved 5 °C i 15 timer og så ble reaksjonen stanset ved å helle oppløsningen over i kald, mettet, vandig natriumkarbo-natoppløsning. 80 ml eter ble tilsatt og oppløsningen ekstrahert. Det organiske lag ble vasket med 400 ml saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, idet oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble plassert på en hurtig-silikagelkolonne (6 cm x 40 cm) og det ble eluert med eter/ heksan (2:98, som ble endret til 7:93). Oppløsningsmiddel-fjerning under vakuum ga 64,5 g av tittelforbindelsen.
Fremstilling 4 8- karbometoksy- 2-[ spiro- 2-( 1, 3- dioksolyl) 1 -
tetralin ( A- 5, reaksjonsskierna A) 8-trifluormetylsulfonyl-2-[spiro-2-(1,3-dioksolyl)]-tetralin (62 g, 183,4 mmol) ble plassert i en rundbunnet kolbe med palladiumacetat (2,88 g, 7 mol%), bis(difenylfosfino)-propan (6,81 g, 9 mol%), diisopropylamin (70,3 ml, 2,2 ekvi-valenter), metanol (183 ml) og dimetylsulfoksid (550 ml). Kolben var grundig gjennomblåst med karbonmonoksid, som der-etter ble boblet gjennom oppløsningen. Oppløsningen ble varmet opp til 70 °C og omrørt i 4 timer. Oppløsningen ble avkjølt og 400 ml metylenklorid og 800 ml eter ble tilsatt. Denne oppløs-ningen ble vasket med 4 x 500 ml vann og 400 ml saltoppløs-ning, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsnings-middelfjerning under vakuum og filtrering gjennom en plugg av hurtig-silikagel (6 cm x 30 cm) med etylacetat/heksan (25:75), etterfulgt av oppløsningsmiddelfjerning, ga 39 g av tittelforbindelsen (85 % utbytte) som en olje.
Fremstilling 5 1, 2, 3, 4- tetrahydrospirof2-( 1. 3- dioksolan)- 2-naftalen- 8- yl- karboksylsyre ( A- 6, reaksionsskjema A)
Metyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro[2-(1,3-dioksolan)-2-naftalen]-8-yl-karboksylat (25 g, 101 mmol) og 28,2 g (5 ekv. ) kaliumhydroksid ble oppløst i en oppløsning av 50 ml vann og 150 ml metanol. Denne oppløsningen ble varmet opp til koking under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt og mesteparten av oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 300 ml vann og det ble ekstrahert med 2 x 200 ml eter. Den vandige oppløsning ble avkjølt i et isbad og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 2. Den vandige opp-løsning ble hurtig ekstrahert med 2 x 600 ml eter. De organiske lag ble slått sammen og vasket med 2 x 300 ml saltopp-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 21,5 g (91 % utbytte) av karboksylsyren som et hvitt faststoff (smp.
142 °C).
Fremstilling 6 1, 2, 3, 4- tetrahydrospiroT2-( 1, 3- dioksolan)- 2-naftalen- 8- yl- karboksamid ( A- 7, reaksionsskjema A)
1,2,3,4-tetrahydrospiro[2- (1, 3-dioksolan)-2-naftalen]-8-yl-karboksylsyre (12,34 g, 56,6 mmol) og karbonyldiimidazol (11,0 g, 1,2 ekv.) ble oppløst i 100 ml THF og det ble omrørt i 6 timer. Under avkjøling til 0 °C ble en opp-løsning av 40 ml THF mettet ved 0 °C med ammoniakk tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tildekket for å beholde ammoniakken, og varmet opp til 25 "C og omrørt i 5 timer. Metylenklorid
(200 ml) og eter (200 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble helt over i 500 ml vann og ekstrahert. Det organiske lag ble vasket med 2 N vandig saltsyre (300 ml), vann (300 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (300 ml), saltoppløsning (300 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmiddelfjerning under vakuum ga 7,88 g av tittelforbindelsen (60 % utbytte) som hvitt faststoff.
Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som ifølge fremstilling 6, men bytte ut ammoniakk med det passende amin, fås tilsvarende N-alkylkarboksamidaminotetraliner.
Fremstilling 7 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- okso- naftalen- 8- yl-karboksamid ( A- 8, reaksjonsskierna A) 1,2,3,4-tetrahydrospiro[2-(1,3-dioksolan)-2-naftalen] -8-yl-karboksamid (7,88 g, 33,8 mmol) ble oppløst i eddiksyre/THF/vann (3:1:1) og det ble varmet opp til 60 °C i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved man fikk et hvitt faststoff. Dette ble rekrystallisert fra 95 % etanol/sykloheksan, hvorved man fikk 6,0 g (94 % utbytte) av hvite krystaller (smp. 243 °C).
Fremstilling 8 ( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- oksonaftalen- 8- yl)( 2-pyrrolyl) keton ( B- 2, reaksjonsskierna B)
3,17 ml pyrrol ble oppløst i 40 ml toluen og det ble avkjølt til 0 °C mens etylmagnesiumbromid (15,2 ml av en 3 M oppløsning i eter) ble tilsatt. Denne oppløsningen fikk varmes opp til 25 °C og ble omrørt i 30 minutter. En oppløsning av metyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro-2-[2-(1,3-dioksolan)]naftalen-8-yl-karboksylat (5,15 g, 20,8 mmol) oppløst i toluen (20 ml), ble tilsatt og oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Oppløsningen ble avkjølt og reaksjonen stanses ved tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid. 100 ml eter ble tilsatt og oppløsningen ble ekstrahert. Det organiske lag ble vasket med 2 x 100 ml vann, 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat og 50 ml saltoppløsning. Tørking over vannfritt natrium-sulf at og oppløsningsmiddelfjerning under vakuum ga en mørk olje. Denne ble plassert i en oppløsning av eddiksyre/THF/vann (3:1:1) og varmet opp til 50 °C i 5 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten ble plassert på en hurtig-silikagelkolonne (3 cm x 40 cm), og det ble eluert med etylacetat/heksan (40:60) (tilsatt metylenklorid for å oppløse utkrystallisert produkt fra kolonnen). Oppløs-ningsmiddel f jerning ga 3,7 g av tittelforbindelsen (74 % utbytte) som lysegule nåler (smp. 174 °C).
Fremstilling 9 4- jod- N- butyl-( 2, 3- dihydro- l, 1,- diokso- 3-benzisotiazol)
Natriumsakkarin (20 g), l-klor-4-brombutan (16,8 ml) og DMF (150 ml) ble omrørt ved 90 °C i 15 timer. Oppløsningen ble avkjølt og 200 ml eter og 400 ml vann ble tilsatt. Dette ble ekstrahert og det organisk lag ble vasket med 4 x 300 ml vann og 100 ml saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble plassert på en hurtigsilikagelkolonne og eluert med etylacetat/heksan (20:80). Oppløsningsmiddel-fjerning under vakuum ga en olje (24,5 g). Denne ble oppløst i aceton, natriumjodid ble tilsatt (2 ekv.) og det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etter filtrering og opp-løsningsmiddelfjerning under vakuum ble resten filtrert gjennom en plugg av hurtig-silikagel med etylacetat/heksan (30:70). Oppløsningsmiddelfjerning ga en olje som størknet ved henstand.
Fremstilling 10 3- i od- N- propyl-( 2, 3- dihydro- l, l- diokso- 3-benzisotiazol) og 5- iod- N- pentyl-( 2, 3- dihydro- 1, l- diokso- 3- benzisotiazol som fremstilt på en analog måte med fremgangsmåten ifølge fremstilling 9 l-fenyl-2-imidazolidon, l-(3-klorfenyl)-2-imidazolidon og 1,(2-metoksyfenyl)-2-imidazolidon ble fremstilt ifølge litteraturhenvisning: W.B. Wright, Jr., H. J. Brabander, R.A. Hardy, Jr. and A.C. Osterberg, J. Med. Chem., 9, s. 852 (1966).
Fremstilling 11 1- fenyl-( 4- klorbutyl)- 2- imidazolidon
En blanding av 1-fenyl-2-imidazolidon (W. B. Wright, Jr., H. J. Brabander, R. A. Hardy, Jr. and A. C. Osterberg, J. Med. Chem., 9, s. 852 (1966) (3,24 g, 0,020 mol), l-brom-4-klorbutan (10,29 g, 0,060 mol), tetrabutylammoniumbromid (0,64 g, 2,0 mmol) og 50 % vandig natriumhydroksid (60 ml) i toluen (100 ml) ble kraftig omrørt i et oljebad holdt ved 60 °C i 9 timer og ved værelsestemperatur over natten. Blandingen ble fortynnet med vann og dietyleter og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med dietyleter og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved det ble tilbake en olje (9,2 g). Rensing ved hurtigkromatografi (Si02, 0,037-0,068 mm; 3:1 heksan/etylacetat) ga et fargeløst faststoff (4,83 g). En prøve (0,50 g) ble utkrys-lisert fra dietyleter/heksan, hvorved man fikk fargeløse krystaller av tittelforbindelsen (0,489 g) (smp. 47,5 °C).
Fremstilling 12 1- fenyl-( 4- iodbutyl)- 2- imidazolidon
En blanding av 1-fenyl-(4-klorbutyl)-2-imidazolidonet (1,87 g, 7,4 mmol) og natriumjodid (5,55 g, 37 mmol) i aceton (60 ml) ble omrørt ved koking under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Blandingen ble omrørt ved koking under tilbakeløps-kjøling i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med dietyleter, filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom dietyleter og vann, og det vandige lag ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann og saltoppløsning, og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gult faststoff (2,28 g, 90 %).
1-fenyl-(3-jodpropyl)-2-imidazolidon, l-(3-klor-fenyl)-(4-jodbutyl)-2-imidazolidon, 1-(3-klorfenyl)-(3-jod-propyl ) -2-imidazolidon, l-(2-metoksyfenyl)-(4-jodbutyl)-2-imidazolidon, 2,4-dihydro-2-(4-jodbutyl)-lH-[1,2,4]triazolo-[3,4-c][l,4]benzoksazin-l-on og 2,4-dihydro-2-(3-jodpropyl)-lH-[l,2,4]triazolo[3,4-c][1,5]benzoksazin-l-on ble fremstilt på en analog måte.
Fremstilling 13 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- okso- l-( 2- propenyl)-naftalen ( E- 2. reaksionsskjema E) og 1, 2, 3, 4-tetrahydro- 2- okso- l, l- di-( 2- propenyl) naftalen Til en oppløsning av 7,3 g (50 mmol) 2-tetralon i
75 ml THF i en 3-halset, rundbunnet kolbe, utstyrt med et gassinnløp og skillevegg, ble det tilsatt 36,7 ml LDA
(55 mmol, 1,5 M i sykloheksan) ved -30 °C under nitrogenatmosfære. Oppløsningen fikk varmes opp til 0 °C i løpet av en 30 minutters periode og 5,6 ml (65 mmol) allylbromid ble tilsatt. TLC-analyse ble brukt for å overvåke reaksjonen. Etter omrøring i 24 timer ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hurtig tilsatt 10 % natriumbisulfat inntil pH 2-3. Etter fjerning av THF under redusert trykk ble blandingen ekstrahert med 2x11 etylacetat og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Det urene produkt ble renset ved
væskekromatografi på 800 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), det ble eluert med 1 1 heksan, etterfulgt av 5 1 5 % etylacetat/ heksan og oppsamlet 40 ml fraksjoner. Fraksjonene 65-82 ga 3,1 g (33 %) rent 1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-l-(2-propenyl)-naftalen som lysegul olje.
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,27-7,16 (m, 4 H), 5,81-4,95 (m, 3 H), (s, 3 H), 3,54-2,45 (m, 7 H).
IR (film): vmaks 1717, 1640 og 1582 cm"<1>.
MS: M<+> 186, andre ioner ved m/z 168, 145, 128, 117.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,51 i heksan/etylacetat (4:1).
Fraksjonene 41-64 ga 4,2 g (37 %) rent 1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-l,1,-di-(2-propenyl)naftalen som en fargeløs olje.
Fremstilling 14 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksv- 2- okso- l-( 2-propenyl) naftalen og 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8-metoksy- 2- okso- l- di-( 2- propenyl) naftalen
( E - 2 , reaksjonsskierna E)
Til en oppløsning av 8,8 g (50 mmol) 8-metoksy-2-tetralon i 250 ml THF i en 3-halset, rundbunnet kolbe, utstyrt med et gassinnløp og skillevegg, ble det tilsatt 40 ml LDA (60 mmol, 1,5 M i sykloheksan ved -30 °C under nitrogenatmosfære. Oppløsningen fikk varmes opp til 0 °C i løpet av en 30 minutters periode og 6,5 ml (75 mmol) allylbromid ble tilsatt. TLC-analyse ble brukt for å overvåke reaksjonen. Etter omrøring av blandingen ved værelsestemperatur i 3 timer og ved 40 °C i én time, ble reaksjonsblandingen hurtig tilsatt 10 % natriumbisulfat inntil pH 2-3. Etter fjerning av THF under redusert trykk ble blandingen ekstrahert med etylacetat (2 x 11) og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltopp-løsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje (ca. 3b/22b=4 ved LC-rensing i småskala) ble brukt uten rensing i det neste trinn. For det analytiske formål ble den lille mengde av det urene produkt (<1 g) renset ved væskekromatografi på 185 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), idet det ble eluert med heksan/aceton (19:1). Fraksjoner som var homogene ved TLC, ble slått sammen og oppkonsentrert under vakuum. Rene tittelforbindelser ble
isolert som en lysegul olje.
Fysikalske data for 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-okso-2-(2-propenyl)naftalen: <1>HNMR (CDC13, TMS): 7,21-6,76 (m, 3 H), 5,73-4,87 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,88-3,82 (m, 1 H), 3,32-2,43 (m, 6 K). IR (film): vBaks 1712, 1640, 1586 cm"<1>.
MS: Beregnet for C14H1602: 216, 1150
Funnet: 216,1151
Analyse: Beregnet for C14<H>1602: C 77,75, H 7,46
Funnet: C 77,56, H 7,68 TLC (silikagel GF): Rf = 0,32 i heksan/aceton (4:1)
Fysikalske data for 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-okso-l-di-(2-propenyl)-naftalen: <1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,22-6,73 (m, 3 H), 5,44-4,77 (m, 6 H), 3,85 (s, 3 H), 4,0-2,52 (m, 8 H).
IR (film): vmaks 1712, 1639 og 1582 cm"<1>.
MS: Beregnet for C17H2002: 256, 1463
Funnet: 256,1470
Analyse beregnet for C17H2002: C 79,65, H 7,86
Funnet: C 79,56, H 8,29
TLC (silikagel GF): Rf = 0,46 i heksan/aceton (19:1)
Fremstilling 15 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5- metoksy- 2- okso- l-( 2-propenyl) naftalen ( E- 2, reaksjonsskjema E) og 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5- metoksy- 2- okso- l, 1- di-( 2- propenyl) naftalen
Til en oppløsning av 5,3 g (30 mmol) 5-metoksy-2-tetralon i 45 ml THF i en 3-halset, rundbunnet kolbe, utstyrt med et gassinnløp og skillevegg, ble det tilsatt 22 ml LDA (33 mmol, 1,5 M i sykloheksan ved -30 °C under nitrogenatmosfære. Oppløsningen fikk varmes opp til 0 °C i løpet av en 30 minutters periode og 3,4 ml (39 mmol) allylbromid ble tilsatt. TLC-analyse ble brukt for å overvåke reaksjonen. Etter
5 timer med omrøring ble reaksjonsblandingen hurtig tilsatt 10 % natriumbisulfat inntil pH 2-3. Etter fjerning av THF under redusert trykk ble blandingen ekstrahert med etylacetat (2 x 1 1) og de kombinerte organiske lag ble vasket med salt-oppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 800 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), og det ble eluert med 1 1 heksan og 5 1 heksan-etylacetat (19:1) og samlet opp 40 ml fraksjoner. Fraksjonene 45-87 ga 2,5 g (32,5 %) rent 1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-okso-l,l-di-( 2-propenyl)naftalen som en tilnærmet fargeløs olje, og fraksjonene 88-140 ga 1,07 g (16,5 %) rent 1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-okso-l-(2-propenyl )naftalen som en lysegul olje.
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,23-6,77 (m, 3 H), 5,75-4,97 (m, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,52-2,49 (m, 7 H).
IR (film): vmaks 1717, 1641 og 1586 cm"<1>.
MS: M<+> 216, andre ioner ved m/z 175, 159, 147.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,42 i heksan-etylacetat (4:1).
Fremstilling 16 1 , 2 , 3 , 4- tetrahydro- 8- metoksy- l-( syklopropylmetyl)- 2- okso- naftalen ( E- 2, reaksjonsskierna El
Til en oppløsning av 3,52 g (20 mmol) 8-metoksy-2-tetralon i 50 ml THF i en 3-halset, rundbunnet kolbe, utstyrt med et gassinnløp og skillevegg, ble det tilsatt 14,3 ml LDA (22 mmol, 1,5 M i sykloheksan) ved -30 "C under nitrogenatmosfære. Oppløsningen fikk varmes opp til 0 °C i løpet av en 30 minutters periode og 2,4 ml (24 mmol) allylbromid ble tilsatt. TLC-analyse ble brukt for å overvåke reaksjonen. Etter omrøring i 2 timer syntes TLC-analysen å vise noe fremskritt. Reaksjonsblandingen ble derfor behandlet med 1,1 ml (12 mmol) allylbromid og blandingen ble varmet opp til koking under til-bakeløpskjøling i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble hurtig tilsatt 10 % natriumbisulfat inntil pH 2-3. Etter fjerning av THF under redusert trykk ble blandingen ekstrahert med etylacetat (2 x 1 1) og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatograf i på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), og det ble eluert med heksan/aceton (9:1) og samlet opp 40-ml fraksjoner. Fraksjonene som var homogene ved TLC, ble slått sammen og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk 4,5 g (97,8 %) ren tittelforbindelsen som en tilnærmet fargeløs olje.
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,20-6,75 (m, 3 H), 3,91 (t, J =
7 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,33-1,62 (m, 6 H), 0,64-0,09 (m,
5 H).
IR (film): vmaks 1711 cm"<1>.
MS: Beregnet for C15H1802: 230,1307
Funnet: 230,1290
Analyse: Beregnet for C15H1802: C 78,23, H 7,88
Funnet: C 77,93, H 8,06
TLC (silikagel GF): Rf = 0,46 i heksan-aceton (4:1).
Fremstilling 17 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 2- okso- l-naftalenkarboksylsyre- metylester ( F- 2, reaksjonsskierna F)
Til en oppløsning av 17,6 g (0,1 mol) 8-metoksy-2-tetralon i 200 ml THF i en 3-halset, rundbunnet kolbe, utstyrt med et gassinnløp og skillevegg, ble det tilsatt 86,7 ml LDA (0,13 mol, 1,5 M i sykloheksan) ved -30 °C under nitrogenatmosfære. Oppløsningen fikk varmes opp til 0 °C i løpet av en 30 minutters periode og 84,3 ml (1,0 mol) dimetylkarbonat ble tilsatt. Etter koking under tilbakeløpskjøling i 24 timer (badtemperatur 70 °C) indikerte TLC-analysen at det ikke var tilbake noe utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble hurtig tilsatt 1 N HC1 inntil pH 2-3. Etter fjerning av THF under redusert trykk ble blandingen ekstrahert med 2x11 metylenklorid og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltopp-løsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved hurtigkromatografi på 1 kg silikagel 60 (0,037-0,068 mm), og det ble eluert med 1 1 heksan, 2 1 10 %, 8 1 20 % etylacetat/heksan og samlet opp 500-ml fraksjoner. Fraksjonene 7-9 ga 0,5 g (2 %) av en gul olje som ble påvist å være 1,1-dikarbometoksyprodukt ved <X>HNMR. Fraksjonene 11-22 ga 21,1 g (90 %) ren tittelforbindelse som en gul olje.
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,28-6,77 (m, 3 H), 4,72 (s,
1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,72-2,17 (m, 7 H).
IR (film): vmaks 1750, 1718 og 1588 cm"<1>.
MS: M<+> 234, andre ioner ved m/z 202, 191, 174, 147, 131, 115, 103, 91.
Analyse: Beregnet for C13H1404: C 66,65, H 6,02
Funnet: C 66,49, H 5,93
TLC (silikagel GF): Rf = 0,33 i heksan/etylacetat (3:1).
Fremstilling 18 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 2- okso- 3-( 2-propenyl)- 1- naftalen- karboksylsyremetylester
( F- 3, reaksjonsskierna F)
En oppløsning av 10,2 g (43,5 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-okso-l-naftalenkarboksylsyremetylester i 108 ml THF i en 3-halset, rundbunnet kolbe, utstyrt med en dråpetrakt, ble det dråpevis tilsatt 63,8 ml (95,7 mmol) LDA (1,5 M i sykloheksan) ved -30 °C til -40 °C under nitrogenatmosfære. Oppløsningen fikk varmes opp til 0 °C og 6,0 ml (69,6 mmol) allylbromid ble tilsatt. Etter omrøring av blandingen i 1 time ved værelsestemperatur viste TLC-analyse at det ikke var tilbake noe utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble hurtig tilsatt 3 N saltsyre inntil pH 2-3 og ekstrahert med 2x11 etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 800 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), og det ble eluert med heksan-aceton (3:1) og samlet opp 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 36-63 ga 10,3 g (87 %) ren tittelforbindelse som en gul olje.
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,27-6,76 (m, 3 H), 5,89-5,02 (m, 3 H), 4,75, 4,59 (to s, 1 H), 3,80, 3,81 (to s, 6 H), 3,32-1,64 (m, 5 H).
IR (film): vmaks 1751, 1717 og 1589 cm"<1>.
MS: M<+> 274, andre ioner ved m/z 242, 233, 214, 201, 187, 173, 159, 145.
Analyse: Beregnet for <C>16<H>1804: C 70,05, H 6,61
Funnet: C 69,73, H 6,65.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,34 i heksan-etylacetat (3:1).
Fremstilling 19 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 3-( 2- propenyl)-2- okso- naftalen ( F- 4, reaksjonsskjerna F)
Til en oppløsning av 10,3 g (37,6 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-okso-3-(2-propenyl)-1-naftalen-karboksylsyrernetylester i 26,3 ml DMSO og 1,1 ml vann ble det tilsatt 1,9 g (45,1 mmol) litiumklorid. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 125 °C (badtemperatur) i 5 timer. TLC-analyse viste at det ikke var tilbake noe utgangsmateriale. Blandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og ekstrahert med 1 1 etylacetat. Det organiske lag ble vasket med 10 % vandig kalsiumsulfat (en virkningsfull måte å fjerne DMSO fra organisk lag på), tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Det urene produkt ble renset ved væskekromatograf! på 800 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), og det ble eluert med heksan-etylacetat (3:1) og samlet opp 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 26-53 ga 7,65 g (94 %) av ren tittelforbindelse som en gul olje.
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,18-6,74 (m, 3 H), 5,95-4,95 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,70-2,08 (m, 7 H).
IR (film): vmaks 1756, 1710 og 1589 can-1.
MS: M<+> 216, andre ioner ved m/z 185, 174, 159, 146, 134, 115, 104.
Analyse: Beregnet for C14H1602: C 77,75, H 7,46
Funnet: C 77,21, H 7,65
TLC (silikagel GF): Rf = 0,53 i heksan-etylacetat (3:1).
Fremstilling 20 ( ± )- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 2-( 2propenyl- N- rz- oksolpropyl- amino)- 1- naftalenkarbok-sylsyremetylester ( G- 3, reaksjonsskierna G) En oppløsning av den frie base av cis- og trans-isomerer av 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-( 2-propenylamino)-1-naftalenkarboksylsyremetylester i 5 ml pyridin og 10 ml metylenklorid ble behandlet med 2,5 ml (20 mol) propionsyreanhydrid. Etter 3 timer med omrøring ved værelsestemperatur viste TLC-analyse at det ikke var tilbake noe utgangsmateriale. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 1 ml melkesyre for å ødelegge overskudd av reagens, og det ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med 10 % natriumbisulfat, saltoppløsning, 10 % natriumhydroksid, saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk en lysegul olje. Oljen ble renset ved LC-eluering med aceton-heksan (2:1) og det ble samlet opp 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 10-20 ga 1,4 g (84 %) av tittelforbindelsen.
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,20-6,60 (m, 3 H), 5,92-5,10 (m, 3 H), 4,85-4,30 (m, 1 H), 4,0-3,6 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,10-1,82 (m, 6 H), 1,17 (t, 3 H).
Fremstilling 21 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksv- T- hydroksy-metyl- 2-( 2- propenyl- N- propyl) naftalen ( G- 4, reaksjonsskierna G)
1,33 g (4 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-(2-proponyl-[2-oksopropyl]amino)naftalenkarboksylsyre-metylester ble oppløst i 40 ml THF og behandlet med 0,91 g (24 mol) litiumaluminiumhydrid. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet natrium-sulf at, blandingen ble fortynnet med 500 ml THF, tørket
(MgS04), filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk en olje. Oljen ble renset ved hjelp av LC og det ble eluert med heksan-aceton (2:1) og samlet opp 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 24-28 ga en lysegul olje som tittelforbindelse som ikke utkrystalli-serte etter omdannelse til et HCl-salt.
<X>HNMR (CDU3, TMS): 7,13-6,64 (m, 3 H), 6,00-5,14 (m, 3 H), 3,92-3,70 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,68-1,42 (m, 10 H), 0,90 (t, 3 H).
Fremstilling 22 8- brom- 2- tetralon ( H- 2, reaksjonsskjerna H)
Det ble byttet ut med 2-bromfenylacetylklorid i fremgangsmåten beskrevet i A. H. Horn, C. J. Groi, D. Dijkstra, and A. H. Mulder, J. Med. Chem. 21, s. 825 (1978).
Fremstilling 23 8- brom- 2-( spiro- 1, 3- dioksolan- 2- yl) tetralin
( H- 3, reaksjonsskjerna H)
8-brom-2-tetralon (29 g), etylenglykol (24 g), p-toluensulfonsyre (0,5 g) og benzen (250 ml) ble varmet opp til koking under tilbakeløpskjøling med azeotrop fjerning av vann i 16 timer. Oppløsningen ble avkjølt og ekstrahert med vandig natriumkarbonat, vann og så saltoppløsning. Oppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum.
Fremstilling 24 8- trifluormetyl- 2-( spiro- 1, 3- dioksolan- 2-yl) tetralin ( H- 4, reaksjonsskierna H) 8-brom-2-(spiro-1,3-dioksolan-2-yl)tetralin (12,4 g), natriumtrifluoracetat (25 g), kopper(I) jodid (17,5 g) og N-metylpyrrolidon (368 ml) ble varmet opp under nitrogen til 160 °C og holdt der i 4 timer. Oppløsningen ble avkjølt og eter og heksan ble tilsatt. Oppslemmingen ble filtrert gjennom diatoméjord og eluatet ble vasket med vann (3X) og saltoppløs-ning. Oppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Hurtigkromatografi ble utført og det ble eluert med eter/heksan (1:9), hvorved man fikk 9,9 g av en ren væske.
Fremstilling 25 8- trifluormetyl- 2- tetralon ( H- 5, reaksjonssk jerna H)
8-trifluormetyl-2-(spiro-1,3-dioksolan-2-yl)tetralin (9,9 g), vann (15 ml), THF (120 ml) og 2 N vandig HC1 (12 ml) ble varmet opp til 50 °C i 15 timer. Denne oppløsningen ble avkjølt og ekstrahert med eter, det organiske lag ble vasket med vandig natriumbikarbonat og så saltoppløsning. Tørking over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmiddelfjerning ga en klar væske.
Fremstilling 26 8- trifluormetyl- 2- amino- forbindelser i optisk aktiv form ( H- 6, reaksjonsskjerna H) 8-brom-2-tetralon (15,2 g), (R)-(+)-alfa-metylbenzyl-amin (46 ml), eddiksyre (tilsett inntil pH når 5), metanol (100 ml) og THF (100 ml) ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Natriumcyanborhydrid (9 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 0 °C. Oppløsningsmidlet ble så fjernet under vakuum. Resten ble plassert på en 5 cm bred hurtig-silikagelkolonne og eluert med etylacetat/heksan (8:92 som ble endret til 15:85). Diastereomeren med høyest R£ størk-net etter henstand, mens diastereomeren med lavest Rf forble en olje.
Fremstilling 27 Optisk aktivt 8- trifluormetyl- 2N- r( R)- alfa-metylbenzyllpropionamid- 2- yltetralin (H-7, reaksjonsskierna H)
Anmerkning: begge diastereomerene ble hver for seg ført gjennom dette trinn. Produktet fra den reduktive aminering (se ovenfor) (8,4 g) ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og trietylamin (4 ml) og det ble avkjølt til 0 °C. Det ble tilsatt 2,5 ml propionylklorid og oppløsningen ble omrørt i 1 time. 75 ml eter ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2X), vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og opp-løsningsmidlet fjernet under vakuum. Det ble erholdt en klar væske (10,2 g).
Fremstilling 28 Optisk aktivt 8- trifluormetyl- 2N-[( R)- alfa-metylbenzyl- 2N- n- propylaminotetralin ( H- 8, reaksjonsskierna H)
Anmerkning: begge diastereomerene ble hver for seg ført gjennom dette trinn. 8-trifluormetyl-2N-[(R)-alfa-metyl-benzyl]propionamid-2-yltetralin (10,2 g) ble oppløst i 60 ml THF. Borandimetylsulfidkompleks (13,5 ml av en 10 M oppløs-ning) ble tilsatt og oppløsningen brakt til koking under til-bakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og 2 N vandig HC1 ble sakte tilsatt. 3 N vandig natriumhydroksid ble tilsatt inntil pH var 12, og oppløsningen ble ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble vasket med vann og saltoppløsning. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten plassert på toppen av en 1 cm hurtig-silikagelkolonne, og det ble eluert med eter. Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk 9 g ren tittelforbindelse.
Fremstilling 29 8- aminosulfonyl- 2-( spiro- 1, 3- dioksolan- 2- yl)-tetralin ( J- 2, reaksjonsskjerna J)
Magnesium (3,83 g, 0,158 mol) ble tildekket med tørt tetrahydrofuran (250 ml), og 8-brom-2-(spiro-1,3-dioksolan-2-yl)tetralin (28,29 g, 0,105 mol) ble tilsatt. Noen få krystaller jod ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til koking under tilbakeløpskjøling på dampbad inntil reaksjonen ble eksoterm. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestempe-råtur inntil reaksjonen stanset. Reaksjonsblandingen ble for-siktig kokt under tilbakeløpskjøling på dampbadet i ytterligere 40 minutter. Grignard-oppløsningen ble fjernet fra overskuddet av magnesium via "needle stock" og avkjølt til -15 °C. Svoveldioksidgass ble boblet gjennom oppløsningen i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og vasket med fortynnet saltsyre og saltoppløsning inneholdende natriumbikarbonat. Oppløsningen ble tørket (MgS04), og oppløsnings-midlet fjernet under vakuum, hvorved sulfinsyren ble tilbake som et gråhvitt faststoff (27,26 g).
(J-3, reaksjonsskjerna J) Natriumhydrid (5,3 g, 50 % i olje, 0,11 mol) ble vasket to ganger med heksan og tildekket med tørt tetrahydrofuran (400 ml). En oppløsning av sulfinsyren (26,38 g, 0,104 mol) i tørt tetrahydrofuran (300 ml) ble tilsatt via "needle stock". Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur over natten og så oppvarmet ved koking under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og utfellingen ble filtrert mens det ble blåst argon over overflaten av forbindelsen. Forbindelsen ble vasket flere ganger med dietyleter og tørket under vakuum, hvorved man fikk natriumsulfinatet som et faststoff (26,77 g).
(J-4, reaksjonsskjerna J) En suspensjon av natrium-sulf inat (26,77 g, 0,0969 mol) i metylenklorid (400 ml) ble avkjølt i is og N-klorsuccinimid (13,75 g, 0,103 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Dietyleter ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann og saltoppløsning. Oppløsningen ble tørket (MgS04) og oppløsnings-midlet fjernet under vakuum, hvorved man fikk sulfonylkloridet som et ravgult faststoff (23,3 g).
(J-5, reaksjonsskjerna J) En oppløsning av sulfonylkloridet (23,3 g) i tetrahydrofuran (80 ml) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av 100 ml ammoniumhydroksid i aceton (500 ml). Det kalde badet ble fjernet og blandingen ble omrørt i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble fordelt mellom 4:1 dietyleter/tetrahydrofuran og saltoppløsning. Oppløsningen ble vasket to ganger med 2 % saltsyre, mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning. Oppløsningen ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved man fikk sulfonamidet som et gyllenbrunt faststoff (19,8 g). En
prøve (0,75 g) ble utkrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk gråhvite krystaller av sulfonamidet (0,68 g, smp. 127-128 °C).
Fremstilling 30 8- aminosulfonyl- 2- tetralon ( 3 - 6 . reaksjonssk i erna J)
8-aminosulfonyl-2-(spiro-1,3-dioksolan-2-yl)tetralin (18,36 g, 0,0682 mol) ble oppløst i 400 ml aceton og 1,85 g (9,7 mmol, 14 mol%) p-toluensulfonsyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 21 timer. Mettet natriumbikarbonat (50 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble fortynnet med vann og avkjølt i is. Utfellingen ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum. Forbindelsen ble kokt i 350-400 ml etylacetat inntil mesteparten av faststoffet oppløstes og så ble det filtrert. Heksan ble tilsatt og utkrystallisering oppstod og etterlot ketonet som et orange faststoff (10,34 g, smp. 173-175 °C).
Eksempel 1
1 . 2 . 3 . 4- tetrahydro- 2- N- propylaminonaftalen- 8- yl- karboksamid
( A- 9, reaksjonsskjerna A)
. 1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-naftalen-8-yl-karboksamid (1,8 g, 9,5 mmol), eddiksyre (2,27 ml, 4 ekv.), N-propylamin (3,12 ml, 4 ekv.), natriumcyanborhydrid (900 mg) og metanol (15 ml) ble omrørt ved 25 °C i 2 timer. 100 ml eter ble tilsatt og oppløsningen ble vasket med mettet vandig natriumkarbonat (30 ml), vann (50 ml) og saltoppløsning (30 ml), og det ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsnings-middelfjerning under vakuum ga et hvitt skum. Utkrystallisering som hydrokloridsaltet fra metanol/eter ga tittelforbindelsen som hvite nåler (smp. 225 °C).
Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den ifølge eksempel 1, men bytte ut N-propylamin med det passende amin, ble det erholdt: 1,2,3,4-tetrahydro-2-N-(2-propenyl)aminonaftalen-8-ylkarboksamid utkrystallisert som maleinsyresaltet fra acetonitril (smp. 136 °C),
1,2,3, 4-tetrahydro-2-N-syklopropylmetylaminonaf talen-
8-ylkarboksamid utkrystallisert som maleinsyresaltet fra metanol/dietyleter (smp. 112 °C).
Eksempel 2
1 , 2 , 3 . 4- tetrahvdro- 2- N- svklopropylmetvlaminonaftalen- 8- yl- N-metylkarboksamidoksalat
Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den ifølge eksempel 1, men bytte ut karboksamidet med passende N-metylkarboksamid, ble tittelforbindelsen utkrystallisert som oksalatsaltet fra metanol/dietyleter (smp. 225 °C dek.).
Eksempel 3
1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- N. N- dipropylaminonaftalen- 8- yl- karboksamid ( A- 10, reaksjonsskierna A)
1,2,3,4-tetrahydro-2-N-propylaminonaftalen-8-yl-karboksamid (1,3 g, 5,6 mmol), natriumkarbonat (712 mg), n-brompropan (0,66 ml) og acetonitril (15 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i en oppløsning av metylenklorid (50 ml) og eter (50 ml). Dette ble ekstrahert med vann (2 x 50 ml) og saltopp-løsning (50 ml), og tørket over vannfritt natriumsulfat. Opp-løsningsmiddel f jerning under vakuum ga 1,38 g (90 % utbytte) av produktet. Tittelforbindelsen ble utkrystallisert som hydrokloridsaltet derav fra metanol/eter (smp. 142 °C).
Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den ifølge eksempel 2, ble det erholdt l,2,3,4-tetrahydro-2-N,N-syklopropylmetylaminonaftalen-8-yl-karboksamid som fumaratsaltet fra metanol/eter (smp. 109 °C).
Eksempel 4
1 . 2 , 3 . 4- tetrahydro- 2- N, N- disyklopropylmetylaminonaftalen- 8- yl-N- metylkarboksamid
Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den ifølge eksempel 3, men benytte l,2,3,4-tetrahydro-2-N-syklo-propylmetylaminonaftalen-8-yl-karboksamid og brommetylsyklo-propan, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 120 °C fra etylacetat/heksan .
Også ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den ifølge eksempel 3, men bytte ut den halogensubstituerte forbindelse med det passende karboksamid, ble det erholdt: 1,2,3,4-tetrahydro-2-N,N-di-n-propylaminonaftalen-8-yl-N-benzyloksykarbonylkarboksamid, maleinsyresalt (smp.
147 °C) og
1, 2,3,4-2-N,N-di-syklopropylmetylaminonaftalen-o-yl-N-metylkarboksamid (smp. 120 °C).
Eksempel 5
Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den ifølge eksempel 2, men bytte ut n-brompropan med det passende halogenalkan, og om nødvendig N-propylaminotetralinet med passende N-alkyl-aminotetralin, ble det erholdt: 1,2,3,4-tetrahydro-2-N-n-propyl-2-N-[4-( 2,3-dihydro-1, l-diokso-3-benziso-tiazolyl)]butyl-8-yl-karboksamid, utkrystallisert som et hvitt skum (smp. 80 °C),
1,2,3,4-tetrahydro-2-N-syklopropylmetyl-2-N-propyl-8-yl-karboksamid, utkrystallisert fra metanol/eter (smp. 97 °C),
1,2,3,4-tetrahydro-2-N-n-propyl-2-(N-trimetylsilyl)-aminonaftalen-8-yl-karboksamid (smp. 229 °C).
Eksempel 6
( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- N- propylaminonaftalen- 8- yl) ( 2- pyrrolyl)-keton ( B- 3, reaksjonsskierna B)
(1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-naftalen-8-yl)(2-pyrrol)-keton (2,27 g, 9,5 mmol) som fremstilt i fremstilling 8, propylamin (3,12 ml, 4 ekv.), eddiksyre (2,17 ml, 4 ekv.), platinaoksid (200 mg) og absolutt etanol (30 ml) ble blandet i en Parr-kolbe og fikk omrøres i 3 timer. En hydrogenatmosfære (3,5 kg/cm<2>) ble innført og blandingen ble ristet i 3 timer, så filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble ekstrahert med 150 ml eter og 25 ml mettet vandig natriumkarbonat. Det organiske lag ble vasket med 50 ml vann og 50 ml saltoppløsning, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Opp-løsningsmiddelfjerning under vakuum ga en olje som ble plassert på en hurtig-silikagelkolonne (2 cm x 40 cm) og eluert med metanol/metylenklorid (2:98, med endring til 10:90 for å eluere ut produkt). Oppløsningsmiddelfjerning ga et skum som ble utkrystallisert som hydrokloridsaltet derav fra metanol/ eter, hvorved man fikk nåler av tittelforbindelsen (smp.
256 °C).
Eksempel 7
( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- N, N- dipropylaminonaftalen- 8- yl) - ( 2-pyrroDketon ( B- 4, reaksjons ski erna B)
(1,2,3,4-tetrahydro-2-N-propylaminonaftalen-8-yl)(2-pyrroi)keton (1,58 g, 5,6 mmol), natriumkarbonat (712 mg), n-brompropan (0,66 ml) og acetonitril (10 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Denne blandingen ble tilsatt til eter (150 ml) og mettet vandig natriumkarbonat (20 ml) og ekstrahert. Det organiske lag ble vasket med 2 x 50 ml vann, 50 ml saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble plassert på en hurtig-silikagelkolonne (2 cm x 40 cm) og det ble eluert med etylacetat/heksan (idet man suksessivt gikk fra 15:85, 20:80 og 40:60). Oppløsningsmiddelfjerning under vakuum ga en mørk olje. Denne størknet etter henstand, hvorved man fikk tittelforbindelsen (smp. 75 °C).
Eksempel 8
8- metoksy- N- propyl- N- T3-( 2, 3- dihydro- l, l- diokso- 3- okso- l, 2-benzisotiazolyl) propy! 1- 2- aminotetralin
8-metoksy-N-propyl-2-aminotetralin (Arvidsson L.-E. et al., J. Med. Chem., 27, s. 45 (1984) (2 g, 10 mmol), N-(3-jodpropyl)-2,3-dihydro-l,l-diokso-3-benzisotiazolon (7,5 g), natriumkarbonat (2,5 g) og acetonitril (25 ml) ble varmet opp til koking under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Etter avkjøl-ing ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten ble plassert på en hurtig-silikagelkolonne (3 cm x 35 cm), og det ble~ eluert med etylacetat/heksan (suksessivt 5:95, 10:90, 15:85, 20:80). Oppløsningsmiddelfjerning under vakuum ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (smp. 131 °C).
Eksempel 9
8- metoksy- N- propyl- N- r4-( 2, 3- dihydro- l, l- diokso- 3- okso- l, 2-benzisotiazolyl) butyll- 2- aminotetralin
Ved å bruke en lignende fremgangsmåte som den anvendt i eksempel 8, ble det erholdt 8-metoksy-N-propyl-N-[4-(2,3-dihydro-1,l-diokso-3-okso-l,2-benzisotiazolyl)butyl]-2-amino-
tetralin som en olje.
Eksempel 10
8- metoksy- N- propyl- N- T 5-( 2. 3- dihydro- l, l- diokso- 3- okso- l. 2 - benzisotiazolyl) 1pentvl- 2- aminotetralin
Ved å bruke en lignende fremgangsmåte som den ifølge eksempel 8, ble det erholdt 8-metoksy-N-propyl-N-[5-(2,3-dihydro-l , l-diokso-3-okso-l,2-benzisotiazolyl)]pentyl-2-aminotetralin som en olje.
Eksempel 11
8- hydroksv- N- propyl- N- T3-( 2, 3- dihydro- l. l- diokso- 3- okso- l. 2-benzo- isotiazolyl) 1propyl- 2- aminotetralin
8-metoksy-N-propyl-N-[3-(2,3-dihydro-l,l-diokso-3-okso-1,2-benziso-tiazolyl)propyl-2-aminotetralin (2,12 g,
4,65 mmol) og 48 % hydrobromsyre (20 ml) ble varmet opp til 135 °C i 90 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten fordelt mellom 100 ml eter og 100 ml ammoniumhydroksid. Det organiske lag ble vasket med 2 x 100 ml vann og 50 ml saltoppløsning, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmiddelfjerning under vakuum ga en olje som ble plassert på en hurtig-silikagelkolonne (3 cm x 35 cm) og eluert med etylacetat/heksan (25:75). Oppløsnings-middelf jerning under vakuum etterfulgt av utkrystallisering av hydrokloridsaltet fra metanol/eter, ga tittelforbindelsen som et fint hvitt pulver (smp. 191 °C).
Eksempel 12
8- hydroksy- N- propyl- N- T4-( 2, 3- dihydro- l. l- diokso- 3- okso- l, 2-benzisotiazolyl) " lbutyl- 2- aminotetralin, hydroklorid
Ved å benytte fremgangsmåten ifølge eksempel 11, men starte med det passende aminotetralin, ble det erholdt 8-hydroksy-N-propyl-N-[4-(2,3-dihydro-l,l-diokso-3-okso-l,2-benzisotiazolyl)]butyl-2-aminotetralin utkrystallisert som hydrokloridsaltet (smp. 262 °C), og 8-hydroksy-N-propyl-N-[5-(2,3-dihydro-l,l-diokso-3-okso-l,2-benzoiso-tiazolyl)]pentyl-2-aminotetralin utkrystallisert som hydrobromidsaltet (smp. 169 °C).
Eksempel 13
8- cyano- N, N- dipropyl- 2- aminotetralin
8-karboksamid-N,N-dipropyl-2-aminotetralin (1,0 g, 3,6 mmol) ble oppløst i 15 ml metylenklorid. "Burgess Salt"
(innersaltet av metyl[karboksysulfamoyl]trietylammonium-hydroksid, Organic Synthesis, 56, s. 40) (2,4 g) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 3 timer, ble så plassert på en hurtig-silikagelkolonne (2 cm x 35 cm) og eluert med etylacetat/heksan (30:70). Oppløsningsmiddelfjerning under vakuum ga 0,87 g av en olje som ble utkrystallisert fra metanol/eter (smp.
158 °C).
Eksempel 14
8- cyano- N- svklopropyl- N- propyl- 2- aminotetralin
Syntetisert under anvendelse av fremgangsmåten ovenfor (smp. 158 °C).
Eksempel 15
(+-)- oktahydro- l-( 1. 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksv- 2- naftalenyl)-azocinhydroklorid ( C- 2, reaksjonssk- jerna C)
Til en oppløsning av 1,76 g (10 mmol) 8-metoksytetralon og 5,66 g (50 mmol) heptametylenamin i 30 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt HOAc for å regulere pH til 4-5. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter under N2 og så ble 1,26 g (20 mmol) NaCNBH3 tilsatt. Da reaksjonen var fullført ifølge TLC (24 t), ble 1 N NaOH (25 ml) og H20 (200 ml) tilsatt for å stanse reaksjonen. Oppløsningen ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 500 ml) og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Det resulterende ble renset ved væskekromatograf i på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), og det ble eluert med heksan/aceton (5:1). Homogene fraksjoner ifølge TLC ble slått sammen og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk ren forbindelse som en olje. HCl-saltet ble dannet ved å anvende en MeOH/HCl-oppløsning. Tittelforbindelsen ble utvunnet som et hvitt faststoff ved rekrystallisering under anvendelse av EtOAc/MeOH (2,65 g, 86 %), smp. 211-213 °C.
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,13 (t, 1 H), 6,69 (t, 2 H),
3,81 (s, 3 H), 3,54 (m, 3 H), 3,31-3,18 (m, 3 H), 2,94-2,67 (m, 4 H), 2,17 (m, 2 H), 2,1-1,46 (m, 8 H).
IR (oppmalt): vmaks 2529, 2503, 1585, 1470, 1463, 1453, 1251 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C18H27NO-HC1:
C 69,769, H 9,108, N 4,521 Funnet: C 69,6 H 9,24, N 4,65
Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som i eksempel 15, men bytte ut heptametylenamin med det passende amin, ble de følgende forbindelser erholdt: (+-)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N-metyl-N-(2-metyl-2-propenyl)-2-naftalenamin-hydroklorid som et hvitt faststoff, smp. 184 °C. <*>HNMR (CDC13, TMS): 7,15 (t, 1 H), 6,70 (q, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,65 (m, 2 H), 3,4-3,2 (m, 3 H), 2,97 (m, 2 H), 2,80-2,77 (m, 3 H), 2,16 (t, 2 H), 1,9 (m, 1 H), 1,6 (s, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 2867, 2855, 2556, 2541, 1648, 1589, 1443 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C16H23NO-HC1:
C 68,435, H 8,256, N 4,988 Funnet: C 68,23, H 8,46, N 5,21 (+- )-N-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenyl)-glysinetylester-hydroklorid som et hvitt faststoff. <X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,10 (t, 1 H), 6,67 (q, 2 H), 4.30 (m, 2 H), 4,12-3,9 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60-3,30 (m, 2 H), 2,92 (m, 3 H), 2,6 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,52 (m, 1 H), 1,32 (m, 3 H).
IR (oppmalt): <v>maks 2810, 2620, 1763, 1758, 1593, 1583, 1471, 1464 can"1.
Analyse: Beregnet for C15H21<N>0<3->HC1:
C 60,096, H 7,397, N 4,673 Funnet: C 58,07, H 7,36, N 5,17 (+-)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N-propyl-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 192-195 °C.
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,13 (t, 1 H), 6,78-6,77 (q,
2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,47 (m, 1 H), 3,30-3,29 (m, 3 H), 3,09 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,52 (q, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 1,85-1,72 (m, 3 H), 1,09-1,04 (t, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 2954, 2397, 1615, 1587, 1461 cm"<1>. Analyse: Beregnet for C14H21N0* HC1: C 65,74, H 8,67, N 5,4762 Funnet: C 64,56, H 8,64, N 5,47 (+-)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N-metyl-N-2-propynyl-2-naftalenamin-hydroklorid som et hvitt faststoff, smp. 210-211 °C. <1>HNMR (CDC13, TMS): 7,15 (t, 1 H), 6,70 (t, 2 H), 4,25 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,7-3,2 (m, 3 H), 3,7-3,3 (m, 2 H), 2,99-2,94 (m, 5 H), 2,66 (m, 1 H), 2,5 (m, 1 H), 1,63 (t, 2 H).
IR (oppmalt): vmaks 3194, 2515, 2490, 1590, 1468, 1457, 1443 cm".
Analyse: Beregnet for C15H19NO* HC1:
C 67,787, H 7,585, N 5,270 Funnet: C 67,51, H 7,81, N 5,41 (+-)-N-(2,2-dimetylpropyl)-1,2,3-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 240-244 °C. <1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,09 (t, 1 H), 6,65 (q, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,6-3,45 (m, 2 H), 2,85 (m, 5 H), 1,64 (d, 4 H), 1,21 (s, 9 H).
IR (oppmalt): vmaks 2668, 2436, 1589, 1462, 1447, 1406 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C16H25<N>0-HC1:
C 67,70, H 9,23, N 4,93 Funnet: C 65,29, H 9,20, N 5,76 (+-)-5-metoksy-N-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenyl)-lH-indol-3-etanamin-monohydroklorid, hvitt faststoff, smp. 203-204 °C.
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,28-6,70 (m, 7 H), 3,84 (s,
3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,62-1,72 (m, 11 H).
IR (oppmalt): vnaks 3260, 1608, 1590 cm-<1>.
Analyse: Beregnet for C22H26N202-HC1:
C 68,29, H 7,03, N 7,24 Funnet: C 68,31, H 7,09, N 7,24 (+-)-trans-3,5-dimetyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenyl)-piperidin-hydroklorid som et hvitt faststoff, 1,78 g, 33 % (smp. 230-232 °C).
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,09-7,04 (t, 1 H), 6,71-6,6 (q, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,87-2,27 (m, 9 H), 1,91 (m, 2 H), 1,60 (m, 2 H), 1,32-1,28 (m, 2 H), 0,98 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 3005, 3035, 2200, 1590 og
1460 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C18H27N0- HC1:
C 67,77, H 9,11, N 4,52 Funnet: C 69,61, H 9,05, N 4,57 cis-3,5-dimetyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenyl)-piperidin-hydroklorid som et hvitt faststoff, 2,36 g, 43 % (smp. 231-233 °C).
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,14 (t, 1 H), 6,77-6,67 (q,
2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,6-3,36 (m, 4 H), 2,96 (m, 2 H), 2,75 (m, 4 H), 2,45 (q, 1 H), 2,3 (q, 1 H), 1,9 (m, 2 H), 1,68 (m, 1 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 3005, 3035, 2200, 1590, 1460 cm'<1>. Analyse: Beregnet for C18H27N0-HC1: C 69,77, H 9,11, N 4,52 Funnet: C 69,71, H 9,08, N 4,77 3,5-dimetyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenyl)-piperidin-hydroklorid, hvitt faststoff,
smp. >200 °C.
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,15 (t, 1 H), 6,69 (t, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,71 (m, 1 H), 3,5-2,3 (m, 9 H), 1,60 (s, 6 H), 1,53 (m, 2 H), 0,98 (m, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 3000, 2450 cm-<1>.
Analyse: Beregnet for C18H27N0- HC1:
C 68,77, H 9,11, N 4,52 Funnet: C 68,99, H 9,07, N 4,67 (+-)-N-etyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N-2-propenyl-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff.
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,14 (t, 1 H), 6,70 (q, 2 H), 6,35 (m, 1 H), 5,54-5,46 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,75-3,49 (m, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 2,96 (m, 2 H), 1,99 (m, 1 H), 1,66 (m, 2 H), 1,57-1,49 (m, 3 H), 2,75-2,70 (m, 2 H).
IR (oppmalt): vmaks 2474, 1647, 1603, 1584, 1473, 1466, 1400 og 1257 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C16<H>23NO-HC1:
C 68,190, H 8,584, N 4,970
Funnet: C 67,76, H 8,60, N 5,03 TLC (silikagel GF): Rf = 0,59 i heksan/aceton (3:1).
1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N-metyl-N-2-propenyl-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff: smp. 191-192 °C.
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,16 (m, 1 H), 6,75-6,69 (m,
2 H), 6,45 (m, 1 H), 5,55 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,81-3,50 (m, 2 H), 3,1-2,5 (m, 6 H), 1,9 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 2469, 1644, 1604, 1586, 1472, 1434 og 1251 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C15H21<N>O-HC1:
C 67,277, H 8,281, N 5,231 Funnet: C 67,33, H 8,25, N 5,58 TLC (silikagel GF): Rf = 0,5 i heksan/aceton (3:1).
(+- )-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N-(fenylmetyl )-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff: smp. 219,8 °C.
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,37-7,24 (m, 5 H), 7,08 (t,
1 H), 6,68 (q, 2 H), 3,97 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,10 (dd, 1 H), 2,99-2,7 (m, 3 H), 2,38 (q, 1 H), 1,66-1,55 (m, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 2440, 1604, 1590, 1500, 1469, 1313, 1300 og 1264 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C18H21N0* HC1:
C 71,57, H 7,29, N 4,61 Funnet: C 70,68, H 7,47, N 4,76 TLC (silikagel GF): Rf = 0,38 i heksan/aceton (4:1).
(+-)-N-sykloheksyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff: smp. 247-248 °C.
^NMR (CDCI3, TMS): 7,13 (t, 1 H), 6,78 (q, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,59 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 2,94 (m, 2 H), 2,49 (q, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,09 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,69 (m, 2 H), 1,39-1,29 (m, 5 H).
IR (oppmalt): vmaks 2645, 2582, 2487, 2390, 1931, 1604, 1589, 1472, 1437 og 1253 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C17H25NO- HC1:
C 69,067, H 8,859, N 4,735 Funnet: C 68,46, H 8,99, N 4,82 TLC (silikagel GF): Rf = 0,39 i heksan/aceton (4:1).
N-sykloheptyl-1,2,3, 4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 234-236 °C.
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,12-7,07 (t, 1 H), 6,69-6,63 (q, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,41-3,30 (m, 3 H), 2,96-2,87 (m, 3 H), 2,60 (m, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 2,25-2,1 (m, 2 H), 2,1-1,87 (m, 4 H), 1,65-1,40 (m, 8 H).
IR (oppmalt): vmaks 2490, 1602, 1586, 1569, 1470, 1455, 1436 og 1257 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C18<H>27<N>O-HC1:
C 69,77, H 9,10, N 4,52 Funnet: C 69,76, H 9,17, N 4,76 N-(1,l-dimetyl-2-propynyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 225-227 °C. <1>HNMR (CDC13, TMS): 7,17-7,12 (t, 1 H), 6,7-6,6 (t, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,67 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,97-2,80 (m, 3 H), 2,56 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,83 (s, 3 H), 1,82 (s, 3 H).
Analyse: Beregnet for C16H21NO-HC1:
C 68,681, H 7,926, N 5,006 Funnet: C 68,46, H 8,26, N 5,15 (+-)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N-(2-metyl-2-propenyl)-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 175-177 °C. <X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,13-7,-09 (t, 1 H), 6,70-6,63 (q, 2 H), 5,31 (s, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,7 (m, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 2,98 (m, 3 H), 2,59 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 2,03 (s, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 2950, 2655, 2409, 1610, 1600,
1440 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C15H21N0* HC1:
C 67,277, H 8,281, N 5,23 Funnet: C 67,37, H 8,46, N 5,21 (+- )-N-l-etylpropyl)1,2,3, 4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 174-175 °C.
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,10 (t, 1 H), 6,70-6,63 (q,
2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,49-3,3 (m, 2 H), 3,25 (m, 1 H), 3,05-2,89 (m, 3 H), 2,27-2,10 (m, 1 H).
IR (oppmalt): vmaks 2900, 2850, 2519, 2467, 1600, 1475 og 1460 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C16<H>25<N>O-HC1:
C 67,706, H 9,234, N 4,935
Funnet: C 67,79, H 9,46, N 5,06 N-syklobutyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 198-202 °C.
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,12-7,06 (t, 1 H), 6,70-6,66 (q, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,57 (d, 2 H), 3,2-3,03 (m, 2 H), 2,86 (m, 2 H), 2,21 (t, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 1,61 (m, 1 H).
IR (oppmalt): vmaks 2950, 2910, 2860, 2400, 1600, 1460 cm'<1>.
Analyse: Beregnet for C15H21N0-HC1:
C 67,277, H 8,281, N 5,231 Funnet: C 67,18, H 8,39, N 5,16 N-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenyl)-bisyklo-[2,2,l]heptan-2-amin-hydroklorid, hvitt faststoff, 254-256 °C. <X>HNMR (MeOH, TMS): 7,15-7,10 (t, 1 H), 6,78-6,71 (q, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,55 (m, 1 H), 3,30 (m, 3 H), 2,9 (m, 2 H), 2,6-2,3 (m, 4 H), 1,7-1,63 (m, 6 H), 1,4-1,2 (m, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 2945, 2600, 2455, 2420, 1602, 1587 og 1460 cm'<1>.
Analyse: Beregnet for C18H25N0* HC1:
C 70,226, H 8,513, N 4,550 Funnet: C 69,92, H 8,73, N 4,59 (+-)-heksahydro-l-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenyl)-lH-azepin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 236-237 °C.
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,12-7,04 (t, 1 H), 6,71-6,64 (q, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,03-2,76 (m, 7 H), 2,45 (q, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 1,62 (m, 10 H).
IR (oppmalt): vmaks 3000, 2600, 2550, 1590, 1480 cm-<1>. Analyse: Beregnet for C17H25<N>0* HC1: C 69,017, H 8,859, N 4,735 Funnet: C 68,91, H 9,04, N 4,67 TLC (silikagel GF): Rf = 0,3 i heksan/aceton (4:1). (+-)-N-etyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N-(2-metyl-2-propenyl)-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 155-156 °C. <X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,10-7,04 (t, 1 H), 6,71-6,64 (q, 2 H), 4,93 (s, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,06 (s, 2 H), 2,93-2,86 (m, 4 H), 2,59-2,53 (m, 4 H), 2,0 (m, 1 H), 1,74 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 1,06-1,01 (t, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 3078, 2950, 2420, 1648, 1591 cm-<1>. Analyse: Beregnet for C17H25N0* HC1: C 69,017, H 8,859, N 4,735 Funnet: C 67,76, H 8,77, N 4,73
(1,6 % rest)
(+-)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N-[[3(trifluormetyl)-fenyl]metyl]-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 204-297 °C.
IR (oppmalt): vmaks 3000, 2950, 2800, 2600, 2550, 2400, 1570 og 1460 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C19H20NOF3-HC1:
C 67,844, H 6,293, N 4,164 Funnet: C 58,50, H 5,29, N 4,01 3,3-dimetyl-l(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-nafta-lenyl ) piper idin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 223-229 °C. <1>HNMR (CDC13, TMS): 7,09-7,04 (t, 1 H), 6,71-6,63 (q, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,80 (m, 4 H), 2,56 (m, 3 H), 2,23 (s, 2 H), 2,0 ('m, 1 H), 1,60 (m, 4 H), 1,25 (m, 2 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 2500 og 1590 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C18H28N0* HC1:
C 69,543, H 9,403, N 4,506 Funnet: C 69,53, H 9,18, N 4,88 4-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenyl)-tio-morfolin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 259-260 °C.
<2>HNMR (CDCI3, TMS): 7,11-7,05 (t, 1 H), 6,71-6,64 (q, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,97-2,70 (m, 12 H), 2,53-2,44 (q, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 1,70-1,49 (m, 2 H).
IR (oppmalt): vmaks 2609, 2474, 1602, 1590, 1473, 1417 og 1257 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C15H21<N>0S-HC1:
C 60,084, H 7,396, N 4,672 Funnet: C 59,15, H 7,50, N 4,70 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N,N-di-2-propenyl-2-naftalenamin-hydroklorid (2,1 g, 83 %), smp. hygroskopisk skum.
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,10-7,05 (t, 1 H), 6,71-6,6 (q, 2 H), 5,95-5,81 (m, 2 H), 5,24-2,09, (m, 4 H), 3,91, (s, 3 H), 3,27-3,24 (m, 4 H), 3,04-2,90 (m, 2 H), 2,85-2,80 (m, 2 H), 2,51 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,64-1,58 (m, 1 H).
IR (oppmalt): vmaks 3400, 3000, 2990, 2200, 1590 og 1460 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C17H23N0-HC1:
C 69,40, H 8,23, N 4,76 Funnet: C 67,65, H 7,48, N 5,86 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N-2-propenyl-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 179-181 °C.
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,11-7,06 (t, 1 H), 6,73-6,64 (q, 2 H), 6,02-5,89 (m, 1 H), 5,24-5,08 (q, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,40-3,38 (d, 2 H), 3,12-3,05 (dd, 1 H), 2,95-2,83 (m, 3 H), 2,36-2,28 (q, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 1,63-1,54 (m, 1 H).
IR (oppmalt): vmaks 1610, 1590, 1460 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C14H19N0* HC1:
C 66,26, H 7,94, N 5,52 Funnet: C 65,80, H 8,10 N 5,63 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N-2-propynyl-2-naftalenamin, hvitt faststoff, smp. 84-85 °C.
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,13-7,07 (t, 1 H), 6,69-6,63 (q, 2 H), 3,9 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,31 (m, 2 H), 2,89-2,30 (m, 10 H), 2,0 (m, 2 H), 1,7 (m, 1 H).
IR (oppmalt): vmaks 3250, 3190, 1580, 1475, 1425, 1370 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C14H17N0:
C 77,60, H 7,92, N 7,25 Funnet: C 77,86, H 8,73, N 6,89 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N,N-di-2-propynyl-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 182-183 °C.
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,11-7,06 (t, 1 H), 6,72-6,64 (q, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,68 (s, 4 H), 3,1-3,0 (m, 1 H), 2,9-2,8 (m, 3 H), 2,53-2,44 (m, 1 H), 2,24-2,17 (m, 3 H), 1,67-1,57 (m, 1 H).
IR (oppmalt): vmaks 3200, 2200, 2050, 1600 og
1450 cm'<1>.
Analyse: Beregnet for C17H19N0* HC1:
C 70,46, H 6,96, N 4,83 Funnet: C 70,33, H 7,32, N 5,13 (+-)-cis- og trans-2,6-dimetyl-4-( 1, 2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenyl)-morfolin, hvorved man får ren cis-isomer av tittelforbindelsen som en olje, og trans-isomer av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 72-74 °C.
Fysikalske data for cis-isomer:
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,17 (t, 1 H), 6,7-6,6 (q, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,7-3,5 (m, 2 H), 3,0-2,4 (m, 8 H), 2,0 (q, 1 H), 1,9 (m, 2 H), 1,5 (m, 1 H), 1,20 (s, 3 H), 1,19 (s,
3 H).
IR (oppmalt): vmaks 1590 og 1480 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C17H25N02:
C 74,145, H 9,15, N 5,087 Funnet: C 73,17, H 9,17, N 5,10 Fysikalske data for trans-isomer:
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,14 (t, 1 H), 65,66-6,64 (q,
2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,76-3,68 (m, 2 H), 3,06-3,01 (q, 1 H), 2,93-2,78 (m, 4 H), 2,66-2,61 (m, 1 H), 2,50-2,44 (q, 1 H), 2,18-2,09 (m, 1 H), 2,08-2,03 (m, 2 H), 1,58-1,45 (m, 1 H), 1,22 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 1603, 1590 og 1480 cm"<1>. Analyse: Beregnet for C17H25N02: C 74,145, H 9,15, N 5,087 Funnet: C 73,94, H 9,30, N 5,04 8-klor-6-fenyl-N-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-metanamin, gråhvitt faststoff, smp. 138-150 °C.
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,61-7,38 (m, 5 H), 7,09 (t,
1 H), 6,66 (q, 2 H), 5,53-5,48 (d, 1 H), 4,13-4,06 (m, 1 H), 3,80-3,70 (m, 3 H), 3,4-3,2 (m, 2 H), 3,1-2,7 (m, 5 H), 2,4 (m, 1 H), 2,0 (m, 4 H), 1,7 (m, 1 H).
IR (oppmalt): vmaks 2900, 2640, 1600, 1590, 1490 og 1460 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C28H26N50C1:
C 69,49, H 5,41, N 14,47 Funnet: C 68,71, H 5,82, N 13,92
Eksempel 16
( +-)- 7-( l- etylpropylamino- 5. 6 , 7 , 8- tetrahydro- l- naftalenol-hydroklorid ( C- 3. reaksjonsskierna C)
En oppløsning av 1,0 g (3,5 mmol) N-(1-etylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenamin-hydroklorid og 20 ml 48 % HBr ble varmet opp til 110 °C. Oppløsningen fikk koke under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Når omsetningen var fullført ifølge TLC, ble 20 % NaOH og H20 tilsatt til en pH 13. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 400 ml) og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk produkt. HCl-saltet ble dannet ved å anvende en MeOH/HCl-oppløsning. Tittelforbindelsen ble utvunnet som et hvitt faststoff ved rekrystallisering under anvendelse av EtOAc/MeOH (0,85 g, 91 %), smp. 268 °C.
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,10 (t, 1 H), 6,65 (t, 1 H), 3,5-3,37 (m, 3 H), 3,36-3,2 (m, 2 H), 3,1-2,9 (m, 2 H), 2,7 (q, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 1,83 (m, 4 H), 1,08-1,03 (m, 6 H).
IR (oppmalt): vmaks 3206, 1584, 1466 cm'<1>.
Analyse: Beregnet for C15H23<N>0-HC1:
C 66,77, H 8,966, N 5,19 Funnet: C 66,32, H 8,72, N 5,37 (+-)-trans-7-(3,5-dimetyl-l-piperidinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenol-hydroklorid (0,62 g, 65 %), smp. 273-276 °C.
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 6,96 (t, 1 H), 6,62-6,59 (d,
2 H), 3>6-2,7 (m, 8 H), 2,3-1,7 (m, 6 H), 1,24 (s, 3 H), 1,033 (s, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 3328, 3047, 2816, 1629, 1488, 1460 og 1440 cm-<1>.
Analyse: Beregnet for C17H25N0-HC1:
C 69,02, H 8,859, N 4,735 Funnet: C 66,15, H 8,43, N 4,82 ( +- )-cis-7 - ( 3, 5-dimetyl-l-piperidinyl )-5, 6, 7, 8-tetrahydro-l-naf talenol-hydroklorid (0,63 g, 67 %), smp. 292-295
°C.
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 6,96 (t, 1 H), 6, 67-6,57 (d,
2 H), 3,6-2,7 (m, 8 H), 2,2-1,7 (m, 6 H), 1,22 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H).
IR (oppmalt): <v>maks 3093, 3014, 2551, 1590 og
1433 cm'<1>.
Analyse: Beregnet for C17<N>250*HC1:
C 69,02, H 8,859, N 4,735
Funnet: C 68,58, H 8,97, N 4,69
Eksempel 17
( + -)- 7-( heksahydro- l( 2H)- azocinyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l-naftalenol- hydroklorid ( C- 3, reaksjonsskierna C)
En oppløsning av 1 g (3,4 mmol) (+-)-heksahydro-1-(1,2,3, 4-tetrahydro-8-metoksy-2-naf talenyl) -H-azepin-hydroklorid og 20 ml 48 % HBr ble varmet opp til 110 °C. Oppløs-ningen fikk koke under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Da omsetningen var fullstendig ifølge TLC, ble 20 % NaOH og H20 tilsatt inntil pH 13. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 400 ml) og de kombinerte organiske lag ble vasket med salt-oppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk et produkt. HCl-saltet ble dannet ved å anvende en MeOH/HCl-oppløsning. Tittelf orbindelsen ble utvunnet som et hvitt faststoff ved rekrystallisering under anvendelse av EtOAc/MeOH (0,73 g, 77 %), smp. 211-213 °C.
<X>HNMR (CDC13, TMS): 6,96 (t, 1 H), 6,59 (d, 2 H), 3,67 (m, 1 H), 3,44 (m, 4 H), 3,30 (t, 3 H), 2,94 (m, 2 H), 2,75 (q, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 1,98-1,77 (m, 9 H).
IR (oppmalt): vmaks 3127, 2953, 2855, 2615, 2563, 1591, 1467 cm'<1>.
Analyse: Beregnet for C16H23N0* HC1:
C 68,19, H 8,58, N 4,97 Funnet: C 67,98, H 8,80, N 4,97
Eksempel 18
( +-)-g-metyl-N-( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 2- naftalenyl)-1. 3,- benzodioksol- 5- etanamin- hydroklorid
Til en oppløsning av 1 g (5,6 mmol) 8-metoksy-aminotetralin og 4,2 ml (28 mmol) (3,4-(metylendioksy)fenyl)-2-propanon i 30 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt HOAc for å regulere pH til 4-5. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter under N2 og så ble 0,7 g (11,2 mmol) NaCNBH3 tilsatt. Da omsetningen var fullført ifølge TLC ble 1 N NaOH
(20 ml) og H20 (200 ml) tilsatt for å stanse reaksjonen. Opp-løsningen ble ekstrahert med 2 x 500 ml CH2C12 og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Det gjenværende ble
renset ved væskekromatografi på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm) og eluering med heksan/aceton (4:1). Fraksjoner som var homogene ifølge TLC, ble slått sammen og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk ren forbindelse som en olje. HCl-saltet ble dannet ved å anvende en MeOH/HCl-oppløsning. Tittelforbindelsen ble utvunnet som et hvitt faststoff ved rekrystallisering under anvendelse av EtOAc/MeOH (1,27 g, 60 %), smp. 245-254 °C.
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,4-7,35 (m, 1 H), 7,2-7,1 (m,
1 H), 6,8-6,73 (m, 4 H), 5,96 (s, 2 H), 4,0-3,5 (m, 7 H), 3,83 (s, 3 H), 3,37 (s, 1 H), 3,0-2,4 (m, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H).
IR (oppmalt): <v>maks 2792, 2707, 2461, 1586, 1490, 1440, 1254 cm'<1>.
Analyse: Beregnet for C21H25N05-HC1:
C 67,102, H 6,972, N 3,727 Funnet: C 67,31, H 6,98, N 3,84
Eksempel 19
(+-)- 7-( syklopropylmetyl) amino- 5. 6 . 7 , 8- tetrahydro- 1- nafta-lenol- hydroklorid ( C- 3, reaksionsskiema C)
En 100-ml tørket rundbunnet kolbe utstyrt med en reflukskondensator ble påfylt 7,52 ml (43,2 mmol) difenylfosfin og THF i N2-atmosfære. Til denne fargeløse oppløsning ble 27 ml (43,2 mmol) N-butyllitium tilsatt. Oppløsningen ble rød og fikk omrøres i 10 minutter. 2,5 g (10,8 mmol) (+-)-N-(syklopropylmetyl)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftalenamin i 10 ml THF ble tilsatt og blandingen varmet opp til koking under tilbakeløpskjøling (70 °C) i 30 timer. Vann ble tilsatt for å stanse reaksjonen og det ble ekstrahert med EtOAc (2 x 500 + 2 x 250 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og inndampet under vakuum, hvorved man fikk en olje. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm) og eluering med heksan/aceton (4:1-2:1). Fraksjoner som var homogene ifølge TLC, ble slått sammen og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk ren forbindelse som en olje. HCl-saltet ble dannet ved å anvende en MeOH/HCl-oppløs-ning. Tittelforbindelsen ble utvunnet som et hvitt faststoff ved rekrystallisering under anvendelse av EtOAc/MeOH (1,43 g, 52 %), smp. 240-244 °C.
<1>HNMR (MeOH, THS): (skiftet 0,17 ppm) 6,76 (t, 1 H), 6,42 (d, 2 H), 3,17 (m, 1 H), 2,95 (dd, 1 H), 2,80-2,12 (m, 6 H), 1,45-1,31 (m, 1 H).
IR (oppmalt): vmaks 3217, 2443, 1591, 1452, 1274 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C14H19NO* HC1
C 66,40, H 7,51, N 5,53 Funnet: C 65,11, H 7,84, N 5,48 5,6,7,8-tetrahydro-7-(2-propenyl)amino-l-naftalenol-hydroklorid (1,4 g, 67 %), smp. 241-242 °C.
IR (oppmalt): vmaks 3210, 2960, 2449, 2411 cm-<1>. Analyse: Beregnet for C13H17NO-HC1: C 65,129, H 7,568, N 5,843 Funnet: C 65,28, H 7,67, N 5,93
Eksempel 20
(+-)- 7-( di- 2- propenylamino)- 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- l- naftalenol-hydroklorid ( C- 3, reaksionsskjema C)
Syntetisert under anvendelse av fremgangsmåten ovenfor (smp. 173-175 °C).
<*>HNMR (CDC13, TMS): 6,98 (t, 1 H), 6,64 (q, 2 H), 5,98-5,85 (m, 2 H), 5,26-5,12 (m, 4 H), 3,30-3,26 (m, 4 H), 3,12 (m, 1 H), 2,97-2,50 (m, 3 H), 2,35 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H).
IR (oppmalt): vmaks 3318, 3092, 2955, 2868, 1590, 1466, 1458 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C16H21N0* HC1:
C 68,68, H 7,926, N 5,00 Funnet: C 68,21, H 8,17, N 5,14
Eksempel 21
(+-)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- N- 2( m- trifluormetyl) benzyl- 2- naftalenamin- hydroklorid ( C- 2, reaksionsskjema C)
Til en oppløsning av 1,4 g (10 mmol) 6-tetralon og 7,16 ml (50 mmol) m-trifluormetylbenzylamin i 30 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt HOAc for å regulere pH til 4-5. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter under N2 og så ble 1,26 g (20 mmol) NaCNBH3 tilsatt. Da reaksjonen var fullført ifølge TLC (24 t), ble 1 N NaOH (20 ml) og H20 (200 ml) tilsatt for å stanse reaksjonen. Oppløsningen ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 500 ml) og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende gule/svarte olje ble renset ved væskekromatografi på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm) og eluering med heksan/etylacetat (4:1). Fraksjoner som var homogene ifølge TLC, ble slått sammen og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk ren forbindelse som en gul olje. HCl-saltet ble dannet ved å anvende en MeOH/HCl-oppløsning. Tittelforbindelsen ble utvunnet som et hvitt faststoff ved rekrystallisering under anvendelse av EtOAc/MeOH (2,71 g, 74 %), smp. 231-233 °C. <1>HNMR (CDC13, TMS): 7,97-7,94 (m, 2 H), 7,69-7,59 (m, 2 H), 7,16-7,09 (m, 4 H), 4,31 (m, 2 H), 3,37-2,96 (m, 6 H), 2,5 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H).
IR (oppmalt): vmakE 2951, 2853, 2784, 2591, 2509, 1597, 1498, 1452, 1376, 1259, 1233 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C18<H>18NF3-HC1:
C 63,25, H 5,60, N 4,098 Funnet: C 63,00, H 5,89, N 3,99 (+-)-1,2,3,4-tetrahydro-N-2-benzyl-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 244-246 °C.
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,64 (m, 2 H), 7,41-7,36 (m,
3 H), 7,13-7,05 (m, 4 H), 4,18-4,15 (m, 2 H), 3,23 (m, 3 H), 2,89 (m, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,15 (m, 2 H).
IR (oppmalt): vnaks 3063, 3045, 2607, 2574, 2505, 2452, 2430, 1591, 1497, 1458, 1355 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C17H19N*HC1:
C 74,57, H 7,36, N 5,11 Funnet: C 74,80, H 7,19, N 5,12 (+-)-N-(syklopropylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 231-233 °C.
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,16-7,09 (m, 4 H), 3,57-1,94 (m, 8 H), 1,28-0,44 (m, 5 H).
IR (oppmalt): vmaks 1716, 1613, 1596, 1583 cm"<1>. Analyse: Beregnet for C14<H>19N-HC1: C 70,72, H 8,68, N 5,89 Funnet: C 70,63, H 8,38, N 6,04
(+- ) -1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, 244-246 °C.
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,16-7,12 (m, 4 H), 3,52-1,84 (m, 11 H), 1,05 (t, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 1609, 1593 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C13H19N<*>HC1:
C 69,16, H 8,93, N 6,20 Funnet: C 69,10, H 9,22, N 6,25 (+-)-l,2,3,4-tetrahydro-N-2-propynyl-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, 255-257 °C.
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,19-7,06 (m, 4 H), 3,98-3,97 (d, 2 H), 3,72-1,92 (m, 11 H).
IR (oppmalt): vmaks 1605, 1587 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C13<H>15N-HC1:
C 70,42, H 7,27, N 6,32 Funnet: C 70,37, H 7,48, N 6,41 (+-)-l,2,3,4-tetrahydro-N,N-di-2-propenyl-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 138-139 °C.
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,18-7,12 (m, 4 H), 6,41-5,46 (m, 6 H), 3,81-1,71 (m).
IR (oppmalt): vmaks 2426, 1605, 1585 cm"<1>. Analyse: Beregnet for C16<H>21N-HC1: C 72,85, H 8,41, N 5,31 Funnet: C 72,76, H 8,49, N 5,37 (+-)-l,2,3,4-tetrahydro-N-2-propenyl-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 235-237 °C.
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,07 (m, 4 H), 6,00-5,87 (m, 1 H), 5,23-5,07 (q, 2 H), 3,36 (d, 2 H), 3,02-2,57 (m, 5 H), 2,06 (m, 1 H), 1,61 (m, 1 H), 1,35 (m, 1 H).
IR (oppmalt): vmaks 2444, 1648, 1609, 1591, 1497, 1462, 1442 og 1424 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C13<H>17N-HC1:
C 69,786, H 8,109, N 6,261 Funnet: C 69,82, H 8,11, N 6,32
Eksempel 22
(+-)- N-( svklopropvlmetyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 2-naftalenamin- hydroklorid, hvitt faststoff
Til en oppløsning av 2,64 g (15 mmol) 8-metoksytetralon, 6 g (60 mmol) metylsyklopropylamin-HC1 og 4,92 g (60 mmol) NaOAc i 30 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt HOAc for å regulere pH til 4-5. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter under N2 og så ble 1,26 g (20 mmol) NaCNBH3 tilsatt. Da reaksjonen var fullført ifølge TLC (24 t), ble 1 N NaOH (20 ml) og H20 (200 ml) tilsatt for å stanse reaksjonen. Oppløsningen ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 500 ml) og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm) og eluering med heksan/aceton (3:1). Fraksjoner som var homogene ifølge TLC, ble slått sammen og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk ren forbindelse som en olje. HCl-saltet ble dannet ved å anvende en MeOH/HCl-oppløsning. Tittelforbindelsen ble utvunnet ved rekrystallisering som et hvitt faststoff under anvendelse av EtOAc/MeOH (1,77 g, 44 %), smp. 216-218 °C.
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,11 (t, 1 H), 6,67 (q, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,5-3,3 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 2,89 (m, 3 H), 2,58 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 1,67 (s, 3 H), 1,4 (m, 1 H), 0,74 (m, 2 H), 0,50 (m, 2 H).
IR (oppmalt): vmaks 3076, 2785, 2738, 2433, 1603, 1586, 1472 og 1257 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C15H21<N>O* HC1:
C 67,277, H 8,281, N 5,231 Funnet: C 66,94, H 8,43, N 5,24
Eksempel 23
1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- N, N- bis( 2- metoksvetyl)- 2-naftalenamin ( C- 2, reaksionsskjema C)
En oppløsning av 1,76 g (10 mmol) 8-metoksytetralon, 2,66 g (20 mmol) N,N-bis(-2-metoksyetyl)amin og 25 mg p-toluensulfonsyre i toluen ble varmet opp til koking under til-bakeløpskjøling under en N2-atmosfære. Kolben ble utstyrt med en Dean-Stark-felle for å samle opp H20. TLC-analyse ble brukt for å overvåke reaksjonen. Etter 48 timer ble oppløsnings-midlet fjernet under vakuum. Det urene enamin ble hydrogenert under anvendelse av 450 mg 10 % Pd/C i 50 ml MeOH ved 3,5 kg/ cm2 H2 i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert over celitt og filtratet renset ved væskekromatografi på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm) og eluering med heksan/etylacetat/iso-propanol (10:5:1). Fraksjoner som var homogene ifølge TLC, ble slått sammen og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk ren tittelforbindelse som en gul olje (2,3 g, 80 %).
<*>H NMR (CDC13, TMS): 7,10-7,04 (t, 1 H), 6,70-6,63 (q, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,43 (t, 4 H), 3,35 (s, 6 H), 3,01-2,79 (m, 8 H), 2,38 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 1,64-1,55 (m,
1 H).
IR (oppmalt): vmaks 3000, 2950, 1590 og 1460 cm"<1>. Analyse: Beregnet for C17H27N03: C 69,59, H 9,28, N 4,77 Funnet: C 69,64, H 9,14, N 5,34
Eksempel 24
cis-(+-)- l. 2, 3, 4- tetrahydro- l-( 2- propenyl)- N- propyl- 2- naftalenamin- hydroklorid og trans-(+-)-!, 2, 3, 4- tetrahydro- l-( 2-propenyl)- N- propyl- 2- naftalenamin- hydroklorid ( E- 3, reaksionsskjema E)
Til en oppløsning av 9,31 g (50 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-l- ( 2-propenyl ) -2-okso-naf talen og 20,6 ml (250 mmol) allylamin i 60 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt ca.
32 ml HOAc ved 0-5 °C for å regulere pH til 4-5 under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og så ble det tilsatt 6,3 g (100 mmol) natriumcyanborhydrid. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer, ble reaksjonsblandingen hurtig tilsatt 20 % natriumhydroksid inntil pH >13. Oppløsningen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 1 1). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 800 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), det ble eluert med heksan/aceton (4:1) og samlet opp 40-ml fraksjoner. Fraksjonene som var homogene ifølge TLC, ble slått sammen og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk 7,9 g (69 %) av blandingen av cis- og trans-isomerer. Blandingen ble behandlet med et overskudd av vannfri saltsyre og metanol (fremstilt ved å blande acetylklorid og metanol ved 0 °C) og det ble oppkonsentrert under vakuum. Det resulterende faste stoffet ble rekrystallisert ved å oppløse i etylacetat/metanol, oppkonsentrere på et dampbad inntil krystaller begynte å komme til syne, og la blandingen stå i fryseren (ved -20 °C). Det isolerte hvite faststoffet (4,7 g) ble bestemt å være ren cis-isomer. Modervæsken ble gjort basisk ved behandling med mettet natriumbikarbonat inntil pH >8 og ekstrahert med metylenklorid. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatograf i på 800 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm) og eluering med heksan/etylacetat/metanol (40:10:1) og det ble samlet opp 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 50-61 ga ytterligere 1,6 g ren cis-isomer av tittelforbindelsen etter omdannelse til HCl-salt og rekrystallisering fra etylacetat/metanol. Derved ble 6,3 g ren cis-isomer av tittelforbindelsen isolert, smp. 150-151 °C. Fraksjonene 62-84 ga 1,1 g av en olje som ga 1 g ren trans-isomer av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff etter omdannelse til HCl-salt og rekrystallisering fra etylacetat/- heksan, smp. 186-187 °C.
Fysikalske data for cis-isomer:
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,23-7,02 (m, 4 H), 5,94-4,96 (m, 3 H), 3,53-1,60 (m, 13 H), 1,02 (t, J = 7 Hz, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 1641 og 1590 cm-<1>.
Analyse: Beregnet for C16<H>23N-HC1:
C 72,29, H 9,10, N 5,27 Funnet: C 72,09, H 9,16, N 5,32 Fysikalske data for trans-isomer: <X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,15-7,12 (m, 4 H), 5,69-5,07 (m, 3 H), 3,50-1,64 (m, 13 H), 0,95 (t, J = 7 Hz, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 1641 og 1592 cm-<1>.
Analyse: Beregnet for C16<H>23N-HC1:
C 72,29, H 9,10, N 5,27 Funnet: C 72,04, H 9,07, N 5,29 cis-(+-)-l,2,3,4-tetrahydro-N,1-di-(2-propenyl)-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 138-139 °C, og trans-(+-)-l,2,3,4-tetrahydro-N,1-di-(2-propenyl)-n-propyl-2-naftalenamin-hydroklorid, hvitt faststoff, 151-153 °C.
Fysikalske data for cis-isomer:
<*>HNMR (CDCI3, TMS): 7,23-7,01 (m, 4 H), 6,28-5,03 (m, 6 H), 3,82-1,65 (m, 11 H).
IR (oppmalt): vmaks 1641 og 1589 cm-<1>.
Analyse: Beregnet for C16H21N* HC1:
C 72,85, H 8,41, N 5,31 Funnet: C 72,86, H 8,42, N 5,27 Fysikalske data for trans-isomer: -1HNMR (CDC13, TMS): 7,17-7,11 (m, 4 H), 6,14-5,04 (m, 6 H), 3,62-1,64 (m, 11 H).
IR (oppmalt): vmaks 1641 og 1589 cm"<1>.
MS: Beregnet for C16H21N: 227,1674
Funnet: 227,1660
Analyse: Beregnet for C16<H>21N-HC1:
C 72,85, H 8,41, N 5,31 Funnet: C 72,91, H 8,54, N 5,37
TLC (silikagel GF): Rf = 0,32 i heksan-aceton (4:1).
Eksempel 25
cis-(+-)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- l-( 2- propenyl)- N- propyl-2- naftalenamin- hydroklorid og trans-(+-)- l, 2. 3, 4- tetrahydro- 8-metoksy- 1-( 2- propenyl)- N- propyl- 2- naftalenamin- hydroklorid
( E- 3, reaksionsskjema E)
Til en oppløsning av 22 g (0,1 mol) 1, 2,3,4-tetrahydro-l-( 2-propenyl)-8-metoksy-2-okso-naf talen og 32,8 ml (0,4 mol) propylamin i 400 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt ca. 80 ml HOAc ved 0-5 °C for å regulere pH til 4-5 under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og så ble 12,6 g (0,2 mol) natriumcyanborhydrid tilsatt. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved værelsestemperatur i 48 timer, ble den hurtig tilsatt 20 % natriumhydroksid inntil pH >13. Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 1 1). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløs-ning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 1 kg silikagel 60 (0,037-0,068 mm), det ble eluert med 4 1 metylenklorid og 3 1 metylenklorid/metanol (19:1) og samlet opp 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 39-56 ga 3,4 g (13 %) av det utvunnede diallylketon som en gul olje. Fraksjonene 58-70 ga 3,3 g
(15 %) alkohol (reduksjonsprodukt av 3b, rekrystallisert fra heksan/etylacetat, smp. 75-76 °C). Fraksjonene 72-112 ga
15,5 g (60 %) av en blanding av de ønskede cis- og trans-isomerer. Blandingen ble behandlet med overskudd av vannfri saltsyre/metanol (fremstilt ved å blande acetylklorid og metanol ved 0 °C) og oppkonsentrert under vakuum. Det resulterende faststoffet ble rekrystallisert ved oppløsning i etylacetat/ metanol, oppkonsentrering på dampbad inntil krystallet begynte å komme til syne, og ved å la blandingen stå i fryseren (ved -20 °C). Det isolerte hvite faststoffet (14 g) ble bestemt å være ren cis-isomer av tittelforbindelsen, smp. 199-201 "C. Modervæsken ble gjort basisk ved behandling med mettet natriumbikarbonat inntil pH >8 og ekstrahert med metylenklorid. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 600 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med metylenklorid/metanol (20:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjoner som var homogene ifølge TLC, ble slått sammen og oppkonsentrert. Den resulterende olje ble omdannet til HCl-salt og rekrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk 2,6 g av det hvite faststoffet som ble bestemt å være ren trans-isomer av tittelforbindelsen, smp. 178-180 °C.
Fysikalske data for cis-isomer:
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,20-6,62 (m, 3 H), 5,98-4,92 (m, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,72-1,68 (m, 13 H), 1,02 (t, 3 = 7 Hz,
3 H).
IR (oppmalt): vmaks 1638, 1586 og 1567 cm'<1>.
Analyse: Beregnet for C17H25N0* HC1:
C 69,02, H 8,86, N 4,74 Funnet: C 69,21, H 8,97, N 4,82 Fysikalske data for trans-isomer: <1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,27-6,68 (m, 3 H), 5,32-4,86 (m, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,62-1,82 (m, 13 H), 0,93 (t, 3=7 Hz,
3 H).
IR (oppmalt): vraaks 1640, 1606 og 1583 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C17H25N0-HC1:
C 69,02, H 8,86, N 4,74 Funnet: C 68,25, H 8,86, N 4,86
Eksempel 26
cis-(+-)-1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- N, 1- di-( 2- propenyl)- 2-naftalenamin- hydroklorid og trans-(+-)-!. 2, 3, 4- tetrahydro- 8-metoksy- N, 1- di-( 2- propenyl)- 2- naftalenamin- hydroklorid ( E- 3, reaksionsskjema E)
Til en oppløsning av 9 g (40 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-1-(2-propenyl)-8-metoksy-2-okso-naftalen (urent produkt erholdt fra alkylering) og 12 ml (160 mmol) allylamin i 160 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt ca. 32 ml HOAc ved 0-5 °C for å regulere pH til 4-5 under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og så ble 5,0 g (80 mmol) natriumcyanborhydrid tilsatt. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved værelsestemperatur i 48 timer, ble den hurtig tilsatt 20 % natriumhydroksid inntil pH >13. Oppløsningen ble ekstrahert med 2x11 etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 800 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluert med 2 1 metylenklorid og 4 1 metylenklorid (20:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 105-106 ga 0,42 g (4,8 %) av alkoholen. Fraksjonene 107-122 ga 8,56 g (83 %) av blandingen av cis- og trans-isomerer. Blandingen ble behandlet med overskudd av vannfri saltsyre/metanol (fremstilt ved å blande acetylklorid og metanol ved 0 °C) og oppkonsentrert under vakuum. Det resulterende faststoffet ble rekrystallisert ved oppløsning i etylacetat/metanol, oppkonsentrering på dampbad inntil krystallet begynte å komme til syne, og ved å la blandingen stå i fryseren (ved -20 °C). Det isolerte hvite faststoffet (6,15 g) ble bestemt å være ren cis-isomer, smp. 187-188 °C. Modervæsken ble gjort basisk ved behandling med mettet natriumbikarbonat inntil pH >8 og ekstrahert med metylenklorid. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatograf i på 800 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med heksan/etylacetat/metanol (20:10:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 57-74 ga en gul olje som ble omdannet til HCl-salt og rekrystallisert fra etylacetat/heksan. Det derved isolerte hvite faststoffet (1,2 g) ble bestemt å være ren trans-isomer, smp. 143-144 °C.
Fysikalske data for cis-isomer:
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,16-6,67 (m, 4 H), 6,72-4,93 (m, 6 H), 3,80 (s, 3 H), 3,95-1,64 (m, 11 H).
IR (oppmalt): vmaks 1601 og 1585 cm-<1>.
Analyse: Beregnet for C17H23NO-HC1:
C 69,49, H 8,23, N 4,77 Funnet: C 69,41, H 8,52, N 4,79 Fysikalske data for trans-isomer: <X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,18-6,65 (m, 4 H), 6,18-4,92 (m, 6 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58-1,67 (m, 11 H).
IR (oppmalt): vmaks 1595 og 1587 cm-<1>.
Analyse: Beregnet for C17H23NO- HC1:
C 69,49, H 8,23, N 4,77 Funnet: C 69,38, H 8,48, N 4,57
Eksempel 27
cis-(+-)- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- l-( syklopropylmetyl)- N-propyl- 2- naftalenamin- hydroklorid og trans-(+-)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- l-( syklopropylmetyl)- N- propyl- 2- naftalenamin-hydroklorid ( E- 3, reaksionsskjema E)
Til en oppløsning av 3,52 g (20 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-(syklopropylmetyl)-2-okso-naftalen og 6,6 ml (80 mmol) n-propylamin i 80 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt ca. 16 ml HOAc ved 0-5 °C for å regulere pH til 4-5 under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og så ble 2,5 g (40 mmol) natriumcyanborhydrid tilsatt. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved værelsestemperatur i 48 timer, ble den hurtig tilsatt 20 % natriumhydroksid inntil pH >13. Oppløsningen ble ekstrahert med 2x11 etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 800 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluert med metylenklorid/metanol (20:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 44-56 ga 0,6 g av alkoholen. Fraksjonene 57-105 ga 4,3 g (78 %) av en blanding av cis- og trans-isomerer. Blandingen ble behandlet med overskudd av vannfri saltsyre/metanol (fremstilt ved å blande acetylklorid og metanol ved 0 °C) og oppkonsentrert under vakuum. Det resulterende faststoffet ble rekrystallisert ved oppløsning i etylacetat/metanol, oppkonsentrering på dampbad inntil krystallet begynte å komme til syne, og ved å la blandingen stå i fryseren (ved -20 °C). Det isolerte hvite faststoffet (3,2 g) ble bestemt å være ren cis-isomer av tittelforbindelsen, 229-230 °C. Modervæsken ble oppkonsentrert under vakuum og rekrystallisert fra heksan/aceton, hvorved man fikk et hvitt faststoff (0,58 g) som ble bestemt å være ren trans-isomer av tittelforbindelsen, smp. 136-140 °C.
Fysikalske data for cis-isomer:
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,17-6,66 (m, 3 H), 3,80 (s,
3 H), 3,88-1,26 (m, 13 H), 1,04 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,02-0,00 (m, 5 H).
IR (oppmalt): vmaks 1600 og 1585 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C18H25N0* HC1:
C 69,77, H 9,11, N 4,52 Funnet: C 69,53, H 9,35, N 4,61 Fysikalske data for trans-isomer:
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,27-6,66 (m, 3 H), 3,79 (s,
3 H), 3,92-1,30 (m, 13 H), 0,95 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,80-0,00 (m, 5 H).
IR (oppmalt): vmaks 1601 og 1587 cm"1.
Analyse: Beregnet for C18<H>27NO-HC1:
C 69,77, H 9,11, N 4,52 Funnet: C 69,45, H 9,17, N 4,62
Eksempel 28
cis-(+-)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- l-( syklopropylmetyl)- N-( 2- propenyl)- 2- naftalenamin- hydroklorid og trans-(+-)- 1, 2, 3. 4-tetrahydro- 8- metoksy- l-( syklopropylmetyl)- N-( 2- propenyl)- 2-naftalenamin- hydroklorid ( E- 3, reaksionsskjema E)
Til en oppløsning av 3,52 g (20 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-1-syklopropylmetyl)-8-metoksy-2-okso-naftalen og 6,0 ml (80 mmol) allylamin i 80 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt ca. 16 ml HOAc ved 0-5 °C for å regulere pH til 4-5 under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og så ble 2,5 g (40 mmol) natriumcyanborhydrid tilsatt. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved værelsestemperatur i 48 timer, ble den hurtig tilsatt 20 % natriumhydroksid inntil pH >13. Oppløsningen ble ekstrahert med 2x11 etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløs-ning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på
800 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med metylenklorid/metanol (20:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 31-77 ga 4,83 g (89 %) av en blanding av cis- og trans-isomerer som en gul olje. Blandingen ble behandlet med overskudd av vannfri saltsyre/metanol (fremstilt ved å blande acetylklorid og metanol ved 0 °C) og oppkonsentrert under vakuum. Det resulterende faststoffet ble rekrystallisert ved oppløsning i etylacetat/metanol, oppkonsentrering på dampbad inntil krystallet begynte å komme til syne, og ved å la blandingen stå i fryseren (ved -20 °C). Det isolerte hvite faststoffet (3,35 g) ble bestemt å være ren cis-isomer av tittelforbindelsen, smp. 214-215 °C. Modervæsken ble oppkonsentrert under vakuum og det ble rekrystallisert fra heksan/etylacetat, hvorved man fikk 0,8 g av et hvitt faststoff som ble bestemt å være ren trans-isomer av tittelforbindelsen, smp. 146-148 °C.
Fysikalske data for cis-isomer:
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,18-6,64 (m, 3 H), 6,30-5,41 (m, 3 H), 3,78 (m, 3 H), 3,98-1,25 (m, 11 H), 0,92-0,00 (m, 5 H). IR (oppmalt): vmaks 1600 og 1585 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C18H25N0* HC1:
C 70,23, H 8,51, N 4,55 Funnet: C 70,23, H 8,70, N 4,59 Fysikalske data for trans-isomer: <X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,26-7,09 (m, 3 H), 6,73-5,46 (m, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,92-1,22 (m, 11 H), 0,92-0,00 (m, 5 H). IR (oppmalt): <v>maks 1604 og 1585 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C18<H>25<N>O-HC1:
C 70,23, H 8,51, N 4,55 Funnet: C 69,97, H 8,86, N 4,64
Eksempel 29
cis-(+ - ) - 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- N, l- di-( syklopropylmetyl ) - 2- naf talenamin- hydroklorid og trans-(+-)-!. 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- N, 1- di-( syklopropylmetyl)- 2- naftalenamin-hydroklorid ( E- 3, reaksionsskjema E)
Til en oppløsning av 3,52 g (20 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-l- ( syklopropylmetyl )-8-metoksy-2-okso-naf talen og 8,6 g (80 mmol) syklopropylmetylamin-hydroklorid og 6,6 g (80 mmol) natriumacetat-monohydrat i 100 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt ca. 16 ml HOAc ved 0-5 °C for å regulere pH til 4-5 under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og så ble 2,51 g (40 mmol) natriumcyanborhydrid tilsatt. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved værelsestemperatur i 4 dager, ble den hurtig tilsatt 20 % natriumhydroksid inntil pH >13, og THF/MeOH ble fjernet under vakuum. Konsentratet ble behandlet med 600 ml etylacetat. Det organiske lag ble ekstrahert med 2 x 100 ml 3 N saltsyre, hvorved de basiske organiske forbindelser ble overført til vannlaget og de nøytrale og sure forbindelser ble tilbake i det organiske lag. Etter at dette organiske lag var tørket over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentrert under vakuum, ble det isolert ca. 1,54 g (43 %) alkohol. Så ble det vandige lag som inneholdt de ønskede produkter, gjort basisk ved å tilsette 20 % natriumhydroksid, og det ble ekstrahert med 2x11 etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med salt-oppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med heksan/ aceton (4:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 32-70 ga 2,3 g (40 %) av blandingen av cis- og trans-isomerer. Blandingen ble behandlet med overskudd av vannfri saltsyre/ metanol (fremstilt ved å blande acetylklorid og metanol ved 0 °C) og oppkonsentrert under vakuum. Det resulterende faststoffet ble rekrystallisert ved oppløsning i etylacetat/metanol, oppkonsentrering på dampbad inntil krystallet begynte å komme til syne, og ved å la blandingen stå i fryseren (ved -20 °C). Det isolerte hvite faststoffet (1,63 g) ble bestemt å være ren cis-isomer av tittelforbindelsen, smp. 218-219 °C. Modervæsken ble gjort basisk ved behandling med mettet natriumbikarbonat inntil pH >8 og ekstrahert med metylenklorid. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med heksan/ aceton (4:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene som var homogene ifølge TLC, ble slått sammen og oppkonsentrert, hvorved man fikk en gul olje som ga 0,45 g ren trans-isomer av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff etter omdannelse til HCl-salt og rekrystallisering fra etylacetat/ heksan, smp. 149-150 "C (anmerkning).
Fysikalske data for cis-isomer:
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,27-6,66 (m, 3 H), 3,80 (s,
3 H), 3,82-1,32 (m, 11 H), 0,92-0,00 (m, 10 H).
IR (oppmalt): vmaks 1602 og 1584 cm-<1>.
Analyse: Beregnet for C19<H>27NO-HC1:
C 70,90, H 8,77, N 4,35 Funnet: C 70,88, H 98,92, N 4,52 Fysikalske data for trans-isomer:
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,26-6,67 (m, 3 H), 3,80 (s,
3 H), 4,10-1,28 (m, 11 H), 0,82-0,05 (m, 10 H).
IR (oppmalt): vmaks 1602 og 1591 cm-<1>.
Analyse: Beregnet for C19H27NO* HC1:
C 70,90, H 8,77, N 4,35 Funnet: C 70,66, H 8,64, N 5,03
Eksempel 30
cis-(+-)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksv- l-( 2- propenyl)- N- syklopropylmetyl- 2- naftalenamin- hydroklorid og trans-(+-)-!, 2, 3, 4-tetrahydro- 8- metoksy- 1-( 2- propenyl)- N- syklopropylmetyl- 2-naftalenamin- hydroklorid ( E- 3, reaksionsskjema E)
Til en oppløsning av 2,6 g (12 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-propenyl)-2-okso-8-metoksy-naftalen, 5,16 g (48 mmol) syklopropylmetylamin-hydroklorid og 3,9 g (48 mmol) natriumacetat-monohydrat i 60 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt ca. 9,6 ml HOAc ved 0-5 °C for å regulere pH til 4-5 under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og 1,5 g (24 mmol) natriumcyanborhydrid ble tilsatt. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved værelsestemperatur i 4 dager, ble reaksjonen stanset med 20 % natriumhydroksid inntil pH >13, og THF/MeOH ble fjernet under vakuum. Konsentratet ble behandlet med 600 ml etylacetat og det ble ekstrahert med 2 x 100 ml 3 N HC1, hvorved de basiske organiske forbindelser ble overført i det vandige lag og de nøytrale og sure forbindelser ble tilbake i det organiske lag. Etter at dette organiske lag var tørket over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentrert under vakuum, ble det isolert 0,84 g (32 %) alkohol. Så ble vandige lag inneholdende de ønskede produkter, gjort basisk med 20 % natriumhydroksid, og så ekstrahert med 2 x 600 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatograf i på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med heksan/aceton (4:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 35-70 ga 1,0 g (30 %) av en blanding av cis- og trans-isomerer. Blandingen ble behandlet med overskudd av vannfri saltsyre/metanol (fremstilt ved å blande acetylklorid og metanol ved 0 °C) og oppkonsentrert under vakuum. Det resulterende faststoffet ble rekrystallisert ved oppløsning i etylacetat/metanol, oppkonsentrering på dampbad inntil krystallet begynte å komme til syne, og ved å la blandingen stå i fryseren (ved -20 °C). Det isolerte hvite faststoffet (0,67 g) ble bestemt å være ren cis-isomer av tittelforbindelsen, smp. 186-187 °C. Modervæsken ble gjort basisk ved behandling med mettet natriumbikarbonat inntil pH >8 og ekstrahert med metylenklorid. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatograf i på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med heksan/aceton (4:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 30-70 ga 0,2 g ren trans-isomer av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff etter omdannelse til HCl-salt og rekrystallisering fra etylacetat/heksan, smp. 185-186 °C.
Fysikalske data for cis-isomer:
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,26-6,67 (m, 3 H), 5,96-4,92 (m, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,78-1,28 (m, 11 H), 0,72-0,42 (m, 5 H). IR (oppmalt): vmaks 1600 og 1584 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C18H25N0-HC1:
C 70,23, H 8,51, N 4,55 Funnet: C 69,99, H 8,63, N 4,64
Fysikalske data for trans-isomer:
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,26-6,67 (m, 3 H), 6,02-4,92 (m, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,92-1,28 (m, 11 H), 0,78-0,42 (m, 5 H). IR (oppmalt): vmaks 1639 og 1595 c"<1>.
Analyse: Beregnet for C16H25<N>O-HC1:
C 70,23, H 8,51, N 4,55 Funnet: C 69,91, H 8,57, N 4,61
Eksempel 31
cis-(+- ) - 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5- metoksy- l-( 2- propenyl)- N- propyl-2- naftalenamin- hydroklorid og trans-(+-)-!, 2, 3, 4- tetrahydro- 5-metoksy- l-( 2- propenyl )- N- propyl- 2- naf talenamin- hydroklorid ( E- 3, reaksionsskjema E)
Til en oppløsning av 0,97 g (15 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-l-( 2-propenyl)-5-metoksy-2-okso-naftalen og 1,8 ml (22,5 mmol) n-propylamin i 18 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt ca. 3 ml HOAc ved 0-5 °C for å regulere pH til 4-5 under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og så ble 0,57 g (9,0 mmol) natriumcyanborhydrid tilsatt. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer, ble reaksjonen stanset med 20 % natriumhydroksid inntil pH >13. Oppløsningen ble ekstrahert med 2x11 metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble vasket med salt-oppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med heksan/ etylacetat/metanol (40:10:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 32-46 ga 0,9 g (78 %) lysegul olje som ble behandlet med overskudd av vannfri saltsyre/metanol, og det ble oppkonsentrert under vakuum. Det resulterende faststoffet ble rekrystallisert fra etylacetat/metanol, hvorved man fikk
0,75 g av et lysegult faststoff som ble bestemt å være en cis-isomer av tittelforbindelsen, smp. 183-184 °C. Fraksjonene 47-77 ga 0,1 g av en lysegul olje som også ble omdannet til saltsyresalt som ovenfor. Rekrystallisering fra etylacetat/heksan ga et hvitt faststoff som ble bestemt å være en trans-isomer av tittelforbindelsen, smp. 197-198 °C.
Fysikalske data for cis-isomer:
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,12-6,65 (m, 3 H), 5,89-5,02 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,40-1,70 (m, 13 H), 1,02 (t, J = 7 Hz,
3 H).
IR (oppmalt): vmaks 1641 og 1586 cm"<1>.
MS: Beregnet for C17H25N0: 259,1936
Funnet: 259,1959
Analyse: Beregnet for C17H25N0* HC1:
C 69,02, H 8,86, N 4,74 Funnet: C 68,64, H 9,01, N 4,62
TLC (silikagel GF): Rf = 0,34 i heksan/etylacetat/- metanol (40:10:1).
Fysikalske data for trans-isomer:
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,14-6,68 (m, 3 H), 5,78-5,04 (m, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,52-1,54 (m, 13 H), 0,95 (t, J = 7 Hz,
3 H).
IR (oppmalt): vmaks 1641 og 1588 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C17H25N0* HC1:
C 69,02, H 8,86, N 4,74 Funnet: C 70,38, H 8,93, N 4,12
Eksempel 32
cis-(+-)- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 2-( 2- propenylamino)- 1-naftalenkarboksylsyre- metylester og trans-(+-)- l, 2, 3. 4- tetrahydro- 8- metoksy- 2- ( 2- propenylamino)- 1- naftalenkarboksylsyre-metylester ( G- 2, reaksionsskjema G)
Til en oppløsning av 18,74 g (0,08 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-okso-1-naftalenkarboksylsyre, metylester og 30 ml (0,4 mol) allylamin i 320 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt ca. 50 ml HOAc ved 0-5 "C for å regulere pH til 4-5 under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og så ble 10 g (0,16 mol) natriumcyanborhydrid tilsatt. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved værelsestemperatur i 3 dager, ble reaksjonen stanset med mettet natriumbikarbonat inntil pH i blandingen var 8-9 (natriumhydroksid burde ikke brukes ettersom metylester vil bli hydro-lysert i den sterke base). Oppløsningen ble ekstrahert med 2x11 metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatograf! på 1 kg silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med heksan/etylacetat (2:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 98-106 ga 4,2 g (19 %) lysegul olje som ble bestemt å være trans-isomeren, den frie base av trans-isomeren. Fraksjonene 107-139 ga 14,3 g (65 %) av en lysegul olje som ble bestemt å være cis-isomeren. Begge oljene ble omdannet til HCl-salt ved behandling med overskudd av vannfri saltsyre/ metanol (fremstilt ved å blande acetylklorid og metanol ved 0 °C) og oppkonsentrert under vakuum. Cis-isomeren, hoved-produktet, ble rekrystallisert fra etylacetat/metanol, hvorved man fikk et hvitt faststoff, smp. 223-225 °C N. Trans-isomeren, produktet som var til stede i mindre mengde, ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk et hvitt faststoff, smp. 170-173 °C.
Fysikalske data for cis-isomer:
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,25-6,78 (m, 3 H), 6,01-5,51 (m, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 4,46-1,82 (m, 9 H).
IR (oppmalt): vmaks 1731, 1604 og 1579 cm-<1>.
Analyse: Beregnet for C16H21N03-HC1:
C 61,63, H 7,11, N 4,49 Funnet: C 61,98, H 7,34, N 4,73 Fysikalske data for trans-isomer: <X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,26-6,85 (m, 3 H), 6,01-5,51 (m, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 4,23-2,02 (m, 9 H). IR (oppmalt): vmaks 1735, 1632, 1592 og 1574 cm-<1>. Analyse: Beregnet for C16H21N03-HC1: C 61,63, H 7,11, N 4,49 Funnet: C 61,47, H 7,29, N 4,56
Eksempel 33
cis-(+-)-!, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksv- 3-( 2- propenyl)-N-propyl-2- naftalenamin- hydroklorid og trans-(+-)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8-metoksv- 3-( 2- propenyl)- N- propyl- 2- naftalenamin- hydroklorid
( F- 5. reaksionsskjema F)
Til en oppløsning av 3,0 g (14 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-okso-3-(2-propenyl)naftalen og 4,6 ml (56 mmol) n-propylamin i 70 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt ca. 11 ml HOAc ved 0-5 °C for å regulere pH til 4-5 under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og så ble 1,8 g (28 mmol) natriumcyanborhydrid tilsatt. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer, ble reaksjonen stanset med 20 % natriumhydroksid inntil pH >13. Oppløsningen ble ekstrahert med 2x11 metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble vasket med salt-oppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med 1 1 10 % og 2 1 25 % aceton/metylenklorid. Fraksjonene 21-70 ga 2,87 g (79 %) av blandingen av cis- og trans-isomerer. Blandingen ble behandlet med overskudd av vannfri saltsyre/metanol (fremstilt ved å blande acetylklorid og metanol ved 0 °C) og oppkonsentrert under vakuum. Det resulterende faststoffet ble rekrystallisert ved oppløsning i etylacetat/metanol, oppkonsentrering på dampbad inntil krystallet begynte å komme til syne, og ved å la blandingen stå i fryseren (ved -20 °C). Det isolerte hvite faststoffet (2,24 g) ble bestemt å være ren cis-isomer. Modervæsken ble gjort basisk ved behandling med mettet natriumbikarbonat inntil pH >8 og ekstrahert med metylenklorid. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med metylenklorid/aceton (3:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 24-31 ga ytterligere 0,14 g ren 4k etter omdannelse til HCl-salt og rekrystallisering fra etylacetat/metanol. Der-etter ble 2,38 g ren cis-isomer av tittelforbindelsen isolert, smp. 216-219 °C. Fraksjonene 33-72 ga 0,4 g av en olje som ga 0,38 g ren trans-isomer av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff etter omdannelse til HCl-salt og rekrystallisering fra etylacetat/heksan, smp. 153-155 °C.
Fysikalske data for cis-isomer:
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,27-6,65 (m, 3 H), 5,92-4,95 (m, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,54-1,55 (m, 13 H), 1,02 (t, J = 7 Hz,
3 H).
IR (oppmalt): vmaks 1604 og 1587 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C17H25NO" HC1:
C 69,02, H 8,86, N 4,74 Funnet: C 68,97, H 8,91, N 4,92
Fysikalske data for trans-isomer:
<1>HNMR (CDCI3, TMS): 7,26-6,65 (m, 3 H), 5,88-5,06 (m, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,38-1,60 (m, 13 H), 0,99 (t, J = 7 Hz,
3 H).
IR (oppmalt): vmaks 1605 og 1593 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C17H25N0-HC1:
C 69,02, H 8,86, N 4,74 Funnet: C 63,73, H 9,12, N 4,94
Eksempel 34
cis-(+-)- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- N, 3- di- 2- propenyl- 2-naftalenamin- hydroklorid og trans-(+-)- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8-metoksy- N, 3- di- 2- propenyl- 2- naftalenamin- hydroklorid ( F- 5, reaksionsskjema F)
Til en oppløsning av 3,24 g (15 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-okso-3-(2-propenyl)naftalen og 4,5 ml (60 mmol) allylamin i 75 ml MeOH/THF (1:1) ble det dråpevis tilsatt ca. 12 ml HOAc ved 0-5 °C for å regulere pH til 4-5 under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og så ble 1,9 g (30 mmol) natriumcyanborhydrid tilsatt. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC-analyse. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer, ble reaksjonen stanset med 20 % natriumhydroksid inntil pH >13. Oppløsningen ble ekstrahert med 2x11 metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble vasket med salt-oppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med 2 1 10 % og 1 1 25 % metylenklorid/aceton og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 14-56 ga 3,3 g (86,3 %) av blandingen av cis- og trans-produkter. Blandingen ble behandlet med overskudd av vannfri saltsyre/metanol (fremstilt ved å blande acetylklorid og metanol ved 0 °C) og oppkonsentrert under vakuum. Det resulterende faststoffet ble rekrystallisert ved oppløsning i etylacetat/metanol, oppkonsentrering på dampbad inntil krystallet begynte å komme til syne, og ved å la blandingen stå i fryseren (ved -20 °C). Det isolerte hvite faststoffet (2,74 g) ble bestemt å være cis-isomer av tittelforbindelsen. Modervæsken ble gjort basisk ved behandling med mettet natriumbikarbonat inntil pH >8 og ekstrahert med metylenklorid. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatograf! på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med metylenklorid/aceton og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 20-22 ga ytterligere 0,11 g rent produkt etter omdannelse til HCl-salt og rekrystallisering fra etylacetat/ metanol. Derved ble det isolert 2,85 g ren cis-isomer av tittelforbindelsen, smp. 165-167 °C. Fraksjonene 23-34 ga 0,48 g av en olje som ga 0,46 g ren trans-isomer av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff etter omdannelse til HCl-salt og rekrystallisering fra etylacetat/heksan, smp. 123-125 °C.
Fysikalske data for cis-isomer:
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,13-6,65 (m, 3 H), 6,30-4,95 (m, 6 H), 3,78 (s, 3 H), 3,96-1,88 (m, 11 H).
IR (oppmalt): vmaks 1640 og 1587 can"1.
Analyse: Beregnet for C17<H>23N0-HC1:
C 69,49, H 8,23, N 4,77 Funnet: C 69,75, H 8,48, N 4,82 Fysikalske data for trans-isomeren: <X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,14-6,64 (m, 3 H), 6,22-5,02 (m, 6 H), 3,79 (s, 3 H), 3,82-1,60 (m, 11 H).
IR (oppmalt): vmaks 1602, 1592 og 1582 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C17H23<N>0-HC1:
C 69,49, H 8,23, N 4,77 Funnet: C 69,86, H 8,43, N 4,81
Eksempel 35
cis-(+-)- 5. 6. 7, 8- tetrahydro- 8-( 2- propenyl)- 7-( 2- propenyl-amino) - 1- naftalenol- hydroklorid og (+-)- 2, 3. 3a, 4, 5. 9b- heksahydro- 2- metvl- 3-( 2- propenyl)( lH) benzindol- 9- ol- hydroklorid
( E- 4, reaksionsskjema E)
En oppløsning av 1,0 ml (6,0 mmol) difenylfosfin i 12 ml THF i en trehalset, rundbunnet kolbe, utstyrt med en kondensator og en skillevegg, ble behandlet med 4,4 ml
(6,0 mmol) n-butyllitium (1,6 M i heksan) ved 0 °C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 10 minutter og 0,77 g (3,0 mmol) cis-(+-)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N,1-di-(2-propenyl)-2-naftalenamin i 12 ml THF
ble tilsatt. Den røde oppløsning ble kokt under tilbakeløps-kjøling (badtemperatur 70 °C) i 48 timer. Reaksjonen ble stanset med vann og det ble ekstrahert med 2 x 500 ml etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk en gul olje. Denne oljen ble renset ved væskekromatografi på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med 1 1 10 % og 3 1 33 % aceton/heksan og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 31-50 ga 0,32 g (44 %) fri base av trans-(+-)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-2-metyl-(2-propenyl )-(1H)benzindol-hydroklorid som en lysegul olje. Oljen ble behandlet med overskudd av vannfri saltsyre/metanol og oppkonsentrert under vakuum. Rekrystallisering fra etylacetat/metanol ga rent trans-(+-)-2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-2-metyl-(2-propenyl)(lH)benzindol-hydroklorid som et hvitt faststoff, smp. 257-258 °C. Fraksjonene 68-100 ga 0,25 g (34 %) fri base av cis-tittelforbindelsen som en lysegul olje. Denne oljen ble omdannet til HCl-salt som beskrevet ovenfor og rekrystallisert fra etylacetat/metanol, hvorved man fikk rent cis-(+-)-5,6,7,8-tetrahydro-8-(2-propenyl)-7-(2-propenyl-amino)-1-naf talenol-hydroklorid, smp. 190-191 °C.
Fysikalske data for trans-isomer:
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,0-6,6 (m, 3 H), 6,13-5,61 (m,
3 H), 4,03-1,50 (m, 11 H), 1,50, 1,48 (d, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 1606 og 1584 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C16H21NO* HC1:
C 68,68, H 7,93, N 5,01 Funnet: C 68,64, H 8,25, N 5,15 Fysikalske data for cis-isomer: <X>HNMR (CD3OD, TMS): 7,00-6,00 (m, 3 H), 6,03-5,50 (m, 6 H), 3,83-1,60 (m, 11 H).
IR (oppmalt): vmaks 3400, 1610 og 1587 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C16H21<N>O-HC1:
C 68,68, H 7,93, N 5,01 Funnet: C 68,64, H 8,07, N 4,98
Eksempel 36
cis - (+-)- 5. 6. 7, 8- tetrahvdro- 8-( 2- propenyl)- 7-( propylamino) - 1-naftalenol- hydroklorid ( E- 4, reaksionsskjema E)
En oppløsning av 2,8 ml (16,0 mmol) difenylfosfin i 16 ml THF i en trehalset, rundbunnet kolbe, utstyrt med en kondensator og en skillevegg, ble behandlet med 10 ml (16,0 mmol) n-butyllitium (1,6 M i heksan) ved 0 °C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 10 minutter og 1,0 g (4,0 mmol) cis-(+-)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-l-(2-propenyl)-N-propyl-2-naftalenamin i 16 ml THF ble tilsatt. Den røde oppløsning ble kokt under tilbake-løpskjøling (badtemperatur 70 °C) i 48 timer. Reaksjonen ble stanset med vann og det ble ekstrahert med 2 x 500 ml etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk en gul olje. Denne oljen ble renset ved væskekromatografi på 800 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med 2 1 10 % og 3 1 20 % aceton/heksan og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 88-115 ga 0,85 g (87 %) fri base av tittelforbindelsen som en lys olje. Oljen ble behandlet med overskudd av vannfri saltsyre/metanol og oppkonsentrert under vakuum. Rekrystallisering fra etylacetat/metanol ga ren tittelforbindelse som et hvitt faststoff, smp. 162-164 °c.
<*>HNMR (CD30D, TMS): 7,0-6,59 (m, 3 H), 6,00-4,90 (m, 3 H), 3,73-1,73 (m, 13 H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 3405, 1610 og 1588 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C16H23N0-HC1:
C 68,19, H 8,58, N 4,97 Funnet: C 67,85, H 8,86, N 4,87
Eksempel 37
cis(+-)- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- l-( 2- propenyl)- N- propyl-2- naftalenyl- acetamid
En oppløsning av 3,5 g (13,5 mmol) av den frie base av cis(+-)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-l-( 2-propenyl)-N-propyl-2-naftalenamin, 10 ml eddiksyreanhydrid, 10 ml pyridin og 13,5 ml metylenklorid ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 timer. Reaksjonen ble undertrykt med 10 ml metanol, det ble omrørt i 30 minutter og så ble reaksjonen undertrykt med 10 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 500 ml metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med 10 % vandig natriumbisulfat, saltoppløsning, 1 N natriumhydroksid, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved væskekromatografi på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med metylenklorid/aceton (9:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 24-42 ga 3,75 g (92 %) ren tittelforbindelse som en fargeløs olje.
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,14-6,63 (m, 3 H), 5,80-4,83 (m, 3 H), 4,06-3,92 (m, 1 H), 3,80/3,76 (s, 3 H), 3,85-1,24 (m, 11 H), 2,14/2,10 (s, 3 H), 0,92/0,90 (s, 3 H).
IR (oppmalt): <v>maks 1643 og 1586 cm"<1>.
MS: M<+> 301, andre ioner ved m/z 260, 218, 200, 185, 169, 159, 145, 126.
Analyse: Beregnet for C19H27N02:
C 75,71, H 9,03, N 4,65 Funnet: C 75,21, H 9,30, N 4,64
Eksempel 38
cis(+-)- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- 8- metoksy- N, l- di- propyl- 2- naftalenamin- hydroklorid ( E- 3, reaksionsskjema E)
En blanding av 2,95 g (10 mmol) cis(+-)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-l-(2-propenyl)-N-propyl-2-naftalenamin, 0,3 g 10 % palladium-på-karbon og 100 ml metanol ble ristet i et Parr-hydrogeneringsapparat under hydrogenatmosfære ved 2,8 kg/cm<2> i 2 timer. TLC-analyse viste at det ikke var noe startmateriale tilbake. Blandingen ble filtrert gjennom en celittpute og oppkonsentrert under vakuum. Det resulterende faststoffet ble rekrystallisert fra etylacetat/metanol, hvorved man fikk 2,74 g (92 %) ren tittelforbindelse som et hvitt faststoff, smp. 249-250 °C.
^NMR (CDCI3, TMS): 7,16-6,73 (m, 3 H), 3,68-3,55 (m, 1 H), 3,38-1,20 (m, 14 H), 1,04/0,93 (t, J = 7 Hz, 6 H).
IR (oppmalt): vmaks 1601 og 1584 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C17H27<N>O-HC1:
C 68,55, H 9,48, N 4,70 Funnet: C 68,67, H 9,50, N 4,95
Eksempel 39
cis-(+-)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- l-( 2- propenyl)- N. N- dipropyl)- 2- naftalenamin- hydroklorid ( E- 3, reaksionsskjema E)
En rundbunnet kolbe, utstyrt med en Dean-Stark-vannfelle, ble påfylt 7,05 g (40,0 mmol) 8-metoksy-l-(2-propenyl)-2-tetralon, 11 ml (80,0 mmol) dipropylamin, 76 mg p-toluen-sulfonsyremonohydrat og 100 ml toluen. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og under nitrogenatmosfære. Etter 24 timer ble ytterligere en porsjon med 11 ml dipropylamin tilsatt og koking under tilbakeløpskjøling ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Aliquot ble tatt ut, oppkonsentrert under vakuum og undersøkt med <1>HNMR for enaminhydrogentoppen. Reaksjonen syntes å være 85 % fullført. Blandingen ble så oppkonsentrert under vakuum. Konsentratet ble oppløst i 100 ml THF, og 13,8 ml (160 mmol) allylbromid ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum og <1>HNMR viste at det ikke var noe enamin tilbake. Dette urene produkt ble oppløst i 160 ml 2-propanol/THF (1:1) og 5 ml eddiksyre ble tilsatt under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble behandlet med 5,03 g (80 mmol) natriumcyanborhydrid og omrørt ved værelsestemperatur i 48 timer. Reaksjonen ble så undertrykt med 50 ml vann, det ble omrørt i 30 minutter, gjort basisk med mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med 2 x 600 ml metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Det urene produkt ble renset ved væskekromatografi på 560 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med 10 % etylacetat/heksan (0,5 % trietylamin) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 22-53 ble slått sammen og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende brune olje ble på nytt renset ved hjelp av den samme kolonne, men eluering denne gang med 2 1 metylenklorid og 4 1 metylenklorid/metanol (20:1) og ved oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 64-155 ga 2,96 g (24,5 %) av det ønskede produkt som en gul olje. Denne oljen ble behandlet med overskudd av vannfri saltsyre/metanol og oppkonsentrert under vakuum. Rekrystallisering fra etylacetat/metanol ga 2,14 g ren tittelforbindelse som et hvitt faststoff, smp. 159-160 °C.
<1>HNMR (CD30D, TMS): 7,18-6,74 (m, 3 H), 5,78-4,89 (m, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,58-1,74 (m, 16 H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 6 H). Dekoblingsforsøk viste at koblingskonstanten til C-l- og C-2-protoner er 4,31, noe som viser at protonene er diekva-toriale, følgelig er dette produktet en cis-forbindelse.
IR (oppmalt): vmaks 1640 og 1586 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C20<H>31<N>O-HC1:
C 71,09, H 9,55, N 4,15 Funnet: C 71,03, H 9,79, N 4,23
Eksempel 40
cis(+-) 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- N, N, l- tripropyl- 2-naftalenamin- hydroklorid
En oppløsning av 1,79 g (6,0 mmol) cis(+-)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N,l-di-propyl-2-naftalenamin-hydroklorid (eksempel 47), 4,2 ml (48 mmol) propionylklorid, 9,6 ml pyridin og 24 ml metylenklorid ble omrørt ved værelsestemperatur under nitrogenatmosfære. Etter 24 timer viste TLC-analyse at det ikke var noe utgangsmateriale tilbake. Reaksjonen ble undertrykt med 4 ml metanol og det ble omrørt i én time. Blandingen ble så behandlet med vann etterfulgt av 20 % natriumhydroksid til pH 7-8, og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, 10 % natriumbisulfat, mettet natriumbikarbonat, saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Den brune olje ble renset ved væskekromatografi på 560 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med heksan/aceton (9:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 38-70 ga 1,8 g av en gul olje. Denne oljen ble oppløst i 96 ml THF og behandlet med 0,91 g (24 mmol) litiumaluminiumhydrid (alfa) under nitrogenatmosfære. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer, avkjølt til værelsestemperatur, fortynnet med 200 ml THF, overført i en Erlenmeyer-kolbe utstyrt med en magnetrørestav, og dråpevis tilsatt mettet natriumsulfat for å ødelegge overskuddet av litiumaluminiumhydrid. Etter at den grå suspensjonen var blitt hvit, ble blandingen fortynnet med 800 ml etylacetat og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og oppkonsentrering ga en lysegul olje. Denne oljen ble renset ved væskekromatografi på 800 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med heksan/aceton (9:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 41-48 ga 1,27 g (70 %) av en fri base av 12 som en tilnærmet fargeløs olje. Ca. 0,5 g av dette materialet ble omdannet til saltsyresalt ved å behandle med HCl/metanol, og rekrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk ren tittelforbindelse som et hvitt faststoff, smp. 152-154 °C.
<1>HNMR (CDC13, TMS): 7,15-6,70 (m, 3 H), 3,81 (s,
3 H), 3,78-1,24 (m, 18 H), 1,06/0,99/0,94 (3 t, J = 7 Hz,
9 H).
IR (oppmalt): vmaks 1599 og 1588 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C20H33NO-HC1:
C 70,66, H 10,08, N 4,12 Funnet: C 70,44, H 10,22, N 4,32
Eksempel 41
cis(+-)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 8- propyl- 7-( propylamino)- l-naftalenol- hydroklorid ( E- 4, reaksionsskjema E)
En oppløsning av 0,57 g (2,0 mmol) metoksy-amin-cis(+-)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N,l-di-propyl-2-naftalenamin-hydroklorid i 10 ml 48 % hydrobromsyre ble kokt under tilbakeløpskjøling (badtemperatur, 120 °C) i 8 timer. TLC-analyse viste at det ikke var noe utgangsmateriale tilbake. Blandingen ble avkjølt til værelsestemperatur, behandlet med 20 % natriumhydroksid til pH 7-8 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Oljen ble omdannet til HCl-salt med overskudd av vannfri saltsyre og rekrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 0,36 g (64 %) ren tittelforbindelse som et hvitt faststoff, smp. 244-245 °C.
<X>HNMR (CD30D, TMS): 6,98-6,59 (m, 3 H), 3,63-1,36 (m, 14 H), 1,05/0,91 (2 t, J = 7 Hz, 6 H).
IR (oppmalt): vmaks 3226, 1609 og 1586 cm-<1>.
Analyse: Beregnet for C16<H>26N0-HC1:
C 67,71, H 9,23, N 4,94 Funnet: C 67,52, H 8,82, N 5,50 Cis(+-)-5,6,7,8-tetrahydro-7-(dipropylamino)-8-propyl-l-naftalenol-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 237-239 °C.
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,01-6,61 (m, 3 H), 3,82-1,22 (m, 19 H), 1,03 (2 t, 3 = 7 Hz, 6 H), 0,93 (t, 3 = 7 Hz, 3 H).
IR (oppmalt): <v>maks 3400, 1607 og 1591 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C19H31NO:
C 70,02, H 9,90, N 4,30 Funnet: C 69,99, H 10,14, N 4,39
Eksempel 42
cis-(+-)-!, 2, 3. 4- tetrahydro- 8- metoksv- 2-( 2- propenylamino)- 1-naftalenmetanol- hydroklorid ( G- 4, reaksionsskjema G)
En oppløsning av 4,13 g (15 mmol) av den frie base av aminoesteren cis-(+-)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-(2-prope-nylamino) -1-naftalenkarboksylsyre-metylester i 30 ml THF av-kjølt til 0-5 °C under nitrogenatmosfære, ble behandlet med 1,14 g (30 mmol) litiumaluminiumhydrid. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer. TLC-analyse viste at det ikke var noe utgangsmateriale tilbake. Blandingen ble så undertrykt ved dråpevis tilsetning av en mettet natriumsulfat inntil den grå suspensjonen ble hvit. Til denne blandingen ble det tilsatt 20 ml metanol og 500 ml THF, og det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat ved å omrøre i ca. én time. Blandingen ble filtrert gjennom en celittpute og oppkonsentrert under vakuum. Det urene produkt ble renset ved væskekromatograf i på 400 g silikagel (0,037-0,068 mm), eluering med 1 1 25 % og 2 1 50 % aceton/heksan og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 42-95 ga 3,22 g (87 %) av den ønskede alkohol. Behandling av overskudd med HCl/MeOH og rekrystallisering fra etylacetat/metanol, ga 2,24 g ren tittelforbindelse som et hvitt faststoff, smp. 203-204 °C.
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,20-6,65 (m, 3 H), 6,30-5,38 (m, 3 H), 3,84 (s, 3H), 4,12-2,10 (m, 12 H).
IR (oppmalt): vmaks 3320, 1645, 1608 og 1585 cm"<1>. Analyse: Beregnet for C15H21N02'HC1: C 63,48, H 7,81, N 4,94 Funnet: C 63,14, H 7,92, N 4,95 Trans(+-)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-(2-propenyl-amino ) -1-naf talenmetanol-hydroklorid, hvitt faststoff, smp. 161-162 °C.
<X>HNMR (CDCI3, TMS): 7,18-6,62 (m, 3 H), 6,24-5,42 (m, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 4,38-1,90 (m, 12 H).
IR (oppmalt): vnaks 3370, 1649, 1603 og 1594 cm-<1>. Analyse: Beregnet for C15H21N02-HC1: C 63,48, H 7,81, N 4,94 Funnet: C 63,47, H 7,92, N 5,06
Eksempel 43
Cis-( +-)- l, 2, 3. 4- tetrahydro- 8- metoksy- 2- propylamino- l-naftalenmetanol- hydroklorid
Blanding av 0,99 g (4,0 mmol) cis-(+-)-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-(2-propenylamino)-1-naftalenmetanol-hydroklorid, 0,5 g 10 % palladium-på-karbon og 80 ml 95 % etanol ble ristet i et Parr-risteapparat under 3,5 kg/cm<2> hydrogenatmosfære. Etter 18 timer ble blandingen filtrert gjennom en celittpute og oppkonsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble behandlet med overskudd av HCl/MeOH og rekrystallisert fra etylacetat/metanol, hvorved man fikk ren tittelforbindelse som et hvitt faststoff, smp. 233-234 °C.
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,17-6,67 (m, 3 H), 3,83 (s,
3 H), 4,14-1,90 (m, 14 H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 3308, 1602, 1585 og 1561 cm"<1>. Analyse: Beregnet for C15H23N02-HC1: C 63,04, H 8,47, N 4,90 Funnet: C 63,05, H 8,54, N 4,90
Eksempel 44
(+-)- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- l- metvlen- 2-( 2- propenyl- 2-propylamino)- naftalen- hydroklorid
1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-l-hydroksymetyl-2-(2-propenyl)-N-propyl-naftalenamin ble oppløst i en oppløsning inneholdende 2 ml pyridin og 4 ml metylenklorid, det ble behandlet med 0,76 g (4 mmol) p-toluensulfonylklorid og blandingen ble omrørt i 24 timer. Blandingen ble undertrykt med 2 ml mettet natriumbikarbonat etterfulgt av 2 ml metanol. Etter omrøring av blandingen i én time, ble oppløsningen ekstrahert med 2 x 300 ml metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonat, saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk en brun olje. Denne oljen ble renset ved væskekromatografi på
400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med heksan/ace-
ton (4:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 15-22 ga 0,53 g av en lysegul olje som var i overensstemmelse med strukturen til tosylatet ved <1>HNMR. Denne oljen ble så oppløst i 4 ml THF, behandlet med 2 ml (2 mmol) kalium-t-butoksid (1 M 1 THF) og det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble undertrykt med saltoppløsning og ekstrahert med 2 x 300 ml metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Konsentratet ble renset ved væskekromatograf i på 400 g silikagel 60 (0,037-0,068 mm), eluering med heksan/aceton (9:1) og oppsamling av 40-ml fraksjoner. Fraksjonene 13-18 ga 0,11 g av en lysegul olje som ble omdannet til HCl-salt ved behandling med overskudd HCl/metanol. Rekrystallisering fra etylacetat/heksan ga ren tittelforbindelse som et gråhvitt faststoff, smp. 131-133 °C.
<X>HNMR (CDC13, TMS): 7,28-6,78 (m, 3 H), 6,18-5,92 (q, 2 H), 6,60-5,24 (m, 3 H), 4,50 (t, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,83-1,55 (m, 10 H), 0,91/0,80 (t, 3 H).
IR (oppmalt): vmaks 1630, 1600 og 1580 cm-<1>.
Eksempel 45
(+-)- 8- trifluormetvl- 2N- n- propylaminotetralin ( H- 9, reaksionsskjema H)
Diastereomeren av 8-trifluormetyl-2N-[(R)-alfa-metyl-benzyl-2N-n-propylaminotetralin som fremkom som forbindelsen med lav Rf ved den reduktive aminering (se ovenfor) (8 g) ble oppløst i etanol (25 ml) og 2 N vandig HC1. 10 % palladium-på-karbon (4 g) ble tilsatt og oppslemmingen ble hydrogenert i en Parr-rister ved 3,5 kg/cm<2> i 48 timer. Oppslemmingen ble filtrert gjennom diatoméjord og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom eter og 10 % vandig natriumkarbonat. Eterlaget ble vasket med vann og saltoppløsning. Etter tørking av oppløsningen over vannfritt natriumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved man fikk 5,6 g av en klar væske. HCl-saltet (metanol/eter) ga et smp. på
282 °C.
Eksempel 46
(-)- 8- trifluormetvl- 2N- n- propylaminotetralin ( H- 9, reaksionsskjema H)
Diastereomeren av 8-trifluormetyl-2N-[(R)-alfa-metyl-benzyl-2N-n-propylaminotetralin som fremkom som forbindelsen med høy Rf ved den reduktive aminering (se ovenfor) ble under-kastet hydrogenolysefremgangsmåten beskrevet ovenfor. HCl-saltet (metanol/eter) ga et smp. på 282 °C.
Eksempel 47
(+)- 8- trifluormetyl- 2- N, N- di- n- propylaminotetralin ( H- 10, reaksjonsskjerna H)
(+)-8-trifluormetyl-2N-n-propylaminotetralin (2 g), natriumkarbonat (2,5 g), n-brompropan (2,1 ml) og acetonitril (18 ml) ble varmet opp til koking under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Oppløsningen ble avkjølt og fordelt mellom eter og vandig natriumkarbonat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltoppløsning, så tørket over natriumsulfat og oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den gjenværende olje ble omdannet til fumaratsaltet (metanol/eter), smp. 167 °C og [alfa]<25>D = +30,74° (c = 3,10, metanol).
Eksempel 48 (-)- 8- trifluormetyl- 2- N, N- di- n- propylaminotetralin ( H- 10, reaksjonsskjerna H) (-)-8-trifluormetyl-2N-n-propylamino-tetralin ble anvendt i alkyleringsreaksjonen beskrevet ovenfor. Fumaratsaltet (metanol/eter) ga et smp. på 167 °C og [alfa]<25>D =
-31,4° (c = 2,67, metanol).
Eksempel 49
8- brom- 2- N, N- di- n- propylaminotetralin ( 1- 2. reaksjonsskjerna I)
8-brom-2-tetralon (25 g), metanol (110 ml), tetrahydrofuran (110 ml) og n-dipropylamin (124 ml) ble slått sammen og avkjølt til 0 °C. Iseddik (96 ml) ble tilsatt. Etter 10 minutter ble 15,5 g natriumcyanborhydrid tilsatt og det ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og eter tilsatt. Oppløsningen ble ekstrahert med vandig natriumkarbonat. Eterlaget ble surgjort
med 2 N HC1. Vannlaget ble ekstrahert med eter hvorfra ut-gangsmaterialet ble isolert. Vannlaget ble gjort alkalisk med 15 % natriumhydroksid og ekstrahert med eter. Eterlaget ble ekstrahert med saltoppløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 11 g av en gul væske.
Eksempel 50
8- formyl- 2- N, N- di- n- propylaminotetralin ( 1- 3, reaksionsskjema
II
8-brom-2-N,N-di-n-propylaminotetralin (7,6 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ble avkjølt til -75 °C. t-butyllitium (1,7 M i pentan, 32 ml) ble tilsatt, etterfulgt 15 minutter senere av dimetylformamid (9,5 ml). Oppløsningen ble varmet opp til værelsestemperatur. Eter ble tilsatt, oppløsningen ble ekstrahert med vann og så med saltoppløsning. Den ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 1,6 g av en gul væske.
Eksempel 51
8-( 5- oksazolyl)- 2- N, N- di- n- propylaminotetralin ( 1- 4, reaksionsskjema I)
8-formyl-2-N,N-di-n-propylaminotetralin (2 g), tosyl-metylisocyanid (1,5 g), metanol (15 ml) og kaliumkarbonat (2 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,75 timer. Metanol-en ble fjernet under vakuum og eter ble tilsatt. Oppløsningen ble ekstrahert med vann og så med saltoppløsning. Den ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Kromatografi ble gjort under anvendelse av 2 x 30 cm hurtig-silikagelkolonne eluert med 25 % etylacetat i heksan. HCl-saltet (2,3:1 eter:acetonitril) ga et smp. på 160 °C.
Eksempel 52
8- aminosulfonvl- 2N- n- propylaminotetralin
8-aminosulfonyl-2-tetralon (1,13 g, 5,0 mmol) ble oppløst i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 25 ml metanol. Eddiksyre (3,0 g, 50 mmol) og så n-propylamin (1,5 g, 25 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved værelsestempe-
råtur i 45 minutter og natriumcyanborhydrid (0,63 g, 10 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom 2:1 dietyleter/tetrahydrofuran og fortynnet ammoniumhydroksid (pH 9-10). Eteroppløsningen ble igjen vasket med fortynnet ammoniumhydroksid og de vandige vaskeoppløs-ninger ble tilbakeekstrahert 3 ganger med 2:1 dietyleter/ tetrahydrofuran. De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en ravgul olje (1,38 g). Forbindelsen ble oppløst i en liten mengde tetrahydrofuran og overskudd av eterisk HC1 ble tilsatt. Dietyleter ble tilsatt og utfellingen ble sentri-fugert, vasket med dietyleter og det ble utkrystallisert fra metanol/dietyleter, hvorved man fikk aminet som et gråhvitt faststoff (1,29 g, smp. 257,5-258 °C).
Eksempel 53
8- aminosulfonyl- 2-( N- allyl) tetralin
Forbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som fremstillingen av n-propylaminet under anvendelse av 8-amino-sulf onyl-2-tetralon (1,13 g, 5,0 mmol), allylamin (1,45 g, 25 mmol), eddiksyre (3,0 g, 50 mmol), natriumcyanborhydrid (0,63 g, 10 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og metanol (25 ml). Allylaminhydrokloridet ble erholdt som et gyllenbrunt faststoff fra metanol/dietyleter (0,72 g, smp. 268-268,5 °C).
Eksempel 54
8- aminosulfonyl- 2-( N, N- dipropylamino) tetralin { 3 - 7 . reaksionsskjema J)
En blanding av 8-aminosulfonyl-2-tetralon (1,13 g, 5,0 mmol), dipropylamin (2,6 g, 25 mmol) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (0,10 g, 0,53 mmol) i benzen (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling gjennom en Dean-Stark-felle i 19 timer. Etanol (30 ml) og platinaoksid (0,30 g) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert i et Parr-apparat (3,5 kg/cm<2>) i
5 timer. Blandingen ble filtrert, katalysatoren vasket godt med etanol og det kombinerte filtrat inndampet under vakuum. Det ble oppløst i 2:1 dietyleter/tetrahydrofuran og vasket 2 ganger med fortynnet ammoniumhydroksid (pH 9-10). De vandige vaskeoppløsninger ble tilbakeekstrahert med 2:1 dietyleter/- tetrahydrofuran og de kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en brun olje (1,58 g). Forbindelsen (1,30 g) ble slått sammen med p-toluensulfonsyre (0,80 g) og blandingen ble krystallisert fra metanol/dietyleter, hvorved man fikk dipropylaminet som et gult faststoff (1,50 g, smp. 192-194, 225-226 °C).
Eksempel 55
8- aminosulfonyl- 2-( N-( 3- fenylpropyl) amino) tetralin
Forbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som fremstillingen av dipropylaminet ovenfor under anvendelse av 8-aminosulfonyl-2-tetralon (1,13 g, 5,0 mmol), 3-fenyl-l-propylamin (0,75 ml, 5,3 mmol), p-toluensulfonsyre (0,10 g, 0,53 mmol) og platinaoksid (0,30 g) i benzen (20 ml) og etanol (35 ml), hvorved man fikk et faststoff (1,71 g). Forbindelsen ble utkrystallisert fra acetonitril og omdannet til hydrokloridsaltet som ovenfor (smp. 105-130 °C).
Eksempel 56
8- tiokarboksamido- 2- N, N- di- n- propylaminotetralin
8-brom-2-N,N-di-n-propylaminotetralin (620 mg) ble oppløst i THF og det ble avkjølt til -78 °C. t-butyllitium (2 ekv.) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i 5 minutter. 300 mg trimetylsilylisotiocyanat ble tilsatt og oppløsningen fikk varmes opp til 0 °C. Vann og eter ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt natrium-sulf at. Oppløsningsmiddelfjerning under vakuum ga tittelforbindelsen .

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en tera
    peutisk aktiv forbindelse med formel I
    hvor
    R er H eller halogen,
    Rx er H, -0R6, -CONR7R8, Het, -C(0)Het, -CF3 eller -S02NR7R8,
    R2 er enten H, C^-Cs-alkyl, C3-C5-alkenyl, C3-C8-alkynyl, -(CH2)0_4-(C3-C8-sykloalkyl eller sykloalkenyl), -(C<H>2)0_4-aryl eller -CH2CH2OCH3, og R3 er som definert for R2 eller (2,3-dihydro-l,l-diokso-3-oksobenzoiso-tiazol-2-yl)-(CH2)1.3-, eller
    R2 og R3 er til sammen -(CR6<R>6)4.6-, slik at de danner en heterosyklisk ring med N-atomet som de er bundet til, R4 og R5 er uavhengig av hverandre H, Cj^-Cg-alkyl, C2-C8- alkenyl, C2-C8-alkynyl, -(CH2)0.4-(C3-C8-sykloalkyl eller sykloalkenyl), -(CH2)0.4-aryl-(CH2)0.4-CO2R6 eller -(CH2)0.4-OR6,
    R6, R7 og R8 er uavhengig av hverandre H eller C^-Qj-alkyl, og Het er en heterosyklisk 5-ring som inneholder N-, C- og eventuelt O-atomer,
    med de forbehold (i) at Rx ikke er H eller 0R6 når R4 er H, og (ii) at R2 og R3 ikke begge er propyl når Rx er 8-C0NH2,
    samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formel
    kokes under tilbakeløpskjøling med et n-halogenalkan med formel hal-R3 i nærvær av en base og et oppløsningsmiddel, hvorved det dannes en forbindelse med formel I hvor R3 er C^-Cg-alkyl og R2 og Het er de samme som ovenfor, eller (b) en forbindelse med formel
    underkastes reduktiv aminering med et amin med formel HNR2R3, hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelet syreaddisjonssalt derav.
NO914714A 1989-05-31 1991-11-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminotetralinderivater NO176437C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36019089A 1989-05-31 1989-05-31
PCT/US1990/002726 WO1990015047A1 (en) 1989-05-31 1990-05-22 Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO914714D0 NO914714D0 (no) 1991-11-29
NO914714L NO914714L (no) 1991-11-29
NO176437B true NO176437B (no) 1994-12-27
NO176437C NO176437C (no) 1995-04-05

Family

ID=23416951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO914714A NO176437C (no) 1989-05-31 1991-11-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminotetralinderivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6331636B1 (no)
EP (1) EP0476016B1 (no)
JP (1) JP2785879B2 (no)
KR (1) KR100195656B1 (no)
AT (1) ATE172712T1 (no)
AU (1) AU654653B2 (no)
CA (1) CA2051399C (no)
DE (1) DE69032725T2 (no)
DK (1) DK0476016T3 (no)
ES (1) ES2123500T3 (no)
FI (1) FI915656A0 (no)
HU (1) HUT61719A (no)
NO (1) NO176437C (no)
RU (1) RU2086535C1 (no)
WO (1) WO1990015047A1 (no)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
US5486611A (en) * 1989-07-13 1996-01-23 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
SE8904127D0 (sv) * 1989-12-07 1989-12-07 Astra Ab New biocyclic amino-substituted compounds
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
ES2100211T3 (es) * 1990-08-15 1997-06-16 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos, 3-aminocromanos y 3-aminotiocromanos sustituidos en el anillo.
ATE197145T1 (de) * 1991-02-08 2000-11-15 Lilly Co Eli Ringsubstituierte 2-amino-1,2,3,4- tetrahydronaphtahline und 3-aminochromane
ES2103374T3 (es) * 1991-05-20 1997-09-16 Upjohn Co Derivados de carboxamido-(1,2n)-carbociclo-2-aminotetralina.
AU676993B2 (en) * 1991-06-27 1997-04-10 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
TW239127B (no) * 1991-12-20 1995-01-21 Hoffmann La Roche
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
US6087346A (en) * 1993-06-23 2000-07-11 Cambridge Neuroscience, Inc. Sigma receptor ligands and the use thereof
WO1996015099A1 (en) * 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
FR2792529B1 (fr) 1999-04-26 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines
CA2307390C (en) 2000-05-01 2005-06-28 Torcan Chemical Ltd. Enzymatic resolution of aminotetralins
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
PL380887A1 (pl) * 2003-12-29 2007-04-02 Sepracor Inc. Pirolowe i pirazolowe inhibitory DAAO
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
AR054044A1 (es) * 2005-05-23 2007-05-30 Astrazeneca Ab Derivados de cromano y tetrahidronaftaleno como moduladores del receptor 5 - ht6; intermediarios en su preparacion; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empelo en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades del snc y de la obesidad.
EP1904066B1 (en) 2005-07-06 2018-05-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMBINATIONS OF ESZOPICLONE AND TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE OR TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-NAPTHALENAMINE, for treating MENOPAUSE, perimenopause AND COGNITIVE DISORDERS
CN104276955A (zh) * 2006-01-06 2015-01-14 赛诺维信制药公司 基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂
US20070203111A1 (en) 2006-01-06 2007-08-30 Sepracor Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
ES2555315T3 (es) 2006-03-31 2015-12-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Preparación de amidas y aminas quirales
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
CA2676432A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Sepracor, Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
MX2009012685A (es) 2007-05-31 2009-12-14 Sepracor Inc Cicloalquilaminas sustituidas con fenilo como inhibidores de la reabsorcion de monoamina.
CN101970422B (zh) * 2007-11-28 2014-10-22 Ucb制药有限公司 罗替高汀的多晶型物
ES2402749T3 (es) * 2007-12-11 2013-05-08 Theravance, Inc. Derivados de 3-carboxipropil-aminotetralina como antagonistas del receptor de opioide mu
US8653100B2 (en) 2008-04-01 2014-02-18 Abbvie Inc. Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
EP2346811B1 (en) * 2008-10-13 2012-08-15 Interquim, S.A Process for the preparation of optically active (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-methoxytetraline and (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
WO2011017634A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracore Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
EP2338873A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-29 Gmeiner, Peter New aminotetraline derivatives
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013020930A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2014533675A (ja) 2011-11-18 2014-12-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー Ｎ置換アミノベンゾシクロヘプテン、アミノテトラリン、アミノインダンおよびフェナルキルアミン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104703964B (zh) 2012-07-20 2017-04-12 拜耳制药股份公司 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途
SG11201408421TA (en) 2012-07-20 2015-02-27 Bayer Pharma AG Novel 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and use thereof
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2014336153A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2016533375A (ja) 2013-10-17 2016-10-27 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノテトラリン誘導体およびアミノインダン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
WO2017131149A1 (ja) * 2016-01-29 2017-08-03 小野薬品工業株式会社 テトラヒドロナフタレン誘導体
CN106279139B (zh) * 2016-08-08 2018-12-28 湘潭大学 可用作sglt2抑制剂的化合物及其制备方法和用途
CN106699576A (zh) * 2016-12-23 2017-05-24 常州瑞明药业有限公司 盐酸甲氧那明的合成方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352020A (en) 1939-11-17 1944-06-20 Scheuing Georg Process for the production of analgetically active tetrahydronaphthols
DE2129012A1 (de) * 1971-06-11 1973-01-04 Merck Patent Gmbh Azol-derivate
JPS5124508B2 (no) * 1972-08-14 1976-07-24
JPS5826332B2 (ja) * 1974-04-25 1983-06-02 武田薬品工業株式会社 テトラロ−ルカゴウブツ ノ セイゾウホウ
JPS6045180B2 (ja) * 1977-05-17 1985-10-08 第一製薬株式会社 ２−アミノテトラリン誘導体
JPS5436240A (en) 1977-08-04 1979-03-16 Squibb & Sons Inc Production of hydronaphthalene derivative
DE2803582A1 (de) * 1978-01-27 1979-08-02 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4876269A (en) 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
CA1331191C (en) * 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
DK0452390T3 (da) * 1989-01-09 1995-04-03 Upjohn Co Halogensubstituerede aminotetraliner
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO914714D0 (no) 1991-11-29
RU2086535C1 (ru) 1997-08-10
NO176437C (no) 1995-04-05
EP0476016B1 (en) 1998-10-28
AU654653B2 (en) 1994-11-17
US6331636B1 (en) 2001-12-18
EP0476016A1 (en) 1992-03-25
HUT61719A (en) 1993-03-01
CA2051399A1 (en) 1990-12-01
JPH04505618A (ja) 1992-10-01
WO1990015047A1 (en) 1990-12-13
ATE172712T1 (de) 1998-11-15
CA2051399C (en) 2003-12-30
DE69032725D1 (de) 1998-12-03
AU5822190A (en) 1991-01-07
HU905095D0 (en) 1992-02-28
DK0476016T3 (da) 1999-07-05
KR100195656B1 (ko) 1999-06-15
DE69032725T2 (de) 1999-04-08
ES2123500T3 (es) 1999-01-16
JP2785879B2 (ja) 1998-08-13
NO914714L (no) 1991-11-29
FI915656A0 (fi) 1991-11-29
KR920701134A (ko) 1992-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO176437B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminotetralinderivater
US5545755A (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
RU2232154C2 (ru) Замещенные производные имидазола, способ введения фармацевтической композиции и способ лечения на основе этих соединений
KR100207876B1 (ko) 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체
CA2575668A1 (en) Azaindole carboxamides
MXPA05001882A (es) Compuestos de imidazopiridina como agonistas del receptor 5-ht4.
KR970005323B1 (ko) 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체
US5288748A (en) Centrally acting 6,7,8,9-tetrahydro-3H-benz(e)indole heterocyclics
US5225596A (en) Halo substituted aminotetralins
SK2872000A3 (en) Substituted chroman derivatives
US5214156A (en) Therapeutically useful tetralin derivatives
DE68909253T2 (de) 1-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline und -indane.
JP2868897B2 (ja) ハロゲン置換アミノテトラリン類
JP3005287B2 (ja) （１，２ｎ）および（３，２ｎ）―炭素環式―２―アミノテトラリン誘導体
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
EP0470176B1 (en) Substituted 3-amino chromans
US6870070B2 (en) Process to prepare 2-aminoindan derivatives
JP3541952B2 (ja) ４−アリールイソインドール鎮痛薬
AU644493B2 (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
KR20030059140A (ko) 치환된 비페닐 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
WO2019154284A1 (zh) 哌嗪酮衍生物及其制备方法和应用、促进剂以及防治根寄生杂草的方法
NO174958B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetralinderivater
MXPA05004910A (es) Nuevos derivados de fenilnaftaleno, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
KR20040075904A (ko) 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수 억제제로서의아미노인단 유도체