JPH04502620A

JPH04502620A - ハロゲン置換アミノテトラリン類

Info

Publication number: JPH04502620A
Application number: JP2502272A
Authority: JP
Inventors: カールソン，ペー・アービド・エーミル; ビックストローム，ハーカン・ビルヘルム; スベンソン，チェール・アンデルス・イバン; アンデルソン，ベンクト・ロニー; エークマン，アクネータ・バーベロ; ストイェーンレフ，ニルス・ピーター; スベンソン，ニルス・アーネ
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1989-01-09
Filing date: 1990-01-03
Publication date: 1992-05-14
Anticipated expiration: 2014-03-10
Also published as: EP0452390A1; JP2868897B2; ATE113271T1; AU4844290A; CA2026775A1; CA2026775C; KR910700225A; DE69013672T2; EP0452390B1; WO1990007490A1; DE69013672D1; DK0452390T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ハロゲン置換アミノテトラリン類発明の分野本発明は、新規な１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン類および２−インダニルアミン類に関する。

発明の背景Ｐ病患者からの証拠により、中枢神経系（ＣＮＳ）における神経伝達が擾乱されているらしいことが示される。これらの擾乱は神経伝達物質ノルアドレナリン（Ｎ　Ａ）および５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）を含む。衝病の治療で最も頻繁に使用される薬剤はこれらの生理学的薬剤のいずれかまたは双方の神経伝達を改善することによって作用すると考えられる。置病症を治療するのに用いられる通常の薬剤についての作用機構は一般に間接的であると信じられている。

該薬剤は中枢神経の神経末端から放出される神経伝達物質、ＮＡおよび／または５−ＨＴの再摂取を阻害すると考えられ、これによりシナプス間隙のこれらの神経伝達物質の濃度を増加させ、適当な神経伝達を回復させる。例えば、臨床文献に記載されている抗ｐ病薬剤ジメリジン（ジメチル−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１−（３−ピリジル）プロペン）は５−ＨＴニューロンについて高選択性をもつ再摂取抑制剤のごとく作用する。

利用可能なデータは、５−ＨＴＴ経伝達は第一に衝病態様および不安を改善し、一方、ノルアドレナリン神経伝達の促進は衝病患者で徴候が起こるのを遅延することを示唆する。近年、ＣＮＳにおける５−ＨＴＴ経伝達の改善について高選択性を有する新しい薬剤を開発する多くの努力がなされている。

中枢５−ＨＴ二ユニーロンおける神経伝達を改善する基本的に異なる方法は、５ −ＨＴレセプター、特に５　ＨＴＩＡＴセプターに直接作用する５−ＨＴレセプター作動剤を用いることであろう。望まない副作用を最小化するためには、この種のレセプターの高選択性が必要であろう。

臨床的には、５−ＨＴ、Ａ作動剤は不安解消特性を持つことが証明されている。

薬剤ブスピロンは不安解消活性を有する現在利用でき市販されている唯一の５− ＨＴ、Ａ作動剤である。この化合物は５−ＨＴ、Ａレセプターを刺激するのと同用量でドーパミンレセプターに拮抗する。しかしながら、これらのドーパミン拮抗剤特性はこれらの化合物の臨床的利用性を減少させる。何故ならば、ドーパミン拮抗剤での長期処理は晩発性運動障害を生じ得るからである。

新シいＣＮＳ活性化合物についての研究は、中枢ドーパミンレセプターに悪影響を与えることなく選択的５−ＨＴ、Ａレセプター作動剤効果を有する化合物を見い出すことに焦点が当てられている。

近年、薬理学的、生物化学的および電気物理学的証拠の大多数は、ドーパミン作動性ニューロン自体中に位置し、かつドーパミンレセプターのり、レセプターサブクラスに属する特定集団の中枢自己調節ドーパミンレセプターの存在を支持する・。これらのレセプターは神経インパルスの流れおよび伝達物質合成を調整し、神経末端から放出されるドーパミンの量を調節する恒常機構の一部である。

中枢ドーパミン伝達に作用する薬剤はパーキンソン症候群および精神分裂症のごとき種々の中枢神経系障害を治療するのに臨床的に有効である。例えば、パーキンソン症候群においては、シナプス後ドーパミンレセプター刺激を増大させることによって黒質線状体機能低下を回復させることができる。精神分裂症においては、シナプス後ドーパミンレセプター刺激の減少を達成することによって症状を正常化することができる。古典的抗精神病剤はシナプス後ドー、＜ミンレセブターを直接的にブロックする。同効果は、適当な神経伝達、輸送機構および伝達物質合成の維持に不可欠な神経内シナプス前の出来事の抑制によって達成できる。

アポモルフイン様の直接的ドーパミンレセプター作動剤はドーパミンオートレセプターならびにシナプス後ドーパミンレセプターを活性化できる。オートレセプター刺激の効果はアポモルフインを低用量で投与した場合に支配的のようであり、一方、高用量ではドーパミン伝達の減衰はシナプス後レセプター刺激の促進によって影響される。低用量アポモルフインのヒトにおける抗精神病および抗運動異常効果はこのドーパミンレセプター作動剤のオートレセプター刺激特性によるもののようである。この多数の知見は、中枢神経ドーパミンオートレセプターについての高選択性を有するドーパミンレセプター作動剤は精神医学的障害を治療するのに価値あるだろうこ以下の文献は本出願の審査に重要であろう。

ダーウェント（Ｄｅｒｗｅｎｔ）　１２１９１　Ｋ　（ベルギー８９３９１７）は、インダニルおよびテトラリル基の芳香族環がハロゲン、アルキルＣ，−Ｃ，、トリハロアルキル、アルコキシおよびアルキルチオを含めた種々の基で置換されていてもよいインダニル置換イミダゾール誘導体類およびテトラツルイミダゾール誘導体類を開示している。

該化合物はアテローム性動脈硬化症を治療するのに有用である。

英国特許第１３７７３５６号は、アミン基がアルキルＣ１Ｃｏで置換されたまたは置換されていない８−ヒドロキシおよび８−メトキシ置換−１，１−ジアルキル−２−アミノテトラリン類を開示している。これらの化合物は鎮痛剤として有用である。

ダーウェント（Ｄｅｒｖｅｎｔ）４０３７８　Ａ／　２３　（英国１５９７１４０）は、化合物でとりわけ、芳香族環においてノ〜ロゲン、ジクロロおよびさらにヒドロキシまたはアルカノイルオキシ基で置換された２−アミノテトラリン類を開示している。これらの化合物は心臓疾患および／またはパーキンソン病の治療に有用である。

スイス国６３７３６３号（ダーウエント（Ｄｅｒｖｅｎｔ）　７２９３８６）およびスイス国３６７３６４は、化合物でとりわけ、芳香族環においてハロゲン、ジクロロおよびさらにヒドロキシ、アルキルまたは他の官能基で置換された２− アミノテトラリン類を開示している。これらの化合物は、心疾患、心筋梗塞、高血圧およびノく−キンフン病を治療するにおいてそれらを有用とするα−および β−アドレ＋　ＩＪン作動性ならびにドーパミンレセプターでアル。

ドイツ国２３３３８４７号（ダーウエント（Ｄｅｒｗｅｎｔ）　７２３３Ｖ）は、芳香族環においてアルコキシまたはノ〜ロゲンおよびさらにヒドロキシ、アラルキルオキシまたはアシルオキシで置換されたアミノテトラリン類およびアミノインダン類を包含し得る非常に広範囲な化合物を開示している。これらの化合物は水軟化剤および滑沢剤における腐食抑制剤ならびにＣＮ５−抑制剤および抗不整脈剤である。

欧州２７２５３４−Ａ　（ダーウェント（Ｄｅｒｗｅｎｔ）　８８−１７６６８０）は広範な開示のうち、化合物でとりわけ、８位がハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）によって置換された２−アミノテトラリン類を開示している。これらの化合物はＣＮＳ障害、認識欠陥、アルツハイマー病、心血管病、疼痛および腸障害の治療で有用となる脳５−ＨＴ’レセプターについて高親和性を有する有用なセロトニン拮抗剤または作動剤である。

ドイツ国特許第２８０５８２号（ダーウェント（Ｄｅｒｖｅｎｔ）５８２４７Ｂ）は、芳香族環がとりわけアルキル、ハロゲン、ジクロロおよびさらにヒドロキシまたはアルカノイルオキシ基で置換された２−アミノテトラリン類を開示している。これらの化合物はα−およびβ−アドレナリン作動性レセプターおよびドーパミンレセプターに対する刺激効果を有し、心臓病、心筋梗塞、血圧上昇およびパーキンフン病の治療で有用である。

ライクストロム・エイチら（Ｗｉｋｓｔｒｏｍ、　Ｈ，、ｅｔ　ａｌ）は、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）、　影０．　１１１５　（１９８７）　、アミン基がジメチルまたはジ−ｎ−プロピルで置換されていないまたは置換された４−ヒドロキシおよび４−メトキシ −２−アミ／インダン類；５−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノインダン；アミノ基がジメチルまたはジ−ｎ−プロピルで置換されたおよび７−ヒドロキシ−２ −アミノテトラリンを開示している。この論文はその中枢ドーパミン作動性効果に関連する該化合物の立体配置分析に焦点を当てている。

ジエイ・シイ・カノンら（Ｊ、　Ｇ、　Ｃａｎｏｎ、　ｅｔ　ａｌ）は、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｓ、）、　２５．１４４２〜１４４６　（１９８２）およびジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２８．　５１５〜５１８　（１９８５）、とりわけ、一連の２−アミノインダン類の立体配置を扱う研究の中で４− ヒドロキシ−および５−ヒドロキシ−２−ジ−ｎ−プロピルインダンを開示している。

ジーマンら（Ｓｅｅａ＋ａｎ、　ｅｔ　ａｌ）は、モレキュラー・ファルマコロジ−（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２８．　２９１〜２９９　（１９８５）、Ｄ、セプター結合の親和性の研究において、多数の公知ヒドロキシ置換およびメトキシ置換アミノテトラリン類およびアミノインダン類を含めている。

エイ・ティ・ドレンら（Ａ、　Ｔ、　Ｄｒｅｎ、　ｅｔ　ａｌ）は、ジャーナル・オブ・ファルマシーーティカル・サイエンス（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、）＋　６７、　８８０〜８８２　（１９７８）　、化合物のうちとりわけ、アミ７基がシクロプロピルメチルまたはシクロプロピルでモノ置換され、かつ芳香族環が５−位または６−位においてメトキシで置換された２−アミノテトラリンを開示している。これらの化合物は局所麻酔活性についてテストされた。

ディ・イー・アメスら（Ｄ、　Ｅ、　Ａｌｌ１ｅｓ、　ｅｔ　ａｔ）は、ジャーナル・オプ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、ＣｈｅｔＳｏｃ、）２６３６　（１９６５）　、当該アルコキシ基が１個ないし４個の炭素原子を有する種々のジアルフキシ置換アミノテトラリンの合成を開示している。６−メドキシー２−アミノ−テトラリンもまた記載されている。

エル・イー・アルビドソン（Ｌ、Ｅ、Ａｒｖｉｄｓｓｏｎ）は、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｗｍ、　）、２７．４５〜５１　（１９８４）　、アミンが１〜４個の炭素原子の１個または２個の低級アルキル基、オクチルまたはベンジルで置換され、かつ芳香族環がヒドロキシまたは低級アルコキシで５−および／または８−位が置換された２−アミノテトラリン類を開示している。これらの化合物はドーパミンおよび５−ヒドロキシ− トリプタミンレセプター作動剤としてテストされている。

エル・イー・アルピドソンら（Ｌ、　Ｅ、　Ａｒｖｉｄｓｓｏｎ、　ｅｔ　ａｌ）は、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｗｍ、　）％　２４　＋９２１〜９２３　（１９８１）　、アミノ基がｎ−プロピル、ベンジルまたはジ−ｎ−プロピルで置換された８−メトキシ−２−アミノテトラリン類、および芳香族環が５−１６−１７−または８−位においてヒドロキシで置換された２−ジーｎ−プロピルアミノテトラリン類を開示している。これらの化合物はドーパミン作動性および４α−アドレナリン作動性レセプターに対するその効果について評価された。

ジエイ・ディー７クデルメドら（Ｊ、　Ｄ、　ＭｃＤｅｒｍｅｄ、　ｅｔ　ａｌ）は、ジャーナル・サブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌ、　）＋　１８　＋３６２〜３６７　（１９７５）　、芳香族環がヒドロキシ、メチルまたは低級アルキルでモノ−またはジ置換され、かつアミン基が低級アルキル、ベンジル、アルコキシアルキルまたは単環複素環基で置換された多数一連の２−アミノテトラリン類を開示している。これらの化合物はそのドーパミン作動性活性について評価されている。

エル・イー・アルビドソン（Ｌ−Ｅ、　Ａｒｖｉｄｓｓｏｎ）は、ジャーナル・サブ・メヂイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、　３０．２１０５〜２１０９　（１９８７）、８位がヒドロキシまたはメトキンで置換された１−メチル−２−ジ−ｎ−プロピルアミ／テトラリン類の５−ＨＴレセプター作動剤活性を評価している。

ディ・ビイ・ルステルホルッら（Ｄ、　Ｂ、　Ｒｕ５ｔｅｒｈｏｌｚ、　ｅｔ　ａｌ）は、ジャーナル・サブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、　）、１９　。

９９〜１０２　（１９７６Ｌ　５−位または８−位がメチル、ヒドロキシまたはメトキシで置換された５−および／または８−置換−２＝アミノテトラリン類を開示している。プロラクチン放出に対するこれらの化合物の効果が評価されている。

ジェイ・シイ・カノンら（Ｊ、　Ｇ、　Ｃａｎｎｏｎ、　ｅｔ　ａｌ）は、ジャーナル・サブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、２８，５１５（１９８５）、優れたドーパミン作動性作動剤への合成前駆体である４−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピル）アミノインダンの分割を記載している。

発明の要約本発明は、式１（式チャート参照）５式中、Ｘｌはハロゲン、ＣＦ、、−ＯＲ５または−ＳＲ，；ここに、Ｒ３はアルキル（Ｃ，−Ｃ，）　、アルケニル（Ｃ， −Ｃ，）　、−ＣＨ，−／クロアルキル（Ｃ，−ＣＩ）またはベンジルよりなる群から選択され：ここに、Ｒ４はアルキル（ＣＩＣｓ）；ここに、Ｘ、は水素、ＣＦ、またはハロゲン：ここに、Ｒ７は水素またはメチル：ここに、Ｒ１は水素、アルキル（Ｃ１Ｃａ）またはシクロプロピルメチル；ここに、Ｒ１は−ＣＨ， −シクロアルキル（Ｃ，−Ｃ，）　、アルキル（Ｃ＝Ｃ，）　、−（ＣＨ，）、 −Ｒ，または−ＣＨ，Ｃ’Ｈ，−Ｚ−（ＣＨ，）、ＣＩ−（３；ここに、Ｒ６はフェニル、２−チオフェンまたは３−チオフェン；ここに、Ｚは酸素または硫黄；ここに、ｐは１または２、ｑは２または３、およびｒはＯないし３；ただし、（１）Ｘ、が−ＯＲ，である場合、Ｘ　ｔ　ハＣＦ　ｓまたはハロゲン：　（２）Ｘ、がハロゲンである場合、Ｘ、は水素；および（３）ｐが２で場合、Ｘｌは８位以外の位置に存在するコで示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩を含む。本明細書中で用いるハロゲンなる語はＣＱ、Ｂｒ、またはＦを意味する。

式Ｉによって示されるごとく、本発明の化合物は、式■によって示されるごとくｐが２である場合アミノテトラリン誘導体であり、あるいは式■によって示されるごとくｐが１である場合インダン誘導体である。式■および■において、種々の置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ１およびＲ９は式Ｉに記載した意味を有する。

本発明の化合物は選択的薬理学的特性を有し、衝病徴候、不安徴候、恐慌発作、強迫障害、老人痴呆、痴呆障害関連情緒障害、および性機能の障害を含めた中枢神経系障害を治療するのに有用である。

また、本発明の化合物は攻撃挙動、錯乱せん妄状態および性的不能を軽減するのにも有用である。

好ましい態様により、本発明は、式Ｉ　［式中、Ｒ１は−ＣＨ，−シクロアルキル（Ｃ３ｃ−）を意味する］の化合物に関する。より好ましい具体例は、式Ｉ　［式中、Ｒ，はアルキル＜ＣＩ　ＣＩ）　、Ｒｔはシクロプロピルメチル、およびｘｌはハロゲンを意味する〕の化合物である。Ｒ７が水素である式■の化合物もまた好ましい。

本発明の目的は、治療で用いる化合物、特に中枢神経系において治療活性を有する化合物を提供することにある。もう１つの目的は、ヒトを含めた哺乳動物における５−ＨＴ、Ａレセプターに対する効果を有する化合物を提供することにある。さらにもう１つの目的は、Ｄ、レセプターとして公知のドーパミンレセプターのサブクラスに対する効果を有する化合物を提供することにある。

式ｌの化合物を使用する医薬使用および医薬製剤は本発明のさらなる態様を構成する。

発明の詳細な記載本発明の化合物は２の方法：記載した名称および式チャートに含まれる符号を付した構造に対する参照によって同一性が確認される。

本明細書中におけるごとく、括弧に入れた語（Ｃｎ−Ｃ，）は、（Ｃ，−Ｃ，）の化合物のが１ないし８個の炭素原子の化合物およびその異性体を含むごとく包括的である。種々の炭素基を以下の通り定義する：アルキルは脂肪族炭化水素基をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｅ− ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へブチル、イソへブチル、およびｎ−オクチルのごとき分岐または非分岐形を包含する。Ｒ５がアルキル（Ｃ。

−〇、）であるーＯＲ，によって表されるアルコ牛シとは酸素によって分子の残りに結合したアルキル基をいい、メトキシ、エトキ／、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ −ペントキシ、イソペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ｎ−へブトキシ、イソへブトキシ、およびｎ−オクトキシのごとき分岐または非分岐形を包含する。アルケニルとは二重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素の基をいい、エチニル、１−メチル−１−エチニル、１−プロペニル、２ −プロペニル、１−ブテニル、２−−７’テニル、３−ブテニル、２−メチル− Ｉ−ブテニル、１〜ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、３−メチル −２−ペンテニル、１−へキセニル、２−へキセニル、３−へキセニル、４−へキセニル、１−メチル−４−へキセニル、３−メチル−１−へキセニル、３−メチル−２−へキセニル、１−へブテニル、２−へブテニル、３−へブテニル、４ −へブテニル、１−メチル−４−ヘプテニル、３−メチル−１−ヘプテニル、３ −メチル−２−へブテニル、ｌ−オクテニル、２−オクテニル、または３−オクテニルのごとき分岐および非分岐形を共に包含する。シクロアルキルとはシクロプロビル、ンクロプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、またはシクロオクチルのごとき飽和環状炭化水素をいう。

ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはトリフルオロメチル、すなわちＣＦ、の基をいう、基−３Ｒ，はメチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ置換基を代表させたものである。

当業者ならば、本発明の化合物はキシル中心を有し得ることを理解するであろう。式■の化合物は、窒素原子に隣接した環炭素原子を含めた脂肪族環基に不斉炭素原子を含有する。化合物の治療特性は多かれ少なかれ個々の化合物の立体化学に依存する。本発明の範囲は、純粋形態またはエナンチオマーまたはジオステレオマ−の混合物いずれかとして式■化合物のエナンチオマーまたはジオステレオマー形態を包含する。純粋なエナンチオマーならびにエナンチオマーもしくはジアステレオエマ−混合物は本発明範囲内のものである。

有機および無機の両酸は本発明の化合物の非毒性の医薬上許容される酸付加塩を形成するのに使用できる。酸の例には硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パモ酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、シクロへキシルスルファミン酸、フマール酸、マレイン酸、および安息香酸がある。これらの塩は当該分野で公知の方法によって容易に調製される。

本発明の、化合物は以下に記載し、チャートで模式的に示す方法の１つによって得られる。本発明の化合物は、そのすべてが当該分野でよく知られた種々の方法によって調製される。Ｒ，が水素、エチルまたはプロピルであって、Ｒ１が−ＣＨ，−シクロアルキルＣ１−０８、アルキルＣ，−Ｃ，、（ｃＨｔ）−Ｒ５または−ＣＨ，ＣＨ，Ｏ（ＣＨ，）、ＣＨ３である化合物を調製するには、式ｃ−１の化合物（チャートＩ参照）を式Ｒ，Ｇｏハライド「式中、Ｒ。

はシクロアルキルＣ，−Ｃ，、アルキルＣ，−Ｃ，、（ｃＨｔ）　ｔ　Ｒｓまたは−ＣＨ，Ｏ−（ＣＨ，）、ＣＨ，、ｔは１または２、およびｒは０〜３を意味する〕の酸ハライド、例えば酸塩化物で処理して式Ｃ−２の化合物を得る。チャートＩに記載した式の構造において、置換基Ｌ＋およびり、は、順次かつ選択的に除去してヒドロキシ基を与えることができる当該分野で公知の保護基である。

例えば、窒素ガス下、１２０℃で３時間４８％ＨＢｒで処理するか、または還流下、水性メタノーノベエタノールまたはｎ−ブタノールのごとき水性低級アルコール中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのごとき無機塩基で１／２ないし１２時間処理することによって、ｃ−２のアミドを式Ｃ−３のヒドロキシアミドに変換する。次いで、当該分野で公知の方法を用いて該ｃ−３ヒドロキシアミド化合物をアミンアミド化合物ｃ−４に変換し、引き続いて、よく知られたサンドマイヤー反応を用いることによって、該アミンを水素、塩素または臭素に変換して式Ｃ〜５の化合物を得る。式Ｃ−５において、基ｘ３は水素、塩素、または臭素である。式Ｃ−５化合物の臭素基は、１６０℃におけるアルゴン下での４時間のＤＭＰＵ中のトリフルオロ酢酸ナトリウムおよび臭化銅での処理によってトリフルオロメチル置換基に変換できる。対応するフルオロ置換化合物は、当該分野でよく知られた手法によってへ牛すフルオロリン酸ジアゾニウムを用いるＣ− ４のアミンのジアゾ化によって調製できる。式Ｃ−３化合物のヒドロキシ基をＣ −４化合物のアミンに変換する好ましいプロセスは、フェイザーおよびフェイザー（Ｆｅｉｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｅ１ｓｅｒ）、有機合成における試薬（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｓｔｈｅｓｉｓ）　＋　４　：　８６〜８７、およびシェラ−およびベティ（Ｓｈｅｒｒｅｒ　ａｎｄ　Ｂｅａｔｔｙ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ自、）、３７゜１６８１　（１９７２）に記載されている。式Ｃ−５の化合物は、残存するし、保護基を除去し、適当なアルキル化試薬で該ヒドロキシ基をアルキル化するか、または該ヒドロキシをアミンに変換し、続いて前記したごとくに塩素または臭素に変換することによって式Ｃ−６化合物に変換される。該ヒドロキシ基を適当なアルキル化試薬と反応させるためには、脱保護ヒドロキシ化合物を、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのごとき塩基の存在下、アセトニトリルまたはアセトンのごとき有機溶媒中で、アルキルハライド、またはＲゎがアルキルＣ，−Ｃ，、アルケニルＣ，−Ｃ，、−ＣＨ，−シクロアルキルＣ，−Ｃ，またはベンジルであってＸまたは該ハライドがＣＱ。

Ｂｒ、Ｉ、ＴｓＯであるトシレートＲｂＸで処理できる。Ｘ、およびＸｌがハロゲンである式Ｃ−６の化合物は、Ｌｌおよびり、保護基を除去してジヒドロキシ化合物を得、続いてジアミン、ひき続いてジハロゲン化合物へ変換することによって得られることが理解される。

弐〇−６の化合物は、例えば、エーテルまたはテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム、酢酸またはトリフルオロ酢酸中のホウ水素化ナトリウム、テトラヒドロフラン中のジボラン、またはＱがテトラブチルアンモニウムイオンを表すジクロロメタンおよびジクロロエタン混合液中のＱＢＨ，を用いる混合水素化物還元１こ、に、す、Ｒ，が−ＣＨ，シクロアルキル−　（ＣＨ，）　ｑ− Ｒ５または一ＣＨ，ＣＨ，Ｏ　（ＣＨ，）、ＣＨ，である式Ｃ−７の化合物に変換できる。該試薬ＱＢＨ．は、該アミド化合物がハロゲン特に臭素で芳香族環が置換されている場合に特に好ましい。該化合物Ｃ−７は本発明の最終生成物であり、また、Ｒ８がメチルまたはエチルである式Ｒｙ．ＣＯハライドの酸ノ＼ライド、例えば酸塩化物での処理によってＲ，がアルキル（Ｃ，−Ｃ３）である本発明の化合物を調製するのに使用して式Ｃ−１８の化合物を得ることができる。弐Ｃ−１８の化合物は前記した混合水素化物還元によってＲ，がエチルまたはプロピルである式Ｉの化合物に変換される。

Ｒ，がシクロプロピルメチルであってＲ，がシクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルである式Ｉの化合物を調製するには、式Ｃ−１の化合物をチャートＩに概説した工程２〜５に記載した処理に付す。要するに、式Ｃ−１の化合物を処理して選択的にり，保護基を除去してヒドロキシ置換化合物を得、これをアミン置換、続いて、ハロゲン置換化合物に変換する。次いで、該ハロゲン置換化合物を処理してり．保護基を除去し、得られたヒドロキシ置換化合物を適当なアルキル化試薬で処理するか、またはアミン、次いで、前記したごときハロゲン基に変換して式ｃ−Ｂの化合物を得る。該弐〇−８の化合物は、適当なシクロアルキル酸ノーライドで処理し、続いて得られたアミドを一般に前記した水素化物還元法で還元することによって、Ｒ１がシクロプロピルメチルであってＲ，がシクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルである式ｌの化合物に変換される。

Ｒ３またはＲ１がメチルである式ｌの化合物を調製するには、弐Ｃ−１の化合物をヨウ化メチルで処理して対応するモノメチル化化合物を得るか、またはＮａＢＨ３ＣＮの存在下で水中のホルムアルデヒドおよびｐＨ５の氷酢酸数滴で処理して対応するジメチル化化合物を得る。得られたモノ−またはジ−メチル化化合物を、次いで、チャートＩの工程２〜５に記載した処理に付してＲ，またはＲ１がメチルである式Ｉの化合物を得る。

Ｒ１が−ＣＨ，ＣＨ，Ｓ　（ＣＨ，）、ＣＨ，である式Ｉの化合物を得るには、弐Ｃ−９のケトンをＮａＢＨ，ＣＮの存在下で、ｒが０ないし３である式Ｈ，ＮＣＨ，ＣＨ，Ｓ　（ＣＨ，）、ＣＨ，のアルキルチアアルキルアミンで処理して式Ｃ−１０の化合物を得る。次いで、該式Ｃ−１０の化合物を工程２〜５に記載した処理に付して式Ｃ−１１の化合物を得、これが式■化合物によって表される本発明の最終生成物である。弐Ｃ−１１の化合物は、弐Ｃ−６の化合物をＣ−７の化合物に変換するについて前記したごとく酸ノーライドで適当に処理し、続いて混合水素化物還元または前記したごとくヨウ化メチルで処理することによってＲ１がアルキルＣ，−Ｃ，またはシクロプロピルメチルである式■の化合物に変換できる。

Ｘ、が水素である式Ｉの化合物を得るには、弐〇−１の出発化合物を芳香族環がり、Ｏのみで置換された対応する化合物で置き換えるだけでよい。

式ｃ−１の化合物または芳香族環がり、Ｏでのみ置換された該対応する化合物は、公知または商業的に入手できる式Ｃ−１２の化合物［式中、Ｒ，は水素または前記したり、Ｏを意味する］のケトンを塩基の存在下でヒドロキシルアミンで処理して中間体オ牛シムを得、これを接触水素化によって対応するアミンに還元することによって害られる。

式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーは、式ｌの適当な最終生成物の第二級アミンまたはチャートＩに記載したまたは式チャートに記載したごときそれへの中間体を（−）−０−メチルマンデル酸アミドに変換し、続いて２のジアステレオマーをクロマトグラフィーで分離し、続いて痕跡量の水およびメチルリチウムを含むテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドでの反応によって切断することにより調製できる。不完全な反応の場合は、メチルリチウムをフォルマンシト（ｆｏｒ膳ａｎｃｉｄｅ）のエーテル溶液に添加し、引き続いて水でクエンチし、次いでエーテル抽出して第二級アミンを得ることによって、中間体Ｎ− ホルミル誘導体を切断することができる。

該第二級アミンはすでに記載した方法を用いて第三級アミンに変換することができる。

臨床プラクティスにおいて、本発明の化合物は、通常、医薬上許容される担体と組み合わせた、遊離塩基または塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルファミン酸塩のごとき医薬上許容される酸付加塩としての活性成分よりなる医薬製剤の形態で、経口、経直腸、または注射によって投与できる。診療場で治療すべき患者に対する使用および該患者への投与は当業者ににより容易に理解されるであろう。

治療処置において、本発明の化合物の適当な日用量は、経口適用で、１〜２０００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ、非経口適用で、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇである。該日用量は、好ましくは、毎日ｌないし４回の分割投与量で投与し、該投与量は約７０ｋｇの体重を有する者を基礎とするものである。

ｐが２である場合に芳香族環でＸ、が８位にある本発明の化合物は、いずれのドーパミン作動性活性を有さずして非常に選択的な５−ＨＴ、Ａレセプターである。これらの化合物は特に効果的な不安解消および抗Ｐ剤である。これらの化合物についての他の使用は、恐慌発作、強迫障害、および老人性痴呆、特に痴呆障害で見られる情緒障害を含む。加えて、中枢５−ＨＴレセプター活性化は性挙動の媒介に関与すると信じられている。これらの化合物は性活動を刺激し、性的不能を軽減するのに有用であろう。

ｐが２である場合の芳香族環でＸＩが５位にある本発明の化合物は選択的Ｄｔオートレセプター作動剤である。これらの化合物は特に効果的な抗精神病剤であり、パーキンソン病の治療に有用である。

Ｒ２がシクロアルキルメチルである化合物もまた高い経口能および長期持続作用を有する。これらの両特徴は効果的な臨床処置に有用である。

中枢神経系障害を治療するための本発明の化合物の利用性はレセルピン前処理ラットの行動および生物化学的活性で示される。

レセルピンでのＣＮＳモノアミン貯蔵の枯渇は、低運動、カタレプシー、筋肉硬直、猫背姿勢ならびに多数のモノアミン枯渇の他の中枢および末梢徴候によって特徴付けられる「神経弛緩症候群」を引き起こす。この症候群の全部または一部は、ＤＡまたは５−ＨＴレセプターを直接または間接に刺激する薬剤の投与によって逆行できる。

例えば、アポモルフインでのＤＡレセプターの刺激は、鼻をすする、かじる、および飛ぶごとき移動性および固定性側挙動を引き起こす。他方、例えばＭＡＯ抑制剤と組み合わせたら一ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）での５−ＨＴレセプターの刺激は、非常に異なる挙動を引き起こす。動物はケージの床に倒れ伏し、広げた前足を歩行させ、すなわち「ピアノを引く動作をし」、後足は外転し、しばしば前体にいくらか恐怖を、およびスタウブテール（Ｓｔａｕｂｔａｉｌ）、すなわち硬直した尾を立てて、前進運動を示す。

評価する化合物は中枢ＤＡ−および５−ＨＴレセプター（シナプス前および／後）刺激活性について生物化学的に試験した。この生物化学的スクリーニング方法の概念は、ＤＡ−または５−ＨＴ−レセプター作動剤はレセプターを刺激し、調節フィードバック系を通じて各々チロシンまたはトリプトファンヒドロキシル化活性を減少させ、続いてシナプス前ニューロンにおけるＤＡおよび５−ＨＴの合成速度を減少させることである。Ｎ５ＤＩＯ１５（３−ヒドロキシベンジルヒドラジン塩酸塩）での芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼのｉｎ　ｖｉｖｏ抑制の後に測定したごと（、ドーパおよび５−ＨＴＰ形成は、各々、エイチ・ラフストロムら（Ｈ，Ｙｉｋｓｔｒｏｍ、　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）。

２７．１０３０　（１９８４）に記載されているごと＜ＤＡ−および５−ＨＴ− 合成速度の直接的な尺度として把握されている。

以下の実施例は種々の化合物の調製の仕方および／または本発明の種々のプロセスを実行する仕方を記載するものであり、単に例示的なものと解釈されるべきものであって、断じてこれまでの開示を限定するものでない。当業者ならば、反応体ならびに反応の条件および技術双方に関する手法から適当な変形を認識するであろう。

去皇男実施例１５−ブロモ−８−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ／）テトラリン（ＯＳＵ６４１）８−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン・ＨＣｌ２２００ｍｇ　（０，ロアミリモル）を無水ＥｔＯＨ２０ｍＱに溶解し、Ｂ　ｒ！　（ＣＨｔＣＩ２を中の０．３ｍＱＢｒｔの溶液０．６ｍＱ（１：　１））をＯ’Ｃ，攪拌下で添加した。反応はＧＬＣ分析（２２０℃等温でのキャピラリＧＣはＲｔ＝４３５分を与えた）によるとその温度での２時間後完了した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を無水ＥｔＯＨにをＥｔＯＨに溶解した。Ｃｏ、／ＥｔＯＨ浴中で冷却した後、エーテルの添加により、結晶２２４ｍｇを得た。ＧＣ−ＭＳ　（等温２．５０℃）により、ｍ／ｅ＝３３９．ｌ　Ｏ（１０，４％）／３４１．１０（９，０％）にＭ７Ｍ＋２を有し、Ｒｔ＝２．５６分の生成物を得た。

実施例２８−ブロモ−５−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（Ｏ３Ｕ６４６）５−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン・ＨＣｌ２１５０ｍｇ　（０，５０ミリモル）を無水ＥｔＯＨ７ｍ４に溶解し、Ｂ　ｘ　（９，６５ｍｆｆ　Ｅ　ｔ　ＯＨ中のＯ−３５ｍ（ｌ　Ｂ　ｒ　ｔの溶液１ｍ１２）を−１０℃〜０℃での攪拌下に添加した。反応はＧＬＣ分析（２５０℃等温でのキャピラリＧＣによりＲｔ＝５．５３分を与えた）によるとその温度での２時間後に完了した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を無水ＥｔＯＨに溶解し、ＨＣｌ２胞和ＥｔＯＨを添加した。蒸発により茶色の油を得、これをｃＨｔｃｃｔに溶解した。

エーテルの添加により結晶６０ｍｇを得た。ＧＣ−ＭＳ　（等温２５０℃）により、ｍ／ｅ＝３３９／３４１にＭ”／Ｍ＋２を持つＲｔ＝２．５６分の生成物を得た。

実施例３　４−ブロモ〜７−メドキシー２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダニ／（Ｏ３ｔＪ６４８）４−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミン）インダン・ＨＣＱ１５５ｍｇ　（０，５５ミリモル）を無水ＥｔＯＨ２０ｍ（！に溶解し、Ｂ　ｒｔ　（ＣＨ１ＣＣ１中のＢｒ、の溶液０．３ｍ１２（１：　１））を室温にて攪拌下に添加した。ＧＬＣ分析（２５０’Ｃ等温におけるキャピラリＧＣはＲｔ＝２．３７分を与えた）によると、反応はその温度での２時間後に完了した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を無水ＥｔＯＨに溶解し、ＨＣＣ飽和ＥｔＯＨを添加した。蒸発により油を得、これを無水ＥｔＯＨに溶解し、結晶を形成させた。これらをエーテルで洗浄し、遠心により結晶１００ｍｇを得た。ＧＣ−ＭＳ　（２５０°Ｃ等温）により、ｍ／ｅ＝３２５．ｏｏ　（５，６％）／３２７．１０（４７％）にＭ”／Ｍ＋２を有し、Ｒｔ＝１．７０分の生成物およびｍ／ｅ＝２９６．ｏｏ（１００％’）／２９８．００　（９６，３％）にベースのピーク対を得た。

実施例４　ンスーＩＳ、２Ｒ−８−ブロモ−５−メトキシ−１−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（Ｏ５Ｕ４９１）／スー１ｓ、２Ｒ−５− メトキ／−２−（ンーｎ−プロピル７ミノ）テトラリン・ＨＣＱｌｏｏｍｇ（０，３７ミリモル）を無水ＥｔＯＨ１５ｍＱに溶解し、Ｂ　ｒ　ｔ（１０ｍ１２ＣＨｔｃＱｔ中のＯ，１６ｍＣＢｒｔの溶液１．５ｒＭ）を室温、攪拌下で添加した。ＧＣ分析（２５００Ｃ等温でのキャピラリＧＡＣはＲｔ＝３．５分を与えた）によると、その温度での２時間後、反応が完了した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯｓで塩基性化し、ＣＨ，ＣＱ、で抽出した。乾燥（Ｎ　ａ　２ＳＯ−）　、ａ過および蒸発の後、残渣をクロマトグラフィー（Ｓｉｎ、）に付し、純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発により油７８ｍｇを得、これを無水ＥｔＯＨに溶解し、ＨＣｌ２飽和ＥｔＯＨを添加した。蒸発により油を得たが、これから結晶は得られなかった。ＧＣ−ＭＳ　（２５０°Ｃ等温）により、ｍ／ｅ＝３５３．１０（１２，６％）／３５５．１０（１０，７％）にＭ”／Ｍ＋２をもつＲｔ＝２．６２分の生成物を得た。ベースピーク対はｍ／ｅ −３２４，１０（９６，１％）／３２６．１０　（１００，０％）に出現した。

メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（Ｏ５Ｕ４９３）シスーＩｓ、２Ｒ−８−メトキン−１−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン・ＨＣＱ　２９ｍｇ　（０，０９３ミリ−１１−ル）を無水ＥｔＣ）８５ｍ１２に溶解し、Ｂ　ｒｔ　（ＣＨｔＣ１２ｔｌＯｍ１２中の０　、０５４　ｍ　Ｑ　Ｂ　ｒ　！の溶液１．５＋ｎ＋２）を室温、攪拌下で添加した。ＧＬＣ分析（１８０〜２８０°Ｃ１１６°Ｃ／分におけるキャピラリＧＣはＲｔ＝６．０１分を与えた）によると、反応はその温度での２時間後に完了した。減圧下で溶媒を除去し、ＥｔＯＨ／エーテルから結晶３４ｍｇを得た（融点１９３〜１９８° Ｃ）　。ＧＣ−ＭＳ（２５０°Ｃ等温）により、ｍ／ｅ＝３５３．１０　（１２，６％）／３５５、１０　（１１，０％）にＭ”／Ｍ＋２を有し、Ｒｔ＝２．５８分の生成物およびｍ／ｅ；１７４．１０におけるベースのピークを得た。

ｍ／ｅ−３２４，１０（９２，１％）／３２６．１０　（８５，８％）において他のピーク。

実施例６５−ブロモ−８−メトキシ−２−（ジ−ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）テトラリン（Ｏ３Ｕ３２７）８−メトキシ−２−（ジーｎ−ンクロブロビルアミノ）テトラリン・ＨＣＱ　１６０ｍｇ　（０，５０ミリモル）を無水ＥｔＯＨ２５ｍ＆に溶解し、室温で攪拌しつつ過剰のＢ　ｒｔ　（１０ｍＱＣＨＩＣ１２を中のＢ　ｒ　ｔｏ、　１　ｍＱの溶液）を添加した。ＧＬＣ分析（２５０° Ｃ；１６℃／分におけるキャピラリＧＣはＲｔ＝６．４７分を与えた）によるとその温度での２時間後、反応は完了した。減圧下で溶媒を除去し、茶色がかった色の油を１０％Ｎａ、ＣＱ３およびＣＨ，ＣＱ１間に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて油１７８ｍｇを得、これは生成物６２％およびモノ −アルキル化同族体３８％を含有していた。純粋な生成物はクロマトグラフィー（Ｓｉｎ、：アセトン）の後に得られ、溶媒の蒸発の後、残存する油をＨＣＱ飽和ＥｔＯＨで塩酸塩に変換した。ＥｔＯＨ／エーテルから結晶を得た。

ＧＣ−ＭＳ　（２５０℃等温）により、ｍ／ｅ＝３６３．１５　（４６゜５％）／３６５．２５　（４４，９％）にＭ’／Ｍ＋２を有し、Ｒｔ＝４．６４分の生成物を得た。

プロピルメチルアミノ）テトラリン（（−）−０ＳＵ３２７）８−メトキシ−２ −（ジ−シクロプロピルメチルアミ／）テトラリン（Ｏ３Ｕ４２７）３１１ｍｇ（１，０９ミリモル）を１０　ｖａＱ　ＣＨ−ＣＱ　を中の０　、６　ｍＱ　Ｂ　ｒ　ｔを含有する溶液１．５ｍ＋２を含むＥｔＯＨで臭素化した。室温での一晩後、溶媒を蒸発させ、粗生成物（ＨＢｒ塩）をアセトン／エーテルから再結晶して１５３〜１５４℃で融解する白色結晶３１１ｍｇを得た。α、”＝−５１，２°。ＧＣ／ＭＳはｍ／ｅ＝３６３．１０　（４３，１％）および３６５．００　（４１，９％）ならびにｍ／ｅ＝１６０．５におけるベースピークを示した。

実施例８５−ブロモ−８−メトキシ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）テトラリン（Ｏ８０３２８）塩基としての８−メトキシ−２−（シクロプロピルアミ／）テトラリン２００ｍｇ　（０，７０ミリモル）を無水ＥｔＯＨ２５ｍ（２に溶解し、過剰のＢ　ｒｔ　（１０ｍ１２　ＣＨ２Ｃｌ２を中の０．１ｍ１２Ｂｒ、の溶液）を室温、攪拌下で添加した。ＧＣ分析（２５０°Ｃ：　１６°Ｃ／分キャピラリＧＣはＲｔ＝３．２９分を与えた）によると、その温度での０．５度間後に、反応は完了した。減圧下で溶媒を除去した後、茶色がかった色の残存油を１０％Ｎａ、Ｃｏ、およびｃＨ，ｃＱｘ間に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて油を得、これは生成物を含有しており、これをＨＣｌ２飽和ＥｔＯＨで塩酸塩に変換した。ｌ：ｔＯＨ／エーテルから結晶１１５ｍｇを得た。融点２７９〜２８１℃。ＧＣ−ＭＳ　（２５０°Ｃ等諷）はｍ／ｅ＝３０９゜００　（３６，５％）／３１１．００　（３４，９％）にＭ”／Ｍ＋２を持ち、Ｒｔ＝２．４２分の生成物を得た。

実施例９５−および７−ブロモ−２−テトラロンｍ−ブロモフェニル酢酸３．４ｇ（１６ミリモル）をＣＨ，Ｃ４，１０ｍＱに溶解し、５ＯＣ１２，１，５ｍ１２　（２，８ｇ、２４ミリモル）を添加し、混合物を１．５時間還流した。溶媒および過剰の５ＯＣＱ、の蒸発により、酸塩化物を得、これをＣＨ，Ｃｆｆ、１０ｍＱに溶解し、−５℃にてＡρＣＱ、９．２ｇ　（６９ミリモル）のＣＨｔＣ１２ｔ２００ｍＱ中混合物に２０分間滴下した。エテノを反応混合物に２時間通気した。反応物を氷−水７５ｍＱをゆっくりと添加することによってクエンチした。相を分離し、有機層を１０％ＨＣＱで１回、および１０％Ｎａ１ＣＯｓで３回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎ　ａ　ｔＳ　Ｏ４）　シ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残存する油をＥｔＯＨ−水に溶解し、ＮａｔＳｔＯｓ４．１ｇの水溶液に添加した。硫酸水素塩アダクトを沈澱させ、濾過し、乾燥した（６．２ｇ）。

分離に先立ち、該硫酸水素塩アダクトを水に溶解し、２ＭのＮａＯＨで塩基性化し、続いてエーテルで３回抽出した。有機層を乾燥しくＮａｔＳＯ，）、濾過し、蒸発させて粗製物質２．５ｇを得た。２の異性体を石油エーテル／エーテル（３：１）を用いるシリカゲルカラムで分離して○５Ｕ７１Ａ（５−ブロモ−２− テトラロア）０．５２ｇ、続いて０ｓ０７１Ｂ　（７−ブモモー２−ｆト５０ン）１．３７ｇを得た。該異性体は芳香族領域における’ＨＮＭＲによって同定される（Ｏ５Ｕ１７Ａ：δ７．１（２のｄ、Ｊｌ＝４゜Ｌ＝６，２Ｈ）、７．４９　（ｔ、ＬＨ）；０３Ｕ１７Ｂ；δ７．１２　（ｄ、ＩＨ）、７．２９　（Ｓ、ＩＨ）、７．３５　（ｑ、ｊ、＝８゜Ｌ＝２＋　ＩＨ）実施例１０５．６．７または８−アミノ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン０．９２Ｍ　ＭｅＬ　ｉのエーテル中攪拌溶液９．２ｍ（！にベキサン９ｍＱ中のメトキシルアミン８．５ミリモル（１滴／秒）、続いて（５，６，７，、または８−ブロモ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミン）テトラリンおよびｎ−ＢｕＬｉから調製した”）５．６．７または８−’Ｊｆ１−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリンの１．５５Ｍ溶液２．６ｍＱ　（４，３ミリモル）を滴下した。

混合物を２時間、−１５°Ｃまで加温し、水０．５ｍＱでクエンチした。得られた混合物の仕上処理により、所望の５．６．７または８−アミノ−２−（ジ−ｎ −プロピルアミノ）テトラリンを得た。

実施例１１５，６．７または８−トリフルオロメチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン５．６．’７または８−ブロモ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン５ミリモル、トリフルオロ酢酸ナトリウム２０ミリモルおよびヨウ化銅（Ｉ）１０ミリモルの１．３−ジメチル−３，４゜５．６−テトラヒドロピリミジン（ＤＭＰＵ）４０ｍＱ中混合物をＡｒガス下、４時間加熱した（１６０°Ｃ）。反応混合物の仕上処理により、５，６．７または８−トリフルオロメチル−２−（ジ− ｎ−プロピルアミノ）テトラリンを７０％の収率＜ＧＣ−分析＞で得た。特別の例として、８−ＣＦ、異性体はＧＣ／ＭＳでｍ／ｅ＝２９９．１５　（５，８％）にてＭ十およびｍ　／　ｅ　＝　２７０．１５（Ｍ−２９）にてベースピークを有する。

実施例１２５，６．７または８−メチルチオ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン５．６．７または８−ブロモ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン１．５ｇ　（４，５ミリモル）の乾燥エーテル２０ｍ１２中溶液を窒素雰囲気下で一７８°Ｃまで冷却した。Ｓ−ＢｕＬｉ７ｍＱ　（１０ミリモル）を添加し、混合物を１時間攪拌した。メチルスルファイド０．３１ｇ（５ミリモル）を添加し、混合物を３時間攪拌した。

温度が一１０’Ｃに到達したときに水を添加した。仕上処理により生成物を得た。

実施例１３（ａ）　５．および７−ブロモ−２−テトラロンｍ−ブロモ−フェニル酢酸３．４ｇ（１５，８ミリモル）をＣＨ２Ｃｆ２ｔ１０ｍｆ２に溶解し、５ＯＣＱ、１．５ｍｆ！を添加し、混合物を１．５時間還流した。溶媒および過剰の５ＯＣＱｔの蒸発により酸塩化物を得、これをＣＨ，ＣＱ、２５ｍＱに溶解し、−５°Ｃにて、Ａ１２ＣＩ２．９．２　ｇ（６９，０ミリモル）のＣＨ，ＣＱ、２ＯＯｍＱ中混合物に２０分間で滴下した。反応混合物にエテンガスを２〜３時間通気した。水７５ｍＱをゆっくりと添加することによって反応物をクエンチした。相を分離し、有機層を１０％塩酸で１回、１０％ＮａｔＣＯｓで３回洗浄した。有機相を乾燥しくＮ　ａ　Ｉｓ　Ｏ４）　、濾過し、溶媒を蒸発させた。残存する油をＥｔＯＨ−水に溶解し、Ｎａ１Ｓ２０ｓ４．０ｇの水溶液に添加した。硫酸水素塩アダクトを沈澱させ、濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥した（６．２　ｇ）。ＧＣ／ＭＳは両異性体についてｍ／ｅ＝２２４　（６５％）にてＭ’／Ｍ＋２を示した。該硫酸水素塩アダクトを１０％Ｎ　ａ　ｖＣ○３で処理し、該ケトンをエーテルで抽出し、溶媒の蒸発後に２．５ｇ得た。２のケトンの混合物（５− および７−ブロモ−２−テトラロン）を、ｐ−エーテル／ジーｉ−工−チル（３：１）で溶出するクロマトグラフィー（Ｓｉｎ、）によって分離し、異性体１　０．５２ｇ　（８９％および異性体２の１１％）および異性体２　１．３７ｇ　（９９％および異性体ｌの１％）を得た。ＮＭＲ分析により異性体１および異性体２を各々５−ブロモ−２−テトラロンおよび７−ブロモ−２−テトラロンであるとの帰属が得られた。

（ｂ）５−ブロモ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン前記クロマトグラフィーからの５−ブロモ−２−テトラノン０．４７ｇ（８９％）をベネン（ｂｅｎｅｎｅ）　（登録商標）１５０ｒＭに溶解し、ｐ−ドルオルスルホン酸３６ｍｇおよびジ−ｎ−プロピルアミン１．８ｍ１２を添加した。水分離下で、混合物をディーン・スターク装置中で４８時間還流した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ７５ｍ１２に再溶解し、ＮａＢＨ３ＣＮ１．９ｇを添加し、混合物を室諷で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ，ＣＣＣＣ２１ＯＯに再溶解し、水、次いで１５％Ｎ　ａ　ＯＨで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、生成物０．５９ｇを得、これをクロマトグラフィー（Ｓ　ＩＯｘ、Ｅ　ｔ　ＯＨで溶出）に付して生成物０．４ｇを塩基として得、これをＨＣＱ飽和ＥｔＯＨでその塩酸塩に変換した。蒸発およびＥｔＯＨ／エーテルからの再結晶により１５１〜１５６°Ｃで融解する結晶０．３９ｇを得た。ＧＣ／ＭＳはｍ／ｅ＝３０９（１０％）／３１１（１０％）にＭ”／Ｍ＋２を示した。

（Ｃ）７−ブロモ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン該７−ブロモ異性体をその前記５−ブロモ異性体についての７−プロモーテトラロン１．３ｇから合成して、塩酸塩１．０“３ｇを１７１〜１７６°Ｃで融解する結晶として得た。ＧＣ／ＭＳはｍ／ｅ＝３０９　（１０％）／３１１（１０％）にＭ”／Ｍ＋２およびｍ　／　６　＝１３０にベースビークを示した。

実施例１４（ａ）７−ジアシニウムー８−メトキシ−２−（ジーｎ−プロビルアンモニウム）テトラリン　ビス（ヘキサフルオロホスフェート）（３）方法■ 文献の手法（ラザフォード・ケイ・ジイ：レドモンド・ダブリュー　（Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、に、Ｇ、　；　Ｒｅｄｍｏｎｄ、Ｙ、）　、オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｓｎｔｈｅｓｉｓ）、　Ｖ、１３３）に従い、アニリン誘導体７−アミノ−８−メトキン−２−（ジ−ｎ−プロピルアミン）テトラリン０．２７　ｇ　（０，７７ミリモル）のジアゾ化および対応するジアゾニウムへキサフルオロホスフェートの沈澱を行った。真空下、−晩の室温での乾燥後の無色沈澱の収量０．４１ｇ（９１％）：融点１０５〜１１０℃（分解）（ｂ）７−フルオロ−８−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）子トラリン　゛ジアゾニウムへキサフルオロホスフェート（３）０．３５ｇ　（０，６ミリモル）を＋９０′Ｃ（油浴）にてポンプ真空下、１．２５時間熱分解してタール状残漬を得、これを１０％Ｎ　ａ　Ｉ　ＣＯｓ　２５　ｍ　１！およびエーテル２５ｍ１２間に分配した。水相をエーテルで抽出した（３×２３ｍ１２）。有機抽出物１００ｍ１２を乾燥しくＮａ、５Ｏ４）、蒸発させて黄色部を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ＋Ｏｔ／軽質石油エーテル：酢酸エチル：トリエチルアミン８９：１０：１）に付した。無色油の収率６２ｍｇ　（２７％）。

式チャートＧ−１８（−７補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成３年６月２１日国

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ［式中、Ｘ１はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＲ３または−ＳＲ４；ここに、Ｒ３はアルキル（Ｃ１−Ｃ３）、アルケニル（Ｃ１−Ｃ３）、 −ＣＨ２−シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６）またはベンジル；ここに、Ｒ４はアルキル（Ｃ１−Ｃ３）；ここに、Ｘ２は水素、ＣＦ３またはハロゲン；ここに、Ｒ７は水素またはメチル；ここに、Ｒ１は水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）またはシクロプロピルメチル；ここに、Ｒ７は−ＣＨ２−シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６）、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、− （ＣＨ２）ｑ−Ｒ５または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２）ｒＣＨ３；ここに、Ｒ５はフェニル、２−チオフェンまたは３−チオフェン；ここに、Ｚは酸素または硫黄；ここに、ｐは１または２、ｑは２または３；およびｒは０ないし３；ただし、（１）Ｘ１が−ＯＲ３である場合、Ｘ２はハロゲンまたはＣＦ３；（２）Ｘ１がハロゲンである場合、Ｘ２は水素；および（３）ｐが２で場合、Ｘ１は８位以外の位置に存在する］で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。
２．ｐが２であって、Ｘ１およびＸ２がハロゲンである請求の範囲第１項記載の化合物。
３．ｐが２であり、Ｘ１が−ＯＲ３であってＸ２がハロゲンである請求の範囲第１項記載の化合物。
４．ｐが２であってＸ２が水素である請求の範囲第１項記載の化合物。
５．ｐが１であってＲ２が−ＣＨ２−シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６）である請求の範囲第１項記載の化合物。
６．ｐが１であってＲ２がアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５または−ＣＨ２ＣＨｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒＣＨ３である請求の範囲第１項記載の化合物。
７．Ｒ２が−ＣＨ２−シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６）である請求の範囲第２項記載の化合物。
８．Ｒ２が−ＣＨ２−シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６）である請求の範囲第３項記載の化合物。
９．Ｒ２が−ＣＨ２−シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６）である請求の範囲第４項記載の化合物。
１０．８−ブロモ−５−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン、５−ブロモ−８−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラワン、４−ブロモ−７−メトキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン、シス−１Ｓ，２Ｒ−８−ブロモ−５−メシキシ−１−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン、シス−１Ｓ，２Ｒ−５−ブロモ−８−メトキシ−１ −メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン、５−ブロモ−８−メトキシ−２−（ジ−シクロプロピルメチルアミノ）テトラリン、５−ブロモ−２−（ｎ−プロピルアミノ）テトラリン、７−プロモ−２−（ｎ− プロピルアミノ）テトラリン、５−ブロモ−８−メトキシ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）テトラリン、または（−）−５−ブロモ−８−メトキシ−２−（ジ−シクロプロピルメチルアミノ）テトラリン；である請求の範囲第１項記載の化合物。