DE69013672T2 - Halogensubstituierte aminotetraline. - Google Patents

Halogensubstituierte aminotetraline.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,2,3,4-Tetrahydro- 2-naphthylamine und 2-Indanylamine.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Befunde bei niedergeschlagenen bzw. depressiven Patienten lassen vermuten, daß die Nervenübertragung im zentralen Nervensystem (CNS) gestört sein kann. An diesen Störungen sind die Neurotransmitter Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT) beteiligt. Die bei der Behandlung von Depressionen am häufigsten verwendeten Arzneimittel verbessern vermutlich die Nervenübertragung eines oder beider dieser physiologischen Mittel. Der Wirkmechanismus von zur Behandlung mentaler Depressionen üblicherweise verwendeten Arzneimitteln dürfte vermutlich ein indirekter sein. Es wird davon ausgegangen, daß die Arzneimittel die Wiederaufnahme der von den Nervenenden CNS freigesetzten Neurotransmitter NA und/oder 5-HT blockieren. Dadurch erhöht sich die Konzentration dieser Transmitter in der synaptischen Spalte unter Wiederherstellung einer angemessenen Nervenübertragung. So wirkt beispielsweise das klinisch belegte Antidepressivum Zimelidine (Dimethylamino-1-(4-bromphenyl)-1-(3-pyridyl)Propen) wie ein derartiger Wiederaufnahme-Inhibitor mit hoher Selektivität für 5-HT-Neuronen.
  • Verfügbare Ergebnisse legen eine Verstärkung der 5-HT-Nervenübertragung bzw. -Neurotransmission, die vornehmlich ein Stimmungstief und Angst bessert, nahe. Eine Verstärkung der Noradrenalin-Nervenübertragung verbessert die bei depressiven Patienten auftretenden Verlangsamungssymptome. In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche Versuche unternommen, neue Arzneimittel mit hoher Selektivität hinsichtlich der Verbesserung der 5-HT-Nervenübertragung im CNS zu entwikkeln.
  • Ein grundsätzlich anderer Weg zur Verbesserung der Nervenübertragung in den zentralen 5-TH-Neuronen bestünde im Einsatz eines 5-HT-Rezeptoragonisten, der direkt auf die 5-HT- Rezeptoren, und insbesondere den 5-HT1A-Rezeptor, einwirkt. Um unerwünschte Nebenwirkungen weitestgehend auszuschalten, bedarf es einer hohen Selektivität gegenüber dieser Art Rezeptor.
  • Klinisch konnte belegt werden, daß 5-HT1A-Agonisten angstlösende Eigenschaften aufweisen. Das Arzneimittel Buspirone ist der derzeit einzige auf dem Markt erhältliche 5-HT1A- Agonist mit angstlösender Aktivität. Diese Verbindung bekämpft Dopaminrezeptoren bei derselben Dosis, bei der sie 5-HT1A-Rezeptoren stimuliert. Diese Dopaminantagonisteneigenschaften vermindern jedoch die klinische Einsatzmöglichkeit dieser Verbindungen, da eine Langzeitbehandlung mit Dopaminantagonisten zu einer tardiven Dyskinesie führen kann.
  • Die Suche nach neuen CNS-aktiven Verbindungen hat sich auf die Auffindung von Verbindungen mit selektiven 5-HT1A-Rezeptoragonistenwirkungen ohne nachteilige Beeinflussung zentraler Dopaminrezeptoren konzentriert.
  • In den vergangenen Jahren hat eine große Menge pharmakologischer, biochemischer und elektrophysikalischer Befunde in erheblichem Maße einen Beleg dafür geliefert, daß es eine spezielle Population von im dopaminergischen Neuron selbst befindlichen und zur D&sub2;-Rezeptorunterklasse von Dopaminrezeptoren gehörenden zentralen autoregulatorischen Dopaminrezeptoren gibt. Diese Rezeptoren bilden einen Teil eines homöostatischen Mechanismus, der den Nervenimpulsstrom und die Transmittersynthese moduliert und die Menge an aus den Nervenenden freigesetzten Dopamin reguliert.
  • Arzneimittel mit Wirkung auf die zentrale Dopaminübertragung eignen sich klinisch zur Behandlung der verschiedensten Zentralnervensystemstörungen, wie Parkinsonismus und Schizophrenie. Bei Parkinsonismus kann beispielsweise die nigro-neostriatale Hypofunktion durch eine Erhöhung in der postsynaptischen Dopaminrezeptorstimulierung wiederherge stellt werden. Bei Schizophrenie läßt sich der Zustand normalisieren, indem man eine Verminderung der postsynaptischen Dopaminrezeptorstimulierung erreicht. Klassische antipsychotische Mittel blockieren direkt den postsynaptischen Dopaminrezeptor. Dieselbe Wirkung läßt sich durch eine Hemmung intraneuronaler presynaptischer Vorgänge, die für die Erhaltung einer angemessenen Nervenübertragung, des Transportmechanismus und einer Transmittersynthese essentiell sind, erreichen.
  • Direkte Dopaminrezeptoragonisten, wie Apomorphin, vermögen sowohl die Dopaminautorezeptoren als auch die postsynaptischen Dopaminrezeptoren zu aktivieren. Die Wirkungen einer Autorezeptorstimulierung scheinen bei Verabreichung von Apomorphin in niedrigen Dosen zu überwiegen, bei höherer Dosierung überwiegt die Verstärkung einer postsynaptischen Rezeptorstimulierung die Schwächung einer Dopaminübertragung. Die antipsychotischen und antidyskinetischen Wirkungen bei mit Apormorphin niedrig dosierten Menschen beruhen vermutlich auf den Autorezeptor-Stimulator-Eigenschaften dieses Dopaminrezeptoragonisten. Diese Menge Wissen deutet darauf hin, daß Dopaminrezeptorstimulanzien mit hoher Selektivität für Zentralnerven-Dopaminautorezeptoren bei der Behandlung psychiatrischer Störungen von Wert sein würden.
  • HINWEIS AUF VERÖFFENTLICHUNGEN
  • Den folgenden Dokumenten dürfte bei der Prüfung dieser Anmeldung Bedeutung zukommen.
  • Derwent 12191K (Belgien 893917) beschreibt indanylsubstituierte Imidazolderivate und Tetralylimidazolderivate, bei welchen der aromatische Ring der Indanyl- und Tetralylgruppen durch die verschiedensten Gruppen einschließlich Halogen, Alkyl (C&sub1;-C&sub6;, Trihalogenalkyl, Alkoxy und Alkylthio) substituiert sein kann. Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Atherosklerose.
  • Aus der GB-PS 1377356 sind 8-hydroxy- und 8-methoxysubstituierte 1,1-Dialkyl-2-aminotetraline, deren Aminogruppe unsubstituiert oder mit einem Alkyl C&sub1;-C&sub6; substituiert ist, bekannt. Diese Verbindungen eignen sich als Analgetica.
  • Derwent 40378A/23 (GB-PS 1597140) beschreibt unter anderem 2-Aminotetraline, die am aromatischen Ring halogen-, dichlor- und zusätzlich hydroxy- oder alkanoyloxysubstituiert sind. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Herzanfällen und/oder Parkinson'scher Krankheit.
  • Die CH-PS 637363 (Derwent 729386) und CH-PS 637364 beschreiben unter anderem 2-Aminotetraline, die am aromatischen Ring durch Halogen, Dichlor und zusätzlich Hydroxy, Alkyl oder sonstige funktionelle Gruppen substituiert sind. Diese Verbindungen sind Stimulanzien für α- und β-adrenergische oder Dopamin-Rezeptoren, die sie zur Behandlung von Herzfehler, Herzinfarkt, Bluthochdruck und Parkinson'scher Krankheit befähigen.
  • Aus der DE-OS 2333847 (Derwent 7633V) ist eine sehr große Gruppe von Verbindungen einschließlich von Aminotetralinen und Aminoindanen, die am aromatischen Ring mit Alkoxy oder Halogen und zusätzlich Hydroxy, Aralkyloxy oder Acyloxy substituiert sind, bekannt. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um Weichmacher für Wasser und Korrosionsinhibitoren in Schmiermitteln sowie CNS-dämpfenden Mittel und Anti-Arrhytmika.
  • Aus der EP-A-272534 (Derwent 88-176680) sind neben anderen Verbindungen innerhalb eines breiten Offenbarungsspektrums in 8-Stellung halogen-(fluor-, chlor-, brom- oder iod-)substituierte 2-Aminotetraline bekannt. Diese Verbindungen eignen sich als Serotoninantagonisten oder -agonisten mit hoher Affinität zu zerebralen 5-HT¹-Rezeptoren, was sie zur Behandlung von CNS-Störungen, Wahrnehmungsmängeln, Alzheimer'scher Krankheit, cardiovasculären Erkrankungen, Schmerzen und Magen/Darm-Störungen befähigt.
  • Aus der DE-OS 2803582 (Derwent 58247B) sind 2-Aminotetraline bekannt, bei welchen die Aminogruppe unter anderem alkyl- oder cycloalkylsubsitutiert ist und bei welchen der aromatische Ring unter anderem alkyl-, halogen- oder dichlor- und zusätzlich hydroxy- oder durch eine Alkanoyloxygruppe substituiert ist. Diese Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung auf α- und β- Adrenorezeptoren und auf Dopaminrezeptoren und eignen sich folglich zur Behandlung von Herzfehlern, Herzinfarkt, erhöhtem Blutdruck und Parkinson'scher Krankheit.
  • H. Wikstrom und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 30, 1115 (1978) 4-Hydroxy- und 4-Methoxy-2-aminoindane, bei welchen die Aminoeinheit unsubstituiert oder mit Dimethyl oder di-n-Propyl substituiert ist; 5-Hydroxy-2-dimethylaminoindan und 7-Hydroxy-2-aminotetralin, bei welchem die Aminoeinheit dimethyl- oder di-n-popylsubstituiert ist. Diese Veröffentlichung konzentriert sich auf die Konformationsanalyse der Verbindungen im Verhältnis zu ihren zentralen dopaminergischen Wirkungen.
  • J.G. Canon und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 25, 1442-1446 (1982) und "J. Med. Chem." 28, 515-518 (1985) in einer mit der Konformationsanalyse in einer Reihe von 2- Aminoindanen befaßten Untersuchung unter anderem 4-Hydroxy- und 5-Hydroxy-2-di-n-propylindan.
  • Seeman und Mitarbeiter nehmen gemäß "Molecular Pharmacology" 28, 291-299 (1985) eine Reihe bekannter hydroxy- und methoxysubstituierter Aminotetraline und Aminoindane in eine D&sub2;-Rezeptorbindungsaffinitätsuntersuchung auf.
  • A.T. Dren und Mitarbeiter beschreiben "J. Pharm. Sci." 67, 880-882 (1978) neben anderen Verbindungen 2-Aminotetralin, bei welchem die Aminogruppe durch Cyclopropylmethyl oder Cyclopropyl monosubstituiert und der aromatische Ring in 5- oder 6-Stellung mit Methoxy substituiert ist. Diese Verbindungen wurde auf ihre Lokalanästhetikum-Aktivität hin getestet.
  • D.E. Ames und Mitarbeiter beschreiben in "J. Chem. Soc." 2636 (1965) die Synthese verschiedener dialkoxysubstituierter Aminotetraline, bei denen die Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beschrieben wird auch 6-Methoxy-2-aminotetralin.
  • L.E. Arvidsson beschreibt in "J. Med. Chem." 27, 45-51 (1984) eine Reihe von 2-Aminotetralinen, bei denen das Amin mit einer oder zwei Niedrigalkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Octyl oder Benzyl substituiert und der aromatische Ring in 5- und/oder 8-Stellung hydroxy- oder niedrigalkoxysubstituiert ist.
  • L.E. Arvidsson und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 24, 921-923 (1981) 8-Methoxy-2-aminotetraline, bei welchen die Aminoeinheit mit n-Propyl, Benzyl oder di-n- Propyl substituiert ist und 2-di-n-Propyl-aminotetraline, bei denen der aromatische Ring in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung hydroxysubstituiert ist. Diese Verbindungen wurden hinsichtlich ihres Einflusses auf dopaminergische und α- adrenergische Rezeptoren untersucht.
  • McDermed und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 19, 547-549 (1976) 5,6-Dihydroxy- und 5-, 6- und 7-Hydroxy-2- di-n-propylaminotetraline im Rahmen einer Untersuchung ihrer dopaminergischen Aktivität.
  • McDermed und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 18, 362-367 (1975) eine große Gruppe von 2-Aminotetralinen, bei welchen der aromatische Ring mit Hydroxy, Methyl, oder Niedrigalkoxy mono- oder disubstituiert ist und die Amineinheit unsubstituiert oder niedrigalkyl-, benzyl- oder alkoxyalkylsubstituiert ist oder einen Teil einer monozyklischen heterozyklischen Gruppe bildet. Diese Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer dopaminergischen Aktivität untersucht.
  • Arvidsson bewertet in "J. Med. Chem." 30, 2105-2109 (1987) die 5-HT-Rezeptoragonistenaktivität von 1-Methyl-2-di-n- propylaminotetralinen, die in 8-Stellung hydroxy- oder methoxysubstituiert sind.
  • Rusterholz und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 19, 99-102 (1976) 2-Aminotretraline bei denen die 5- oder 8-Stellung methyl- hydroxy- oder methoxysubstituiert ist. Die Wirkung dieser Verbindungen auf eine Prolaktinfreigabe wird bewertet.
  • Cannon und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 28, 515 (1985) die Auflösung von 4-Hydroxy-2-(di-n-propyl)aminoindan, eines synthetischen Vorläufers eines starken dopaminergischen Agonisten.
  • Aus der US-A-4192888 sind 4/5-halogensubstituierte 2-Indanamine als Inhibitoren für Phenylethanolamin N- Transferase bekannt.
  • Wienstock und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 29 (9), 1615-1627 (1986) die Synthese und dopaminergische Aktivität halogenierter mono- und dihydroxylierter 2-Aminotetraline.
  • Aus der EP-A-0272534 sind 8 substituierte-2-Aminotetraline mit Affinität für 5-HT-Rezeptoren bekannt. Unter diese Verbindungen fällt 2-Dipropylamino-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINGUNG
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft neue Verbindungen in Form von Aminotetralinen der später definierten Formel II. Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht im Auffinden einer therapeutischen Einsatzmöglichkeit für bekannte Verbindungen, nämlich Indane der später definierten Formel III. AMINOTETRALINE DER FORMEL II:
  • in welcher X für Br oder für CF&sub3; steht;
  • OR&sub3; sich in 5- oder 8-Stellung befindet und R&sub3; für (C&sub1;- C&sub8;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, -CH&sub2;-(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl oder Benzyl steht;
  • R&sub7; für H oder CH&sub3; bedeutet;
  • R&sub1; H, (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl oder Cyclopropylmethyl steht, und
  • R&sub2; -CH&sub2;-(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (CH&sub2;)q-R&sub5; oder -CH&sub2;CH&sub2;-Z-(CH&sub2;)rCH&sub3; mit R&sub5; gleich Phenyl, 2-Thiophen oder 3-Thiophen, Z gleich = 0 oder S, q gleich 2 oder 3 und r gleich 0 bis 3 darstellt,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz und Additionssalz hiervon.
  • Zum therapeutischen Gebrauch geeignete Indane der Formel III
  • worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; R&sub7; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen selektive pharmakologische Eigenschaften und eigenen sich zur Behandlung von Zentralnervensystemstörungen einschließlich von Depressionssymptomen, Angstsymptomen, Panikanfällen, zwangsneurotischer-zwanghafter Störungen, seniler Demenz, emotionaler Störungen bei Demenzstörungen und Störungen der Sexualfunktionen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner zur Milderung eines aggressiven Verhaltens, deliriöser Verwirrungszustände und von Impotenz.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind solche, bei denen X für Br steht. Bei diesen Verbindungen und bei den Verbindungen der Formel III sollte R&sub2; vorzugsweise für -CH&sub2;-(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopropylmethyl, stehen. Andererseits sind bevorzugte Verbindungen der Formel III solche, bei denen R&sub2; für (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (CH&sub2;)qR&sub5; oder -CH&sub2;CH&sub2;-Z(CH&sub2;)rCH&sub3; steht. Ferner bevorzugt ist, daß R&sub7; Wasserstoff bedeutet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf zwei Arten identifiziert, durch den Verbindungsnamen und durch Verweisung auf in den später folgenden Reaktionschemata markierte Strukturen.
  • Der Klaiurner-Ausdruck "Cn-Cm" bedeutet, daß (beispielsweise) eine (C&sub1;-C&sub8;) Verbindung eine Verbindung mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und deren isomere Formen umfaßt. Die verschiedenen Kohlenstoffeinheiten werden wie folgt definiert: Alkyl steht für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und umfaßt unverzweigte oder verzweigte Formen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tertz.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Iso-hexyl, n-Heptyl, Isoheptyl und n-Octyl. Durch -OR&sub3; mit R&sub3; gleich Alkyl(C&sub1;- C&sub8;) dargestelltes Alkoxy bezieht sich auf einen Alkylrest, der an den Rest des Moleküls über Sauerstoff gebunden ist. Hierzu gehören unverzweigte oder verzweigte Formen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, n-Hexoxy, Isohexoxy, n-Heptoxy, Isoheptoxy und n-Octoxy. Alkenyl beschreibt einen Rest aliphatischer ungesättigter Kohlenwasserstoffe mit einer Doppelbindung. Hierzu gehören unverzweigte und verzweigte Formen, wie Ethenyl, 1-Methyl-1-ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-4- pentenyl, 3-Methyl-1-Pentenyl, 3-Methyl-2-Penteny1, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 1-Methyl-4-hexenyl, 3-Methyl-1-hexenyl, 3-Methyl-2-hexenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 1-Methyl-4-heptenyl, 3-Methyl-1-heptenyl, 3-Methyl-2-heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl oder 3-Octenyl. Cycloalkyl beschreibt einen Rest eines gesättigten zyklischen Kohlenwasserstoffs, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Halogen beschreibt einen Rest von Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl, d.h. CF&sub3;. Die Gruppe -SR&sub4; ist ein Beispiel für Methylthio-, Ethylthio- und Propylthiosubstituentengruppen.
  • Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen chirale Zentren enthalten können. Die Verbindungen enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome in der aliphatischen Ringeinheit einschließlich der dem Stickstoffatom benachbarten Ringkohlenstoffatome. Die therapeutischen Eigenschaften der Verbindungen können je nach der Stereochemie einer speziellen Verbindung stärker oder schwächer sein. Unter dem Umfang dieser Erfindung fallen sämtliche enantiomeren oder diastereomeren Formen der Verbindungen der Formeln II und III entweder in reiner Form oder als Enantiomeren- oder Diastereomerengemisch. Reine Enantiomere sowie Enantiomeren- oder Diastereomerenmischungen fallen unter den Umfang der Erfindung.
  • Zur Bildung nicht-toxischer, pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich sowohl organische als auch anorganische Säuren. Beispiele hierfür sind Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Zitronen-, Essig-, Milch-, Wein-, Pamol-, Ethandisulfon-, Sulfam-, Bernstein-, Cyclohexylsulfam-, Fumar-, Malein- und Benzoesäure. Diese Salze lassen sich ohne weiteres in üblicher bekannter Weise herstellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach einem der im folgenden beschriebenen und im Reaktionschema chematisch dargestellten (X&sub1; steht für -OR&sub3; und p ist gleich 1 oder 2) Verfahren herstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch verschiedene Maßnahmen im Rahmen jeweils bekannter Reaktionen hergestellt. Zur Herstellung von Verbindungen mit R&sub1; gleich Wasserstoff, Ethyl oder Propyl und R&sub2; gleich -CH&sub2;-Cycloalkyl (C&sub5;-C&sub8;), Alkyl (C&sub2;-C&sub8;), -(CH&sub2;)q-R&sub5; oder -CH&sub2;-CH&sub2;0(CH&sub2;)rCH&sub3; wird eine Verbindung der Formel C-1 (vergleiche das Reaktionschema) mit einem geeigneten Säurehalogenid, beispielsweise einem Säurechlorid, der Formel RyCO-Halogenid mit Ry gleich Cycloalkyl (C&sub5;-C&sub8;), Alkyl (C&sub1;-C&sub7;), -(CH&sub2;)t-R&sub5; oder CH&sub2;0-(CH&sub2;)rCH&sub3; mit t = 1 oder 3 und r3 = 0-3 zu einer Verbindung der Formel C-2 umgesetzt. In den im Reaktionschema I angegebenen Strukturen oder Formeln stellen die Substituenten L&sub1; und L&sub2; bekannte Schutzgruppen dar. Diese lassen sich nach und nach und selektiv unter Bildung von Hydroxygruppen entfernen. Das Amid der Formel C-2 wird durch selektive Entfernung der Schutzgruppen L&sub2; beispielsweise durch 3-stündige Behandlung mit 48%iger HBr unter gasförmigem Stickstoff bei 120ºC oder durch 1/2- bis 12-stündige Behandlung mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem wäßrigen niedrigalkoholischen Lösungsmittel, wie wäßriges Methanol, Ethanol oder n-Butanol, bei Rückflußtemperatur in die Hydroxyamidverbindungen der Formel C-3 umwandeln. Die C-3 Hydroxyamidverbindungen werden dann in üblicher bekannter Weise in Aminamidverbindungen C-4 überführt. Das Amin wird anschließend nach der bekannten Sandmeyer-Reaktion unter Bildung von Verbindungen der Formel C-5 in Wasserstoff, Chlor oder Brom überführt. In der Formel C-5 steht die Gruppe X3 für Wasserstoff, Chlor oder Brom. Die Bromgruppe der Verbindungen der Formel C-5 lassen sich durch 4- stündige Behandlung mit Natriumtrifluoracetat und Kupferjodid in DMPU bei 160ºC unter Argon in einen Trifluormethylsubstituenten überführen. Die entsprechenden fluorsubstituierten Verbindungen lassen sich durch Diazotieren des Amins von C-4 unter Verwendung von Diazoniumhexafluorphosphat nach einschlägigen bekannten Verfahren herstellen. Ein bevorzugtes Verfahren zum überführen der Hydroxyeinheit der Verbindungen der Formel C-3 in das Amin von C-4-Verbindungen wird von Fieser und Fieser in "Reagents in Organic Synthesis" 4:86-87 und von Sherrer und Beatty, J. Org. Chem." 37, 1681 (1972) beschrieben. Die Verbindungen der Formel C-5 werden in Verbindungen mit der Formel C-6 durch selektives Entfernen der restlichen L&sub1;-Schutzgruppe und Alkylieren der entschützten Hydroxyverbindung mit einem Alkylhalogenid oder -tosylat R&sub3;X' mit X' gleich Cl, Br, I oder TsO in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Aceton, und in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, umgewandelt.
  • Die Verbindungen der Formel C-6 lassen sich in die Verbindungen der Formel C-7 mit R6 gleich -CH&sub2;-Cycloalkyl (C&sub5;- C&sub8;), Alkyl (C&sub2;-C&sub8;), (CH&sub2;)q-R&sub5; oder CH&sub2;CH&sub2;O(CH&sub2;)rCH&sub3; durch Mischhydridreduktion unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in Ether oder Tetrahydrofuran, Natriumborhydrid in Essig- oder Trifluoressigsäure, Diboran in Tetrahydrofuran oder QBH&sub4; in einem Gemisch aus Dichlormethan und Dichlorethan mit Q gleich einem Tetrabutylauirno niumion umwandeln. Das Reagenz QBH&sub4; wird besonders bevorzugt, wenn die Amidverbindung am aromatischen Ring halogenund insbesondere bromsubstituiert ist. Die Verbindungen gemäß C-7 sind erfindungsgemäße Endprodukte. Sie lassen sich auch zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen mit R&sub2; gleich Alkyl (C&sub2;-C&sub3;) durch Behandeln mit einem Säurehalogenid, beispielsweise einem Säurechlorid, der Formel R-CO-Halogenid mit Rx gleich Methyl oder Ethyl unter Bildung von Verbindungen der Formel C-18 verwenden. Die Verbindungen der Formel C-18 werden durch die beschriebene Mischhydridreduktion in Verbindungen der Formeln II oder III mit R&sub1; gleich Ethyl oder Propyl umgewandelt.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R&sub1; gleich Cyclopropylmethyl und R&sub2; gleich Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl wird eine Verbindung der Formel C-1 entsprechend den im Reaktionschema dargestellten Stufen 2 bis 5 behandelt. Zusammenfassend wird eine Verbindung der Formel C-1 zur selektiven Entfernung der L&sub2;-Schutzgruppe und Bildung der hydroxysubstituierten Verbindung behandelt. Letztere wird in eine aminsubstituierte und anschließend eine halogensubstituierte Verbindung umgewandelt; diese wird dann zur Entfernung der L&sub1;-Schutzgruppe behandelt. Die hierbei erhaltene hydroxysubstituierte Verbindung wird mit einem geeigneten Alkylierungsmittel zur Bildung von Verbindungen der Formel C-6, worin R&sub6; für H steht, behandelt. Diese Verbindungen werden durch Behandlung mit einem geeigneten Cycloalkylsäurehalogenid und anschließende Reduktion des gebildeten Amids nach den bereits allgemein beschriebenen Hydridreduktionsverfahren in Verbindungen der Formeln II oder III, worin R&sub1; Cyclopropylmethyl steht und R&sub2; Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl darstellt, umgewandelt.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II oder III, worin R&sub1; oder R&sub2; für Methyl steht, wird eine Verbindung der Formel C-1 mit Methyljodid zu der entsprechenden monomethylierten Verbindung oder mit Formaldehyd in Wasser in Gegenwart von NaBH&sub3;CN und einigen Tropfen Eisessig bei einem pH- Wert von 5 zu den entsprechenden dimethylierten Verbindungen umgesetzt. Die gebildeten mono- oder dimethylierten Verbindungen werden dann entsprechend Stufen 2 bis 5 des Reaktionschemas behandelt.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II oder III, worin R&sub2; für -CH&sub2;CH&sub2;S(CH&sub2;)rCH&sub3; steht, wird ein Keton der Formel C-9 mit einem Alkylthiaalkylamin der Formel N&sub2;NCH&sub2;CH&sub2;S(CH&sub2;)rCH&sub3;, worin r für 0 bis 3 steht, in Gegenwart von NaBH&sub3;CN zu Verbindungen der Formel C-10 umgesetzt. Die Verbindungen der Formel C-10 werden dann entsprechend Stufen 2 bis 5 des Reaktionsschemas behandelt. Diese erfindungsgemäßen Endprodukte lassen sich durch eine geeignete Behandlung mit einem Säurehalogenid, wie dies für die Umwandlung von Verbindungen der Formel C-6 in Verbindungen der Formel C-7 beschriebenen wurde, und anschließende Mischhydridreduktion oder durch die beschriebene Behandlung mit Methyljodid in Verbindungen der Formel II oder III mit R&sub1; gleich Alkyl (C1-3) oder Cyclopropylmethyl umwandeln.
  • Die Verbindungen der Formel C-1 erhält man durch Behandeln des bekannten oder im Handel erhältlichen Ketons der Formel C-9 mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Base zur Bildung des Oximzwischenprodukts und anschließende Reduktion des letzteren zu dem entsprechenden Amin durch katalytische Hydrierung.
  • Ein reines Enantiomeres einer Verbindung der Formel II oder III läßt sich durch Umwandeln des sekundären Amins eines geeigneten Endprodukts der Formel II oder III oder eines Zwischenprodukts hiervon (vergleiche das Reaktionsschema) in das (-)-O-Methylmandelsäureamid, anschließende chromatographische Auftrennung der beiden Diastereomeren und Spaltung durch eine anschließende Reaktion mit Kalium- tert.-butoxid in Tetrahydrofuran und Spuren von Wasser und Methyllithium herstellen. Im Fall einer unvollständigen Umsetzung kann das N-Formyl-Zwischenprodukt durch Zusatz von Methyllithium zu einer Etherlösung des Formancids, anschließendes Abschrecken mit Wasser und Etherextraktion unter Bildung des sekundären Amins gespalten werden. Das sekundäre Amin läßt sich nach bereits beschriebenen Verfahren in das tert.-Amin überführen.
  • In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form von Arzneimittelzubereitungen mit dem aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables, nicht-toxisches Säureadditionssalz, z.B. dem Hydrochlorid-, Lactat-, Acetat- oder Sulfamatsalz, in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht. Die Einsatzmöglichkeit und die Verabreichung an einen in der Klinik zu behandelnden Patienten sind dem Fachmann geläufig.
  • Bei der therapeutischen Behandlung betragen geeignete tägliche Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen 1-2000 mg, vorzugsweise 50-500 mg für eine orale Verabreichung und 0,1-100 mg, vorzugsweise 0,5-50 mg für eine parenterale Verabreichung. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise in Teildosen 1 bis 4 mal täglich verabreicht. Die Dosisangaben basieren auf einem Individuum eines Körpergewichts von etwa 70 kg.
  • Die Verbindungen der Formel II mit OR&sub3; in 8-Stellung am aromatischen Ring stellen hochselektive 5-HT1A-Rezeptoragonisten ohne irgendwelche dopaminergische Aktivität dar. Diese Verbindungen dürften besonders wirksame angstlösende Mittel und Antidepressiva darstellen. Weitere Einsatzmöglichkeiten für diese Verbindungen sind Panikanfälle, zwangsneurotische-zwanghafte Störungen und senile Demenz, insbesondere die bei Demenzstörungen auftretenden emotionalen Störungen. Darüber hinaus dürfte eine zentrale 5-HT-Rezeptoraktivierung eine Vermittlungsfunktion beim Sexualverhalten ausüben. Diese Verbindungen dürften sich somit zur Stimulierung der sexuellen Aktivität und zur Linderung von Impotenz eignen.
  • Die Verbindungen der Formel II mit OR&sub3; in 5-Stellung am aromatischen Ring sind selektive D&sub2;-Autorezeptorantagonisten. Diese Verbindungen dürften besonders wirksame antipsychotische Mittel darstellen und sich zur Behandlung von Parkinson'scher Krankheit eignen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R&sub2; gleich Cycloalkylmethyl besitzen ferner eine hohe orale Potenz und eine langanhaltende Wirkung. Beide Merkmale sind für eine wirksame klinische Behandlung von Vorteil.
  • Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Zentralnervensystemstörungen wird anhand der Verhaltens- und biochemischen Aktivität bei reserpinvorbehandelten Ratten gezeigt.
  • Eine Erschöpfung von CNS-Monoaminlagern durch Reserpin führt zu einem "neuroleptischen Syndrom", das durch Bewegungsschwäche, Katalepsie, Muskelsteifigkeit, bucklige Haltung sowie eine Anzahl anderer zentraler und peripherer Anzeichen einer Monoaminerschöpfung gekennzeichnet ist.
  • Dieses Syndrom läßt sich vollständig oder teilweise durch Verabreichung von direkt oder indirekt DA- oder 5-HT- Rezeptoren stimulierenden Arzneimitteln umkehren.
  • Eine Stimulierung der DA-Rezeptoren mit beispielsweise Apomorphin veranlaßt sowohl eine Fortbewegung als auch ein stereotypes Verhalten, z.B. Schnüffeln, Nagen und Springen. Andererseits bedingt eine Stimulierung der 5-HT-Rezeptoren mit beispielsweise 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) in Kombination mit MAO-Inhibitoren ein sehr unterschiedliches Verhalten. Die Versuchstiere liegen flach auf dem Käfigboden und zeigen Vorwärtsbewegungen unter Tippeln mit gestreckten Vorderpfoten "Klavierspielen" und auswärts bewegten Hinterpfoten, gelegentlich mit etwas Zittern oder Zucken im Vorderkörper und mit Staub-Schwanz, d.h. steif aufgestelltem Schwanz.
  • Die zu prüfenden Verbindungen werden biochemisch auf ihre zentrale DA- und 5-HT-Rezeptor-(pre- und/oder postsynaptische)Stimulierungsaktivität hin getestet. Das Konzept dieses biochemischen Sichtungsverfahrens ist, daß ein DA- oder 5-HT-Rezeptoragonist den Rezeptor stimuliert und über regulatorische Feedbacksysteme eine Senkung der Tyrosin- bzw. Tryptophanhydroxylierungsaktivität und eine anschließende Verminderung in der Syntheserate für DA und 5-HT im presynaptischen Neuron bewirkt. Eine Dopa- und 5-HTP-Bildung, bestimmt nach einer in-vivo-Hernmung der aromatischen L-Aminosäuredecarboxylase mit NSD 1015 (3-Hydroxybenzylhydrazin Hydrochlorid), dient als indirektes Maß für die DA- bzw. 5-HT-Syntheserate (vgl. H. Wikstrom und Mitarbeiter in "J. Med. Chem." 27, 1030 (1984)).
  • Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedensten Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedenen Verfahrensvarianten der Erfindung. Sie dienen lediglich einer Veranschaulichung und sollen in keiner Weise beschränken. Für den Fachmann dürften sich ohne weiteres geeignete Abänderungen sowohl der Verfahrensmaßnahmen als auch der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionsbedingungen und -techniken eröffnen.
  • BEISPIELE Beispiel 1 5-Brom-8-methoxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (OSU641)
  • 8-Methoxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (HCl) (200 mg; 0,67 mMol) wurde in absolutem EtOH (20 ml) gelöst und unter Rühren bei 0ºC mit Br&sub2; (0,6 ml einer Lösung von 0,3 ml Br&sub2; in CH&sub2;Cl&sub2; (1:1)) versetzt. Die Umsetzung war bei dieser Temperatur entsprechend einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei konstant 220ºC lieferte einen Retensionswert Rt von 435 min) beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Nach dem Auflösen des Rückstands in absolutem EtOH wurde HCl-gesättigtes EtOH zugegeben. Beim Eindampfen erhielt man ein Öl. Dieses wurde in EtOH gelöst. Der Zusatz von Ether führte nach dem Kühlen in einem CO&sub2;/EtOH-Bad zur Bildung von Kristallen (224 mg). Eine GC-MS (250ºC Isothermik) lieferte ein Produkt bei Rt von 2,56 min mit M&spplus;/M+2 bei m/e = 339.10(10.4%)/341.10(9%).
  • Beispiel 2 8 Brom-5-methoxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (OSU646)
  • 5-Methoxy-2(di-n-propylamino)tetralin HCl (150 mg; 0,50 mMol) wurde in absolutem EtOH (7 ml) gelöst und bei -10ºC bis 0ºC unter Rühren mit Br&sub2; (1 ml Lösung von 0,35 ml Br2 im 9,65 ml EtOH) versetzt. Die Umsetzung war bei dieser Temperatur entsprechend einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei konstant 250ºC lieferte einen Rt-Wert von 3,53 min) nach 2 h beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in absolutem EtOH gelöst und mit HCL-gesättigtem EtOH versetzt. Beim Eindampfen erhielt man ein braunes Öl. Dieses wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Beim Zusatz von Ether bildeten sich Kristalle (60 mg). Eine GC-MS (250ºC Isothermik) lieferte ein Produkt bei Rt von 2,56 min mit dem M&spplus;/M+2 bei m/e = 339/341.
  • Beispiel 3 4-Brom-7-methoxy-2(di-n-propylamino)indan (OSUu648)
  • 4-Methoxy-2-(di-n-propylamino)indane-HCl (155 mg; 0,55 mMol) wurde in absolutem EtOH (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit Br&sub2; (0,3 ml einer Lösung von BR&sub2; in CH&sub2;Cl&sub2;(1:1)) versetzt. Die Umsetzung war bei dieser Temperatur entsprechend einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei konstant 250º C lieferte einen Rt- Wert von 2,37 min) nach 2 h beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in absolutem EtOH gelöst und mit HCl-gesättigtem EtOH versetzt. Beim Eindampfen erhielt man ein Öl. Dieses wurde in absolutem EtOH gelöst. Die gebildeten Kristalle wurden mit Ether gewaschen und zentrifugiert, wobei 100 mg Kristalle erhalten wurden. Die GC-MS (250ºC Isotherme) lieferte das Produkt bei Rt = 1,70 min mit dem M&spplus;/M+2 bei m/e = 325.00 (5,6%) /327.10 (4,7%) und dem Basispeakpaar bei m/e = 296.00(100%)/298.00(96,3%).
  • Beispiel 4 Cis-1S, 2R-8-Brom-5-methoxy-1-methyl-2-(di-n- propylamino)tetralin (OSU491)
  • Cis-1S, 2R-5-Methoxy-1-Methyl-2-(di-n-Propylamino)Tetralin HCl (100 mg; 0,37 mMol) wurde in absolutem EtOH (15 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit Br&sub2; (1,5 ml in einer Lösung von 0,16 ml Br&sub2; in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2;) versetzt. Die Umsetzung war bei dieser Temperatur entsprechend einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei konstant 250º C lieferte einen Retentionswert Rt von 3,6 min) nach 2 h beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 10% Na&sub2;CO&sub3; basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Nach dem Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;), Filtrieren und Eindampfen wurde der hierbei angefallene Rückstand chromatographiert (SiO&sub2;). Die reines Produkt enthaltenden Faktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei 78 mg eines Öls erhalten wurden. Dieses wurde in absolutem EtOH gelöst und mit HCl-gesättigtem EtOH versetzt. Beim Eindampfen erhielt man ein Öl, aus welchem keine Kristalle erhalten wurden. Die GC-MS (250ºC Isotherme) lieferte das Produkt bei Rt von 2.62 min mit M&spplus;/M+2 bei m/e = 353.10(12.6%) (355.10(10.7%). Das Basispeakpaar erschien bei m/e ist = 324.10(96,1%)/326.10(100.0%).
  • Beispiel 5 Cis-1S, 2R-5-Brom-8-methoxy-1-methyl-2-(di-n- propylamino)tetralin (OSU493)
  • Cis-1S, 2R-8-Methoxy-1-methy1-2-(di-n-propylamino)tetralin-HCl (29 mg; 0,093 mMol) wurde in absolutem EtOH (5 ,ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit Br&sub2; (1,5 ml in einer Lösung von 0,054 ml Br&sub2; in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2;) versetzt. Die Umsetzung war bei dieser Temperatur nach einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei 180- 280ºC; 16ºC/min lieferte einen Rt-Wert von 6,01 min) nach 2 h beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Kristalle wurden aus EtOH/Ether (34 mg) erhalten. Ihr Schmelzpunkt betrug 193-198ºC. Die GC-MS (250ºC Isotherme) lieferte das Produkt bei Rt von 2,58 min mit M&spplus;/M+2 bei m/e ist = 353.10 (12,6%)/355.10 (11,0%) und mit dem Basispeak bei m/e von 174.10. Weitere Peaks lagen bei m/e = 324.10(92,1%)/326.10(85.8%).
  • Beispiel 6 5-Brom-8-methoxy-2-(di-cyclopropymenthylamino)tetralin (OSU327)
  • 8-Methoxy-2-(di-cyclopropylamino)tetralin HCl (160 mg; 0,50 mMol) wurde in absolutem EtOH (25 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit überschüssigem Br&sub2; (in Form einer Lösung von 0,1 ml Br&sub2; in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2;) versetzt. Die Umsetzung bei dieser Temperatur war entsprechend einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei 250ºC; 16ºC/min lieferte einen Rt-Wert von 6,47 min) nach 2 h beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der bräunliche ölige Rückstand wurde zwischen 10% Na&sub2;CO&sub3; und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Hierbei erhielt man ein Öl (178 mg), das sowohl Produkt (62%) als auch das monoalkylierte Analoge (38%) enthielt. Das reine Produkt erhielt man nach dem Chromatographieren (SiO&sub2;; Aceton). Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels angefallene ölige Rückstand wurde mit HCl-gesättigtem EtOH in das Hydrochlorid überführt. Aus EtOH/Ether erhielt man Kristalle. Die GC-MS (250ºC Isotherme) lieferte das Produkt bei Rt von 4,64 min mit M&spplus;/M+2 bei m/e = 363.15(46,5%)/365.25 (44,9%).
  • Beispiel 7 (-)-5-Brom-8-methoxy-2-(dicyclopropylmethylamino)tetralin((-)-OSU327)
  • 8-Methoxy-2-(di-cyclopropylmethylamino)tetralin (OSU427) (311 mg, 1,09 mMol) wurde in EtOH mit 1,5 einer Lösung mit 0,6 ml Br&sub2; in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; bromiert. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft. Das hierbei angefallene Rohprodukt (HBr-Salz) wurde an Aceton/Ether umkristallisiert, wobei 311 mg weißer Kristalle eines Fp 153-154ºC und αD²&sup0; von -51,2º erhalten wurden. Die GC/MS zeigte M+/M+2 bei m/e = 363.10 (43,1%) und 365.00 (41,9%) und den Basispeak bei m/e = 160.05.
  • Beispiel 8 5-Brom-8-methoxy-2-(cyclopropylmethylamino)tetralin(OSU328)
  • 8-Methoxy-2-(cyclopropylamino)tetralin als Base (200 mg, 0,70 mMol) wurde in absolutem EtOH (25 ml) gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit überschüssigem Br&sub2; (in Form einer Lösung von 0,1 ml Br&sub2; in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2;) versetzt. Die Umsetzung war bei dieser Temperatur entsprechend einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei 250ºC 16ºC/min lieferte einen Rt-Wert von 3,29 min) nach 0,5 h beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei angefallene bräunliche ölige Rückstand wurde zwischen 10% Na&sub2;CO&sub3; und CH&sub2;CL&sub2; verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit. Hierbei erhielt man ein das Produkt enthaltendes Öl. Das Produkt wurde mit HCl- gesättigtem EtOH in das Hydrochlorid überführt. Aus EtOH/Ether erhielt man Kristalle (115 mg) eines Fp von 279- 281ºC. Die GC-MS (250ºC Isotherme) lieferte das Produkt bei Rt von 2,42 min mit M&spplus;/M+2 bei m/e = 309.00 (36,5%)/311.00 (34,9%)
  • Beispiel 9 (a) 7-Diazonium-8-methoxy-2-(di-n-propylammonium)-tetralin-bis-(hexafluorphosphat)
  • Die Diazotierung des Anilinderivats 7-Amino-8-methoxy-2- (di-n-propylamino)tetralin (0,27 g, 0,77 mMol) und die Fällung des entsprechenden Diazoniumhexafluorphosphats erfolgte nach einem Literaturverfahren (K.G. Rutherford und W. Redmond in "Organic Synthesis" V 133). Nach dem Trocknen bei Raumtemperatur über Nacht unter Pumpenvakuum wurde 0,41 g (91%) eines farblosen Niederschlags eines Fp von 105- 110ºC (unter Zersetzung) erhalten.
  • (b) 7-Fluor-8-methoxy-2-(di-n-propylamino)tetralin
  • Das Diazoniumhexafluorphosphat (a) (0,35 g, 06 mMol) wurde unter Pumpenvakuum bei 190ºC (Ölbad) 1,25 h lang pyrolisiert, wobei ein teerartiger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde zwischen 10% Na&sub2;CO&sub3; (25 ml) und Ether (25 ml) verteilt. Die Wasserphase wurde mit Ether (3x25 ml) extrahiert. Der organische Extrakt (100 ml) wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses wurde blitzchromatographiert
  • (SiO&sub2;/Leichtpetrolether:Ethylacetat:Triethylamin 89:10:1)
  • Die Ausbeute betrug 62 mg (27%) an einem farblosen Öl. Schema Schema (Fotsetzung)

Claims (9)

1. Verbindung der Formel II
worin:
X für Br oder CF&sub3; steht;
Or&sub3; sich in 5- oder 8-Stellung befindet und R&sub3; (C&sub1;- C&sub8;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, -CH&sub2;-(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl oder Benzyl entspricht;
R&sub7; H oder CH&sub3; bedeutet;
R&sub1; H, (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl oder Cyclopropylmethyl darstellt und
R&sub2; für -CH&sub2;-(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl, -(CH&sub2;)q-R&sub5; oder -CH&sub2;CH&sub2;-Z-(CH&sub2;)rCH&sub3; mit R&sub5; gleich Phenyl, 2-Thiophen oder 3-Thiophen, Z gleich O oder S, q gleich 2 oder 3, und r gleich 0 bis 3 steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
2. Eine Verbindung zum therapeutischen Gebrauch der Formel III
worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub7; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für Br steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub2; für -CH&sub2;-(C&sub3;- C&sub8;)Cycloalkyl steht.
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub2; für -CH&sub2;-(C&sub3;- C&sub8;)Cycloalkyl steht.
6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub2; für (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, -(CH&sub2;)q-R&sub5; oder -CH&sub2;CH&sub2;-Z(CH&sub2;)rCH&sub3; steht.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Brom-5-methoxy-2- (di-n-propylamino)tetralin oder cis-1S,2R-8-Brom-5-methoxy- 1-methyl-2-(di-n-propylamino)tetralin.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-Brom-8-methoxy-2- (di-n-propylamino)tetralin, cis-1S,2R-5-brom-8-methoxy-1- methyl-2-(di-n-propylamino)tetralin, 5-Brom-8-methoxy-2[di(cyclopropylmethyl)amino]-tetralin, (-)-5-Brom-8-methoxy-2[di(cyclopropylmethyl)amino]-tetralin.
9. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 4-Brom-7-methoxy-2- (di-n-propylamino)indan.
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