DE68909253T2 - 1-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline und -indane. - Google Patents

1-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline und -indane.

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DE68909253T2
DE68909253T2 DE89100538T DE68909253T DE68909253T2 DE 68909253 T2 DE68909253 T2 DE 68909253T2 DE 89100538 T DE89100538 T DE 89100538T DE 68909253 T DE68909253 T DE 68909253T DE 68909253 T2 DE68909253 T2 DE 68909253T2
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Description

  • Diese Erfindung handelt von alpha-2-adrenergenen Antagonisten, die für die Behandlung von Depressionen, Stoffwechselstörungen (z.B. Fettsucht oder Diabetes), Glaukom, Migräne und Bluthochdruck hilfreich sind.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Das adrenergene Nervensystem spielt eine bedeutende Rolle in der Versorgung von Herz, Blutgefäßen und glattem Muskelgewebe. Verbindungen, die in der Lage sind, mit den Rezeptoren innerhalb des adrenergenen Nervensystems zu wechselwirken, können eine Vielzahl von physiologischen Effekten einschließlich Gefäßverengung, Gefäßerweiterung, und Erhöhung oder Erniedrigung der Herzfrequenz (chronotrop), der Kontraktilität (inotrop) und der Stoffwechselaktivität einleiten. In der Vergangenheit wurden verschiedene adrenergene Verbindungen eingesetzt, um diese oder andere physiologischen Effekte zu bewirken, siehe zum Beispiel FR-A-2 500823. Viele adrenergenen Verbindungen besitzen jedoch keine ausschlaggebende Selektivität, um die erwünschten Wechselwirkungen mit adrenergenen Rezeptoren zu ermöglichen. Das bedeutet, daß diese adrenergenen Verbindungen keinen hohen Grad an Spezifität für unterschiedliche Rezeptortypen innerhalb des adrenergenen Nervensystems zeigen, um damit einen gewünschten physiologischen Effekt, losgelöst von anderen möglichen und vielleicht weniger wünschenswerten, des Systems zu erzielen.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Es wurde jetzt festgestellt, daß eine neue Klasse von Verbindungen, wie sie hier definiert wird, eine Fähigkeit zur selektiven Inhibition (Antagonismus) von alpha-2- adrenergenen Rezeptoren , die hauptsächlich auf den Membranen der zentralen und peripheren adrenergenen Neuronen und dem davon innervierten Gewebe verteilt sind, zeigt.
  • Durch inhibitorische Wechselwirkung mit dem alpha- adrenergenen Rezeptor im peripheren Nervensystem kann man die Funktion von adrenergenen Neuronen und des hämodynamischen Gleichgewichts steuern, was bei einer Vielzahl von Kreislaufindikationen wie Bluthochdruck, Stauungsherzinsuffizienz und einer Vielzahl von vaskulären spastischen Zuständen therapeutisch zweckmäßig ist. Darüberhinaus sind die alpha-adrenergenen Antagonisten hilfreich bei verschiedenen neurologischen und psychischen Störungen wie Depressionen.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet Verbindungen, die durch folgende Formel dargestellt werden:
  • worin n 0 oder 1 ist;
  • R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest aüszuwählen, oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden;
  • R&sub5; ist ein niedermolekulares Alkyl,
  • R&sub6; und R&sub8; sind Wasserstoff,
  • R&sub7; ist
  • worin m 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist;
  • oder R&sub7; ist
  • worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden; oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Mehtylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
  • worin t 0 oder 1 ist;
  • und R&sub9; ist Wasserstoff oder ein niedermolekulares Alkyl und R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder
  • R&sub5; und R&sub9; bilden zusammen einen Pyrrolidinring und dann sind R&sub6; und R&sub8; Wasserstoff und R&sub7; ist
  • worin m 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist;
  • oder R&sub7; ist
  • worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden; oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Mehtylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
  • worin t 0 oder 1 ist; oder
  • R&sub5; und R&sub9; bilden zusammen einen Pyrrolidinring und dann ist R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; und R&sub8; bilden zusammen Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe oder einem Thioalkoxyrest zu wählen sind; oder R&sub5; und R&sub8; bilden zusammen einen Pyrrolidinring und dann sind R&sub9; und R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; ist Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus niedermolekularem Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe oder einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder R&sub7; und R&sub9; sind Wasserstoff und R&sub6; ist Benzyl, Thienylmethyl, Furylmethyl oder substituertes Benzyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest ausgewählt werden können oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derer;
  • unter dem Vorbehalt, daß, wenn R&sub4; Wasserstoff ist, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden können; oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; zusammen eine Methlendioxy-Brücke bilden; R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff; n ist 1; R&sub9; ist Wasserstoff; R&sub5; ist ein niedermolekulares Alkyl und R&sub6; und R&sub8; sind Wasserstoff, dann ist R&sub7;
  • worin X, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, m, s und t wie zuvor definiert sind.
  • Besonders geschätzte Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und es versteht sich von selbst, daß die Erfindung sowohl das racemische Gemisch als auch die optisch aktiven Verbindungen beinhaltet.
  • Wie in den oben gezeigten Strukturen verwendet, bedeuten die gestrichelten Linien, daß entweder eine einfache oder eine Doppelbindung vorliegt.
  • Der Ausdruck "niedermolekularer Alkoxyrest" wird hierin verwendet im Sinne von Alkoxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Thioalkoxy" wird hierin verwendet im Sinne von -SR", worin R" ein niedermolekularer Alkylrest ist.
  • Der Ausdruck "niedermolekulares Alkyl" wird hierin verwendet im Sinne von geraden oder verzweigten Ketten von gesättigten Kohlenwasserstoffradikalen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl.
  • Der Ausdruck "Alkylamino" wird hierin verwendet im Sinne von -NHR&sub2;&sub0; oder -NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, worin R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl gewählt sind.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonylamino" wird hierin verwendet im Sinne von R&sub2;&sub2;S(O)&sub2;N(R&sub2;&sub3;)-, worin R&sub2;&sub2; ein niedermolekulares Alkyl und R&sub2;&sub3; Wasserstoff oder ein niedermolekulares Alkyl ist.
  • Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" wird hierin verwendet im Sinne von einem Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt sind.
  • Der Ausdruck "substituiertes Benzyl" wird hierin verwendet im Sinne von einer Benzylgruppe, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogen, einer niedermolekularen Alkoxyrest, einem Thioalkoxyrest, einem niedermolekularen Alkyl, einer Aminogruppe und einer Hydroxylgruppe gewählt sind.
  • Der Ausdruck "Halogen" wird hierin verwendet im Sinne von Fluor, Jod, Brom und Chlor.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" bezieht sich auf pharmazeutisch zulässige, relativ nichttoxische anorganische oder organische saure Salze der Verbindungen dieser Erfindung. Diese Salze können in situ während der letzten Isolierung und Reinigung der Verbindungen oder durch getrennte Reaktion der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden. Zu den repräsentativen Salzen gehören Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Bisulfat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Methansulfonat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Napsilat und dergleichen. Für den Fachmann ist offensichtlich, daß, abhängig von der Anzahl der verfügbaren Aminogruppen für die Salzbildung, das Salz dieser Erfindung ein per-Ammonium-Salz sein kann.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wie in den Darstellungen 1-4 gezeigt hergestellt werden.
  • Wie in Darstellung 1 zu sehen ist, erhält man ausgehend von dem geeignet substituierten 1-Tetralon das Dihydro-1- cyanonaphthalinderivat entweder mit Trimethylsilylcyanid oder Diethylcyanophosphonat. Die Reduktion zum entsprechenden Aminomethyltetralin wird mit Raney-Nickel ausgeführt und man erhält Verbindung 1. Auf Wunsch erhält man das 1-Carbonsäurederivat nach der Reduktion mit Natriumborhydrid und nachfolgender Hydrolyse und damit Verbindung 2.
  • Das Amin 1 kann alkyliert werden unter Verwendung der geeigneten Carbonsäure oder des entsprechenden Esters, aktivierten Esters oder deren Säurehalogenidderivaten mit nachfolgender Reduktion der resultierenden Amidbindung. Säurehalogenidderivate schließen Säurechlorid mit ein. Ester schließen Methyl- und Ethylester mit ein. Aktivierte Esterderivate umfassen aktivierte Ester, die gewöhnlich vom Fachmann für die Aktivierung von Carbonsäuregruppen für die Kupplung mit einem Amin zur Bildung einer Amidbindung verwendet werden, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, von Ameisen- und Essigsäure abgeleitete Anhydride, von Alkoxycarbonylhalogeniden abgeleitete Anhydride wie Isobutyloxycarbonylchlorid und dergleichen, von N- Hydroxysuccinimid abgeleitete Ester, von N-Hydroxyphthalimid abgeleitete Ester, von N-Hydroxybenzotriazol abgeleitete Ester, von 4-Nitrophenol abgeleitete Ester, von 2,4,5- Trichlorphenol abgeleitete Ester und dergleichen. Insbesondere kann Verbindung 1, wie in Darstellung 2 zu sehen ist, mit Ethylformiat N-alkyliert werden und ergibt nach nachfolgender Reduktion des Amids mit Diboran Verbindung 3, oder sie kann mit Essigsäureanhydrid zum Monoethylderivat N-alkyliert werden und ergibt nach nachfolgender Reduktion mit Diboran Verbindung 4.
  • Diese sekundären Amine liefern die gewünschten Produkte 5 oder 6 durch mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) beschleunigte Kupplung mit den geeignet substituierten Carbonsäuren und nachfolgender Reduktion der Amid-Zwischenverbindungen mit Lithiumaluminiumhydrid. Die Alkylierung für den Erhalt der Verbindungen 5 und 6 kann ebenso unter Verwendung von Carbonsäurederivaten wie Säurehalogeniden, Estern oder aktivierter Ester wie oben beschrieben mit nachfolgender Reduktion des resultierenden Amids durchgeführt werden.
  • Wie in Darstellung 3 zu sehen ist, liefert Verbindung 2 nach Kupplung mit DCC und dem gewünschten Pyrrolidinderivat Verbindung 7, welche nach der Reduktion mit Diboran das gewünschte Pyrrolidinprodukt 9 ergibt. Carbonsäurederivate wie die zuvor beschriebenen können für diesen Vorgang ebenfalls verwendet werden.
  • Alternativ dazu kann das Pyrrolidinprodukt 12 aus 2 hergestellt werden durch die Bildung des Säurechlorids mit Oxalylchlorid und nachfolgende Bildung das Carbonsäureamids 8. Die Behandlung von 8 mit 2,2,5,5,-Tetramethyl-1-aza-2,5- disilacyclopentan-1-propylmagnesiumbromid liefert Verbindung 10 nach Reduktion mit Natriumborhydrid. Die N-Alkylierung des Pyrrolidin wird durchgeführt unter DCC-Kupplung mit einem Carbonsäurederivat und Reduktion mit Diboran unter Lieferung von Verbindung 12. Carbonsäurederivate wie die oben beschriebenen können bei diesem Vorgehen ebenfalls verwendet werden.
  • Verbindung 8 liefert nach Reaktion mit dem gewünschten Grignard-Reagenz und anschließender Reaktion mit einem geeignet substituierten Amin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid Verbindung 11. DCC-Kupplung von 11 und der gewünschten Carbonsäure mit nachfolgender Reduktion mit entweder Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid ergibt das Produkt 13. Carbonsäurederivate wie die zuvor beschriebenen können bei diesem Vorgang ebenfalls verwendet werden.
  • Wie in Darstellung 4 zu sehen ist, können die gewünschten 3- substituierten 1-Tetralone aus dem entsprechenden 1,3- Dithianderivat, das aus dem entsprechend substituierten Benzaldehyd gebildet wird, synthetisiert werden. Addition des Dithiananions an unterschiedliche Cinnamate oder Acrylate liefert die homologen Ester. Raney-Nickel-Reduktion und basische Hydrolyse mit nachfolgender saurer Cyclisierung ergibt die gewünschten 3-substituierten 1-Tetralone, die wie in den Darstellungen 1-3 aufgezeigt weiter behandelt werden können. Darstellung 1 Darstellung 2 Darstellung 3 Darstellung 4
  • Das Vohergehende läßt sich in Verbindung mit den folgenden Beispielen besser verstehen:
    • Beispiel 1 1-Cyano-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin
  • Zu einer am Rückflußkühler erhitzten Benzollösung (60 ml) von 6-Methoxy-1-tetralon wurde Trimethylsilylcyanid (TMSCN) (67,5 g) und eine Spur von AlCl&sub3; oder ZnI&sub2; zugefügt. Die Erhitzung am Rückflußkühler wurde 1 Stunde lang fortgesetzt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Mit HCl (g) gesättigter Isopropylalkohol wurde zugefügt und die Lösung wurde eine weitere Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Ein Niederschlag begann sich zu bilden, und das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und anschließend bis zur Trockne eingedampft. Wasser wurde hinzugefügt, und nachfolgend wurde mit Ethylacetat (EtOAc) extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit 1 N NaCH, 1 N HCl und Salzlösung gewaschen, abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Das dunkle Öl wurde an Silicagel chromatographisch getrennt durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2; und ergab 98,5 g, 94 % Ausbeute an Produkt.
    • Beispiel 2 6-Methoxy-11-aminomethyltetralinhydrochlorid
  • Das Produkt (93 g) aus Beispiel 1 wurde bei Raumtemperatur mit Raney-Nickel (184 g) bei 3,04 bar (3 atm) in Gegenwart von MeOH (900 ml) und NH&sub3; (100 ml) hydriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, H&sub2;O und KOH wurden hinzugefügt, und nachfolgend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert, und Isopropanol/HCl wurde dann zugefügt. Das gewünschte produkt fiel aus, wurde abfiltriert und getrocknet (87,7 g).
    • Beispiel 3 1-((N-Methylamino)methyl)-6-methoxytetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 2 wurde in die freie Base (15 g) umgewandelt und anschließend in Toluol (40 ml) gelöst. Ethylformiat (70 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde zwei Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und zurück blieb ein Öl. Dieses wurde in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (100 ml) gelöst und tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (3,23 g) in THF unter Kühlung zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch noch 2 1/2 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt, weitere 24 Stunden lang gerührt bei Raumtemperatur, und nachfolgend nochmals 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, dann mit H&sub2;O (3,3 ml), 15%iger wäßriger KOH (3,3 ml) und H&sub2;O (9,9 ml) gelöscht, die tropfenweise hinzugefügt wurden. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in das HCl-Salz umgewandelt mit etherischer HCl und ergab 12,9 g des gewünschten Produkts.
    • Beispiel 4 N-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)methyl-N-methyl- 2-thienylacetamid
  • Das Produkt aus Beispiel 3 wurde in die freie Base (6 g) umgewandelt und in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (125 ml) gelöst. Anschließend wurden 2-Thiophenessigsäure (3,62 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (5,1 g) zugefügt, und nachfolgend wurde tropfenweise N,N'-Dicyclohexylcarboiimid (DCC) (6,7 g) in trockenem THF (50 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, anschließend filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Das Öl wurde in EtOAc gelöst und stehen gelassen, bis sich ein Niederschlag bildete. Dieser wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit 1 N NaOH, dann 1 N HCl und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert und ergab das Produkt, 7,4 g, 91 % Ausbeute.
    • Beispiel 5 1-((N-Methylamino-methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-6-methoxytetralinmethansulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 4 (7,2 g) wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst und dann wurde eine 1 M Lösung von BH&sub3; in THF (65 ml) tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde am Rückflußkühler 3 Stunden lang erhitzt, abgekühlt, mit 6 N HCl (50 ml) durch tropfenweise Zugabe behandelt, und nach vollständiger Zugabe weitere 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wurde dann über Nacht stehen gelassen, in dieser Zeit fiel ein Feststoff aus. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 7,24 g des Hydrochloridsalzes, Schmelzpunkt 211-213 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;ClNOS: C: 64,83 H: 7,46 N: 3,98
  • Gefunden: C: 64,59 H: 7,40 N: 3,74.
  • Das Hydrochlorid wurde in die freie Base umgewandelt und in EtOAc (50 ml) gelöst, anschließend wurde Methansulfonsäure (1,1 ml) in EtOAc zugefügt. Ein Feststoff sonderte sich ab, der abfiltriert wurde und das Produkt ergab, Schmelzpunkt 129-130 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;OH&sub2;&sub9;NC&sub4;S&sub2;: C: 58,35 H: 7,12 N: 3,40.
  • Gefunden: C: 58,23 H: 7,01 N: 3,36.
    • Beispiel 6
  • Unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 3 und der in den Beispielen 4 und 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz der 2-Thiophenessigsäure durch die gewünschte, leicht erhältliche Carbonsäure, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 6a) 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(p-fluorphenyl)ethyl))- 6-methoxytetralinhydrochlorid Schmelzpunkt 202-204 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;ClFNO: C, 69.30; H 7.49; N, 3.85.
  • Gefunden: C, 69.07; H, 7.43; N, 3.94.
  • b) 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-fluorphenyl)ethyl))- 6-methoxytetralinhydrochlorid Schmelzpunkt 203-205 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;C&sub1;FNO: C 69.30; H, 7.49; N, 3.85.
  • Gefunden: C 69.32; H, 7.59; N, 3.60.
  • c) 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-phenylethyl))-6- methoxytetralinhydrochlorid Schmelzpunkt 206-208 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;ClNO: C, 72.90; H, 8.17; N, 4.05.
  • Gefunden: C, 72.70; H, 8.01; N, 3.81.
  • d) 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(3-thienyl)ethyl))-6- methoxytetralinhydrochlorid Schmelzpunkt 215-216 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;ClNOS: C, 64.83; H, 7.46; N, 3.98.
  • Gefunden: C, 64.88; H, 7.62; N, 3.99.
  • e) 1-((N-Methylamino)methyl-N-(4-(2-thienyl)butyl))-6- methoxytetralinhydrochlorid Schmelzpunkt 172-175 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;ClNOS: C. 66.38; H, 7.96; N, 3.69.
  • Gefunden: C, 66.22; H, 7.80; N, 3.24.
  • f) 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(cyclopentyl)ethyl))-6- methoxytetralinhydrochlorid Schmelzpunkt 189-190 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;ClNO: C, 71.09; H, 9.54; N, 4.14.
  • Gefunden: C, 70.61; H, 9.64; N, 3.97.
  • g) 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-( -iodophenyl)ethyl))-6- methoxytetralinhydrochlorid Schmelzpunkt 140-141 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;ClINO.1/2 H&sub2;O: C, 52.46; H, 5.87; N, 2.91.
  • Gefunden: C, 52.34; H, 5.75; N, 2.97.
  • h) 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-tetrahydrothienyl)ethyl))-6-methoxytetralinhydrochlorid Schmelzpunkt 163-164 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;ClNSO: C, 64.11; H, 8.49; N, 3.93.
  • Gefunden: C, 63.52; H, 8.54; N, 3.83.
  • i) 1-((N-Methylamino)methyl-N-(3-(2-thienyl)propyl))-6- methoxytetralinhydrochlorid Schmelzpunkt 169-170 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNOS: C, 65.64; H, 7.71; N, 3.83
  • Gefunden: C, 65.51; H, 7.42; N, 3.78.
  • j) 1-((N-Methylamino)methyl-N-(3-phenylpropyl))-6- methoxytetralinhydrochlorid Schmelzpunkt 169-170 ºC.
  • Analyse berechnet für C2H&sub3;&sub0;ClNO: C, 73.41; H, 8.40; N, 3.89.
  • Gefunden: C, 73.32; H, 8.57; N, 3.64.
  • k) 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-( - methoxyphenyl)ethyl))-6-methoxytetralinhydrochlorid, M&spplus; 291.
  • l) 1-( (N-Methylamino)methyl-N-(2-( -pyridyl)ethyl))-6- methoxytetralindihydrochlorid Schmelzpunkt 188-189 ºC.
    • Beispiel 7 1-((N-Methylamino-methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-6- hydroxytetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 4 (2,35 g des HCl-Salzes) wurde zu CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) zugefügt und bei -78 ºC gerührt, während BBr&sub3; (2,2 ml) tropfenweise zugefügt wurde. Nach vollständiger Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte es 1 Stunde lang. Danach wurde das Gemisch auf -78 ºC gekühlt und die Reaktion wurde durch vorsichtige Zugabe von MeOH gelöscht. Das Gemisch wurde bis zur Trockne eingedampft und anschließend in MeCH/CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit NH&sub4;OH auf pH 7 gebracht. Der Rückstand wurde an Silicagel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2; und zunehmender Menge von MeOH bis hin zu einer Endkonzentration von 20 % MeOH/80 % CH&sub2;Cl&sub2; chromatografisch getrennt. Das Produkt wurde bis zur Trockne eingedampft, in Et&sub2;O gelöst, dann wurde etherische HCl zugefügt. Nach Verdampfen wurde ein weißer Feststoff erhalten, der in einem Gemisch aus EtOAc-95%EtCH-Et&sub2;O kristallisiert wurde zum gewünschten Produkt.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;ClNOS: C, 63.97; H, 7.17; N, 4.15.
  • Gefunden: C, 63.57; H, 7.22; N, 3.98.
    • Beispiel 8 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(3-thienyl)ethyl))-6- hydroxytetralinhydrochlorid
  • Unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 6d und des Verfahrens aus Beispiel 7 wurde die gewünschte Verbindung erhalten, Schmelzpunkt 114-116 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;ClNOS: C, 63.97; H, 7.17; N, 4.15.
  • Gefunden:, C, 63.57; H, 7.22; N, 3.98.
    • Beispiel 9 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(p-fluorphenyl)ethyl))-6- hydroxytetralinhydrobromid
  • Das Produkt aus Beispiel 6a (1,6 g) wurde zu CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) zugefügt und dann auf -78 ºC abgekühlt. BBr&sub3; (1,5 ml) in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde tropfenweise zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurde MeOH (10 ml) vorsichtig zugefügt und die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft. Zurück blieb ein bräunlicher Rückstand. Dieser Rückstand wurde in CH&sub3;CN gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Ein Feststoff fiel aus und wurde abfiltriert und anschließend in CH&sub3;CN umkristallisiert und lieferte das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 129-131 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;BrFNO: C, 60.91; H, 6.40; N, 3.55.
  • Gefunden: C, 60.76; H, 6.42; N 3.51.
    • Beispiel 10 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-fluorphenyl)ethyl))-6- hydroxytetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 6b (0,75 g) wurde O-demethyliert mit BBr&sub3; (0,7 ml) unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 9. Nach dem Löschen der Reaktion mit MeOH wurde die Lösung jedoch bis zur Trockne eingedampft, und dann wurde methanolische HCl (20 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde im Dampfbad erhitzt, bis das Volumen auf etwa 2-3 ml eingeengt war. Der weiße Feststoff wurde in Ethylacetat pulverisiert, abfiltriert und getrocknet und ergab das Produkt, Schmelzpunkt 154-155 º C.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;ClFNO: C, 68.65; H, 7.22; N, 4.00.
  • Gefunden: C, 68.32; H, 7.22; N, 3.70.
    • Beispiel 11 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-phenylethyl))-6-hydroxytetralinhydrobromid
  • Unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 6c und des Verfahrens aus Beispiel 9 wurde die gewünschte Verbindung erhalten, Schmelzpunkt 156-157 ºC.
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;BrNO: C, 63.82; H,6.98; N, 3.72.
  • Gefunden: C 63.56; H, 6.84; N, 3.46.
    • Beispiel 12 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(N-methyl-2-pyrrolyl)ethyl))- 6-methoxytetralinfumarat
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 145-146 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 erhalten, jedoch unter Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch N-Methyl-2-pyrrolylessigsäure und anschließender Herstellung des Fumaratsalzes anstelle des HCl-Salzes.
  • Analyse berechnet fürC&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;: C, 67.24; H, 7.53; N, 6.54.
  • Gefunden: C, 66.89; H, 7.54; N, 6.26.
    • Beispiel 13 5-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-carbonitril
  • 5-Methoxy-1-tetralon (8,80 g) wurde in 50 ml wasserfreiem THF gelöst und in Stickstoffatmosphäre auf 5 ºC gekühlt. LiCN (0,50 g) wurde zu der gerührten Lösung zugefügt und nachfolgend wurde tropfenweise Diethylcyanophosphonat (9 ,1 ml) über 10 Minuten verteilt zugefügt. Nach 45 Minuten bei 5 ºC wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml H&sub2;O gegossen und mit EtOAc (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 x 1,50 ml), dann gesättigtem NaCl (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und bei Unterdruck eingedampft. Das resultierende farblose Öl wurde in Benzol (100 ml) gelöst und p-Toluolsulfonsäure (0,50 g) wurde zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5 %ige NaHCO&sub3;-Lösung (150 ml) geschüttet. Das Gemisch wurde mit Et&sub2;O (2 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei Unterdruck eingedampft und ergaben 9,55 g eines weißen Feststoffes. Das Produkt wurde aus MeOH umkristallisiert und ergab 7,81 g des gewünschten Produktes als weiße Nadeln.
    • Beispiel 14 5-Methoxy-1-aminomethyl-tetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 13 wurde hydriert unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 2 und ergab das gewünschte Produkt.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;N&sub1;&sub8;ClNO: C, 63.30; H, 7.91; N, 6.15.
  • Gefunden: C, 63.13; H, 8.15; N, 6.09.
    • Beispiel 15 1-((N-Ethylamino)methyl)-5-methoxytetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 14 wurde mit KOH behandelt und ergab die freie Base, die anschließend mit Essigsäureanhydrid zu dem Amid umgesetzt wurde.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO&sub2;: C, 72.07; H, 8.21; N, 6.00.
  • Gefunden: C, 72.03; H, 8.25; N, 6.01.
  • Dieses Amid wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 5 reduziert und ergab die gewünschte Verbindung.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;ClNO: C, 65.74; H, 8.67; N, 5.48.
  • Gefunden: C, 65.71; Hf 8.61; N, 5.47.
    • Beispiel 16 1-((N-Formylamino)methyl)-5-methoxytetralin
  • Das Produkt aus Beispiel 14 wurde in seine freie Base (3,4 g) überführt und in Toluol (30 ml) gelöst. Ethylformiat (5 ml) wurde zugefügt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und zurück blieb ein Feststoff. Umkristallisation aus Et&sub2;O/CH&sub2;Cl&sub2; ergab 3,07 g des gewünschten Produkts.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;NO&sub2;; C, 71.21; H, 7.81; N, 6.39.
  • Gefunden:C, 71.26; H, 7.82; N, 6.41.
    • Beispiel 17 1-((N-Methylamino)methyl-5-methoxytetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 16 (3,8 g) in trockenem THF (80 ml) wurde mit 1 M Lösung von BH&sub3; in THF (38 ml) behandelt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Gemisch unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt und anschließend abgekühlt. Das Gemisch wurde mit gesättigter methanolischer HCl (30 ml) behandelt, 1 Stunde lang am Rückflußkühler erhitzt und aufkonzentriert und ergab einen Feststoff. Kristallisation in Et&sub2;O/CH&sub3;OH ergab 4,1 g des gewünschten Produkts.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;ClNO: C, 64.59; H, 8.34; N, 5.79.
  • Gefunden:C, 64.68; H, 8.49; N, 5.78.
    • Beispiel 18 N-(5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)methyl-N-methyl- 2-thienylacetamid
  • Das Produkt aus Beispiel 17 (1,04 g), 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (1,51 g) und 2-Thiophenessigsäure (720 mg) in trockenem THF (30 ml) bei 0 ºC wurden mit Dicyclohexylcarbodiimid (1,16 g) behandelt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (60 ml) gelöst, mit 5 %iger wäßriger HCl (15 ml), Wasser (15 ml) und 10 %iger wäßriger KOH (15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Chromatografische Trennung über SiO&sub2; lieferte 1,58 g des Produktes als ein viskoses Öl.
    • Beispiel 19 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5- methoxytetralinmethansulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 18 (1,58 g) in trockenem THF (10 ml) wurde langsam zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (366 mg) in trockenem THF (30 ml) zugefügt, und das resultierende Gemisch wurde am Rückflußkühler eine Stunde lang erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Wasser (370 ul), 15 %iger wäßriger KOH (370 ul) und Wasser (1,1 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat aufkonzentriert. Chromatografie an SiO&sub2; lieferte 1,02 g des Produkts als ein viskoses Öl. Das Öl wurde in EtOAc (30 ml) gelöst und mit einer Lösung von Methansulfonsäure (300 ul) in i-PrOH (700 ul) behandelt. Beim Stehenlassen fand eine Kristallisation statt und lieferte 1,17 g des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt 178-179 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub4;S&sub2;: C 58.37; H, 7.10; N, 3.40.
  • Gefunden:C, 58.10; H, 7.16; N, 3.39.
    • Beispiel 20
  • Unter Verwendung des Produktes aus Beispiel 17 und der Verfahren aus den Beispielen l8 und 19, unter Ersatz der 2- Thiophenessigsäure durch die gewünschte, leicht erhältliche Carbonsäure, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 20a) 1-((N-Methylamino)methyl-N-2-(2-furyl)ethyl))-5- methoxytetralinmethansulfonat, Schmelzpunkt 154-155 ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;NO&sub5;S: C, 60,74; H, 7.39; N, 3.54.
  • Gefunden: C, 60.36; H, 7.45; H, 3.52.
  • b) 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(p-fluorphenyl)ethyl))- 5-methoxytetralinmethansulfonat
  • c) 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-fluorphenyl)ethyl))- 5-methoxytetralinmethansulfonat, Schmelzpunkt 180-181 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;NO&sub4;S: C, 62.39; H, 7.14; N, 3.31.
  • Gefunden: C, 62.36; H, 7.08; N, 3.31.
    • Beispiel 21 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-furyl)ethyl))-6- methoxytetralinhydrochlorid
  • Reaktion des Produktes aus Beispiel 3 mit 2-Furylessigsäure unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 18 ergab das gewünschte Amid. Das Ainid wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 19 reduziert, mit der Ausnahme, daß das Hydrochloridsalz mit etherischer HCl anstelle des Methansulfonats hergestellt wurde, und ergab die Verbindung, Schmelzpunkt 203-205 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;ClNO&sub2;: C 67.94; H, 7.80; N, 4.17.
  • Gefunden: C 67.93; H, 7.90; N, 4.07.
    • Beispiel 22 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))tetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 222-223 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-l-tetralon durch 1-Tetralon.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;ClNS: C 67.16; H, 7.51; N, 4.35.
  • Gefunden: C1 66.76; H, 7.82; N, 4.34.
    • Beispiel 23 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5,6- methylendioxytetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 248-249 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 5, 6-Methylendioxy-1-tetralon.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;ClNO&sub2;S: C, 62.38; H, 6.57; N, 3.83.
  • Gefunden: C, 62.06; H, 6.57; N, 3.56.
    • Beispiel 24 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-methoxvphenyl)ethyl))-5,6- dimethoxytetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 160-161 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 5,6-Dimethoxy-1-tetralon und unter Verwendung von 3- Methoxyphenylessigsäure anstelle von 2-Thiophenessigsäure. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;ClNO&sub3;: C, 68.05; H, 7.95; N, 3.45.
  • Gefunden: C, 68.07; H, 7.99; N, 3.24.
    • Beispiel 25 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-6,7- dimethoxytetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 149-150 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 6,7-Dimethoxy-1-tetralon.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNO&sub2;S: C, 62.89; H, 7.39; N, 3.67.
  • Gefunden: C. 62.87; H, 7.23; N, 3.54.
    • Beispiel 26 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-6,8- dimethoxytetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 210-212 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 6,8-Dimethoxy-1-tetralon.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNO&sub2;S: C, 62.89; H, 7.39; N, 3.67.
  • Gefunden: C 62.55; H, 7.50; N, 3.51.
    • Beispiel 27 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl-ethyl))-7-methoxytetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 180-181 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 7-Methoxy-1-tetralon.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;ClNOS: C, 64.84; H, 7.45; N, 3.98.
  • Gefunden: C, 64.74; H, 7.28; N, 3.88.
    • Beispiel 28 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-phenylethyl))-7-methoxytetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 178-179 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 7-Methoxy-1-tetralon und unter Verwendung von Phenylessigsäure anstelle von 2-Thiophenessigsäure.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;ClNO; C, 72.92; H, 8.16; N, 4.05.
  • Gefunden: C, 72.27; H, 8.09; N, 3.87.
    • Beispiel 29 5,6-Ethylendioxy-1-tetralon
  • 5,6-Dihydroxy-1-tetralon (6 g) wurde mit 1,2-Dichlorethan (7 ml) und K&sub2;CO&sub3; (14 g) in DMSO (70 ml) unter N&sub2; für 45 Minuten auf 125 ºC erhitzt. Die Reaktion wurde mit Eiswasser gelöscht und das Gemisch anschließend mit Et&sub2;O extrahiert. Die wäßrige Phase wurde entfernt, anschließend EtOAc zu der verbleibenden organischen Phase zugefügt. Diese Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft und lieferte das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 30 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5,6- ethylendioxytetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 205-206 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon mit dem Produkt aus Beispiel 29.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;ClNO&sub2;S: C 63.39; H, 6.65; N, 3.70.
  • Gefunden:C, 62.96; H, 6.99; N, 3.66.
    • Beispiel 31 6-Thiomethyl-1-tetralon
  • 6-Hydroxy-1-tetralon (16,2 g), hergestellt aus 6-Methoxy-1- tetralon und AlCl&sub3;, wurde in trockenem Dimethylformamid (DMF) (50 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 4 g NaH (60 %ig in Mineralöl) und trockenem DMF (200 ml) während 30 Minuten zugefügt. Dann wurde Dimethylthiocarbamylchlorid (14,8 g) zugefügt und das Gemisch 4 Stunden lang auf 85 ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Eis geschüttet und mit CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit 10 %iger wäßriger NaOH, dann mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft und ergab einen bräunlichen Feststoff (18,1 g). Dieser wurde Mineralöl (100 ml) zugesetzt und 2 Stunden lang auf 270 ºC erhitzt, anschließend abgekühlt. Cyclohexan (500 ml) wurde zugefügt und ein Feststoff schied sich ab (14,3 g). Dieses Produkt wurde zu NaOH (10 g) und MeOH (150 ml) zugefügt und 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, dann wurde Methyliodid (9,94 g) zugefügt und anschließend zwei Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und zurück blieb das gewünschte Produkt (11 g), M&spplus;192.
    • Beispiel 32 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-6- thiomethyltetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 206-207 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch das Produkt aus Beispiel 31.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;ClNS&sub2;. 1/2 H&sub2;O: C, 60.69; H, 6.97; N, 3.73.
  • Gefunden: C, 60.76; H, 7.12; N, 3.64.
    • Beispiel 33 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-fluorphenyl)ethyl))-5,6- dimethoxy-8-methyltetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 184-186 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 5,6-Dimethoxy-8-methyl-1-tetralon und unter Verwendung von 3-Fluorphenylessigsäure anstelle von 2-Thiophenessigsäure.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;ClFNO&sub2;: C. 67.72; H, 7.66; N, 3.43.
  • Gefunden: C, 67.31; H, 7.88; N, 3.37.
    • Beispiel 34 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-fluorphenyl)ethyl))-5,6- dihydroxy-8-methyltetralinhydrobromid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 129-130 ºC) wurde unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 33 und des Verfahrens aus Beispiel 9 hergestellt.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;BrFNO&sub2;.1/2H&sub2;O: C, 58.20; H, 6.40; N, 3.23.
  • Gefunden: C, 58.45; H, 6.33; N, 3.02.
    • Beispiel 35 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5,6- dimethoxy-8-methyltetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (M&spplus;359) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 5,6-Dimethoxy-8- methyl-1-tetralon.
    • Beispiel 36 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl)-5-methoxy-8-methyltetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 205-207 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 5-Methoxy-8-methyl-1-tetralon.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNOS: C, 65.64; H, 7.71; N, 3.83.
  • Gefunden: C, 65.36; H, 7.90; N, 3.77.
    • Beispiel 37 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5- methoxyindanhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 197-199 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 5-Methoxy-1-indanon.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;ClNSO: C, 63.98; H, 7.16; H, 4.15.
  • Gefunden: C, 64.36; H, 7.19; N, 4.90.
    • Beispiel 38 6-Methoxy-7-methyl-1-tetralon
  • 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure (30 g) wurde zum Benzylalkohol mit BH&sub3; in THF (181 ml einer 1 M Lösung) reduziert. Die Oxidation dieses Produkts (28,7 g) mit Pyridiniumchlorchromat (71 g) ergab das Benzaldehydderivat (21,3 g). Behandlung dieses Aldehyds (19,6 g) mit BrPh P(CH ) COOH (54,5 g) unter Wittig-Bedingungen lieferte 4-(3- Methoxy-4-methylphenyl)-3-butencarbonsäure (26,9 g). Katalytische Reduktion dieses Produktes mit nachfolgender Kristallisation in Polyphosphorsäure (PPA) ergab das gewünschte Tetralon.
    • Beispiel 39 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-6-methoxy- 7-methyltetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 173-174 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch das Produkt aus Beispiel 38.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;NOS: C, 65.64; H, 7.71; H1 3.83.
  • Gefunden: C, 65.47; H, 7.56; N, 3.66.
    • Beispiel 40 1-((N-Ethylamino methyl-6-methoxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 2 und des Verfahrens aus Beispiel 15 lieferte die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 41 1-((N-Ethylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-6- methoxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 40 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5 lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 184-185 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNOS: C, 65.64; H, 7.71; N, 3.83.
  • Gefunden: C, 65.48; H, 7.75; N, 3.79.
    • Beispiel 42 1-((N-Ethylamino)methyl-N-(2-(m-fluorphenyl)ethyl))-6- methoxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 40 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch m-Fluorphenylessigsäure, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 153-154 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;ClFNO: C, 70.37; H, 7.73; N, 3.71.
  • Gefunden:C, 70.37; H, 7.93; N, 3.70.
    • Beispiel 43 1-(N-Ethylamino)methyl-N-(2-(2-furyl)ethyl))-6-methoxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 40 und der Verfahren aus den Beispielen 18 und 19, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch 2-Furylessigsäure und von Methansulfonsäure durch etherische HCl, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 176-177 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNO&sub2;: C. 68.65; H, 8.07; N, 4.00.
  • Gefunden: C. 68.58; H, 8.12; N, 4.00.
    • Beispiel 44 1-((N-Ethylamino)methyl-N-(2-(3-thienyl)ethyl))-6- methoxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 40 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch 3-Thiophenessigsäure, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 159-160 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNOS.1/4 H&sub2;O: C, 64.84; H, 7.75; N, 3.78.
  • Gefunden: C, 64.93; H 7.63; N, 3.77.
    • Beispiel 45 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-6-methoxyindanhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-l-tetralon durch 6-Methoxy-1- indanon, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 176-177 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;ClNSO: C, 63.98; H, 7.16; N,4.15.
  • Gefunden: C 63.73; H, 7.22; N, 4.13.
    • Beispiel 46 6-Chlor-3,4-dihydronaphthalin-1-carbonitril
  • Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 13, unter Ersatz von 5-Methoxy-1-tetralon durch 6-Chlor-1-tetralon, lieferte das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 47 6-Chlor-1-aminomethyltetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 46 wurde katalytisch mit Pt&sub2;O bei 4 atm Druck in EtOH und HCl reduziert und lieferte das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 48 1-((N-Methylamino)methyl)-6-chlortetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 47 und des Verfahrens aus Beispiel 3 ergab die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 49 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-6- chlortetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produktes aus Beispiel 48 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5 lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 233-234 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;NS: C, 60.67; H, 6.46; N, 3.93.
  • Gefunden: C 60.61; H, 6.54; N, 3.90.
    • Beispiel 50 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-6- fluortetralinhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus Beispiel 13 und dann aus den Beispielen 46-48, unter Ersatz von 6-Chlor-1-tetralon durch 6-Fluor-1-tetralon, ergab 1-(N-Methylamino)methyl-6- fluortetralinhydrochlorid. Verwendung dieses Produktes und nachfolgende Ausführung der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5 ergab die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 225-227 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;ClFNS: C 63.62; H, 6.77; N, 4.12.
  • Gefunden: C 63.93; H, 7.05; N. 4.11.
    • Beispiel 51 5-Brom-1-tetralon
  • Zu einer Benzollösung (60 ml) von 4-(o-Bromphenyl)butansäure (5 g) wurde Oxalylchlorid (3,6 ml) zugefügt und das Gemisch anschließend l 1/2 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gelöst und auf 0 ºC gekühlt. Anschließend wurde AlCl&sub3; (3,1 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0 ºC gerührt und wärmte sich über Nacht auf Raumtemperatur auf. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, dann mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen mit 1 N NaOH, dann mit Salzlösung, getrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft und zurück blieb das gewünschte Produkt (4,26 g).
    • Beispiel 52 5-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-carbonitril
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 51 (10 g) und des Verfahrens aus Beispiel 1 ergab 5-Brom-3,4- dihydronaphthalen-1-carbonitril (8,5 g). Dieses wurde mit NaBH&sub4; (8,5 g) in Ethanol (165 ml) unter Rückflußbedingungen für zwei Stunden zum gewünschten Produkt reduziert.
    • Beispiel 53 5-Brom-1-aminomethyltetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 52 (5 g ) wurde mit Diboran wie in Beispiel 5 reduziert und lieferte das gewünschte Produkt nach der Umkristallisation in EtOH.
    • Beispiel 54 1-((N-Methylamino)methyl)-5-bromtetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 53 wurde wie im Verfahren aus Beispiel 3 umgesetzt und ergab die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 224-226 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;BrClN: C, 49.59; H 5.90; H, 4.82.
  • Gefunden: C, 49.73; H, 5.97; N, 4.81.
    • Beispiel 55 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-furyl)ethyl))-5-bromtetralinmethansulfonat
  • Reaktion des Produkts aus Beispiel 54 mit 2-Furylessigsäure nach dem Verfahren aus Beispiel 4 lieferte das gewünschte Amid. Dieses Ainid wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 19 reduziert und lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 98-99 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;BrNO&sub4;S: C 51.35; H, 5.90; N, 3.15.
  • Gefunden: C, 51.75; H, 6.00; N, 3.14.
    • Beispiel 56 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-furyl)ethyl))-6-bromtetralinmethansulfonat
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 52-55, jedoch unter Ersatz von 5-Brom-1-tetralon durch 6-Brom-1-tetralon, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 95-97 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;BrNO&sub4;S: C, 51.35; H, 5.90; N, 3.15.
  • Gefunden: C 50.96; H, 5.93; N 3.06.
    • Beispiel 57 1-((N-Propylamino)methyl-6-methoxytetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 2 wurde wie in Beispiel 15 umgesetzt, jedoch unter Ersatz von Essigsäureanhydrid mit Propionsäureanhydrid, und lieferte das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 58 1-((N-Propylamino)methyl)-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-6- methoxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 57 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5 lieferte die Verbindung (amorph).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;ClNOS.1/4 H&sub2;O: C, 66.60; H, 8.00; N, 3.64.
  • Gefunden: C, 65.78; H, 7.78; N 3.59.
    • Beispiel 59 1-((N-Methylamino)methyl)-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5- fluorindanhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus Beispiel 13 und 46-48, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 5-Fluor-1- indanon, lieferte das Produkt, Schmelzpunkt 200-202 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;ClFNS: C, 62.66; H, 6.50; N 4.30.
  • Gefunden: C, 62.37; H, 6.45; N, 3.98.
    • Beispiel 60 5-Hydroxy-6-jod-1-indanon
  • 5-Hydroxy-1-indanon (1,48 g), N-Jodsuccinimid (2,25 g) und CH&sub3;CN (20 ml) wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft, mit EtOAc aufgeschlämmt, dann filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft und der Feststoff in CH&sub3;CN umkristallisiert und ergab die gewünschte Verbindung (0,92 g), Schmelzpunkt 114-115 ºC.
    • Beispiel 61 5-Methoxy-6-jod-1-indanon
  • Das Produkt aus Beispiel 60 wurde zu Methylethylketon (50 ml), K&sub2;CO&sub3; (5 g) und Methyljodid (5 ml) zugefügt, und dann unter Rückfluß 4 1/2 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, H&sub2;O wurde zugefügt und anschließend wurde in EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen mit Salzlösung, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Zermahlen des Rückstands lieferte nach Filtration die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 129-130 ºC.
    • Beispiel 62 1-((N-Methylamino)methyl)-N-(2-(2-furyl)ethyl))-5-methoxy-6- jodindanmethansulfonat
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 61 und der Verfahren aus den Beispielen 13, 14 und 16-19, unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch 2-Furylessigsäure, lieferte das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 63 1-((N-Propylamino)methyl)-5,6-dimethoxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 57, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 5,6-Dimethoxy-1- tetralon, lieferte das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 64 1-((N-Propylamino)methyl-N-(2-(p-fluorphenyl)ethyl)-5,6- dihydroxytetralinhydrobromid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 63 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5 unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch 4-Fluorphenylessigsäure lieferte 1- ((N-Propylamino)methyl-N-(2-(p-fluorphenyl)ethyl))-5,6- dimethoxytetralinhydrochlorid. Dieses Produkt wurde wie in Beispiel 9 beschrieben umgesetzt und ergab das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 212-214 ºC.
  • Analyse berechnet fürc&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;srFNo&sub2;: C, 60.27; H, 6.68; N, 3.20.
  • Gefunden: C 60.26; H, 6.58; N, 3.19.
    • Beispiel 65 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-nitrophenyl)ethyl))tetralinhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 1-Tetralon und Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch 3-Nitrophenylessigsäure, lieferte das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 66 1-((N-Methvlamino)methyl-N-(2-(m-aminophenyl)ethyl))tetralindihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 65 (3 g) wurde katalytisch reduziert mit 5 % Pd/C bei 3 atm Druck in MeOH (95 ml) und CHCl&sub3; (5 ml) und lieferte das gewünschte amorphe Dihydrochlorid.
  • Analyse berechnet für H&sub2;O: C, 63.81; H, 7.78;
  • Gefunden: C, 63.35; H, 7.67; N 7.38. N, 7.44.
    • Beispiel 67 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-aminophenyl)ethyl))-6- methoxytetralindihydrochlorid
  • Unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 3 und der Verfahren aus den Beispielen 4, 5 und 66 erhielt man das Produkt nach Umkristallisation aus EtOAc/EtOH.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O.1/2 H&sub2;O: C, 62.05; H, 7.70; N, 6.89.
  • Gefunden: 0, 62.15; H, 7.83; N,6.51.
    • Beispiel 68 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-aminophenyl)ethyl))-6- hydroxytetralindihydrobromid
  • Das Produkt aus Beispiel 67 (1,1 g) wurde mit BBr&sub3; (1,4 ml) wie im Verfahren aus Beispiel 9 beschrieben umgesetzt und ergab das gewünschte Produkt.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;Br&sub2;N&sub2;O: C, 61.21; H, 7.46; N, 7.14.
  • Gefunden: C, 60.75; H, 7.45; N, 6.89.
    • Beispiel 69 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-aminophenyl)ethyl))-6- ethoxytetralindihydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5, aber unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 6-Ethoxy-1-tetralon und Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch 3-Nitrophenylessigsäure, ergab das Nitroderivat, das wie in Beispiel 66 reduziert wurde. Das Produkt wurde als amorpher Feststoff erhalten.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O.1 1/2 H&sub2;O: 0, 62.84; H, 7.93; N, 6.66.
  • Gefunden: 0, 63.06; H, 7.82; N, 6.47.
    • Beispiel 70 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-fluorphenyl)ethyl))tetralinhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 1-Tetralon und von 2-Thiophenessigsäure mit m-Fluorphenylessigsäure, ergab das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 198-199 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;ClFN: C, 71.94; H, 7.56; N, 4.20.
  • Gefunden: 0, 72.33; H, 7.53; N, 3.86.
    • Beispiel 71 1-((N-Ethylamino)methyl-N-(2-(2-furyl)ethyl))-5-methoxytetralinmethansulfonat
  • Verwendung des Produkts (freie Base) aus Beispiel 15 und der Verfahren aus den Beispielen 18 und 19, jedoch unter Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch 2-Furylessigsäure, lieferte die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 72 1-((N-Ethylamino)methyl-N-(2-(m-fluorphenyl)ethyl))-5- methoxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts (freie Base) aus Beispiel 15 und der Verfahren aus den Beispielen 18 und 19, jedoch unter Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch m-Fluorphenylessigsäure, ergab die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 177-178 ºC.
  • Analyse berechnet fürC&sub2;&sub2;H&sub2;9ClFNO: C, 69.72; H, 7.73; N, 3.71.
  • Gefunden: C 69.96; H, 7.96; N, 3.66.
    • Beispiel 73 1-((N-Ethylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5- methoxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts (freie Base) aus Beispiel 15 und der Verfahren aus den Beispielen 18 und l9 lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 149-151 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNOS: C, 65.64; H, 7.71; H, 3.83.
  • Gefunden: C, 65.86; H, 8.00, N, 3.84.
    • Beispiel 74 6-Fluor-1-aminomethyl-3,4-dihydronaphthalenhydrochlorid
  • 6-Fluortetralon (8,2 g) und TMSCN (13,4 ml) in 15 ml Benzol mit einer Spur von AlCl&sub3; oder ZnI&sub2; wurden für 6 1/2 Stunden auf 60-65 ºC erhitzt. Das Gemisch wurde zu Et&sub2;O (50 ml) zugefügt, dann tropfenweise zu Et&sub2;O (350 ml) mit Lithiumaluminiumhydrid (3,8 g) unter N&sub2; zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch vorsichtig unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch sukzessive Zugabe von EtOAc (12 ml), H&sub2;O (4 ml), 15 %ige wäßrige KOH (4 ml) und H&sub2;O (12 ml) gelöscht. Nach dem Löschen wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wurde wasserfreies Na&sub2;SO&sub4; zugefügt und eine weitere halbe Stunde gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, etherische HCl wurde zum Filtrat zugefügt und der resultierende Überstand wurde filtriert und ergab das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 177-183 ºC. Dieses wurde zu einem mit HCl gesättigten Isopropylalkohol (300 ml) zugefügt und 4 1/2 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und eingedampft bis zur Trockne und ergab das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 200-203 ºC.
    • Beispiel 75 6-Fluor-1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 74 wurde wie in Beispiel 2 reduziert, jedoch unter Ersatz von NH&sub3; mit Essigsäure, und lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 236-238 ºC.
    • Beispiel 76 1-((N-Isopropylamino)methyl)-6-fluortetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 75 (1,5 g) wurde zu einer Lösung aus Aceton (25 ml) und MeOH (25 ml) zugefügt und anschließend wurde 95 %iges Natriumcyanoborhydrid (1,32 g) portionsweise zugefügt. Nach vollständiger Zugabe des NaBH&sub3;CN wurde der pH-Wert des Gemischs auf etwa pH 5 eingestellt. Das Gemisch wurde dann 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockne eingedampft, in HCl gelöst und CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurde zugefügt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, basisch eingestellt, dann wurde CH&sub2;Cl&sub2; zugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Et&sub2;O (300 ml) aufgenommen, dann wurde etherische HCl zugefügt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und aus EtOAc/MeOH umkristallisiert und lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 212-214 ºC.
    • Beispiel 77 1-((N-Isopropylamino)methyl)-N-(2-(2-furyl)ethyl))-6- fluortetralinfumarat
  • Das Produkt (freie Base) aus Beispiel 76 wurde wie in den Beispielen 18 und 19 beschrieben umgesetzt, jedoch unter Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch 2-Furylessigsäure, und ergab das gewünschte Produkt nach Bildung des Fumaratsalzes, Schmelzpunkt 138-139 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;FNO&sub5;:C, 66.80; H, 7.01; N, 3.25.
  • Gefunden: C, 66.36; H 6.89;N, 3.20.
    • Beispiel 78 1-((N-Isopropylamino)methyl)-5-fluortetralinhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 74-76, jedoch unter Ersatz von 6-Fluor-1-tetralon durch 5-Fluor-1- tetralon, lieferte das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 79 1-((N-Isopropylamino)methyl)-N-(2-(2-furyl)ethyl))-5- fluortetralinmethansulfonat
  • Das Produkt (freie Base) aus Beispiel 78 wurde wie in den Beispielen 18 und 19 beschrieben umgesetzt, jedoch unter Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch 2-Furylessigsäure, und ergab das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 80 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(1,4-benzodioxan)ethyl))-6,8- dimethoxytetralinhydrochlorid
  • Ausgehend von 1-((N-Methylamino)methyl)-6,8- dimethoxytetralin und Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch 1,4-Benzodioxanessigsäure, ergab das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 210-213 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;ClNO&sub4;: C 66.42; H, 7. .43: N. 3.23.
  • Gefunden: C 66.29; H, 7.37; N, 3.18.
    • Beispiel 81 1-((N-Methylamino)methyl-N-(3-phenylpropyl))-6-hydroxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 6j und des Verfahrens aus Beispiel 10 ergab die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 120-122 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;ClNO.1/2 H&sub2;O: C, 71.07; H, 8.24; N 3.95.
  • Gefunden: C, 70.86; H, 8.08;N, 3.80.
    • Beispiel 82 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-hydroxyphenyl)ethyl))-6- hydroxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 6k und des Verfahrens aus Beispiel 10 ergab die gewünschte Verbindung als amorphen Feststoff.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;ClNO&sub2;.2H&sub2;O: C, 62.57; H, 7.88; N 3.65.
  • Gefunden: C 62.35; H, 7.26; N, 3.43.
    • Beispiel 83 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-hydroxyphenyl)ethyl)-6- methoxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 3 und des Verfahrens aus Beispiel 4, unter Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch m-Acetoxyphenylessigsäure, ergab das entsprechende Amid. Verwendung dieses Ainids und des Verfahrens aus Beispiel 5 lieferte die gewünschte Verbindung als einen amorphen Feststoff.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;ClNO&sub2;.H&sub2;O C, 66.39; H, 7.96; N, 3.69.
  • Gefunden: C 66.59; H, 7.71; N, 3.65.
    • Beispiel 84 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-fluorphenyl)ethyl))-5,6- dimethoxytetralinhydrochlorid
  • Das Produkt (Schmelzpunkt 200-201 ºC) wurde gewonnen unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 5,6-Dimethoxy-1- tetralon und Verwendung von 3-Fluorphenylessigsäure anstelle von 2-Thiophenessigsäure, Schmelzpunkt 200-201 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;FClNO&sub2;: C, 67.08; H. 7.42; N, 3.56.
  • Gefunden: C, 66. 69; H, 7.47; N. 3.47.
    • Beispiel 85 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-fluorphenyl)ethyl))-5,6- dihydroxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 84 und der Verfahren aus den Beispielen 9 und 10 ergab die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 158-160 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;FClNO&sub2;.H&sub2;O: C, 62.57; H. 7.09; N, 3.65.
  • Gefunden: C. 62.41; H, 6.59; N, 3.74.
    • Beispiel 86 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5,6- dimethoxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 5,6-Dimethoxy-1- tetralon, ergab das Produkt, Schmelzpunkt 235-236 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNO&sub2;S: C, 62.89; H, 7.39; N, 3.67.
  • Gefunden: C, 62.88; H. 7.68; N, 3.67.
    • Beispiel 87 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5,6- dihydroxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 86 und der Verfahren aus den Beispielen 9 und 10 ergab die gewünschte Verbindung.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;ClNO&sub2;S: C, 61.09; H, 6.84; N, 3.96.
  • Gefunden: C 61.00; H, 7.14; N, 3.65.
    • Beispiel 88 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-phenethyl))tetralinhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon mit 1-Tetralon und von 2-Thiophenessigsäure mit 2-Phenylessigsäure, lieferte das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 207-208 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;ClN: C, 76.05; H, 8.30; N, 4.43.
  • Gefunden: C, 75.77; H, 8.67; N, 4.58.
    • Beispiel 89 1-((N-Methvlamino)methyl-N-(2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)ethyl))-6-methoxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5, jedoch unter Ersatz von 2-Thiophenessigsäure mit 4-Acetoxy-3- nitrophenylessigsäure, lieferte das gewünschte Produkt.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;.1/2 H&sub2;O: C, 59.71; H, 7.40; N, 6.63.
  • Gefunden: C, 59.59; H, 7.48; N 6.51.
    • Beispiel 90 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)ethyl))-6-methoxytetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 89 wurde katalytisch reduziert wie in Beispiel 66 beschrieben, jedoch unter Ersatz von 5 % Pd/C durch 20 % Pd/C, und ergab die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 188-190 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;.1/2 H&sub2;O: C, 59.71; H, 7.40; N, 6.63.
  • Gefunden: C 59.59; H, 7.48; N,6.51.
    • Beispiel 91 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalincarbonsäure
  • Ein Gemisch aus 1-Cyano-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (18,7 g 0,1 mol), 45 %iger KOH-Lösung (220 ml) und Ethylenglykol (180 ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 ºC abgekühlt und mit kalter konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft und lieferte etwa 20 g eines öligen Rückstands. Kristallisation aus Ether/Hexan lieferte etwa 17,1 g (83 %) eines weißen kristallinen Feststoffs, Schmelzpunkt 81-82 ºC.
    • Beispiel 92 N-Methoxy-N-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalincarboxamid
  • Das Produkt aus Beispiel 91 (15 g) wurde in Benzol (100 ml) und Oxalylchlorid (15 ml) gelöst und unter N&sub2; 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Benzol (2 x 40 ml) azeotrop gemischt. Das resultierende Säurechlorid (18,4 g) und N,O- Dimethylhydroxylaminhydrochlorid wurden in ethanolfreiem Chloroform (200 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0 ºC gekühlt. Dann wurde Pyridin (13,4 ml) langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Salzlösung und einer 1:1-Mischung aus Et&sub2;O und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft und lieferte das gewünschte Produkt als ein Öl (98 % Ausbeute).
    • Beispiel 93 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-naphthyl)ethan-1-on
  • Das Produkt aus Beispiel 92 (4,98 g) wurde in trockenem THF (100 ml) gelöst und auf 0 ºC gekühlt. Dann wurde eine Lösung einer Methylmagnesium-Grignardverbindung (20 ml einer 2,9 M Etherlösung) unter N&sub2; zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0 ºC 1 1/2 Stunden lang gerührt und dann mit Ether (100 ml) verdünnt und auf eine gesättigte Lösung von NH&sub4;Cl geschüttet. Methylenchlorid wurde zugefügt (100 ml) und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft und zurück blieb ein viskoses Öl (95 % Ausbeute).
    • Beispiel 94 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-naphthyl)pyrrolidin
  • Das Produkt aus Beispiel 92 (2,49 g) wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst und auf 0 ºC gekühlt. Dann wurde ein Überschuß (3-4 Äquivalente) an 2,2,5,5-Tetramethyl-1-aza- 2,5-disilacyclopentan-1-propylmagnesiumbromid zugefügt und das Gemisch bei 0 ºC gerührt, und es erwärmte sich über Nacht auf Raumtemperatur. Das Gemisch wurde auf 0 ºC gekühlt, dann wurde 10 %ige HCl in EtOH langsam zugefügt, und anschließend wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Methanol gelöst. Das Gemisch wurde auf 0 ºC gekühlt, dann mit einem Überschuß an NaBH&sub4; behandelt und bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum ausgetrieben und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Die saure wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatografie an Silicagel durch Elution mit 1:6 EtOH/CH&sub2;Cl&sub2; mit NH&sub4;OH gereinigt und ergab 1,2 g des gewünschten Produkts.
    • Beispiel 95 N-(2-(2-Furylethyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1- naphthyl)pyrrolidindifumarat
  • Das Produkt aus Beispiel 94 wurde wie in den Beispielen 18 und 19 beschrieben umgesetzt, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure mit 2-Furylessigsäure, und ergab das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 110-111 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;NO&sub1;&sub0;: C, 62.47; H, 6.33; N, 2.51.
  • Gefunden: C,62.90; H, 6.39; N, 2.55.
    • Beispiel 96 N-(2-(2-Thienyl)ethyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1- naphthy)pyrrolidinmethansulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 94 wurde wie in den Beispielen 18 und 19 beschrieben umgesetzt und ergab das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 97 N-(2-(m-Fluorphenyl)ethyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-naphthyl)pyrrolidinmethansulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 94 wurde wie in den Beispielen l8 und 19 beschrieben umgesetzt, jedoch unter Ersatz von 2- Thienylessigsäure durch m-Fluorphenylessigsäure, und ergab das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 98 1-(6-Methoxy-1-2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-N-ethyl-1- aminoethan
  • Das Produkt aus Beispiel 93 (2 g) wurde in wasserfreiem MeOH (20 ml) und EtNH&sub2; (3 ml) gelöst, und ein pH-Wert von etwa 8 wurde mit methanolischer HCl eingestellt. Natriumcyanoborohydrid (500 mg) wurde zugefügt und zusätzlich tropfenweise 2 ml methanolische HCl. Das Gemisch wurde unter N&sub2; 48 Stunden lang gerührt. Dann wurde 6 N HCl zugefügt bis zu einem pH< 2. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt und die wäßrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft und ergab 0,18 g eines Öls. Der neutrale CH&sub2;Cl&sub2;- Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert, und eingedampft und anschließend zwischen 2 N HCl und einer Mischung aus Ether/Hexan verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und verworfen. Die saure Phase wurde alkalisch eingestellt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft und ergab zusätzliche 1,12 g des Produkts.
    • Beispiel 99 1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-N-methyl-1- aminoethan
  • Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 98, jedoch unter Ersatz von EtNH&sub2; mit Methylamin, lieferte das gewünschte Produkt mit 59 % Ausbeute.
    • Beispiel 100 N-(2-Phenylethyl)-1-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyl)-N-methyl-1-aminoethanhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch Phenylessigsäure und des Produkts aus Beispiel 99 ergab die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 159-160 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;ClNO: C, 73.23; H, 8.32; N. 3.88.
  • Gefunden: C,73.28; H, 8.28; N. 3.86.
    • Beispiel 101 N-(2-Phenylethyl)-1-(6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyl)-N-methyl-1-aminoethanhydrobromid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 100 und des Verfahrens aus Beispiel 9 ergab das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 88-90 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;BrNO: C 64.62; H, 7.18; N, 3.59.
  • Gefunden: C 64.50; H, 7.14; N, 3.54..
    • Beispiel 102 N-(2-(2-Furyl)ethyl)-1-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyl)-N-methyl-1-aminoethanmethansulfonat
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 99 und der Verfahren aus den Beispielen 18 und 19, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch 2-Furylessigsäure, ergab das gewünschte Produkt, (M+H)&spplus;314.
    • Beispiel 103 N-(2-(2-Thienyl)ethyl)-1-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyl)-N-methyl-1-aminoethanhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 99 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5 ergab das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 160-161 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNOS: C 65.66; H, 7.66; N, 3.83.
  • Gefunden: C, 65.82; H, 7.74; N 3.82.
    • Beispiel 104 N-(2-(2-Furyl)ethyl)-1-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyl)-N-ethyl-1-aminoethanhydrochlorid
  • Verwendung der Verbindung aus Beispiel 98 und der Verfahren aus den Beispielen 18 und 19, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch 2-Furylessigsäure, ergab das gewünschte Produkt. (M+H)&spplus;328. ¹H NMR (CDCl&sub3;):
  • 0.85(3H,d, J=8.0 Hz), 1.04 (3H t, J=8.0 Hz), 1.32-1.47 (1H,m), 1.61-1.72 (1H,m), 1.75-1.88 (1H,m), 2.26-2.43 (2H,m), 2.5-2.92 (9H,m), 3.75 (3H,s), 6.1 (1H,dd,J=3.0, 0.6 Hz), 6.28 (1H,dd,J=3.0, 1.5 Hz), 6.61 (1H,d,J=3.0 Hz), 6.63 (1H,dd,J=9.0, 3.0 Hz), 7.0 (1H,d,J=8.0 Hz), 7.3 (1H,dd,J=1.5 0.6 Hz).
    • Beispiel 105 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-naphthyl)propan-1-on
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 92 und des Verfahrens aus Beispiel 93, jedoch unter Ersatz von Methylmagnesiumbromid durch Ethylmagnesiumbromid, ergab das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 106 1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-N-methyl-1- aminopropan
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 105 mit dem Verfahren aus Beispiel 98, jedoch unter Ersatz von Ethylamin durch Methylamin, ergab das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 107 N-(2-(2-Furyl)ethyl)-1-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyl)-N-methyl-1-aminopropanhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 106 und der Verfahren aus den Beispielen 18 und 19, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch 2-Furylessigsäure, ergab das gewünschte Produkt. ¹H NMR (CDCl&sub3;):
  • 0.84-1.0 (5H,m); 1.4-1.9 (3H,m); 2.38 (3H,s); 2.5-2.95 (9H,m); 3.65 (3H,s); 6.1 (1H,dd,J=3.0, 0.6 Hz); 6.29 (1H,dd,J=3.0 1.5 Hz); 6.59 (1H, d,J=3.0 Hz); 6.63 (1H,dd,J=9.0, 3.0 Hz); 6.90 (1H,d,J=9.0); 7.28 (1H,dd,J=1.5, 0.6 Hz).
    • Beispiel 108 N-(2-(m-Fluorphenyl)ethyl)-1-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthyl)-N-methyl-1-aminopropanhydrochlorid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 106 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch m-Fluorphenylessigsäure, ergab das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 109 N-(2-(m-Fluorphenyl)ethyl)-1-(6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthyl)-N-methyl-1-aminopropanhydrobromid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 108 und des Verfahrens aus Beispiel 9 ergab das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 110 N-(2-(m-Fluorphenyl)ethyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl- 6-hydroxy)pyrrolidinhydrobromid
  • Verwendung des Produkts aus Beispiel 97 und des Verfahrens aus Beispiel 9 ergab das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 111 1-(N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5-hydroxytetralinhydrochlorid
  • 1-(N-Methylamino)methyl-5-trimethylsilyloxytetralin wurde wie in Beispiel 18 beschrieben umgesetzt und ergab das gewünschte Amid. Dieses Amid wurde dann wie in Beispiel 5 beschrieben behandelt und lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 202-203 ºC (freie Base).
    • Beispiel 112 6-Acetamido-3,4-dihydronaphthalin-1-carbonitril
  • Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon mit 6-Acetamido-1-tetralon, ergab das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 113 6-Amino-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalin)carbonsäure
  • Das Produkt aus Beispiel 112 wurde mit NaBH&sub4; in MeOH und DME reduziert und dann zu der Carbonsäure hydrolisiert, wie in Beispiel 92 beschrieben.
    • Beispiel 114 1-((N-Methylaminomethyl-N-(2-phenylethyl))-6-aminotetralindihydrochlorid
  • Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch das Produkt aus Beispiel 113 und Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 18 mit N-Methylphenethylamin ergab das gewünschte Amid. Dieses Amid wurde wie in Beispiel 19 beschrieben reduziert und ergab das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 255-256 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;: C, 72.59; H, 8.22: N. 8.46.
  • Gefunden: C 72.42; H, 8.41; H, 8.39.
    • Beispiel 115 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5-jod-6- hydroxytetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 7 (freie Base) wurde mit Silbertrifluoracetat in CH&sub2;Cl&sub2; bei 0 ºC iodiert und ergab das Produkt.
    • Beispiel 116 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-phenylethyl))-5-jod-6- hydroxytetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 11 (freie Base) wurde mit Chloramin-T und Natriumjodid jodiert und dann mit methanolischer HCl behandelt und ergab das Produkt, Schmelzpunkt 112-114 ºC.
    • Beispiel 117 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-phenylethyl))-5-jod-6- aminotetralindihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 114 wurde wie im Verfahren aus Beispiel 116 beschrieben umgesetzt und lieferte das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 118 1-((N-Methylamino)methyl-N-(3-(2-furyl)propyl)-6-methoxytetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 3 wurde mit 2-Furylpropionsäure unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 18 umgesetzt. Das resultierende Amid wurde wie in Beispiel 19 beschrieben reduziert und lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 140-141 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNO&sub2;: C, 66.33; H, 7.21; N, 4.55.
  • Gefunden: C 66.27; H, 7.19; N, 4.53.
    • Beispiel 119 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-methylphenyl)ethyl)-5- methoxyindanhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 5-Methoxy-1- indanon und von 2-Thiophenessigsäure durch m- Methylphenylessigsäure, ergab die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 183-184 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;ClNO.H&sub2;O: C, 69.31; H, 8.31; N 3.85.
  • Gefunden: C, 69.44; H, 7.93; N, 3.90.
    • Beispiel 120 6-Methoxy-1-(3-phenylpyrrolidino-1-carbonyl)tetralin
  • Verwendung von 3-Phenylpyrrolidin und des Verfahrens aus Beispiel 4, jedoch unter Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch das Produkt aus Beispiel 91, ergab das gewünschte Amid.
    • Beispiel 121 6-Methoxy-1-(3-phenylpyrrolidino-1-methyl)tetralinhydrochlorid
  • Reduktion des Produkts aus Beispiel 120 unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 17 ergab die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 228-232 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;ClNO: C, 73.83; H, 7.89; N, 3.91.
  • Gefunden: C, 73.68; H, 7.86; N, 3.91.
    • Beispiel 122 2-(2-Thienylmethyl)pyrrolidin
  • Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 92, jedoch unter Ersatz des Produktes aus Beispiel 91 mit 2- Thiophenessigsäure, ergab eine 90 %ige Ausbeute des gewünschten Carbonsäureamids. dieses Carbonsäureamid wurde umgesetzt wie in Beispiel 94 beschrieben und ergab das gewünschte Produkt mit einer Ausbeute von 43 %.
    • Beispiel 123 6-Methoxy-1-(2-(2-thienylmethyl)pyrrolidino-1-methyl)tetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 122 wurde wie in Beispiel 4 beschrieben umgesetzt, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure mit dem Produkt aus Beispiel 91, und ergab das gewünschte Amid. Dieses Amid wurde wie in Beispiel 17 beschrieben reduziert und lieferte einen Schaum, Schmelzpunkt 85-89 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;ClNOS.1/2 H&sub2;O: C, 65.18; H, 7.55; N. 3.62.
  • Gefunden: C 65.06; H, 7.21; N, 3.82.
    • Beispiel 124 5-Methoxy-3-phenyl-1-tetralon
  • o-Anisylaldehyd (20,5 g) wurde mit 1,3-Propandithiol (24 ml) in Gegenwart von BF&sub3;-Etherat (4 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) behandelt. Dieses Dithianderivat (4,7 g) wurde mit n-BuLi (2,5 M Hexanlösung) (7,3 ml), Methylcinnamat (3,4 g) und 1,3-Dimethyl-2-imidazolidon (4,6 ml) umgesetzt und lieferte das gewünschte Produkt (M+H)&spplus;389. Die Entschwefelung wurde durchgeführt mit Raney-Nickel und EtOH mit nachfolgender Hydrolyse zu der gewünschten Carbonsäure. Die Zyklisierung zu dem gewünschten 5-Methoxy-3-Phenyl-1-tetralon wurde durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure abgeschlossen, (M+H)&spplus;253.
    • Beispiel 125 1-(N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-3-phenyl-5- methoxytetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 124 wurde wie in den Beispielen 1-5 beschrieben umgesetzt und ergab das gewünschte Produkt, (M+H)&spplus;392.
    • Beispiel 126 6-Methoxy-3-phenyl-1-tetralon
  • Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 124, jedoch unter Ersatz von o-Anisylaldehyd durch m-Anisylaldehyd lieferte das gewünschte Produkt, (M+H)&spplus;253.
    • Beispiel 127 1-(N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-3-phenyl-6- methoxytetralinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 126 wurde wie in den Beispielen 1-5 beschrieben umgesetzt und ergab das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 155-160 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;NOS: C, 70,15; H, 7.06; N. 3.27.
  • Gefunden: C 70.42: H, 7.19; N, 3.24.
    • Beispiel 128 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-furyl)ethyl))-6-methoxy-7- methyltetralinhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-3 und 18-19, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch das Produkt aus Beispiel 38 und von 2-Thiophenessigsäure mit 2- Furylessigsäure, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 188-189 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNO&sub2;: C, 68.65; H, 8.07; N 4.00.
  • Gefunden: C 68.59; H, 8.20; N, 3.9,5.
    • Beispiel 129 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5- chlortetralinhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 46-49, jedoch unter Ersatz von 6-Chlor-1-tetralon mit 5-Chlor-1-tetralon, lieferte das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 216-217 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;NS: C 60.67; H, 6.18; N, 3.93.
  • Gefunden: C 60.67; H, 5.57; N, 3.95
    • Beispiel 130 6-Methoxy-3-methyl-1-tetralon
  • Die Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 124 beschrieben, unter Ersatz von Methylcinnamat durch Ethylcrotonat, und lieferte das gewünschte Produkt, (M+H)&spplus;191.
    • Beispiel 131 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-3-methyl-6- methoxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1-5, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon mit dem Produkt aus Beispiel 130, ergab die gewünschte Verbindung, (M+H)&spplus;330.
    • Beispiel 132 Dimethyl-(2-thienyl)methylidenmalonat
  • Eine Lösung von 2-Thiophenaldehyd (20,0 g), Dimethylmalonat (22,1 ml), Essigsäure (2,0 ml) und Piperidin (0,7 ml) in 130 ml Benzol wurde unter azeotropen Bedingungen unter Rückfluß erhitzt. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (100 ml) verdünnt, mit 5 %iger HCl (50 ml), dann Salzlösung (50 ml) und gesättigtem NaHCO&sub3; (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Vakuum. Destillation des resultierenden bernsteinfarbenen Öls bei Unterdruck lieferte 39 g der gewünschten Verbindung, die beim Stehenlassen kristallisierte, Schmelzpunkt 44-46 ºC.
    • Beispiel 133 3-Cyano-3-(2-thienyl)propionsäure
  • Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 12,4 g des Produktes aus Beispiel 132 in 135 ml wasserfreiem EtOH wurde auf einmal eine Lösung von KCN (3,9 g) in 7,0 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde auf 70 ºC erhitzt. Nach 20 Stunden bei 70 ºC wurde das Reaktionsgemisch heruntergekühlt auf 15 ºC, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Et&sub2;O (150 ml) und 10 %iger wäßriger KOH (100 ml) aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Et&sub2;O (100 ml) nochmals extrahiert.
  • Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert und ergaben eine bernsteinfarbene Flüssigkeit. Kolben-zu-Kolben-Destillation bei Unterdruck lieferte 7,89 g einer blaßgelben Flüssigkeit, die für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung übernommen wurde. Beispiel 134 4-(2-Thienyl)-2-pyrrolidinon Zu einer Lösung aus 1,23 g Kobaltborid und 2,0 g des Produkts aus Beispiel 133 in 60 ml wasserfreiem Methanol wurde 2,50 g eines Boran-tert-Butylamin-Komplexes zugefügt, und dass Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 6 Stunden am Rückflußkühler wurde das Gemisch auf Raumtemperatur heruntergekühlt, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (70 ml) und 5 %iger wäßriger HCl (25 ml) aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde nochmals mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Chromatografie des Rückstands an Silicagel (Elution mit EtOAc) lieferte 0,775 g des Produktes als ein weißes kristallines Material, Schmelzpunkt 75,0-76,5 ºC
  • Analyse berechnet für C&sub8;H&sub9;NOS: C, 57.46; H, 5.42; N, 8.38.
  • Gefunden: C, 57.64; H, 5.58; N, 8.47.
    • Beispiel 135 3-(2-Thienyl)pyrrolidin
  • Zu einer Lösung von LiAlH&sub4; (0,46 g) in THF (25 ml) wurde das Produkt aus Beispiel 134 (1,0 g) in THF (30 ml) zugefügt.
  • Nach der Zugabe wurde das Gemisch unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt.
  • Das Gemisch wurde auf 0 ºC gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von Wasser (0,46 ml), 15 %iger wäßriger KOH (0,46 ml) und weiteren 1,4 ml Wasser gelöscht. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc (60 ml) aufgenommen und gründlich mit 5 %iger wäßriger HCl (2 x 30 ml) gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt, mit 15 %iger wäßriger KOH basisch gemacht auf pH 10 und mit EtOAc (2 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Kolben-zu-Kolben-Destillation bei vermindertem Druck lieferte das gewünschte Produkt, (M+H)&spplus;154.
    • Beispiel 136 6-Methoxy-1-(3-(2-thienyl)pyrrolidino-1-methyl)tetralinhydrochlorid
  • Verwendung der Produkte aus den Beispielen 91 und 135 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 17 lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 114-117 ºC dec.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;ClNOS: C, 66.00; H, 7.20; N, 3.85.
  • Gefunden: C, 65.68; H, 7.14; N, 3.79.
    • Beispiel 137 N-(2-(2-Furyl)ethyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-1- naphthyl)pyrrolidinhydrobromid
  • Das Produkt aus Beispiel 95 wurde wie in Beispiel 9 beschrieben umgesetzt und ergab die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 138 N-(2-(2-Furyl)ethyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-3- methyl-1-naphthyl)pyrrolidinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 133 wurde wie in Beispiel 13 beschrieben, und dann wie in den Beispielen 91 und 92 beschrieben, umgesetzt. Dieses Produkt wurde behandelt wie in Beispiel 94 und dann wie in den Beispielen 18 und 19 und lieferte die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 139 (2-(2-Furyl)ethyl)-2-(1,2,34-tetrahydro-6-hydroxy-3- methyl-1-naphthyl)pyrrolidinhydrobromid
  • Das Produkt aus Beispiel 138 wurde wie in Beispiel 9 beschrieben umgesetzt und ergab die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 140 N-(2-(2-Furyl)ethyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-3- phenyl-1-naphthyl)pyrrolidinhydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 126 wurde wie in Beispiel 13 beschrieben, und dann entsprechend der Beispiele 91 und 92, umgesetzt. Dieses Produkt wurde verwendet wie in Beispiel 94 beschrieben und anschließend nach den Beispielen 18 und 19 und lieferte die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 141 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(2-furyl)ethyl))-6-methoxy-7- fluortetralinmethansulfonat
  • Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 1, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon und ZnI&sub2; mit 6-Methoxy-7- fluortetralon und LiCN, lieferte das 1-Cyanoderivat. Katalytische Reduktion mit Pd/C bei 4 atin ergab das entsprechende 1-Aminomethyltetralin-Derivat mit 97 % Ausbeute. Verwendung dieses Produkts und der Verfahren nach den Beispielen 16-19 ergab die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 115-116 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;NO&sub2;F.CH&sub3;SO&sub3;H: C, 58.09; H,6.82; N, 3.39.
  • Gefunden: C, 57.86; H, 6.84; N, 3.43.
    • Beispiel 142 1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-methylendioxy-1-naphthalincarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-Cyano-3,4-dihydro-5,6-methylendioxynaphthalin (5,0 g) in Ethanol (80 ml) wurde in kleinen Mengen Natriumborhydrid (1,44 g) zugefügt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Gemisch unter Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch abgekühlt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 1 N HCl und CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen, getrocknet über MgSO&sub4;, filtriert und aufkonzentriert. Das resultierende Material wurde in Ethylenglykol (41 ml) gelöst und mit 45 %iger KOH (30 ml) behandelt und unter Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt, mit Eis/Wasser verdünnt und mit konzentrierter HCl angesäuert, worauf sich ein weißer Niederschlag bildete. Das Produkt wurde mit Ethylacetat ( 3 x 75 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und aufkonzentriert und lieferte das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 165-167 ºC.
    • Beispiel 143 5,6-Methylendioxy-1-(3-phenylpyrrolidino-1-methyl)tetralinmethansulfonat
  • Verwendung von 3-Phenylpyrrolidin und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 142, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 123-124 ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;NO&sub2;.CH&sub3;SO&sub3;H: C, 64.01; H, 6.777; N 3.25.
  • Gefunden: C 63.97; H. 6.83; N. 3.22.
    • Beispiel 144 5,6-Methylendioxy-1-(3-(2-thienyl)pyrrolidino-1-methyl)tetralinmethansulfonat
  • Verwendung von Beispiel 135 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 142, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 150-151 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub2;S.CH&sub3;SO&sub3;H: C, 57.64; H. 6.22; N,3.20.
  • Gefunden: C, 57.17; H, 6.16; N 3.15.
    • Beispiel 145 1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-1-naphthalincarbonsäure
  • Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 142, jedoch unter Ersatz von 1-Cyano-3,4-dihydro-5,6-methylendioxynaphthalin durch 1-Cyano-3,4-dihydro-5-methoxynaphthalin, lieferte das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 101-102 ºC.
    • Beispiel 146 5-Methoxy-1-(3-(2-thienyl)pyrrolidino-1-methyl)tetralinhydrochlorid
  • Verwendung von Beispiel 135 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 145, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt > 230 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NOS.HCl; C, 66.00; H, 7.20; N, 3.85.
  • Gefunden: C, 65.87; H, 7.19; N, 3.83.
    • Beispiel 147 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalincarbonsäure
  • Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 142, jedoch unter Ersatz von 1-Cyano-3,4-dihydro-5,6-methylendioxynaphthalin durch 1-Cyano-6-fluor-3,4-dihydronaphthalin, lieferte das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 90-91 ºC.
    • Beispiel 148 6-Fluor-1-(3-phenylpyrrolidino-1-methyl)tetralinmethansulfonat
  • Verwendung von 3-Phenylpyrrolidin und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 147, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 166-167 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;FN.CH&sub3;SO&sub3;H: C, 65.16; H, 6.96;
  • Gefunden: C 64.98; H, 6.93; N, 3.42. N, 3.45.
    • Beispiel 149 6-Fluor-1-(3-(2-thienyl)pyrrolidino-1-methyl)tetralinmethansulfonat
  • Verwendung von Beispiel 135 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 147, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 136-137 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;FN.CH&sub3;SO&sub3;H:C. 58.37; H, 6.37; N. 3.40.
  • Gefunden: C, 58.22; H, 6.34; N, 3.35
    • Beispiel 150 2,3-Dihydro-4-methoxy-1-indencarbonsäure
  • Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 142, jedoch unter Ersatz von 1-Cyano-3,4-dihydro-5,6-methylendioxynaphthalin durch 1-Cyano-2,3-dihydro-5-methoxy-1-inden lieferte das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 117-118 ºC.
    • Beispiel 151 5-Methoxy-1-(3-(2-thienyl-pyrrolidino-1-methyl)indanhydrochlorid
  • Verwendung von Beispiel 135 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 150, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 202-204 ºC dec.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NOS.HCl: C, 65.22; H, 6.91; N, 4.00.
  • Gefunden: C, 65.04; H, 6.92; N 3.93.
    • Beispiel 152 5-Methoxy-1-(3-phenylpyrrolidino-1-methyl)indanhydrochlorid
  • Verwendung von 3-Phenylpyrrolidin und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 150, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 126-130 ºC dec.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;NO.CH&sub3;SO&sub3;H: C, 65.48; H, 7.24; N, 3.46.
  • Gefunden: C, 65.44; H, 7.31; N. 3.46.
    • Beispiel 153 5-Methoxy-1-(3-(m-fluorphenyl)pyrrolidino-1-methyl)indanhydrochlorid
  • Verwendung von 3-(m-Fluorphenyl)pyrrolidin und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 150, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 205-207 ºC dec.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;FNO.HCl: C, 69.70; H, 6.96; N 3.87.
  • Gefunden: C, 69.54; H, 7.06; N, 3.83.
    • Beispiel 154 6-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalincarbonsäurehydrochlorid
  • Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch 6-Acetamido-1- tetralon, lieferte das gewünschte ungesättigte Nitril. Eine Lösung dieses Nitrils (24 g) in 260 ml einer 1:1-Mischung von Ethanol und Dimethoxyethylether wurde mit kleinen Mengen von Natriumborhydrid (15 g) behandelt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Gemisch unter Rückfluß 20 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch tropfenweise Zugabe von Aceton gelöscht und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem NH&sub4;Cl und CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase nochmals mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert und lieferten das gewünschte gesättigte Nitril.
  • Dieses Nitril wurde mit konzentrierter Salzsäure (160 ml) aufgenommen und unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0 ºC abgekühlt, und der resultierende Niederschlag gesammelt und mit einer 10 % Ethanol/Ether- Lösung gewaschen und lieferte das gewünschte Produkt.
    • Beispiel 155 1-((6-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)carbonyl)-3- phenylpyrrolidin
  • Ein Gemisch aus Beispiel 154 (2,3 g) und Thionylchlorid (50 ml) wurde unter Rückfluß 45 Minuten lang erhitzt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit Toluol (3 x 50 ml) gemeinsam aufkonzentriert. Zu einer Lösung von 3-Phenylpyrrolidin in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) mit einem Zusatz von Triethylamin (4,2 ml) bei 0 ºC wurde tropfenweise eine Lösung des oben genannten Säurechlorids in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) zugefügt. Nach 8 Stunden wurde das Gemisch aufkonzentriert und lieferte ein braunes Öl. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH, dann Salzlösung gewaschen, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und aufkonzentriert. Chromatografie (Elution mit 2 % CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) an Silicagel lieferte 2,7 g des gewünschten Produkts.
    • Beispiel 156 6-Amino-1,3-phenylpyrrolidino-1-methyl)tetralindihydrochlorid
  • Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 19, jedoch unter Ersatz von Beispiel 18 durch Beispiel 155, führte zur gewünschten Verbindung, Schmelzpunkt > 260 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;.2HCl: C 66.49; H, 7.44; N. 7.38.
  • Gefunden: C, 65.81; H, 7.41; N. 7.21.
    • Beispiel 157 6-(N-Methylamino)-1-(3-phenylpyrrolidino-1-methyl)tetralindihydrochlorid
  • Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 3, jedoch unter Ersatz durch Beispiel 2 mit Beispiel 155, führte zur gewünschten Verbindung, Schmelzpunkt 231 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;.2HCl: C, 67.17; H, 7.69; N, 7.12.
  • Gefunden: C, 66.97; H, 7.88; N,. 7.12.
    • Beispiel 158 8-Fluor-5,6-methylendioxy-1-tetralon
  • Zu einer Lösung von 8-Fluor-5,6-dimethoxy-1-tetralon (3,0 g) in Toluol (30 ml) wurde in kleinen Mengen Aluminiumchlorid (9,0 g) zugefügt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Gemisch auf 80 ºC erhitzt und nach 30 Minuten auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde auf konzentrierte HCl/Eis geschüttet und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl, dann Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und aufkonzentriert und lieferte 2,0 g des Produktes. Zu einer Suspension dieses Materials in 1,3- Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (10 ml) wurden 540 mg Natriumhydrid in kleinen Mengen zugegeben. Nach 20 Minuten wurde das Gemisch mit Dijodmethan (0,95 ml) behandelt und 8 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) geschüttet und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Chromatografie des Rückstands an Silicagel (Elution mit 25 % EtOAc/Hexan) lieferte das gewünschte Produkt, Schmelzpunkt 174-175 ºC.
    • Beispiel 159 8-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-5,6-methylendioxy-2-naphthylencarbonsäure
  • Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1-tetralon durch Beispiel 158, lieferte das ungesättigte Nitril. Dieses Material wurde den Reaktionsbedingungen, wie sie in Beispiel 142 beschrieben sind, unterworfen und lieferte das gewünschte Material.
    • Beispiel 160 8-Fluor-5,6-methylendioxy-1-(3-phenylpyrrolidino-1- methyl)tetralinhydrochlorid
  • Verwendung von 3-Phenylpyrrolidin und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 159, lieferte die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 161 8-Fluor-5,6-methylendioxy-1-(3-(m-fluorphenyl)pyrrolidino-1- methyl)tetralinhydrochlorid
  • Verwendung von 3-(m-Fluorphenyl)pyrrolidin und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 159, lieferte die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 162 8-Fluor-5,6-methylendioxy-1-(3-(2-thienyl)pyrrolidino-1- methyl)tetralinhydrochlorid
  • Verwendung von Beispiel 135 und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 159, lieferte die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 163 5,6-Methylendioxy-1-(3-(m-fluorphenyl)pyrrolidino-1- methyl)tetralinmethansulfonat
  • Verwendung von 3-(m-Fluorphenyl)pyrrolidin und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 142, lieferte die gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 177-179 ºC dec.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;FNO&sub2;.CH&sub3;SO&sub3;H: C, 61.45; H, 6.28; N, 3.12.
  • Gefunden: C 61.27; H, 6.32; N, 3.07.
    • Beispiel 164 1-((N-Ethylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5,6- methylendioxytetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 163-164 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus den Beispielen 1, 2, 15, 4 und 5 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 6-Methoxy-1- tetralon durch 5,6-Methylendioxy-1-tetralon.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub2;S.HCl: C, 63.23; H, 6.90; N, 3.69.
  • Gefunden: C, 63.15; H, 6.86; N, 3.64.
    • Beispiel 165 1-((N-Ethylamino)methyl-N-(2-(m-fluorphenethyl))-5,6- methylendioxytetralinhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (Schmelzpunkt 131,5-132,5 ºC) wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 165 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch m-Fluorphenylessigsäure.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;FNO&sub2;.HCl: C, 67.42; H, 6.94; N, 3.57.
  • Gefunden: C, 67.40; H, 6.98; N, 3.51.
    • Beispiel 166 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-fluorphenethyl))-5,6- methylendioxytetralinmethansulfonat
  • Verwendung der Verfahren aus Beispiel 23, jedoch unter Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch m-Fluoressigsäure, lieferte das gewünschte Produkt nach Bildung des Methansulfonatsalzes, Schmelzpunkt 144-147 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;FNO&sub2;.CH&sub3;SO&sub3;H: C, 60.39; H, 6.45; N, 3.20.
  • Gefunden: C, 60.39; H. 6.48; N. 3.23.
    • Beispiel 167 1-((N-Methylamino)methyl-N-(2-(m-fluorphenethyl))-5,6- ethylendioxytetralinmethansulfonat
  • Das Produkt (Schmelzpunkt 174-175 ºC) wurde unter Verwendung der Verfahren aus Beispiel 30 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 2-Thiophenessigsäure durch m-Fluorphenylessigsäure, und Bildung des Methansulfonatsalzes.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;FNO&sub2;.CH&sub3;SO&sub3;H: C, 61.18; H. 6.70; N, 3.10.
  • Gefunden: C, 60.94; H, 6.71; N, 3.09.
    • Beispiel 168 1-((N-Ethylamino)methyl-N-(2-(2-thienyl)ethyl))-5,6-ethylendioxytetralinhydrochlorid
  • Verwendung der Verfahren aus Beispiel 164, jedoch unter Ersatz von 5,6-Methylendioxy-1-tetralon mit 5,6- Ethylendioxy-1-tetralon, lieferte das gewünschte Produkt.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO&sub2;S.HCl.1/2H&sub2;O: C, 62.59; H. 7.25; N. 3.48.
  • Gefunden: C 62.50; H, 6.95; N, 3.55.
    • Beispiel 169 1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-ethylendioxy-1-naphthalincarbonsäure
  • Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 142, jedoch unter Ersatz von 1-Cyano-3,4-dihydro-5,6-methylendioxynaphthalin mit 1-Cyano-3,4-dihydro-5,6-ethylendioxynaphthalin, lieferte das gewünschte Material.
    • Beispiel 170 5,6-Ethylendioxy-1-(3-phenylpyrrolidino-1methyl)tetralinhydrochlorid
  • Verwendung von 3-Phenylpyrrolidin und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure mit Beispiel 169, lieferte die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 171 5,6-Ethylendioxy-1-(3-(m-fluorphenyl)pyrrolidino-1- methyl)tetralinhydrochlorid
  • Verwendung von 3-(m-Fluorphenyl)pyrrolidin und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 169, lieferte die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 172 5,6-Ethylendioxy-1-(3-(2-thienyl)pyrrolidino-1-methyl)tetralinhydrochlorid
  • Verwendung von 3-(2-Thienyl)pyrrolidin und der Verfahren aus den Beispielen 4 und 5, jedoch unter Ersatz von 2- Thiophenessigsäure durch Beispiel 169, lieferte die gewünschte Verbindung.
  • Die Verbindungen wurden auf Selektivität für alphaadrenergene Rezeptor-Untertypen unter Verwendung von Radioligand-Bindungstechniken beurteilt, wie bereits früher beschrieben (DeBernardis et.al. J. Med. Chem. 28, 1398 (1985)). Die Affinität für den alpha-1-Rezeptor wurde mit Hilfe von Rattenleberhomogenaten und des Radioligands [³H]- Prazosin beurteilt; für den alpha-2-Rezeptor dagegen wurde Rattenhirnrinde und der Radioligand [³H]-Rauwolscin verwendet. Ergebnisse aus Bindungs-Untersuchungen sind in Tabelle 1 für repräsentative Beispiele von hierin enthaltenen Verbindungen aufgeführt. Sie zeigen deutlich die hervorragende Affinität für den alpha-2-Rezeptor sowie das hohe Selektivitätsmaß bezüglich des alpha-1-Adrenorezeptors. Tabelle 1: Radioligand-Bindungsdaten an alpha-1- und alpha-2-Adrenorezeptoren für repräsentative Verbindungen Beispiel-Nr. alpha-1 alpha-2 alpha-2 - Selektivität Ki alpha-1/Ki alpha-2 Rauwolscin
  • Die Verbindungen der Erfindung können in jeder wirksamen pharmazeutiscn verträglichen Form an Warmblüter verabreicht werden, d.h. in oraler, parenteraler oder für Infusionen vorgesehener Dosierungsform oder als Mund- oder Nasenspray. Zu den geeigneten parenteralen Wegen für die Verabreichung gehören zum Beispiel intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Verabreichung der Verbindungen.
  • Zusammensetzungen entsprechend dieser Erfindung für die parenterale Injektion können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen pharmazeutisch verträgliche sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen enthalten. Beispiele für geeignete nichtwäßrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Bindemittellösungen sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat. Solche Zusammensetzungen können ebenfalls Adjuvantien wie Konservierungsstoffe, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungstoffe enthalten. Sie können sterilisiert werden, zum Beispiel durch eine Filtration durch ein bakterienrückhaltendes Filter, oder durch Zusatz von sterilisierenden Mitteln zu der Zusammensetzung. Sie können ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder anderen sterilen injizierbaren Mitteln kurz vor der Verwendung gelöst werden können.
  • Zu den festen Dosierformen für die orale Verabreichung gehören Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder und Granulate. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt werden. Solche Dosierformen können außerdem, wie es normalerweise gehandhabt wird, zusätzliche andere Substanzen als die inerten Verdünnungsmittel enthalten, d.h. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform außerdem puffernde Hilfsmittel enthalten. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit einem enteralen Überzug hergestellt werden.
  • Zu den flüssigen Dosierformen für die orale Verabreichung gehören pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Syrups und Elixiere mit inerten Verdünnungsmitteln , die für gewöhnlich verwendet werden, wie Wasser. Neben diesen inerten Verdünnungsmitteln können Zusammensetzungen außerdem Adjuvantien wie Netzmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel und Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe enthalten.
  • Die tatsächliche Dosiermenge für den Wirkstoff in den Zusammensetzungen dieser Erfindung kann unterschiedlich sein, so daß man stets die Menge an Wirkstoff erhält, die für die gewünschte therapeutische Wirkung einer bestimmten Zusammensetzung und Verabreichungsmethode effektiv ist. Die gewählte Dosiermenge hängt ab vom therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg, der gewünschten Dauer der Behandlung und anderen Faktoren. Allgmein werden Dosiermengen von etwa 0,1 bis etwa 200, bevorzugterweise von 0,5 bis etwa 150, und am bevorzugtesten von 1 bis 125 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht und Tag an einen Säugetier-Empfänger oral verabreicht, der unter Depressionen leidet. Wenn es gewünscht ist, kann die tägliche Dosis in mehrere Untermengen für die Verabreichung unterteilt werden, d.h. in zwei oder vier getrennte Dosen pro Tag.
  • Die vorhergehende ist lediglich eine Darstellung der Erfindung und es ist nicht beabsichtigt, die Erfindung auf die offenbarten Verbindungen zu beschränken.

Claims (13)

1. Eine Verbindung mit der Formel:
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen, oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen genommen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden;
R&sub5; ist ein niedermolekulares Alkyl;
R&sub6; und R&sub8; sind Wasserstoff;
R&sub7; ist
worin in 0, 1 oder 2 ist und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist,
oder R&sub7; ist
worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden, oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist;
R&sub9; ist Wasserstoff oder ein niedermolekulares Alkyl;
und R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder
R&sub5; und R&sub9; bilden zusammen einen Pyrrolidinring und dann sind
R&sub6; und R&sub8; Wasserstoff und R&sub7; ist
worin in 0, 1 oder 2 ist, und x gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist,
oder R&sub7; ist
worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist; oder
R&sub5; und R&sub9; bilden zusammen einen Pyrrolidinring und dann ist R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; und R&sub8; bilden zusammen Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe oder einem Thioalkoxyrest zu wählen sind;
oder R&sub5; und R&sub8; bilden zusammen einen Pyrrolidinring und dann sind R&sub9; und R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; ist Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus niedermolekularem Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe oder einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder R&sub7; und R&sub9; sind Wasserstoff und R&sub6; ist Benzyl, Thienylmethyl, Furylmethyl oder substituiertes Benzyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe oder einem Thioalkoxyrest ausgewählt werden können; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derer;
unter dem Vorbehalt, daß, wenn R&sub4; Wasserstoff ist, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden können; oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; zusammen eine Methylendioxy-Brücke bilden; R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff; n ist 1; R&sub9; ist Wasserstoff; R&sub5; ist ein niedermolekulares Alkyl; und R&sub6; und R&sub8; sind Wasserstoff, dann ist R&sub7;
worin X, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, m, s und t wie zuvor definiert sind.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen oder einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden können; oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; bilden zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke; R&sub5; ist Methyl oder Ethyl; oder R&sub5; und R&sub8; bilden zusammen einen Pyrrolidinring; n ist 1; R&sub7; ist Thienyl, Furyl, (2-Thienyl)methyl, (2- Furyl)methyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Benzyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder R&sub7; ist
R&sub9; ist Wasserstoff; und R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff oder Methyl.
3. Eine Verbindng nach Anspruch 1, worin R&sub5; und R&sub9; zusammen einen Pyrrolidinring bilden, oder R&sub5; und R&sub8; zusammen einen Pyrrolidinring bilden.
4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die selektive Inhibition der Alpha-2-adrenergenen Rezeptoren, bestehend aus einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel:
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen; oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxyoder Ethylendioxy-Brücke bilden;
R&sub5; ist ein niedermolekulares Alkyl;
R&sub6; und R&sub8; sind Wasserstoff;
R&sub7; ist
worin m 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist;
oder R&sub7; ist
worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist;
R&sub9; ist Wasserstoff oder ein niedermolekulares Alkyl; und
R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder
R&sub5; und R&sub9; bilden zusammen einen Pyrrolidinring, und dann sind R&sub6; und R&sub8; Wasserstoff und R&sub7; ist
worin in 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist;
oder R&sub7; ist
worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist; oder
R&sub5; und R&sub9; bilden zusammen einen Pyrrolidinring und dann ist R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; und R&sub8; bilden zusammen Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder
R&sub5; und R&sub8; bilden zusammen einen Pyrrolidinring, und dann sind R&sub9; und R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; ist Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe oder einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder R&sub7; und R&sub9; sind Wasserstoff und R&sub6; ist Benzyl, Thienylmethyl, Furylmethyl oder substituiertes Benzyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest ausgewählt werden können, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derer.
5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Depressionen, bestehend aus einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel:
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen; oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden;
R&sub5; ist ein niedermolekulares Alkyl;
R&sub6; und R&sub8; sind Wasserstoff;
R&sub7; ist
worin m 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist;
oder R&sub7; ist
worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist;
R&sub9; ist Wasserstoff oder ein niedermolekulares Alkyl; und
R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder
R&sub5; und R&sub9; bilden zusammen einen Pyrrolidinring, und dann sind R&sub6; und R&sub8; Wasserstoff und R&sub7; ist
worin m 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist;
oder R&sub7; ist
worin S 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden; oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- der Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist; oder
R&sub5; und R&sub9; bilden zusammen einen Pyrrolidinring, und dann ist R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; und R&sub8; bilden zusammen Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe oder einem Thioalkoxyrest zu wählen sind; oder
R&sub5; und R&sub8; bilden zusammen einen Pyrrolidinring, und dann sind R&sub9; und R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; ist Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe oder einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder R&sub7; und R&sub9; sind Wasserstoff und R&sub6; ist Benzyl, Thienylmethyl, Furylmethyl oder substituiertes Benzyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aininogruppe oder einem Thioalkoxyrest ausgewählt werden können, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derer.
6. Verwendung einer Verbindung mit der Formel:
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen; oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxyoder Ethylendioxy-Brücke bilden;
R&sub5; ist ein niedermolekulares Alkyl;
R&sub6; und R&sub8; sind Wasserstoff;
R&sub7; ist
worin in 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist;
oder R&sub7; ist
worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist;
R&sub9; ist Wasserstoff oder ein niedermolekulares Alkyl; und
R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die Unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder
R&sub5; und R&sub9; bilden zusammen einen Pyrrolidinring, und dann sind R&sub6; und R&sub8; Wasserstoff, und R&sub7; ist
worin m 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist;
oder R&sub7; ist
worin S 0, 1 oder 2 ist Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist; oder
R&sub5; und R&sub9; bilden zusammen einen Pyrrolidinring, und dann ist R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; und R&sub8; bilden zusammen Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe oder einem Thioalkoxyrest zu wählen sind; oder
R&sub5; und R&sub8; bilden zusammen einen Pyrrolidinring, und dann sind R&sub9; und R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; ist Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder R&sub7; und R&sub9; sind Wasserstoff und R&sub6; ist Benzyl, Thienylmethyl, Furylmethyl oder substituiertes Benzyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest ausgewählt werden können; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derer,
für die Herstellung eines Medikamentes für die selektive Inhibition von Alpha-2-adrenergenen Rezeptoren bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
7. Verwendung einer Verbindung mit der Formel:
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen; oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxyoder Ethylendioxy-Brücke bilden;
R&sub5; ist ein niedermolekulares Alkyl;
R&sub6; und R&sub8; sind Wasserstoff;
R&sub7; ist
worin m 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist;
oder R&sub7; ist
worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist;
R&sub9; ist Wasserstoff oder ein niedermolekulares Alkyl; und
R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder
R&sub5; und R&sub9; bilden zusammen einen Pyrrolidinring, und dann sind R&sub6; und R&sub8; Wasserstoff und R&sub7; ist
worin m 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist;
oder R&sub7; ist
worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist; oder
R&sub5; und R&sub9; bilden zusammen einen Pyrrolidinring, und dann ist R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; und R&sub8; bilden zusammen Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest zu wählen sind; oder
R&sub5; und R&sub8; bilden zusammen einen Pyrrolidinring, und dann sind R&sub9; und R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; ist Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder R&sub7; und R&sub9; sind Wasserstoff und R&sub6; ist Benzyl, Thienylmethyl, Furylmethyl oder substituiertes Benzyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest ausgewählt werden können; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derer,
für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Depressionen bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
8. Ein Verfaren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel:
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppes einer Alkylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen; oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden;
R&sub5; ist ein niedermolekulares Alkyl;
R&sub6; und R&sub8; sind Wasserstoff;
R&sub7; ist
worin m 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, C, S oder N-CH&sub3; ist;
oder R&sub7; ist
worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist;
R&sub9; ist Wasserstoff oder ein niedermolekulares Alkyl; und
R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; einschließlich Alkylierung einer Verbindung mit der Formel
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen; oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; und
R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können.
9. Ein Verfahren nach Anspruch 8, worin der Alkylierungsprozeß zur Einführung von R&sub5; eine Reaktion mit R&sub5;COOH oder einem Säurehalogenid, Ester oder einem aktivierten Esterderivat dessen beinhaltet, worin R&sub5; Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist; mit nachfolgender Reduktion des resultierenden Amids und worin der Alkylierungsprozeß für die Einführung von -CH&sub2;CH&sub2;R&sub7; eine Reaktion mit R&sub7;CH&sub2;COOH oder einem Säurehalogenid, Ester oder einem aktivierten Esterderivat dessen beinhaltet, mit R&sub7; gleich
worin m 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist; oder R&sub7; ist
worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist; mit nachfolgender Reduktion des resultierenden Amids.
10. Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel:
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen; oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden;
R&sub5; ist ein niedermolekulares Alkyl;
R&sub6; und R&sub8; sind Wasserstoff;
R&sub7; ist
worin m 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist;
oder R&sub7; ist
worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist;
R&sub9; ist ein niedermolekulares Alkyl; und
R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; einschließlich der Alkylierung einer Verbindung mit der Formel
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen; oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden;
R&sub5; ist ein niedermolekulares Alkyl;
R&sub9; ist ein niedermolekulares Alkyl; und
R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können.
11. Ein Verfahren nach Anspruch 10, worin die Verbindung mit der Formel
hergestellt wird durch Aminierung einer Verbindung mit der Formel
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen, oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden;
R&sub9; ist ein niedermolekulares Alkyl; und
R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können.
12. Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel:
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen, oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden;
R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermclekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; und
R&sub6; und R&sub8; sind Wasserstoff und R&sub7; ist
worin m 0, 1 oder 2 ist, und X gleich CH&sub2;, O, S oder N-CH&sub3; ist;
oder R&sub7; ist
worin s 0, 1 oder 2 ist, Z ist C oder N, und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Thiomethoxygruppe, einer Aminogruppe und einem niedermolekularen Alkyl gewählt werden, oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; oder R&sub7; ist
worin t 0 oder 1 ist; oder
R&sub6; ist Wasserstoff und R&sub7; und R&sub8; bilden zusammen Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest zu wählen sind; einschließlich der Alkylierung einer Verbindung mit der Formel
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen, oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; und
R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können.
13. Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel:
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen, oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden;
R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxygruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; und
R&sub9; und R&sub6; sind Wasserstoff und R&sub7; ist Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkylrest, einer Aminogruppe, und einem Thioalkoxyrest zu wählen sind, oder R&sub7; und R&sub9; sind Wasserstoff und R&sub6; ist Benzyl, Thienylmethyl, Furylmethyl oder substituertes Benzyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest ausgewählt werden können; einschließlich der Reaktion einer Verbindung mit der Formel
worin n 0 oder 1 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einem niedermolekularen Alkyl, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einem Halogen und einem Thioalkoxyrest auszuwählen, oder R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; können zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Brücke bilden; und
R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, ein niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkylrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest gewählt werden können; oder ein Säurechlorid, Ester oder aktiviertes Esterderivat davon, mit einer Verbindung mit der Formel
worin R&sub6; Wasserstoff und R&sub7; Phenyl, Thienyl, Furyl oder substituiertes Phenyl ist, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe oder einem Thioalkyrest zu wählen sind; oder R&sub7; ist Wasserstoff und R&sub6; ist Benzyl, Thienylmethyl, Furylmethyl oder substituiertes Benzyl, worin der Phenylring mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem niedermolekularen Alkyl, einem Halogen, einer Hydroxygruppe, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer Aminogruppe und einem Thioalkoxyrest ausgewählt werden können mit nachfolgender Reduktion des resultierenden Amids.
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