JP2868897B2 - ハロゲン置換アミノテトラリン類 - Google Patents

ハロゲン置換アミノテトラリン類

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規な1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフ
チルアミン類および２−インダニルアミン類に関する。
発明の背景 鬱病患者からの証拠により、中枢神経系（CNS）にお
ける神経伝達が擾乱されているらしいことが示される。
これらの擾乱は神経伝達物質ノルアドレナリン（NA）お
よび５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）を含む。鬱
病の治療で最も頻繁に使用される薬剤はこれらの生理学
的薬剤のいずれかまたは双方の神経伝達を改善すること
によって作用すると考えられる。鬱病症を治療するのに
用いられる通常の薬剤についての作用機構は一般に間接
的であると信じられている。該薬剤は中枢神経の神経末
端から放出される神経伝達物質、NAおよび／または５−
HTの再摂取を阻害すると考えられ、これによりシナプス
間隙のこれらの神経伝達物質の濃度を増加させ、適当な
神経伝達を回復させる。例えば、臨床文献に記載されて
いる抗鬱病薬剤ジメリジン（ジメチル−アミノ−１−
（４−ブロモフェニル）−１−（３−ピリジル）プロペ
ン）は５−HTニューロンについて高選択性をもつ再摂取
抑制剤のごとく作用する。
利用可能なデータは、５−HT神経伝達は第一に鬱病態
様および不安を改善し、一方、ノルアドレナリン神経伝
達の促進は鬱病患者で微候が起こるのを遅延することを
示唆する。近年、CNSにおける５−HT神経伝達の改善に
ついて高選択性を有する新しい薬剤を開発する多くの努
力がなされている。
中枢５−HTニューロンにおける神経伝達を改善する基
本的に異なる方法は、５−HTレセプター、特に５−HT1A
レセプターに直接作用する５−HTレセプター作動剤を用
いることであろう。望まない副作用を最小化するために
は、この種のレセプターの高選択性が必要であろう。
臨床的には、５−HT1A作動剤は不安解消特性を持つこ
とが証明されている。薬剤ブスピロンは不安解消活性を
有する現在利用でき市販されている唯一の５−HT1A作動
剤である。この化合物は５−HT1Aレセプターを刺激する
のと同用量でドーパミンレセプターに拮抗する。しかし
ながら、これらのドーパミン拮抗剤特性はこれらの化合
物の臨床的利用性を減少させる。何故ならば、ドーパミ
ン拮抗剤での長期処理は晩発性運動障害を生じ得るから
である。
新しいCNS活性化合物についての研究は、中枢ドーパ
ミンレセプターに悪影響を与えることなく選択的５−HT
1Aレセプター作動剤効果を有する化合物を見い出すこと
に焦点が当てられている。
近年、薬理学的、生物化学的および電気物理学的証拠
の大多数は、ドーパミン作動性ニューロン自体中に位置
し、かつドーパミンレセプターのD2レセプターサブクラ
スに属する特定集団の中枢自己調節ドーパミンレセプタ
ーの存在を支持する。これらのレセプターは神経インパ
ルスの流れおよび伝達物質合成を調整し、神経末端から
放出されるドーパミンの量を調節する恒常機構の一部で
ある。
中枢ドーパミン伝達に作用する薬剤はパーキンソン症
候群および精神分裂症のごとき種々の中枢神経系障害を
治療するのに臨床的に有効である。例えば、パーキンソ
ン症候群においては、シナプス後ドーパミンレセプター
刺激を増大させることによって黒質線状体機能低下を回
復させることができる。精神分裂症においては、シナプ
ス後ドーパミンレセプター刺激の減少を達成することに
よって症状を正常化することができる。古典的抗精神病
剤はシナプス後ドーパミンレセプターを直接的にブロッ
クする。同効果は、適当な神経伝達、輸送機構および伝
達物質合成の維持に不可欠な神経内シナプス前の出来事
の抑制によって達成できる。
アポモルフィン様の直接的ドーパミンレセプター作動
剤はドーパミンオートレセプターならびにシナプス後ド
ーパミンレセプターを活性化できる。オートレセプター
刺激の効果はアポモルフィンを低用量で投与した場合に
支配的のようであり、一方、高用量ではドーパミン伝達
の減衰はシナプス後レセプター刺激の促進によって影響
される。低用量アポモルフィンのヒトにおける抗精神病
および抗運動異常効果はこのドーパミンレセプター作動
剤のオートレセプター刺激特性によるもののようであ
る。この多数の知見は、中枢神経ドーパミンオートレセ
プターについての高選択性を有するドーパミンレセプタ
ー刺激剤は精神医学的障害を治療するのに価値あるだろ
うことを示す。
情報の開示の陳述 以下の文献は本出願の審査に重要であろう。
ダーウェント（Derwent）12191K（ベルギー893917）
は、インダニルおよびテトラリル基の芳香族環がハロゲ
ン、アルキルC1−C6、トリハロアルキル、アルコキシお
よびアルキルチオを含めた種々の基で置換されていても
よいインダニル置換イミダゾール誘導体類およびテトラ
リルイミダゾール誘導体類を開示している。該化合物は
アテローム性動脈硬化症を治療するのに有用である。
英国特許第1377356号は、アミノ基がアルキルC1−C6
で置換されたまたは置換されていない８−ヒドロキシお
よび８−メトキシ置換−1,1−ジアルキル−２−アミノ
テトラリン類を開示している。これらの化合物は鎮痛剤
として有用である。
ダーウェント（Derwent）40378A/23（英国1597140）
は、化合物でとりわけ、芳香族環においてハロゲン、ジ
クロロおよびさらにヒドロキシまたはアルカノイルオキ
シ基で置換された２−アミノテトラリン類を開示してい
る。これらの化合物は心臓疾患および／またはパーキン
ソン病の治療に有用である。
スイス国637363号（ダーウェント（Derwent）72938
6）およびスイス国367364は、化合物でとりわけ、芳香
族環においてハロゲン、ジクロロおよびさらにヒドロキ
シ、アルキルまたは他の官能基で置換された２−アミノ
テトラリン類を開示している。これらの化合物は、心疾
患、心筋梗塞、高血圧およびパーキンソン病を治療する
においてそれらを有用とするαおよびβ−アドレナリン
作動性ならびにドーパミンレセプターである。
ドイツ国233847号（ダーウェント（Derwent）7233V）
は、芳香族環においてアルコキシまたはハロゲンおよび
さらにヒドロキシ、アラルキルオキシまたはアシルオキ
シで置換されたアミノテトラリン類およびアミインダン
類を包含し得る非常に広範囲な化合物を開示している。
これらの化合物は水軟化剤および滑沢剤における腐食抑
制剤ならびにCNS−抑制剤および抗不整脈剤である。
欧州272534−Ａ（ダーウェント（Derwent）88−17668
0）は広範な開示のうち、化合物でとりわけ、８位がハ
ロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）によって置
換された２−アミノテトラリン類を開示している。これ
らの化合物はCNS障害、認識欠陥、アルツハイマー病、
心血管病、疼痛および腸障害の治療で有用となる脳−５
−HT1レセプターについて高親和性を有する有用なセロ
トニン拮抗剤または作動剤である。
ドイツ国特許第280582号（ダーウェント（Derwent）5
8247B）は、芳香族環がとりわけアルキル、ハロゲン、
ジクロロおよびさらにヒドロキシまたはアルカノイルオ
キシ基で置換された２−アミノテトラリン類を開示して
いる。これらの化合物はα−およびβ−アドレナリン作
動性レセプターおよびドーパミンレセプターに対する刺
激効果を有し、心臓病、心筋梗塞、血圧上昇およびパー
キンソン病の治療で有用である。
ウィクストロム・エイチら（Wikstrom,H.,et al）
は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.），30,1115（1987）、アミノ基がジメチ
ルまたはジ−ｎ−プロピルで置換されていないまたは置
換された４−ヒドロキシおよび４−メトキシ−２−アミ
ノインダン類;5−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノイン
ダン；アミノ基がジメチルまたはジ−ｎ−プロピルで置
換されたおよび７−ヒドロキシ−２−アミノテトラリン
を開示している。この論文はその中枢ドーパミン作動性
効果に関連する該化合物の立体配置分析に焦点を当てて
いる。
ジェイ・ジイ・カノンら（J.G.Canon,et al）は、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem.），25,1442〜1446（1982）およびジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.），28,
515〜518（1985）、とりわけ、一連の２−アミノインダ
ン類の立体配置を扱う研究の中で４−ヒドロキシ−およ
び−５−ヒドロキシ−２−ジ−ｎ−プロピルインダンを
開示している。
シーマンら（Seeman,et al）は、モレキュラー・ファ
ルマコロジー（Molecular Pharmacology），28,291〜29
9（1985）、D2セプター結合の親和性の研究において、
多数の公知ヒドロキシ置換およびメトキシ置換アミノテ
トラリン類およびアミノインダン類を含めている。
エイ・ティ・ドレンら（A.T.Dren,et al）は、ジャー
ナル・オブ・ファルマシューティカル・サイエンス（J.
Pharm.Sci.），67,880〜882（1978）、化合物のうちと
りわけ、アミノ基がシクロプロピルメチルまたはシクロ
プロピルでモノ置換され、かつ芳香族環が５−位または
６−位においてメトキシで置換された２−アミノテトラ
リンを開示している。これらの化合物は局所麻酔活性に
ついてテストされた。
ディ・イー・アメスら（D.E.Ames,et al）は、ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサイェティ（J.Chem.Soc.）2
636（1965）、当該アルコキシ基が１個ないし４個の炭
素原子を有する種々のジアルコキシ置換アミノテトラリ
ンの合成を開示している。６−メトキシ−２−アミノ−
テトラリンもまた記載されている。
エル・イー・アルビドソン（L.E.Arvidsson）は，ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.
Chwm.）、27,45〜51（1984）、アミンが１〜４個の炭素
原子の１個または２個の低級アルキル基、オクチルまた
はベンジルで置換され、かつ芳香族環がヒドロキシまた
は低級アルコキシで５−および／または８−位が置換さ
れた２−アミノテトラリン類を開示している。これらの
化合物はドーパミンおよび５−ヒドロキシ−トリプタミ
ンレセプター作動剤としてテストされている。
エル・イー・アルビドソンら（L.E.Arvidsson,et a
l）は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（J.Med.Chwm.）、24,921〜923（1981）、アミノ基が
ｎ−プロピル、ベンジルまたはジ−ｎ−プロピルで置換
された８−メトキシ−２−アミノテトラリン類、および
芳香族環が５−、６−、７−または８−位においてヒド
ロキシで置換された２−ジ−ｎ−プロピルアミノテトラ
リン類を開示している。これらの化合物はドーパミン作
動性およびα−アドレナリン作動性レセプターに対する
その効果について評価された。
ジェイ・デイ・マクデルメドら（J.D.McDermed,et a
l）は，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（J.Med.Chem.），18,362〜67（1975）、芳香族環が
ヒドロキシ、メチルまたは低級アルキルでモノ−または
ジ置換され、かつアミン基が低級アルキル、ベンジル、
アルコキシアルキルまたは単環複素環基で置換された多
数一連の２−アミノテトラリン類を開示している。これ
らの化合物はそのドーパミン作動性活性について評価さ
れている。
エル・イー・アルビドソン（Ｌ−E.Arvidsson）は、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Me
d.Chem.），30,2105〜2109（1987）、８位がヒドロキシ
またはメトキシで置換された１−メチル−２−ジ−ｎ−
プロピルアミノテトラリン類の５−HTレセプター作動剤
活性を評価している。
デイ・ビイ・ルステルホルツら（D.B.Rusterholz,et
al）は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（J.Med.Chem.），19,99〜102（1976）、５−位また
は８−位がメチル、ヒドロキシまたはメトキシで置換さ
れた５−および／または８−置換−２−アミノテトラリ
ン類を開示している。プロラクチン放出に対するこれら
の化合物の効果が評価されている。
ジェイ・ジイ・カノンら（J.G.Cannon,et al）は、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem.）、28,515（1985）、優れたドーパミン作動性作
動剤への合成前駆体である４−ヒドロキシ−２−（ジ−
ｎ−プロピル）アミノインダンの分割を記載している。
発明の要約 本発明は、式Ｉ（式チャート参照）［式中、X1はハロ
ゲン、CF3、−OR3または−SR4;ここに、R3はアルキル
（C1−C8）、アルケニル（C1−C8）、−CH2−シクロア
ルキル（C3−C8）またはベンジルよりなる群から選択さ
れ；ここに、R4はアルキル（C1−C3）；ここに、X2は水
素、CF3またはハロゲン；ここに、R7は水素またはメチ
ル；ここに、R1は水素、アルキル（C1−C3）またはシク
ロプロピルメチル；ここに、R2は−CH2−シクロアルキ
ル（C3−C8）、アルキル（C1−C8）、−（CH2）ｑ−R5
または−CH2CH2−Ｚ−（CH2）rCH3;ここに、R5はフェニ
ル、２−チォフェンまたは３−チォフェン；ここに、Ｚ
は酸素または硫黄；ここにｐは１または２、ｑは２また
は３、およびｒは０ないし3;ただし、（１）X1が−OR3
である場合、X2はCF3またはハロゲン；（２）X1がハロ
ゲンである場合、X2は水素；および（３）ｐが２で場
合、X1は８位以外の位置に存在する］で示される化合物
およびその医薬上許容される酸付加塩を含む。本明細書
中で用いるハロゲンなる語はCl、Br、またはＦを意味す
る。
式Ｉによって示されるごとく、本発明の化合物は、式
IIによって示されるごとくｐが２である場合アミノテト
ラリン誘導体であり、あるいは式IIIによって示される
ごとくｐが１である場合インダン誘導体である。式IIお
よびIIIにおいて、種々の置換基X1、X2、R1、R2およびR
7は式Ｉに記載した意味を有する。
本発明の化合物は選択的薬理学的特性を有し、鬱病徴
候、不安徴候、恐慌発作、強迫障害、老人痴呆、痴呆障
害関連情緒障害、および性機能の障害を含めた中枢神経
系障害を治療するのに有用である。また、本発明の化合
物は攻撃挙動、錯乱せん妄状態および性的不能を軽減す
るのにも有用である。
好ましい態様により、本発明は、式Ｉ［式中、R2は−
CH2−シクロアルキル（C3−C8）を意味する］の化合物
に関する。より好ましい具体例は、式Ｉ［式中、R1はア
ルキル（C1−C3）、R2はシクロプロピルメチル、および
X1はハロゲンを意味する］の化合物である。R7が水素で
ある式Ｉの化合物もまた好ましい。
本発明の目的は、治療で用いる化合物、特に中枢神経
系において治療活性を有する化合物を提供することにあ
る。もう１つの目的は、ヒトを含めた哺乳動物における
５−HT1Aレセプターに対する効果を有する化合物を提供
することにある。さらにもう１つの目的は、D2レセプタ
ーとして公知のドーパミンレセプターのサブクラスに対
する効果を有する化合物を提供することにある。
式Ｉの化合物を使用する医薬使用および医薬製剤は本
発明のさらなる態様を構成する。
発明の詳細な記載 本発明の化合物は２の方法：記載した名称および式チ
ャートに含まれる符号を付した構造に対する参照によっ
て同一性が確認される。
本明細書中におけるごとく、括弧に入れた語（Cn−
Cm）は、（C1−C8）の化合物のが１ないし８個の炭素原
子の化合物およびその異性体を含むごとく包括的であ
る。種々の炭素基を以下の通り定義する：アルキルは脂
肪族炭化水素基をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル−、sec−ブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソ
ヘプチル、およびｎ−オクチルのごとき分岐または非分
岐形を包含する。R3がアルキル（C1−C8）である−OR3
によって表されるアルコキシとは酸素によって分子の残
りに結合したアルキル基をいい、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペント
キシ、イソペントキシ、neo−ペントキシ、ｎ−ヘキソ
キシ、イソヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシ、イソヘプトキ
シ、およびｎ−オクトキシのごとき分岐または非分岐形
を包含する。アルケニルとは二重結合を有する脂肪族不
飽和炭化水素の基をいい、エテニル、１−メチル−１−
エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテ
ニル−、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１
−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペ
ンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニ
ル、３−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−２−ペ
ンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキ
セニル、４−ヘキセニル、１−メチル−４−ヘキセニ
ル、３−メチル−１−ヘキセニル、３−メチル−２−ヘ
キセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプ
テニル、４−ヘプテニル、１−メチル−４−ヘプテニ
ル、３−メチル−１−ヘプテニル、３−メチル−２−ヘ
プテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、または３
−オクテニルのごとき分岐および非分岐形を共に包含す
る。シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、またはシクロオクチルのごとき飽和環状炭化水素を
いう。ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはトリフル
オロメチル、すなわちCF3の基をいう、基−SR4はメチル
チオ、エチルチオおよびプロピルチオ置換基を代表させ
たものである。
当業者ならば、本発明の化合物はキラル中心を有し得
ることを理解するであろう。式Ｉの化合物は、窒素原子
に隣接した環炭素原子を含めた脂肪族環基に不斉炭素原
子を含有する。化合物の治療特性は多かれ少なかれ個々
の化合物の立体化学に依存する。本発明の範囲は、純粋
形態またはエナンチオマーまたはジオステレマーの混合
物いずれかとして式Ｉ化合物のエナンチオマーまたはジ
エステレオマー形態を包含する。純粋なエナンチオマー
ならびにエナンチオマーもしくはジアステレオエマー混
合物は本発明範囲内のものである。
有機および無機の両酸は本発明の化合物の非毒性の医
薬上許容される酸付加塩を形成するのに使用できる。酸
の例には硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、クエン酸、酢酸、
乳酸、酒石酸、パモ酸、エタンジスルホン酸、スルファ
ミン酸、コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フ
マール酸、マレイン酸、および安息香酸がある。これら
の塩は当該分野で公知の方法によって容易に調製され
る。
本発明の化合物は以下に記載し、チャートで模式的に
示す方法の１つによって得られる。本発明の化合物は、
そのすべてが当該分野でよく知られた種々の方法によっ
て調製される。R1が水素、エチルまたはプロピルであっ
て、R2が−CH2−シクロアルキルC5−C8、アルキルC2−C
8、−（CH2）ｑ−R5または−CH2CH2O（CH2）rCH3である
化合物を調製するには、式Ｃ−１の化合物（チャートＩ
参照）を式RyCOハライド［式中、RyはシクロアルキルC5
−C8、アルキルC1−C7、−（CH2）ｔ−R5または−CH2O
−（CH2）rCH3、ｔは１または２、およびｒは０〜３を
意味する］の酸ハライド、例えば酸塩化物で処理して式
Ｃ−２の化合物を得る。チャートＩに記載した式の構造
において、置換基L1およびL2は、順次かつ選択的に除去
してヒドロキシ基を与えることができる当該分野で公知
の保護基である。例えば、窒素ガス下、120℃で３時間4
8％HBrで処理するか、または還流下、水性メタノール、
エタノールまたはｎ−ブタノールのごとき水性低級アル
コール中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのご
とき無機塩基で1/2ないし12時間処理することによっ
て、Ｃ−２のアミドを式Ｃ−３のヒドロキシアミドに変
換する。次いで、当該分野で公知の方法を用いて該Ｃ−
３ヒドロキシアミド化合物をアミンアミド化合物Ｃ−４
に変換し、引き続いて、よく知られたサンドマイヤー反
応を用いることによって、該アミンを水素、塩素または
臭素に変換して式Ｃ−５の化合物を得る。式Ｃ−５にお
いて、基X3は水素、塩素、または臭素である。式Ｃ−５
化合物の臭素基は、160℃におけるアルゴン下での４時
間のDMPU中のトリフルオロ酢酸ナトリウムおよひ臭化銅
での処理によってトリフルオロメチル置換基に変換でき
る。対応するフルオロ置換化合物は、当該分野でよく知
られた手法によってヘキサフルオロリン酸ジアゾニウム
を用いるＣ−４のアミンのジアゾ化によって調製でき
る。式Ｃ−３化合物のヒドロキシ基をＣ−４化合物のア
ミンに変換する好ましいプロセスは、フェイザーおよび
フェイザー（Feiser and Feiser），有機合成における
試薬（Reagents in Organic Systhesis）,4:86〜88、お
よびシェラーおよびベティ（Sherrer and Beatty）、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.
Chem.），37,1681（1972）に記載されている。式Ｃ−５
の化合物は、残存するL1保護基を除去し、適当なアルキ
ル化試薬で該ヒドロキシ基をアルキル化するか、または
該ヒドロキシをアミンに変換し、続いて前記したごとく
に塩素または臭素に変換することによって式Ｃ−６化合
物に変換される。該ヒドロキシ基を適当なアルキル化試
薬と反応させるためには、脱保護ヒドロキシ化合物を、
炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのごとき塩基の存
在下、アセトニトリルまたはアセトンのごとき有機溶媒
中で、アルキルハライド、またはRbがアルキルC1−C8、
アルケニルC1−C8、−CH2−シクロアルキルC3−C8また
はベンジルであってＸまたは該ハライドがCl、Br、Ｉ、
TsOであるトシレートRbXで処理できる。X1およびX2がハ
ロゲンである式Ｃ−６の化合物は、L1およびL2保護基を
除去してジヒドロキシ化合物を得、続いてジアミン、ひ
き続いてジハロゲン化合物へ変換することによって得ら
れることが理解される。
式Ｃ−６の化合物は、例えば、エーテルまたはテトラ
ヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム、酢酸ま
たはトリフルオロ酢酸中のホウ水素化ナトリウム、テト
ラヒドロフラン中のジボラン、またはＱがテトラブチル
アンモニウムイオンを表すジクロロメタンおよびジクロ
ロエタン混合液中のQBH4を用いる混合水素化物還元によ
り、R6が−CH2シクロアルキルC5−C8、アルキルC2−
C8、−（CH2）ｑ−R5または−CH2CH2O（CH2）rCH3であ
る式Ｃ−７の化合物に変換できる。該試薬QBH4は、該ア
ミド化合物がハロゲン特に臭素で芳香族環が置換されて
いる場合に特に好ましい。該化合物Ｃ−７は本発明の最
終生成物であり、また、RXがメチルまたはエチルである
式RXCOハライドの酸ハライド、例えば酸塩化物での処理
によってR2がアルキル（C2−C3）である本発明の化合物
を調製するのに使用して式Ｃ−18の化合物を得ることが
できる。式Ｃ−18の化合物は前記した混合水素化物還元
によってR1がエチルまたはプロピルである式Ｉの化合物
に変換される。
R1がシクロプロピルメチルであってR2がシクロプロピ
ルメチルまたはシクロブチルメチルである式Ｉの化合物
を調製するには、式Ｃ−１の化合物をチャートＩに概説
した工程２〜５に記載した処理に付す。要するに、式Ｃ
−１の化合物を処理して選択的にL2保護基を除去してヒ
ドロキシ置換化合物を得、これをアミン置換、続いて、
ハロゲン置換化合物に変換する。次いで、該ハロゲン置
換化合物を処理してL1保護基を除去し、得られたヒドロ
キシ置換化合物を適当なアルキル化試薬で処理するか、
またはアミン、次いで、前記したごときハロゲン基に変
換して式Ｃ−８の化合物を得る。該式Ｃ−８の化合物
は、適当なシクロアルキル酸ハライドで処理し、続いて
得られたアミドを一般に前記した水素化物還元法で還元
することによって、R1がシクロプロピルメチルであって
R2がシクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルで
ある式Ｉの化合物に変換される。
R1またはR2がメチルである式Ｉの化合物を調製するに
は、式Ｃ−１の化合物をヨウ化メチルで処理して対応す
るモノメチル化化合物を得るか、またはNaBH3CNの存在
下で水中のホルムアルデヒドおよびpH5の氷酢酸数滴で
処理して対応するジメチル化化合物を得る。得られたモ
ノ−またはジ−メチル化化合物を、次いで、チャートＩ
の工程２〜５に記載した処理に付してR1またはR2がメチ
ルである式Ｉの化合物を得る。
R2が−CH2CH2S（CH2）rCH3である式Ｉの化合物を得る
には、式Ｃ−９のケトンをNaBH3CNの存在下で、ｒが０
ないし３である式H2NCH2CH2S（CH2）rCH3のアルキルチ
アアルキルアミンで処理して式Ｃ−10の化合物を得る。
次いで、該式Ｃ−10の化合物を工程２〜５に記載した処
理に付して式Ｃ−11の化合物を得、これが式Ｉ化合物に
よって表される本発明の最終生成物である。式Ｃ−11の
化合物は、式Ｃ−６の化合物をＣ−７の化合物に変換す
るについて前記したごとく酸ハライドで適当に処理し、
続いて混合水素化物還元または前記したごとくヨウ化メ
チルで処理することによってR1がアルキルC1−C3または
シクロプロピルメチルである式Ｉの化合物に変換でき
る。
X2が水素である式Ｉの化合物を得るには、式Ｃ−１の
出発化合物を芳香族環がL1Oのみで置換された対応する
化合物で置き換えるだけでよい。
式Ｃ−１の化合物または芳香族環がL1Oでのみ置換さ
れた該対応する化合物は、公知または商業的に入手でき
る式−12の化合物［式中、R8は水素または前記したL1O
を意味する］のケトンを塩基の存在下でヒドロキシルア
ミンで処理して中間体オキシムを得、これを接触水素化
によって対応するアミンに還元することによって得られ
る。
式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーは、式Ｉの適当
な最終生成物の第二級アミンまたはチャートＩに記載し
たまたは式チャートに記載したごときそれへの中間体を
（−）−Ｏ−メチルマンデル酸アミドに変換し、続いて
２のジアステレオマーをクロマトグラフィーで分離し、
続いて痕跡量の水およびメチルリチウムを含むテトラヒ
ドロフラン中のカリウムtert−ブトキシドでの反応によ
って切断することにより調製できる。不完全な反応の場
合は、メチルリチウムをフォルマシンド（formancide）
のエーテル溶液に添加し、引き続いて水でクエンチし、
次いでエーテル抽出して第二級アミンを得ることによっ
て、中間体Ｎ−ホルミル誘導体を切断することができ
る。該第二級アミンはすでに記載した方法を用いて第三
級アミンに変換することができる。
臨床プラクティスにおいて、本発明の化合物は、通
常、医薬上許容される担体と組み合わせた、遊離塩基ま
たは塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルファミン酸塩のごと
き医薬上許容される酸付加塩としての活性成分よりなる
医薬製剤の形態で、経口、経直腸、または注射によって
投与できる。診療場で治療すべき患者に対する使用およ
び該患者への投与は当業者ににより容易に理解されるで
あろう。
治療処置において、本発明の化合物の適当な日用量
は、経口適用で、１〜2000mg、好ましくは50〜500mg、
非経口適用で、0.1〜100mg、好ましくは0.5〜50mgであ
る。該日用量は、好ましくは、毎日１ないし４回の分割
投与量で投与し、該投与量は約70kgの体重を有する者を
基礎とするものである。
ｐが２である場合に芳香族環でX1が８位にある本発明
の化合物は、いずれのドーパミン作動性活性を有さずし
て非常に選択的な５−HT1Aレセプターである。これらの
化合物は特に効果的な不安解消および抗鬱剤である。こ
れらの化合物についての他の使用は、恐慌発作、強迫障
害、および老人性痴呆、特に痴呆障害で見られる情緒障
害を含む。加えて、中枢５−HTレセプター活性化は性挙
動の媒介に関与すると信じられている。これらの化合物
は性活動を刺激し、性的不能を軽減するのに有用であろ
う。
ｐが２である場合の芳香族環でX1が５位にある本発明
の化合物は選択的D2オートレセプター作動剤である。こ
れらの化合物は特に効率的な抗精神病剤であり、パーキ
ンソン病の治療に有用である。
R2がシクロアルキルメチルである化合物もまた高い経
口能および長期持続作用を有する。これらの両特徴は効
果的な臨床処置に有用である。
中枢神経系障害を治療するための本発明の化合物の利
用性はレセルピン前処理ラットの行動および生物化学的
活性で示される。
レセルピンのCNSモノアミン貯蔵の枯渇は、低運動、
カタレプシー、筋肉硬直、猫背姿勢ならびに多数のモノ
アミン枯渇の他の中枢および末梢徴候によって特徴付け
られる「神経弛緩症候群］を引き起こす。この症候群の
全部または一部は、DAまたは５−HTレセプターを直接ま
たは間接に刺激する薬剤の投与によって逆行できる。
例えば、アポモルフィンでのDAレセプターの刺激は、
鼻をすする、かじる、および飛ぶごとき移動性および固
定性両挙動を引き起こす。他方、例えばMAO抑制剤と組
み合わせた５−ヒドロキシトリプトファン（５−HTP）
での５−HTレセプターの刺激は、非常に異なる挙動を引
き起こす。動物はケージの床に倒れ伏し、広げた前足を
歩行さえ、すなわち「ピアノを引く動作をし」、後足は
外転し、しばしば前体にいくらか恐怖を、およびスタウ
プテール（Staubtail）、すなわち硬直した尾を立て
て、前進運動を示す。
評価する化合物は中枢DA−および５−HTレセプター
（シナプス前および／後）刺激活性について生物化学的
に試験した。この生物化学的スクリーニング方法の概念
は、DA−または５−HT−レセプター作動剤はレセプター
を刺激し、調節フィードバック系を通じて各々チロシン
またはトリプトファンヒドロキシル化活性を減少させ、
続いてシナプス前ニューロンにおけるDAおよび５−HTの
合成速度を減少させることである。NSD1015（３−ヒド
ロキシベンジルヒドラジン塩酸塩）での芳香族Ｌ−アミ
ノ酸デカルボキシラーゼのin vivo抑制の後に測定した
ごとく、ドーパおよび５−HTP形成は、各々、エイチ・
ウクストロムら（H.Wikstrom,et al）、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）,27,1
030（1984）に記載されているごとくDA−および５−HT
−合成速度の直接的な尺度として把握されている。
以下の実施例は種々の化合物の調製の仕方および／ま
たは本発明の種々のプロセスを実行する仕方を記載する
ものであり、単に例示的なものと解釈されるべきもので
あって、断じてこれまでの開示を限定するものではな
い。当業者ならば、反応体ならびに反応の条件および技
術双方に関する手法から適当な変形を認識するであろ
う。
実施例 実施例１ ５−ブロモ−８−メトキシ−２−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）テトラリン（OSU641） ８−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テト
ラリン・HCl200mg（0.67ミリモル）を無水EtOH20mlに溶
解し、Br2（CH2Cl2中の0.3mlBr2の溶液0.6ml（1:1））
を０℃、撹拌下で添加した、反応はGLC分析（220℃等温
でのキャピラリGCはRt＝435分を与えた）によるとその
温度での２時間後完了した、減圧下で溶媒を除去し、残
渣を無水EtOHに溶解し、HCl飽和EtOHを添加した。蒸発
により油を得、これをEtOHに溶解した。CO2/EtOH浴中で
冷却した後、エーテルの添加により、結晶224mgを得
た。GC−MS（等温250℃）により、m/e＝339.10（10.4
％）/341.10（9.0％）にM+/M＋２を有し、Rt＝2.56分の
生成物を得た。
実施例２ ８−ブロモ−５−メトキシ−２−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ−テトラリン（OSU646） ５−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テト
ラリン・HCl150mg（0.50ミリモル）を無水EtOH7mlに溶
解し、Br2（9.65ml EtOH中の0.35ml Br2の溶液1ml）を
−10℃〜０℃での撹拌下に添加した。反応はGLC分析（2
50℃等温でのキャピラリGCによりRt＝5.53分を与えた）
によるとその温度での２時間後に完了した。減圧下で溶
媒を除去し、残渣を無水CH2cl2に溶解し、HCl飽和EtOH
を添加した。蒸発により茶色の油を得、これをEtOHに溶
解した。エーテルの添加により結晶60mgを得た。GC−MS
（等温250℃）により、m/e＝339/341にM+/M＋２を持つR
t＝2.56分の生成物を得た。
実施例３ ４−ブロモ−７−メトキシ−２−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）インダン（OSU648） ４−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）イン
ダン・HCl155mg（0.55ミリモル）を無水EtOH20mlに溶解
し、Br2（CH2Cl2中のBr2の溶液0.3ml（1:1））を室温に
て撹拌下に添加した。GLC分析（250℃等温におけるキャ
ピラリGCはRt＝2.37分を与えた）によると、反応はその
温度での２時間後完了した。減圧下で溶媒を除去し、残
渣を無水EtOHに溶解し、HCl飽和EtOHを添加した。蒸発
により油を得、これをEtOHに溶解し、結晶を形成させ
た。これらをエーテルで洗浄し、遠心により結晶100mg
を得た。GC−MS（250℃等温）により、m/e＝325.00（5.
6％）/327.10（4.7％）にM+/M＋２を有し、Rt＝1.70分
の生成物およびm/e＝296.00（100％）/298.00（96.3
％）にベースのピーク対を得た。
実施例４ シス−1S,2R−８−ブロモ−５−メトキシ−
１−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリ
ン（OSU491） シス1S,2R−５−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）テトラリン・HCl00mg（0.37ミリモル）を無水E
tOH15mlに溶解し、Br2（10ml中CH2Cl2中の0.16mlBr2の
溶液1.5ml）を室温、撹拌下で添加した。GC分析（250℃
等温でのキャピラリGACはRt＝3.6分を与えた）による
と、その温度での２時間後、反応が完了した。減圧下で
溶媒を除去し、残渣を10％Na2CO3で塩基性化し、CH2で
抽出した。乾燥（Na2SO4）、濾過および蒸発の後、残渣
をクロマトグラフィー（SiO2）に付し、純粋な生成物を
含有する画分をプールし、蒸発により油78mgを得、これ
を無水EtOHに溶解し、HCl飽和EtOHを添加した。蒸発に
より油を得たが、、これから結晶は得られなかった。GC
−MS（250℃等温）により、m/e＝353.10（12.6％）/33
5.10（10.7％）にM+/M＋２をもつRt＝2.62分の生成物を
得た。ベースピーク対はm/e＝324.10（96.1％）/326.10
（100.0％）に出現した。
実施例５ シス−1S,2R−５−ブロモ−８−メトキシ−
１−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリ
ン（OSU493） シス1S,2R−８−メトキシ−１−メチル−２−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）テトラリン・HCl29mg（0.093ミリ
モル）を無水EtOH5mlに溶解し、Br2（CH2Cl210ml中の0.
054ml Br2の溶液1.5ml）を室温、撹拌下で添加した。GL
C分析（180〜280℃;16℃／分におけるキャピラリGCはRt
＝6.01分を与えた）によると、反応はその温度での２時
間後に完了した。減圧下で溶媒を除去し、EtOH/エーテ
ルから結晶34mgを得た（融点193〜198℃）。GC−MS（25
0℃等温）により、m/e＝353.10（12.6％）/355.10（11.
0％）にM+/M＋２を有し、Rt＝2.58分の生成物およびm/e
＝174.10におけるベースのピークを得た。m/e＝324.10
（92.1％）/326.10（85.8％）において他のピーク。
実施例６ ５−ブロモ−８−メトキシ−２−（ジ−ｎ−
シクロプロピルアミノ）テトラリン（OSU327） ８−メトキシ−２−（ジ−ｎ−シクロプロピルアミ
ノ）テトラリン・HCl160mg（0.50ミリモル）を無水EtOH
25mlに溶解し、室温で撹拌しつつ過剰のBr2（10ml CH2C
l2中のBr20.1mlの溶液）を添加した。GLC分析（250℃;1
6℃／分におけるキャピラリGCはRt＝6.47分を与えた）
によるとその温度での２時間後、反応は完了した。減圧
下で溶媒を除去し、茶色がかった色の油を10％Na2CO3お
よびCH2Cl2間に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、溶
媒を蒸発させて油178mgを得、これは生成物62％および
モノ−アルキル化同族体38％を含有していた。純粋な生
成物はクロマトグラフィー（SiO2:アセトン）の後に得
られ、溶媒の蒸発の後、残存する油をHCl飽和EtOHで塩
酸塩に変換した。EtOH/エーテルから結晶を得た。GC−M
S（250℃等温）により、m/e＝363.15（46.5％）/365.25
（44.9％）にM+/M＋２を有し、Rt＝4.64分の生成物を得
た。
実施例７ （−）−５−ブロモ−８−メトキシ−２−
（ジシクロプロピルメチルアミノ）テトラリン（（−）
−OSU327） ８−メトキシ−２−（ジ−シクロプロピルメチルアミ
ノ）テトラリン（OSU427）311mg（1.09ミリモル）を10m
gCH2Cl2中の0.6ml Br2を含有する溶液1.5mlを含むEtOH
で臭素化した。室温での一晩後、溶媒を蒸発させ、粗生
成物（HBr塩）をアセトン／エーテルから再結晶して153
〜154℃で融解する。白色結晶311mgを得た。αD 20＝−5
1.2゜。GC/MSはm/e＝363.10（43.1％）および365.00（4
1.9％）ならびにm/e＝160.5におけるベースピークを示
した。
実施例８ ５−ブロモ−８−メトキシ−２−（シクロプ
ロピルメチルアミノ）テトラリン（OSU328） 塩基としての８−メトキシ−２−（シクロプロピルア
ミノ）テトラリン200mg（0.70ミリモル）を無水EtOH25m
lに溶解し、過剰のBr2（10ml CH2Cl2中の0.1ml Br2の溶
液）を室温、撹拌下で添加した。GC分析（250℃;16℃／
分キャピラリGCはRt＝3.29分を与えた）によると、その
温度での0.5度間後に、反応は完了した。減圧下で溶媒
を除去した後、茶色がかた色の残存油を10％Na2CO3およ
びCH2Cl2間に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発させて油を得、これは生成物を含有しており、こ
れをHCl飽和EtOHで塩酸塩に変換した。EtOH/エーテルか
ら結晶115mgを得た。融点279〜281℃。GC−MS（250℃等
温）はm/e＝309.00（36.5％）/311.00（34.9％）にM+/M
＋２を持ち、Rt＝2.42分の生成物を得た。
実施例９ ５−および７−ブロモ−２−テトラロン ｍ−ブロモフェニル酢酸3.4g（16ミリモル）をCH2Cl2
10mlに溶解し、SOCl21.5ml（2.8g、24ミリモル）を添加
し、混合物を1.5時間還流した。溶媒および過剰のSOCl2
の蒸発により、酸塩化物を得、これをCH2Cl210mlに溶解
し、−５℃にてAlCl39.2g（69ミリモル）のCH2Cl2200ml
中混合物に20分間滴下した。エテンを反応混合物に２時
間通気した。反応物を氷−水75mlをゆっくりと添加する
ことによってクエンチした。相を分離し、有機相を10％
HClで１回、および10％Na2CO3で３回洗浄した。有機層
を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残存
する油をEtOH−水に溶解し、Na2S2O54.1gの水溶液に添
加した。硫酸水素塩アダクトを沈澱させ、濾過し、乾燥
した（6.2g）。
分離に先立ち、該硫酸水素塩アダクトを水に溶解し、
２ΜのNaOHで塩基性化し、続いてエーテルで３回抽出し
た。有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、蒸発させて粗
製物質2.5gを得た。２の異性体を石油エーテル／エーテ
ル（3:1）を用いるシリカゲルカラムで分離してOSU71A
（５−ブロモ−２−テトラロン）0.52g、続いてOSU71B
（７−ブモモ−２−テトラロン）1.37gを得た。該異性
体は芳香族領域における-H NMRによって同定される（OS
U17A:δ7.1（２のd,j1＝4,j2＝6.2H）,7.49（t,1H）;OS
U17B;δ7.12（d,1H）,7.29（S,1H）,7.35（q,j1＝8,j2
＝2,1H） 実施例10 5,6,7または８−アミノ−２−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）テトラリン 0.92M MeLiのエーテル中撹拌溶液9.2mlにヘキサン9ml
中のメトキシルアミン8.5ミリモル（１滴／秒）、続い
て（5,6,7,または８−ブロモ−２−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）テトラリンおよびｎ−BuLiから調製した）5,6,
7または８−リチオ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
テトラリンの1.55Μ溶液2.6ml（4.3ミリモル）を滴下し
た。混合物を２時間、−15℃まで加温し、水0.5mlでク
エンチした。得られた混合物の仕上処理により、所望の
5,6,7または８−アミノ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）テトラリンを得た。
実施例11 5,6,7または８−トリフルオロメチル−２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン 5,6,7または８−ブロモ−２−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）テトラリン５ミリモル、トリフルオロ酢酸ナトリ
ウム20ミリモルおよびヨウ化銅（Ｉ）10ミリモルの1,3
−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン（DMP
U）40ml中混合物をArガス下、４時間加熱した（160
℃）。反応混合物の仕上処理により、5,6,7または８−
トリフルオロメチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
テトラリンを70％の収率（GC−分析）で得た。特別の例
として、８−CF3異性体はGC/MSでm/e＝299.15（5.8％）
にてΜ＋およびm/e＝270.15（Μ−29）にてベースピー
クを有する。
実施例12 5,6,7または８−メチルチオ−２−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）テトラリン 5,6,7または８−ブロモ−２−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）テトラリン1.5g（4.5ミリモル）の乾燥エーテル2
0ml中溶液を窒素雰囲気下で−78℃まで冷却した。Ｓ−B
uLi7ml（10ミリモル）を添加し、混合物を１時間撹拌し
た。メチルスルファイド0.31g（５ミリモル）を添加
し、混合物を３時間撹拌した。温度が−10℃に到達した
ときに水を添加した。仕上処理により生成物を得た。
実施例13 （ａ）5,および７−ブロモ−２−テトラロン ｍ−ブロモ−フェニル酢酸3.4g（15.8ミリモル）をCH
2Cl210mlに溶解し、SOCl21.5mlを添加し、混合物を1.5
時間還流した。溶媒および過剰のSOCl2の蒸発により酸
塩化物を得、これをCH2Cl225mlに溶解し、−５℃にて、
AlCl39.2g（69.0ミリモル）のCH2Cl2200ml中混合物に20
分間で滴下した。反応混合物にエテンガスを２〜３時間
通気した。水75mlをゆっくりと添加することによって反
応物をクエンチした。相を分離し、有機層を10％塩酸で
１回、10％Na2CO3で３回洗浄した。有機相を乾燥し（Na
2SO4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残存する油をEtOH
−水に溶解し、Na2S2O54.0gの水溶液に添加した。硫酸
水素塩アダクトを沈澱させ、濾過し、アセトンで洗浄
し、乾燥した（6.2g）。GC/MSは両異性体についてm/e＝
224（65％）にてΜ+/Μ＋２を示した。該硫酸水素塩ア
ダクトを10％Na2CO3で処理し、該ケトンをエーテルで抽
出し、溶媒の蒸発後に2.5gを得た。２のケトンの混合物
（５−および７−ブロモ−２−テトラロン）を、ｐ−エ
ーテル／ジ−ｉ−エーテル（3:1）で溶出するクロマト
グラフィー（SiO2）によって分離し、異性体1 0.52g（8
9％および異性体２の11％）および異性体2 1.37g（99％
および異性体１の１％）を得た。NMR分析により異性体
１および異性体２を各々５−ブロモ−２−テトラロンお
よび７−ブロモ−２−テトラロンであるとの帰属が得ら
れた。
（ｂ）５−ブロモ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テ
トラリン前記クロマトグラフィーからの５−ブロモ−２
−テトラノン 0.47g（89％）をベネン（benene）（登録商標）150ml
に溶解し、ｐ−トルオルスルホン酸36mgおよびジ−ｎ−
プロピルアミン1.8mlを添加した。水分離下で、混合物
をディーン・スターク装置中で48時間還流した。溶媒を
除去し、残渣をMeOH75mlに再溶解し、NaBH3CN1.9gを添
加し、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を
除去し、残渣をCH2Cl2100mlに再溶解し、水、次いで15
％NaOHで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、
溶媒を蒸発させ、生成物0.59gを得、これをクロマトグ
ラフィー（SiO2、EtOHで溶出）に付して生成物0.4gを塩
基として得、これをHCl飽和EtOHでその塩酸塩に変換し
た。蒸発およびEtOH/エーテルからの再結晶により151〜
156℃で融解する結晶0.39gを得た。GC/MSはm/e＝309（1
0％）/311（10％）にΜ+/Μ＋２を示した。
（ｃ）７−ブロモ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テ
トラリン 該７−ブロモ異性体をその前記５−ブロモ異性体につ
いての７−ブロモ−テトラロン1.3gから合成して、塩酸
塩1.03gを171〜176℃で融解する結晶として得た。GC/MS
はm/e＝309（10％）/311（10％）にΜ+/Μ＋２およびm/
e＝130にベースピークを示した。
実施例14 （ａ）７−ジアゾニウム−８−メトキシ−２−（ジ−ｎ
−プロピルアンモニウム）テトラリン ビス（ヘキサフ
ルオロホスフェート） （３）方法III 文献の手法（ラザフォード・ケイ・ジイ；レドモンド
・ダブリュー（Rutherford,K.G.;Redomond,W.）、オー
ガニック・シンセシス（Organicc Sysnthesis）,V,13
3）に従い、アニリン誘導体７−アミノ−８−メトキシ
−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン0.27g
（0.77ミリモル）のジアゾ化および対応するジアゾニウ
ムヘキサフルオロホスフェートの沈澱を行った。真空
下、一晩の室温での乾燥後の無色沈澱の収量0.41g（91
％）：融点105〜110℃（分解） （ｂ）７−フルオロ−８−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）テトラリン ジアゾニウムヘキサフルオロホスフェート（３）0.35
g（0.6ミリモル）を190℃（油浴）にてポンプ真空下、
1.25時間熱分解してタール状残渣を得、これを10％Na2C
O325mlおよびエーテル25ml間に分配した。水相をエーテ
ルで抽出した（３×23ml）。有機抽出物100mlを乾燥し
（Na2SO4）、蒸発させて黄色油を得、これをフラッシュ
クロマトグラフィー（SiO2/軽質石油エーテル：酢酸エ
チル：トリエチルアミン89:10:1）に付した。無色油の
収率62mg（27％）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＡＢ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＡＢ Ｃ０７Ｃ 323/25 Ｃ０７Ｃ 323/25 323/38 323/38 Ｃ０７Ｄ 333/20 Ｃ０７Ｄ 333/20 (72)発明者 スベンソン，チェール・アンデルス・イ バン スウェーデン国 エス―44165 アーリ ンガス、カルボガーデ、ペーエル 3909 番 (72)発明者 アンデルソン，ベンクト・ロニー スウェーデン国 エス―43700 リンド ーメ、フローラベーイェン ３ホー番 (72)発明者 エークマン，アクネータ・バーベロ スウェーデン国 エス―41254 エーテ ボリ、セドラ・ベーイェン ８番 (72)発明者 ストイェーンレフ，ニルス・ピーター スウェーデン国 エス―42437 アンイ ェーレ、ハンマークレトーイェー ５番 (72)発明者 スベンソン，ニルス・アーネ スウェーデン国 エス―43134 メルン ダル、クレブガータン ３番 (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1982）25 （２）ｐ．136−141 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1986）29 （９）ｐ．1615−1627 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 1/00 - 409/44 C07D 333/20 A61K 31/135,31/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式II: ［式中、ＸはＦ、ClもしくはBrまたはCF3; ここに、OR3は５−または８−位にあり、R3は（C1−
    C8）アルキル、（C2−C8）アルケニル、−CH2−（C3−C
    8）シクロアルキルまたはベンジル； ここに、R7はＨまたはCH3; ここに、R1はＨ、（C1−C3）アルキルまたはシクロプロ
    ピルメチル；および ここに、R2は−CH2−（C3−C8）シクロアルキル、（C1
    −C8）アルキル、−（CH2）ｑ−R5または−CH2CH2−Ｚ
    −（CH2）rCH3、ここに、R5はフェニル、２−チオフェ
    ンまたは３−チオフェン、Ｚは酸素または硫黄、ｑは２
    または３、およびｒは０ないし３を意味する、 但し、OR3（R3＝メチル）が５位にあり、Ｘ（Ｘ＝Cl）
    ８位にあって、R1＝R7＝Ｈである場合、R2はC2H5ではな
    い。］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】治療目的で使用するための式III: ［式中、Ｘ、R1、R2、R3、R7は請求の範囲第１項の定義
    に同じ］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加
    塩。
  3. 【請求項３】ＸがＦ、ClまたはBrである請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2が−CH2−（C3−C8）シクロアルキルで
    ある請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R2が−CH2−（C3−C8）シクロアルキルで
    ある請求の範囲第２項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2が（C1−C8）アルキル、−（CH2）ｑ−R
    5または−CH2CH2−Ｚ（CH2）rCH3である請求の範囲第２
    項記載の化合物。
  7. 【請求項７】８−ブロモ−５−メトキシ−２−（ジ−ｎ
    −プロピルアミノ）テトラリン、または シス−1S,2R−８−ブロモ−５−メトキシ−１−メチル
    −２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン である請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】５−ブロモ−８−メトキシ−２−（ジ−ｎ
    −プロピルアミノ）テトラリン、 シス−1S,2R−５−ブロモ−８−メトキシ−１−メチル
    −２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン、 ５−ブロモ−８−メトキシ−２−［ジ（シクロプロピル
    メチル）アミノ］テトラリン、または （−）−５−ブロモ−８−メトキシ−２−［ジ（シクロ
    プロピルメチル）アミノ］テトラリン である請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】４−ブロモ−７−メトキシ−２−（ジ−ｎ
    −プロピルアミノ）インダンである請求の範囲第２項記
    載の化合物。
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