DE69013672T2 - Halogensubstituierte aminotetraline. - Google Patents
Halogensubstituierte aminotetraline.Info
- Publication number
- DE69013672T2 DE69013672T2 DE69013672T DE69013672T DE69013672T2 DE 69013672 T2 DE69013672 T2 DE 69013672T2 DE 69013672 T DE69013672 T DE 69013672T DE 69013672 T DE69013672 T DE 69013672T DE 69013672 T2 DE69013672 T2 DE 69013672T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- methoxy
- formula
- alkyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YIQZIXZFZXNDSB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-methoxy-n,n-dipropyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C2=C1CC(N(CCC)CCC)C2 YIQZIXZFZXNDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDDSUYRREHPMAG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-methoxy-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1Br PDDSUYRREHPMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- FBBKLLBHQORWHQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n,n-bis(cyclopropylmethyl)-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1C=2C(OC)=CC=C(Br)C=2CCC1N(CC1CC1)CC1CC1 FBBKLLBHQORWHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FXNBDSDGDGKOPM-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-5-methoxy-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(Br)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1OC FXNBDSDGDGKOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- -1 indanyl-substituted imidazole Chemical class 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 11
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 11
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical class NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 5
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 4
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 4
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical class C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxytryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASIYUSITZITPW-SNVBAGLBSA-N (2r)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1[C@H](N)CCC2=CC(OC)=CC=C21 WASIYUSITZITPW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIDVHIDXLLTZFL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-n,n-dimethyl-1-pyridin-3-ylprop-1-en-2-amine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C(C)N(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 LIDVHIDXLLTZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSFUDLSQCLQWQE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2C(C)C(N(CCC)CCC)CCC2=C1 BSFUDLSQCLQWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IFDRDGZMRZLMBG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2CC(N(C)C)CC2=C1 IFDRDGZMRZLMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJKPENGZQFFKLK-UHFFFAOYSA-N 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CC2=C1 CJKPENGZQFFKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol Chemical compound NNCC1=CC=CC(O)=C1 OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXJWHAYYZUAHR-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.NNCC1=CC=CC(O)=C1 QOXJWHAYYZUAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006046 3-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHXLOUDLYDYZQV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical class COC1=CC=CC2=C1CC(N)C2 NHXLOUDLYDYZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- FQLBUDRJBUVJMQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-(dicyclopropylmethyl)-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1C=2C(OC)=CC=C(Br)C=2CCC1NC(C1CC1)C1CC1 FQLBUDRJBUVJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- HQGWTXXZVBZBPH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=C(OC)C2=C1CC(N(CCC)CCC)CC2 HQGWTXXZVBZBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLYMJBIZMIGWFK-UHFFFAOYSA-N 7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical class C1=C(O)C=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 BLYMJBIZMIGWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYAPIMIOKKYNF-UHFFFAOYSA-N 7-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2CC(N)CCC2=C1 VIYAPIMIOKKYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCLHYZCLTNAUEF-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-8-methoxy-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=C(F)C(OC)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 YCLHYZCLTNAUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDYTYUUDGHIAU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 FDDYTYUUDGHIAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVKOHSCTEHZRRT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1CC(N)CC2=C1C=CC=C2OC RVKOHSCTEHZRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLUVOKOUPYVQV-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-n,2-n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,7-diamine Chemical compound C1=C(N)C(OC)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 GSLUVOKOUPYVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPEKBNDAOQZJFF-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 HPEKBNDAOQZJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N Mandelic Acid, Methyl Ester Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003374 anti-dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001042 autoregulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWKDAAIBTNJRGC-UHFFFAOYSA-N n,n-dicyclopropyl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1C=2C(OC)=CC=CC=2CCC1N(C1CC1)C1CC1 AWKDAAIBTNJRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVQGOPMOLUJSS-UHFFFAOYSA-N n-(dicyclopropylmethyl)-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1C=2C(OC)=CC=CC=2CCC1NC(C1CC1)C1CC1 DNVQGOPMOLUJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IFBRGUREYJLBDE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1C=2C(OC)=CC=CC=2CCC1NC1CC1 IFBRGUREYJLBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000005215 presynaptic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M sodium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-][13C](=O)[13C](F)(F)F UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,2,3,4-Tetrahydro- 2-naphthylamine und 2-Indanylamine.
- Befunde bei niedergeschlagenen bzw. depressiven Patienten lassen vermuten, daß die Nervenübertragung im zentralen Nervensystem (CNS) gestört sein kann. An diesen Störungen sind die Neurotransmitter Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT) beteiligt. Die bei der Behandlung von Depressionen am häufigsten verwendeten Arzneimittel verbessern vermutlich die Nervenübertragung eines oder beider dieser physiologischen Mittel. Der Wirkmechanismus von zur Behandlung mentaler Depressionen üblicherweise verwendeten Arzneimitteln dürfte vermutlich ein indirekter sein. Es wird davon ausgegangen, daß die Arzneimittel die Wiederaufnahme der von den Nervenenden CNS freigesetzten Neurotransmitter NA und/oder 5-HT blockieren. Dadurch erhöht sich die Konzentration dieser Transmitter in der synaptischen Spalte unter Wiederherstellung einer angemessenen Nervenübertragung. So wirkt beispielsweise das klinisch belegte Antidepressivum Zimelidine (Dimethylamino-1-(4-bromphenyl)-1-(3-pyridyl)Propen) wie ein derartiger Wiederaufnahme-Inhibitor mit hoher Selektivität für 5-HT-Neuronen.
- Verfügbare Ergebnisse legen eine Verstärkung der 5-HT-Nervenübertragung bzw. -Neurotransmission, die vornehmlich ein Stimmungstief und Angst bessert, nahe. Eine Verstärkung der Noradrenalin-Nervenübertragung verbessert die bei depressiven Patienten auftretenden Verlangsamungssymptome. In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche Versuche unternommen, neue Arzneimittel mit hoher Selektivität hinsichtlich der Verbesserung der 5-HT-Nervenübertragung im CNS zu entwikkeln.
- Ein grundsätzlich anderer Weg zur Verbesserung der Nervenübertragung in den zentralen 5-TH-Neuronen bestünde im Einsatz eines 5-HT-Rezeptoragonisten, der direkt auf die 5-HT- Rezeptoren, und insbesondere den 5-HT1A-Rezeptor, einwirkt. Um unerwünschte Nebenwirkungen weitestgehend auszuschalten, bedarf es einer hohen Selektivität gegenüber dieser Art Rezeptor.
- Klinisch konnte belegt werden, daß 5-HT1A-Agonisten angstlösende Eigenschaften aufweisen. Das Arzneimittel Buspirone ist der derzeit einzige auf dem Markt erhältliche 5-HT1A- Agonist mit angstlösender Aktivität. Diese Verbindung bekämpft Dopaminrezeptoren bei derselben Dosis, bei der sie 5-HT1A-Rezeptoren stimuliert. Diese Dopaminantagonisteneigenschaften vermindern jedoch die klinische Einsatzmöglichkeit dieser Verbindungen, da eine Langzeitbehandlung mit Dopaminantagonisten zu einer tardiven Dyskinesie führen kann.
- Die Suche nach neuen CNS-aktiven Verbindungen hat sich auf die Auffindung von Verbindungen mit selektiven 5-HT1A-Rezeptoragonistenwirkungen ohne nachteilige Beeinflussung zentraler Dopaminrezeptoren konzentriert.
- In den vergangenen Jahren hat eine große Menge pharmakologischer, biochemischer und elektrophysikalischer Befunde in erheblichem Maße einen Beleg dafür geliefert, daß es eine spezielle Population von im dopaminergischen Neuron selbst befindlichen und zur D&sub2;-Rezeptorunterklasse von Dopaminrezeptoren gehörenden zentralen autoregulatorischen Dopaminrezeptoren gibt. Diese Rezeptoren bilden einen Teil eines homöostatischen Mechanismus, der den Nervenimpulsstrom und die Transmittersynthese moduliert und die Menge an aus den Nervenenden freigesetzten Dopamin reguliert.
- Arzneimittel mit Wirkung auf die zentrale Dopaminübertragung eignen sich klinisch zur Behandlung der verschiedensten Zentralnervensystemstörungen, wie Parkinsonismus und Schizophrenie. Bei Parkinsonismus kann beispielsweise die nigro-neostriatale Hypofunktion durch eine Erhöhung in der postsynaptischen Dopaminrezeptorstimulierung wiederherge stellt werden. Bei Schizophrenie läßt sich der Zustand normalisieren, indem man eine Verminderung der postsynaptischen Dopaminrezeptorstimulierung erreicht. Klassische antipsychotische Mittel blockieren direkt den postsynaptischen Dopaminrezeptor. Dieselbe Wirkung läßt sich durch eine Hemmung intraneuronaler presynaptischer Vorgänge, die für die Erhaltung einer angemessenen Nervenübertragung, des Transportmechanismus und einer Transmittersynthese essentiell sind, erreichen.
- Direkte Dopaminrezeptoragonisten, wie Apomorphin, vermögen sowohl die Dopaminautorezeptoren als auch die postsynaptischen Dopaminrezeptoren zu aktivieren. Die Wirkungen einer Autorezeptorstimulierung scheinen bei Verabreichung von Apomorphin in niedrigen Dosen zu überwiegen, bei höherer Dosierung überwiegt die Verstärkung einer postsynaptischen Rezeptorstimulierung die Schwächung einer Dopaminübertragung. Die antipsychotischen und antidyskinetischen Wirkungen bei mit Apormorphin niedrig dosierten Menschen beruhen vermutlich auf den Autorezeptor-Stimulator-Eigenschaften dieses Dopaminrezeptoragonisten. Diese Menge Wissen deutet darauf hin, daß Dopaminrezeptorstimulanzien mit hoher Selektivität für Zentralnerven-Dopaminautorezeptoren bei der Behandlung psychiatrischer Störungen von Wert sein würden.
- Den folgenden Dokumenten dürfte bei der Prüfung dieser Anmeldung Bedeutung zukommen.
- Derwent 12191K (Belgien 893917) beschreibt indanylsubstituierte Imidazolderivate und Tetralylimidazolderivate, bei welchen der aromatische Ring der Indanyl- und Tetralylgruppen durch die verschiedensten Gruppen einschließlich Halogen, Alkyl (C&sub1;-C&sub6;, Trihalogenalkyl, Alkoxy und Alkylthio) substituiert sein kann. Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Atherosklerose.
- Aus der GB-PS 1377356 sind 8-hydroxy- und 8-methoxysubstituierte 1,1-Dialkyl-2-aminotetraline, deren Aminogruppe unsubstituiert oder mit einem Alkyl C&sub1;-C&sub6; substituiert ist, bekannt. Diese Verbindungen eignen sich als Analgetica.
- Derwent 40378A/23 (GB-PS 1597140) beschreibt unter anderem 2-Aminotetraline, die am aromatischen Ring halogen-, dichlor- und zusätzlich hydroxy- oder alkanoyloxysubstituiert sind. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Herzanfällen und/oder Parkinson'scher Krankheit.
- Die CH-PS 637363 (Derwent 729386) und CH-PS 637364 beschreiben unter anderem 2-Aminotetraline, die am aromatischen Ring durch Halogen, Dichlor und zusätzlich Hydroxy, Alkyl oder sonstige funktionelle Gruppen substituiert sind. Diese Verbindungen sind Stimulanzien für α- und β-adrenergische oder Dopamin-Rezeptoren, die sie zur Behandlung von Herzfehler, Herzinfarkt, Bluthochdruck und Parkinson'scher Krankheit befähigen.
- Aus der DE-OS 2333847 (Derwent 7633V) ist eine sehr große Gruppe von Verbindungen einschließlich von Aminotetralinen und Aminoindanen, die am aromatischen Ring mit Alkoxy oder Halogen und zusätzlich Hydroxy, Aralkyloxy oder Acyloxy substituiert sind, bekannt. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um Weichmacher für Wasser und Korrosionsinhibitoren in Schmiermitteln sowie CNS-dämpfenden Mittel und Anti-Arrhytmika.
- Aus der EP-A-272534 (Derwent 88-176680) sind neben anderen Verbindungen innerhalb eines breiten Offenbarungsspektrums in 8-Stellung halogen-(fluor-, chlor-, brom- oder iod-)substituierte 2-Aminotetraline bekannt. Diese Verbindungen eignen sich als Serotoninantagonisten oder -agonisten mit hoher Affinität zu zerebralen 5-HT¹-Rezeptoren, was sie zur Behandlung von CNS-Störungen, Wahrnehmungsmängeln, Alzheimer'scher Krankheit, cardiovasculären Erkrankungen, Schmerzen und Magen/Darm-Störungen befähigt.
- Aus der DE-OS 2803582 (Derwent 58247B) sind 2-Aminotetraline bekannt, bei welchen die Aminogruppe unter anderem alkyl- oder cycloalkylsubsitutiert ist und bei welchen der aromatische Ring unter anderem alkyl-, halogen- oder dichlor- und zusätzlich hydroxy- oder durch eine Alkanoyloxygruppe substituiert ist. Diese Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung auf α- und β- Adrenorezeptoren und auf Dopaminrezeptoren und eignen sich folglich zur Behandlung von Herzfehlern, Herzinfarkt, erhöhtem Blutdruck und Parkinson'scher Krankheit.
- H. Wikstrom und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 30, 1115 (1978) 4-Hydroxy- und 4-Methoxy-2-aminoindane, bei welchen die Aminoeinheit unsubstituiert oder mit Dimethyl oder di-n-Propyl substituiert ist; 5-Hydroxy-2-dimethylaminoindan und 7-Hydroxy-2-aminotetralin, bei welchem die Aminoeinheit dimethyl- oder di-n-popylsubstituiert ist. Diese Veröffentlichung konzentriert sich auf die Konformationsanalyse der Verbindungen im Verhältnis zu ihren zentralen dopaminergischen Wirkungen.
- J.G. Canon und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 25, 1442-1446 (1982) und "J. Med. Chem." 28, 515-518 (1985) in einer mit der Konformationsanalyse in einer Reihe von 2- Aminoindanen befaßten Untersuchung unter anderem 4-Hydroxy- und 5-Hydroxy-2-di-n-propylindan.
- Seeman und Mitarbeiter nehmen gemäß "Molecular Pharmacology" 28, 291-299 (1985) eine Reihe bekannter hydroxy- und methoxysubstituierter Aminotetraline und Aminoindane in eine D&sub2;-Rezeptorbindungsaffinitätsuntersuchung auf.
- A.T. Dren und Mitarbeiter beschreiben "J. Pharm. Sci." 67, 880-882 (1978) neben anderen Verbindungen 2-Aminotetralin, bei welchem die Aminogruppe durch Cyclopropylmethyl oder Cyclopropyl monosubstituiert und der aromatische Ring in 5- oder 6-Stellung mit Methoxy substituiert ist. Diese Verbindungen wurde auf ihre Lokalanästhetikum-Aktivität hin getestet.
- D.E. Ames und Mitarbeiter beschreiben in "J. Chem. Soc." 2636 (1965) die Synthese verschiedener dialkoxysubstituierter Aminotetraline, bei denen die Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beschrieben wird auch 6-Methoxy-2-aminotetralin.
- L.E. Arvidsson beschreibt in "J. Med. Chem." 27, 45-51 (1984) eine Reihe von 2-Aminotetralinen, bei denen das Amin mit einer oder zwei Niedrigalkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Octyl oder Benzyl substituiert und der aromatische Ring in 5- und/oder 8-Stellung hydroxy- oder niedrigalkoxysubstituiert ist.
- L.E. Arvidsson und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 24, 921-923 (1981) 8-Methoxy-2-aminotetraline, bei welchen die Aminoeinheit mit n-Propyl, Benzyl oder di-n- Propyl substituiert ist und 2-di-n-Propyl-aminotetraline, bei denen der aromatische Ring in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung hydroxysubstituiert ist. Diese Verbindungen wurden hinsichtlich ihres Einflusses auf dopaminergische und α- adrenergische Rezeptoren untersucht.
- McDermed und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 19, 547-549 (1976) 5,6-Dihydroxy- und 5-, 6- und 7-Hydroxy-2- di-n-propylaminotetraline im Rahmen einer Untersuchung ihrer dopaminergischen Aktivität.
- McDermed und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 18, 362-367 (1975) eine große Gruppe von 2-Aminotetralinen, bei welchen der aromatische Ring mit Hydroxy, Methyl, oder Niedrigalkoxy mono- oder disubstituiert ist und die Amineinheit unsubstituiert oder niedrigalkyl-, benzyl- oder alkoxyalkylsubstituiert ist oder einen Teil einer monozyklischen heterozyklischen Gruppe bildet. Diese Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer dopaminergischen Aktivität untersucht.
- Arvidsson bewertet in "J. Med. Chem." 30, 2105-2109 (1987) die 5-HT-Rezeptoragonistenaktivität von 1-Methyl-2-di-n- propylaminotetralinen, die in 8-Stellung hydroxy- oder methoxysubstituiert sind.
- Rusterholz und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 19, 99-102 (1976) 2-Aminotretraline bei denen die 5- oder 8-Stellung methyl- hydroxy- oder methoxysubstituiert ist. Die Wirkung dieser Verbindungen auf eine Prolaktinfreigabe wird bewertet.
- Cannon und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 28, 515 (1985) die Auflösung von 4-Hydroxy-2-(di-n-propyl)aminoindan, eines synthetischen Vorläufers eines starken dopaminergischen Agonisten.
- Aus der US-A-4192888 sind 4/5-halogensubstituierte 2-Indanamine als Inhibitoren für Phenylethanolamin N- Transferase bekannt.
- Wienstock und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem." 29 (9), 1615-1627 (1986) die Synthese und dopaminergische Aktivität halogenierter mono- und dihydroxylierter 2-Aminotetraline.
- Aus der EP-A-0272534 sind 8 substituierte-2-Aminotetraline mit Affinität für 5-HT-Rezeptoren bekannt. Unter diese Verbindungen fällt 2-Dipropylamino-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.
- Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft neue Verbindungen in Form von Aminotetralinen der später definierten Formel II. Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht im Auffinden einer therapeutischen Einsatzmöglichkeit für bekannte Verbindungen, nämlich Indane der später definierten Formel III. AMINOTETRALINE DER FORMEL II:
- in welcher X für Br oder für CF&sub3; steht;
- OR&sub3; sich in 5- oder 8-Stellung befindet und R&sub3; für (C&sub1;- C&sub8;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, -CH&sub2;-(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl oder Benzyl steht;
- R&sub7; für H oder CH&sub3; bedeutet;
- R&sub1; H, (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl oder Cyclopropylmethyl steht, und
- R&sub2; -CH&sub2;-(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (CH&sub2;)q-R&sub5; oder -CH&sub2;CH&sub2;-Z-(CH&sub2;)rCH&sub3; mit R&sub5; gleich Phenyl, 2-Thiophen oder 3-Thiophen, Z gleich = 0 oder S, q gleich 2 oder 3 und r gleich 0 bis 3 darstellt,
- oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz und Additionssalz hiervon.
- Zum therapeutischen Gebrauch geeignete Indane der Formel III
- worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; R&sub7; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
- oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen selektive pharmakologische Eigenschaften und eigenen sich zur Behandlung von Zentralnervensystemstörungen einschließlich von Depressionssymptomen, Angstsymptomen, Panikanfällen, zwangsneurotischer-zwanghafter Störungen, seniler Demenz, emotionaler Störungen bei Demenzstörungen und Störungen der Sexualfunktionen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner zur Milderung eines aggressiven Verhaltens, deliriöser Verwirrungszustände und von Impotenz.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind solche, bei denen X für Br steht. Bei diesen Verbindungen und bei den Verbindungen der Formel III sollte R&sub2; vorzugsweise für -CH&sub2;-(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopropylmethyl, stehen. Andererseits sind bevorzugte Verbindungen der Formel III solche, bei denen R&sub2; für (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (CH&sub2;)qR&sub5; oder -CH&sub2;CH&sub2;-Z(CH&sub2;)rCH&sub3; steht. Ferner bevorzugt ist, daß R&sub7; Wasserstoff bedeutet.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf zwei Arten identifiziert, durch den Verbindungsnamen und durch Verweisung auf in den später folgenden Reaktionschemata markierte Strukturen.
- Der Klaiurner-Ausdruck "Cn-Cm" bedeutet, daß (beispielsweise) eine (C&sub1;-C&sub8;) Verbindung eine Verbindung mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und deren isomere Formen umfaßt. Die verschiedenen Kohlenstoffeinheiten werden wie folgt definiert: Alkyl steht für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und umfaßt unverzweigte oder verzweigte Formen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tertz.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Iso-hexyl, n-Heptyl, Isoheptyl und n-Octyl. Durch -OR&sub3; mit R&sub3; gleich Alkyl(C&sub1;- C&sub8;) dargestelltes Alkoxy bezieht sich auf einen Alkylrest, der an den Rest des Moleküls über Sauerstoff gebunden ist. Hierzu gehören unverzweigte oder verzweigte Formen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, n-Hexoxy, Isohexoxy, n-Heptoxy, Isoheptoxy und n-Octoxy. Alkenyl beschreibt einen Rest aliphatischer ungesättigter Kohlenwasserstoffe mit einer Doppelbindung. Hierzu gehören unverzweigte und verzweigte Formen, wie Ethenyl, 1-Methyl-1-ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-4- pentenyl, 3-Methyl-1-Pentenyl, 3-Methyl-2-Penteny1, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 1-Methyl-4-hexenyl, 3-Methyl-1-hexenyl, 3-Methyl-2-hexenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 1-Methyl-4-heptenyl, 3-Methyl-1-heptenyl, 3-Methyl-2-heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl oder 3-Octenyl. Cycloalkyl beschreibt einen Rest eines gesättigten zyklischen Kohlenwasserstoffs, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Halogen beschreibt einen Rest von Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl, d.h. CF&sub3;. Die Gruppe -SR&sub4; ist ein Beispiel für Methylthio-, Ethylthio- und Propylthiosubstituentengruppen.
- Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen chirale Zentren enthalten können. Die Verbindungen enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome in der aliphatischen Ringeinheit einschließlich der dem Stickstoffatom benachbarten Ringkohlenstoffatome. Die therapeutischen Eigenschaften der Verbindungen können je nach der Stereochemie einer speziellen Verbindung stärker oder schwächer sein. Unter dem Umfang dieser Erfindung fallen sämtliche enantiomeren oder diastereomeren Formen der Verbindungen der Formeln II und III entweder in reiner Form oder als Enantiomeren- oder Diastereomerengemisch. Reine Enantiomere sowie Enantiomeren- oder Diastereomerenmischungen fallen unter den Umfang der Erfindung.
- Zur Bildung nicht-toxischer, pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich sowohl organische als auch anorganische Säuren. Beispiele hierfür sind Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Zitronen-, Essig-, Milch-, Wein-, Pamol-, Ethandisulfon-, Sulfam-, Bernstein-, Cyclohexylsulfam-, Fumar-, Malein- und Benzoesäure. Diese Salze lassen sich ohne weiteres in üblicher bekannter Weise herstellen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach einem der im folgenden beschriebenen und im Reaktionschema chematisch dargestellten (X&sub1; steht für -OR&sub3; und p ist gleich 1 oder 2) Verfahren herstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch verschiedene Maßnahmen im Rahmen jeweils bekannter Reaktionen hergestellt. Zur Herstellung von Verbindungen mit R&sub1; gleich Wasserstoff, Ethyl oder Propyl und R&sub2; gleich -CH&sub2;-Cycloalkyl (C&sub5;-C&sub8;), Alkyl (C&sub2;-C&sub8;), -(CH&sub2;)q-R&sub5; oder -CH&sub2;-CH&sub2;0(CH&sub2;)rCH&sub3; wird eine Verbindung der Formel C-1 (vergleiche das Reaktionschema) mit einem geeigneten Säurehalogenid, beispielsweise einem Säurechlorid, der Formel RyCO-Halogenid mit Ry gleich Cycloalkyl (C&sub5;-C&sub8;), Alkyl (C&sub1;-C&sub7;), -(CH&sub2;)t-R&sub5; oder CH&sub2;0-(CH&sub2;)rCH&sub3; mit t = 1 oder 3 und r3 = 0-3 zu einer Verbindung der Formel C-2 umgesetzt. In den im Reaktionschema I angegebenen Strukturen oder Formeln stellen die Substituenten L&sub1; und L&sub2; bekannte Schutzgruppen dar. Diese lassen sich nach und nach und selektiv unter Bildung von Hydroxygruppen entfernen. Das Amid der Formel C-2 wird durch selektive Entfernung der Schutzgruppen L&sub2; beispielsweise durch 3-stündige Behandlung mit 48%iger HBr unter gasförmigem Stickstoff bei 120ºC oder durch 1/2- bis 12-stündige Behandlung mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem wäßrigen niedrigalkoholischen Lösungsmittel, wie wäßriges Methanol, Ethanol oder n-Butanol, bei Rückflußtemperatur in die Hydroxyamidverbindungen der Formel C-3 umwandeln. Die C-3 Hydroxyamidverbindungen werden dann in üblicher bekannter Weise in Aminamidverbindungen C-4 überführt. Das Amin wird anschließend nach der bekannten Sandmeyer-Reaktion unter Bildung von Verbindungen der Formel C-5 in Wasserstoff, Chlor oder Brom überführt. In der Formel C-5 steht die Gruppe X3 für Wasserstoff, Chlor oder Brom. Die Bromgruppe der Verbindungen der Formel C-5 lassen sich durch 4- stündige Behandlung mit Natriumtrifluoracetat und Kupferjodid in DMPU bei 160ºC unter Argon in einen Trifluormethylsubstituenten überführen. Die entsprechenden fluorsubstituierten Verbindungen lassen sich durch Diazotieren des Amins von C-4 unter Verwendung von Diazoniumhexafluorphosphat nach einschlägigen bekannten Verfahren herstellen. Ein bevorzugtes Verfahren zum überführen der Hydroxyeinheit der Verbindungen der Formel C-3 in das Amin von C-4-Verbindungen wird von Fieser und Fieser in "Reagents in Organic Synthesis" 4:86-87 und von Sherrer und Beatty, J. Org. Chem." 37, 1681 (1972) beschrieben. Die Verbindungen der Formel C-5 werden in Verbindungen mit der Formel C-6 durch selektives Entfernen der restlichen L&sub1;-Schutzgruppe und Alkylieren der entschützten Hydroxyverbindung mit einem Alkylhalogenid oder -tosylat R&sub3;X' mit X' gleich Cl, Br, I oder TsO in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Aceton, und in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, umgewandelt.
- Die Verbindungen der Formel C-6 lassen sich in die Verbindungen der Formel C-7 mit R6 gleich -CH&sub2;-Cycloalkyl (C&sub5;- C&sub8;), Alkyl (C&sub2;-C&sub8;), (CH&sub2;)q-R&sub5; oder CH&sub2;CH&sub2;O(CH&sub2;)rCH&sub3; durch Mischhydridreduktion unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in Ether oder Tetrahydrofuran, Natriumborhydrid in Essig- oder Trifluoressigsäure, Diboran in Tetrahydrofuran oder QBH&sub4; in einem Gemisch aus Dichlormethan und Dichlorethan mit Q gleich einem Tetrabutylauirno niumion umwandeln. Das Reagenz QBH&sub4; wird besonders bevorzugt, wenn die Amidverbindung am aromatischen Ring halogenund insbesondere bromsubstituiert ist. Die Verbindungen gemäß C-7 sind erfindungsgemäße Endprodukte. Sie lassen sich auch zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen mit R&sub2; gleich Alkyl (C&sub2;-C&sub3;) durch Behandeln mit einem Säurehalogenid, beispielsweise einem Säurechlorid, der Formel R-CO-Halogenid mit Rx gleich Methyl oder Ethyl unter Bildung von Verbindungen der Formel C-18 verwenden. Die Verbindungen der Formel C-18 werden durch die beschriebene Mischhydridreduktion in Verbindungen der Formeln II oder III mit R&sub1; gleich Ethyl oder Propyl umgewandelt.
- Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R&sub1; gleich Cyclopropylmethyl und R&sub2; gleich Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl wird eine Verbindung der Formel C-1 entsprechend den im Reaktionschema dargestellten Stufen 2 bis 5 behandelt. Zusammenfassend wird eine Verbindung der Formel C-1 zur selektiven Entfernung der L&sub2;-Schutzgruppe und Bildung der hydroxysubstituierten Verbindung behandelt. Letztere wird in eine aminsubstituierte und anschließend eine halogensubstituierte Verbindung umgewandelt; diese wird dann zur Entfernung der L&sub1;-Schutzgruppe behandelt. Die hierbei erhaltene hydroxysubstituierte Verbindung wird mit einem geeigneten Alkylierungsmittel zur Bildung von Verbindungen der Formel C-6, worin R&sub6; für H steht, behandelt. Diese Verbindungen werden durch Behandlung mit einem geeigneten Cycloalkylsäurehalogenid und anschließende Reduktion des gebildeten Amids nach den bereits allgemein beschriebenen Hydridreduktionsverfahren in Verbindungen der Formeln II oder III, worin R&sub1; Cyclopropylmethyl steht und R&sub2; Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl darstellt, umgewandelt.
- Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II oder III, worin R&sub1; oder R&sub2; für Methyl steht, wird eine Verbindung der Formel C-1 mit Methyljodid zu der entsprechenden monomethylierten Verbindung oder mit Formaldehyd in Wasser in Gegenwart von NaBH&sub3;CN und einigen Tropfen Eisessig bei einem pH- Wert von 5 zu den entsprechenden dimethylierten Verbindungen umgesetzt. Die gebildeten mono- oder dimethylierten Verbindungen werden dann entsprechend Stufen 2 bis 5 des Reaktionschemas behandelt.
- Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II oder III, worin R&sub2; für -CH&sub2;CH&sub2;S(CH&sub2;)rCH&sub3; steht, wird ein Keton der Formel C-9 mit einem Alkylthiaalkylamin der Formel N&sub2;NCH&sub2;CH&sub2;S(CH&sub2;)rCH&sub3;, worin r für 0 bis 3 steht, in Gegenwart von NaBH&sub3;CN zu Verbindungen der Formel C-10 umgesetzt. Die Verbindungen der Formel C-10 werden dann entsprechend Stufen 2 bis 5 des Reaktionsschemas behandelt. Diese erfindungsgemäßen Endprodukte lassen sich durch eine geeignete Behandlung mit einem Säurehalogenid, wie dies für die Umwandlung von Verbindungen der Formel C-6 in Verbindungen der Formel C-7 beschriebenen wurde, und anschließende Mischhydridreduktion oder durch die beschriebene Behandlung mit Methyljodid in Verbindungen der Formel II oder III mit R&sub1; gleich Alkyl (C1-3) oder Cyclopropylmethyl umwandeln.
- Die Verbindungen der Formel C-1 erhält man durch Behandeln des bekannten oder im Handel erhältlichen Ketons der Formel C-9 mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Base zur Bildung des Oximzwischenprodukts und anschließende Reduktion des letzteren zu dem entsprechenden Amin durch katalytische Hydrierung.
- Ein reines Enantiomeres einer Verbindung der Formel II oder III läßt sich durch Umwandeln des sekundären Amins eines geeigneten Endprodukts der Formel II oder III oder eines Zwischenprodukts hiervon (vergleiche das Reaktionsschema) in das (-)-O-Methylmandelsäureamid, anschließende chromatographische Auftrennung der beiden Diastereomeren und Spaltung durch eine anschließende Reaktion mit Kalium- tert.-butoxid in Tetrahydrofuran und Spuren von Wasser und Methyllithium herstellen. Im Fall einer unvollständigen Umsetzung kann das N-Formyl-Zwischenprodukt durch Zusatz von Methyllithium zu einer Etherlösung des Formancids, anschließendes Abschrecken mit Wasser und Etherextraktion unter Bildung des sekundären Amins gespalten werden. Das sekundäre Amin läßt sich nach bereits beschriebenen Verfahren in das tert.-Amin überführen.
- In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form von Arzneimittelzubereitungen mit dem aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables, nicht-toxisches Säureadditionssalz, z.B. dem Hydrochlorid-, Lactat-, Acetat- oder Sulfamatsalz, in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht. Die Einsatzmöglichkeit und die Verabreichung an einen in der Klinik zu behandelnden Patienten sind dem Fachmann geläufig.
- Bei der therapeutischen Behandlung betragen geeignete tägliche Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen 1-2000 mg, vorzugsweise 50-500 mg für eine orale Verabreichung und 0,1-100 mg, vorzugsweise 0,5-50 mg für eine parenterale Verabreichung. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise in Teildosen 1 bis 4 mal täglich verabreicht. Die Dosisangaben basieren auf einem Individuum eines Körpergewichts von etwa 70 kg.
- Die Verbindungen der Formel II mit OR&sub3; in 8-Stellung am aromatischen Ring stellen hochselektive 5-HT1A-Rezeptoragonisten ohne irgendwelche dopaminergische Aktivität dar. Diese Verbindungen dürften besonders wirksame angstlösende Mittel und Antidepressiva darstellen. Weitere Einsatzmöglichkeiten für diese Verbindungen sind Panikanfälle, zwangsneurotische-zwanghafte Störungen und senile Demenz, insbesondere die bei Demenzstörungen auftretenden emotionalen Störungen. Darüber hinaus dürfte eine zentrale 5-HT-Rezeptoraktivierung eine Vermittlungsfunktion beim Sexualverhalten ausüben. Diese Verbindungen dürften sich somit zur Stimulierung der sexuellen Aktivität und zur Linderung von Impotenz eignen.
- Die Verbindungen der Formel II mit OR&sub3; in 5-Stellung am aromatischen Ring sind selektive D&sub2;-Autorezeptorantagonisten. Diese Verbindungen dürften besonders wirksame antipsychotische Mittel darstellen und sich zur Behandlung von Parkinson'scher Krankheit eignen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R&sub2; gleich Cycloalkylmethyl besitzen ferner eine hohe orale Potenz und eine langanhaltende Wirkung. Beide Merkmale sind für eine wirksame klinische Behandlung von Vorteil.
- Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Zentralnervensystemstörungen wird anhand der Verhaltens- und biochemischen Aktivität bei reserpinvorbehandelten Ratten gezeigt.
- Eine Erschöpfung von CNS-Monoaminlagern durch Reserpin führt zu einem "neuroleptischen Syndrom", das durch Bewegungsschwäche, Katalepsie, Muskelsteifigkeit, bucklige Haltung sowie eine Anzahl anderer zentraler und peripherer Anzeichen einer Monoaminerschöpfung gekennzeichnet ist.
- Dieses Syndrom läßt sich vollständig oder teilweise durch Verabreichung von direkt oder indirekt DA- oder 5-HT- Rezeptoren stimulierenden Arzneimitteln umkehren.
- Eine Stimulierung der DA-Rezeptoren mit beispielsweise Apomorphin veranlaßt sowohl eine Fortbewegung als auch ein stereotypes Verhalten, z.B. Schnüffeln, Nagen und Springen. Andererseits bedingt eine Stimulierung der 5-HT-Rezeptoren mit beispielsweise 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) in Kombination mit MAO-Inhibitoren ein sehr unterschiedliches Verhalten. Die Versuchstiere liegen flach auf dem Käfigboden und zeigen Vorwärtsbewegungen unter Tippeln mit gestreckten Vorderpfoten "Klavierspielen" und auswärts bewegten Hinterpfoten, gelegentlich mit etwas Zittern oder Zucken im Vorderkörper und mit Staub-Schwanz, d.h. steif aufgestelltem Schwanz.
- Die zu prüfenden Verbindungen werden biochemisch auf ihre zentrale DA- und 5-HT-Rezeptor-(pre- und/oder postsynaptische)Stimulierungsaktivität hin getestet. Das Konzept dieses biochemischen Sichtungsverfahrens ist, daß ein DA- oder 5-HT-Rezeptoragonist den Rezeptor stimuliert und über regulatorische Feedbacksysteme eine Senkung der Tyrosin- bzw. Tryptophanhydroxylierungsaktivität und eine anschließende Verminderung in der Syntheserate für DA und 5-HT im presynaptischen Neuron bewirkt. Eine Dopa- und 5-HTP-Bildung, bestimmt nach einer in-vivo-Hernmung der aromatischen L-Aminosäuredecarboxylase mit NSD 1015 (3-Hydroxybenzylhydrazin Hydrochlorid), dient als indirektes Maß für die DA- bzw. 5-HT-Syntheserate (vgl. H. Wikstrom und Mitarbeiter in "J. Med. Chem." 27, 1030 (1984)).
- Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedensten Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedenen Verfahrensvarianten der Erfindung. Sie dienen lediglich einer Veranschaulichung und sollen in keiner Weise beschränken. Für den Fachmann dürften sich ohne weiteres geeignete Abänderungen sowohl der Verfahrensmaßnahmen als auch der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionsbedingungen und -techniken eröffnen.
- 8-Methoxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (HCl) (200 mg; 0,67 mMol) wurde in absolutem EtOH (20 ml) gelöst und unter Rühren bei 0ºC mit Br&sub2; (0,6 ml einer Lösung von 0,3 ml Br&sub2; in CH&sub2;Cl&sub2; (1:1)) versetzt. Die Umsetzung war bei dieser Temperatur entsprechend einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei konstant 220ºC lieferte einen Retensionswert Rt von 435 min) beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Nach dem Auflösen des Rückstands in absolutem EtOH wurde HCl-gesättigtes EtOH zugegeben. Beim Eindampfen erhielt man ein Öl. Dieses wurde in EtOH gelöst. Der Zusatz von Ether führte nach dem Kühlen in einem CO&sub2;/EtOH-Bad zur Bildung von Kristallen (224 mg). Eine GC-MS (250ºC Isothermik) lieferte ein Produkt bei Rt von 2,56 min mit M&spplus;/M+2 bei m/e = 339.10(10.4%)/341.10(9%).
- 5-Methoxy-2(di-n-propylamino)tetralin HCl (150 mg; 0,50 mMol) wurde in absolutem EtOH (7 ml) gelöst und bei -10ºC bis 0ºC unter Rühren mit Br&sub2; (1 ml Lösung von 0,35 ml Br2 im 9,65 ml EtOH) versetzt. Die Umsetzung war bei dieser Temperatur entsprechend einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei konstant 250ºC lieferte einen Rt-Wert von 3,53 min) nach 2 h beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in absolutem EtOH gelöst und mit HCL-gesättigtem EtOH versetzt. Beim Eindampfen erhielt man ein braunes Öl. Dieses wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Beim Zusatz von Ether bildeten sich Kristalle (60 mg). Eine GC-MS (250ºC Isothermik) lieferte ein Produkt bei Rt von 2,56 min mit dem M&spplus;/M+2 bei m/e = 339/341.
- 4-Methoxy-2-(di-n-propylamino)indane-HCl (155 mg; 0,55 mMol) wurde in absolutem EtOH (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit Br&sub2; (0,3 ml einer Lösung von BR&sub2; in CH&sub2;Cl&sub2;(1:1)) versetzt. Die Umsetzung war bei dieser Temperatur entsprechend einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei konstant 250º C lieferte einen Rt- Wert von 2,37 min) nach 2 h beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in absolutem EtOH gelöst und mit HCl-gesättigtem EtOH versetzt. Beim Eindampfen erhielt man ein Öl. Dieses wurde in absolutem EtOH gelöst. Die gebildeten Kristalle wurden mit Ether gewaschen und zentrifugiert, wobei 100 mg Kristalle erhalten wurden. Die GC-MS (250ºC Isotherme) lieferte das Produkt bei Rt = 1,70 min mit dem M&spplus;/M+2 bei m/e = 325.00 (5,6%) /327.10 (4,7%) und dem Basispeakpaar bei m/e = 296.00(100%)/298.00(96,3%).
- Cis-1S, 2R-5-Methoxy-1-Methyl-2-(di-n-Propylamino)Tetralin HCl (100 mg; 0,37 mMol) wurde in absolutem EtOH (15 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit Br&sub2; (1,5 ml in einer Lösung von 0,16 ml Br&sub2; in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2;) versetzt. Die Umsetzung war bei dieser Temperatur entsprechend einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei konstant 250º C lieferte einen Retentionswert Rt von 3,6 min) nach 2 h beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 10% Na&sub2;CO&sub3; basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Nach dem Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;), Filtrieren und Eindampfen wurde der hierbei angefallene Rückstand chromatographiert (SiO&sub2;). Die reines Produkt enthaltenden Faktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei 78 mg eines Öls erhalten wurden. Dieses wurde in absolutem EtOH gelöst und mit HCl-gesättigtem EtOH versetzt. Beim Eindampfen erhielt man ein Öl, aus welchem keine Kristalle erhalten wurden. Die GC-MS (250ºC Isotherme) lieferte das Produkt bei Rt von 2.62 min mit M&spplus;/M+2 bei m/e = 353.10(12.6%) (355.10(10.7%). Das Basispeakpaar erschien bei m/e ist = 324.10(96,1%)/326.10(100.0%).
- Cis-1S, 2R-8-Methoxy-1-methy1-2-(di-n-propylamino)tetralin-HCl (29 mg; 0,093 mMol) wurde in absolutem EtOH (5 ,ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit Br&sub2; (1,5 ml in einer Lösung von 0,054 ml Br&sub2; in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2;) versetzt. Die Umsetzung war bei dieser Temperatur nach einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei 180- 280ºC; 16ºC/min lieferte einen Rt-Wert von 6,01 min) nach 2 h beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Kristalle wurden aus EtOH/Ether (34 mg) erhalten. Ihr Schmelzpunkt betrug 193-198ºC. Die GC-MS (250ºC Isotherme) lieferte das Produkt bei Rt von 2,58 min mit M&spplus;/M+2 bei m/e ist = 353.10 (12,6%)/355.10 (11,0%) und mit dem Basispeak bei m/e von 174.10. Weitere Peaks lagen bei m/e = 324.10(92,1%)/326.10(85.8%).
- 8-Methoxy-2-(di-cyclopropylamino)tetralin HCl (160 mg; 0,50 mMol) wurde in absolutem EtOH (25 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit überschüssigem Br&sub2; (in Form einer Lösung von 0,1 ml Br&sub2; in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2;) versetzt. Die Umsetzung bei dieser Temperatur war entsprechend einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei 250ºC; 16ºC/min lieferte einen Rt-Wert von 6,47 min) nach 2 h beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der bräunliche ölige Rückstand wurde zwischen 10% Na&sub2;CO&sub3; und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Hierbei erhielt man ein Öl (178 mg), das sowohl Produkt (62%) als auch das monoalkylierte Analoge (38%) enthielt. Das reine Produkt erhielt man nach dem Chromatographieren (SiO&sub2;; Aceton). Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels angefallene ölige Rückstand wurde mit HCl-gesättigtem EtOH in das Hydrochlorid überführt. Aus EtOH/Ether erhielt man Kristalle. Die GC-MS (250ºC Isotherme) lieferte das Produkt bei Rt von 4,64 min mit M&spplus;/M+2 bei m/e = 363.15(46,5%)/365.25 (44,9%).
- 8-Methoxy-2-(di-cyclopropylmethylamino)tetralin (OSU427) (311 mg, 1,09 mMol) wurde in EtOH mit 1,5 einer Lösung mit 0,6 ml Br&sub2; in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; bromiert. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft. Das hierbei angefallene Rohprodukt (HBr-Salz) wurde an Aceton/Ether umkristallisiert, wobei 311 mg weißer Kristalle eines Fp 153-154ºC und αD²&sup0; von -51,2º erhalten wurden. Die GC/MS zeigte M+/M+2 bei m/e = 363.10 (43,1%) und 365.00 (41,9%) und den Basispeak bei m/e = 160.05.
- 8-Methoxy-2-(cyclopropylamino)tetralin als Base (200 mg, 0,70 mMol) wurde in absolutem EtOH (25 ml) gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit überschüssigem Br&sub2; (in Form einer Lösung von 0,1 ml Br&sub2; in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2;) versetzt. Die Umsetzung war bei dieser Temperatur entsprechend einer gaschromatographischen Analyse (die Kapillar-GC bei 250ºC 16ºC/min lieferte einen Rt-Wert von 3,29 min) nach 0,5 h beendet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei angefallene bräunliche ölige Rückstand wurde zwischen 10% Na&sub2;CO&sub3; und CH&sub2;CL&sub2; verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit. Hierbei erhielt man ein das Produkt enthaltendes Öl. Das Produkt wurde mit HCl- gesättigtem EtOH in das Hydrochlorid überführt. Aus EtOH/Ether erhielt man Kristalle (115 mg) eines Fp von 279- 281ºC. Die GC-MS (250ºC Isotherme) lieferte das Produkt bei Rt von 2,42 min mit M&spplus;/M+2 bei m/e = 309.00 (36,5%)/311.00 (34,9%)
- Die Diazotierung des Anilinderivats 7-Amino-8-methoxy-2- (di-n-propylamino)tetralin (0,27 g, 0,77 mMol) und die Fällung des entsprechenden Diazoniumhexafluorphosphats erfolgte nach einem Literaturverfahren (K.G. Rutherford und W. Redmond in "Organic Synthesis" V 133). Nach dem Trocknen bei Raumtemperatur über Nacht unter Pumpenvakuum wurde 0,41 g (91%) eines farblosen Niederschlags eines Fp von 105- 110ºC (unter Zersetzung) erhalten.
- Das Diazoniumhexafluorphosphat (a) (0,35 g, 06 mMol) wurde unter Pumpenvakuum bei 190ºC (Ölbad) 1,25 h lang pyrolisiert, wobei ein teerartiger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde zwischen 10% Na&sub2;CO&sub3; (25 ml) und Ether (25 ml) verteilt. Die Wasserphase wurde mit Ether (3x25 ml) extrahiert. Der organische Extrakt (100 ml) wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses wurde blitzchromatographiert
- (SiO&sub2;/Leichtpetrolether:Ethylacetat:Triethylamin 89:10:1)
- Die Ausbeute betrug 62 mg (27%) an einem farblosen Öl. Schema Schema (Fotsetzung)
Claims (9)
1. Verbindung der Formel II
worin:
X für Br oder CF&sub3; steht;
Or&sub3; sich in 5- oder 8-Stellung befindet und R&sub3; (C&sub1;-
C&sub8;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, -CH&sub2;-(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl oder
Benzyl entspricht;
R&sub7; H oder CH&sub3; bedeutet;
R&sub1; H, (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl oder Cyclopropylmethyl darstellt und
R&sub2; für -CH&sub2;-(C&sub3;-C&sub8;)Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl, -(CH&sub2;)q-R&sub5;
oder -CH&sub2;CH&sub2;-Z-(CH&sub2;)rCH&sub3; mit R&sub5; gleich Phenyl, 2-Thiophen
oder 3-Thiophen, Z gleich O oder S, q gleich 2 oder 3, und
r gleich 0 bis 3 steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
hiervon.
2. Eine Verbindung zum therapeutischen Gebrauch der Formel
III
worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub7; die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
derselben.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für Br steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub2; für -CH&sub2;-(C&sub3;-
C&sub8;)Cycloalkyl steht.
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub2; für -CH&sub2;-(C&sub3;-
C&sub8;)Cycloalkyl steht.
6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub2; für (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl,
-(CH&sub2;)q-R&sub5; oder -CH&sub2;CH&sub2;-Z(CH&sub2;)rCH&sub3; steht.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Brom-5-methoxy-2-
(di-n-propylamino)tetralin oder cis-1S,2R-8-Brom-5-methoxy-
1-methyl-2-(di-n-propylamino)tetralin.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-Brom-8-methoxy-2-
(di-n-propylamino)tetralin, cis-1S,2R-5-brom-8-methoxy-1-
methyl-2-(di-n-propylamino)tetralin,
5-Brom-8-methoxy-2[di(cyclopropylmethyl)amino]-tetralin,
(-)-5-Brom-8-methoxy-2[di(cyclopropylmethyl)amino]-tetralin.
9. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 4-Brom-7-methoxy-2-
(di-n-propylamino)indan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29516989A | 1989-01-09 | 1989-01-09 | |
| PCT/US1990/000015 WO1990007490A1 (en) | 1989-01-09 | 1990-01-03 | Halo substituted aminotetralins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69013672D1 DE69013672D1 (de) | 1994-12-01 |
| DE69013672T2 true DE69013672T2 (de) | 1995-03-30 |
Family
ID=23136530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69013672T Expired - Fee Related DE69013672T2 (de) | 1989-01-09 | 1990-01-03 | Halogensubstituierte aminotetraline. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0452390B1 (de) |
| JP (1) | JP2868897B2 (de) |
| KR (1) | KR910700225A (de) |
| AT (1) | ATE113271T1 (de) |
| AU (1) | AU4844290A (de) |
| CA (1) | CA2026775C (de) |
| DE (1) | DE69013672T2 (de) |
| DK (1) | DK0452390T3 (de) |
| WO (1) | WO1990007490A1 (de) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177112A (en) * | 1983-01-03 | 1993-01-05 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
| FR2633617B1 (fr) * | 1988-07-04 | 1991-02-08 | Adir | Nouveaux derives du benzocycloheptene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| IL114715A (en) * | 1989-02-27 | 1997-01-10 | Lilly Co Eli | Intermediate compounds for ring-substituted 2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes |
| SE8901889D0 (sv) * | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Astra Ab | Novel 8-substituted-2-aminotetralines |
| ES2123500T3 (es) * | 1989-05-31 | 1999-01-16 | Upjohn Co | Derivados de 8-heterociclil-2-aminotetralina activos sobre el sistema nervioso central. |
| SE8904127D0 (sv) * | 1989-12-07 | 1989-12-07 | Astra Ab | New biocyclic amino-substituted compounds |
| FR2669821A1 (fr) * | 1990-12-04 | 1992-06-05 | Sanofi Sa | Utilisation de phenylethanolaminotetralines pour la preparation de medicaments destines au traitement de la depression. |
| DE69422044T2 (de) * | 1993-08-06 | 2000-05-31 | Upjohn Co | 2-aminoindane als selektive dopamin-d3-liganden |
| WO1996015099A1 (en) * | 1994-11-09 | 1996-05-23 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, their preparation and use |
| DK0807101T3 (da) * | 1995-02-01 | 2001-09-10 | Upjohn Co | 2-Aminoindaner som selektive dopamin-D3-ligander |
| AU2006335174B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-09-06 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1518652A1 (de) * | 1965-05-29 | 1969-04-10 | Albert Ag Chem Werke | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-Aminoindans |
| DE2803582A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4192888A (en) * | 1978-04-10 | 1980-03-11 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase |
| SE8004002L (sv) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Arvidsson Folke Lars Erik | Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat |
| US4320148A (en) * | 1980-11-24 | 1982-03-16 | Smithkline Corporation | 2-Aminotetralin compounds, pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity |
| DE3719924A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | 8-substituierte 2-aminotetraline |
-
1990
- 1990-01-03 CA CA002026775A patent/CA2026775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-03 AU AU48442/90A patent/AU4844290A/en not_active Abandoned
- 1990-01-03 DK DK90901708.9T patent/DK0452390T3/da active
- 1990-01-03 JP JP2502272A patent/JP2868897B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-03 DE DE69013672T patent/DE69013672T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-03 KR KR1019900701993A patent/KR910700225A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-01-03 EP EP90901708A patent/EP0452390B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-03 AT AT90901708T patent/ATE113271T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-03 WO PCT/US1990/000015 patent/WO1990007490A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2026775C (en) | 1998-04-07 |
| DE69013672D1 (de) | 1994-12-01 |
| CA2026775A1 (en) | 1990-07-10 |
| DK0452390T3 (da) | 1995-04-03 |
| KR910700225A (ko) | 1991-03-14 |
| WO1990007490A1 (en) | 1990-07-12 |
| JPH04502620A (ja) | 1992-05-14 |
| AU4844290A (en) | 1990-08-01 |
| EP0452390A1 (de) | 1991-10-23 |
| ATE113271T1 (de) | 1994-11-15 |
| JP2868897B2 (ja) | 1999-03-10 |
| EP0452390B1 (de) | 1994-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68903659T2 (de) | Tetralin-derivate, verwendbar in der therapie. | |
| EP0476016B1 (de) | ZNS-wirksame 8-Heterocyclyl-2-aminotetralin Derivate | |
| DE69919142T2 (de) | Bicyclo [2.2.1] heptane und verwandte verbindungen | |
| EP0242518B1 (de) | Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamide | |
| DE60112269T2 (de) | Phenylethylamine und ringkondensierte varianten als pro-drugs von katecholaminen sowie ihre verwendung | |
| DE69123286T2 (de) | Verwendung von 5-HT1A Rezeptoragonisten zur Hemmung der Magensäuresekretion | |
| DE69013672T2 (de) | Halogensubstituierte aminotetraline. | |
| DE60103927T2 (de) | Piperazinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung in der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems | |
| US5225596A (en) | Halo substituted aminotetralins | |
| DE69023274T2 (de) | 8-Substituierte-2-Aminotetraline. | |
| DE602006000102T2 (de) | Indanyl-piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DD264919A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-hydroxy-3-aminochromanen | |
| DE69015384T2 (de) | Ringsubstituierte 2-Amino-1,2,3,4-Tetrahydro-naphthaline und 3-Aminochromane. | |
| US5214156A (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
| HU211928A9 (en) | Therapeutically useful 2-aminotetraline derivatives | |
| DE69310391T2 (de) | Neue Naphthalin-Amide und Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE69030665T2 (de) | (1,2n) und (3,2n)-karbozyklische-2-amino-tetralinderivate | |
| DE69912419T2 (de) | Phenylsulfonamid-phenylethylamine nützlich als dopamin-rezeptoren | |
| DE4341402A1 (de) | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE69002474T2 (de) | Carboxyalkyl-ether von 2-Amino-7-hydroxytetralin. | |
| DE69302544T2 (de) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen derivate mit wirkung auf das kardiovasculäre system, verfahren zu deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen | |
| EP0646110B1 (de) | N-substituierte 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-derivate als neuroleptika | |
| DE68914336T2 (de) | 1,2-Diarylethylamine zur Behandlung neurotoxischer Verletzungen. | |
| WO2002036115A1 (de) | Sulfonamiden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems | |
| EP0775113B1 (de) | N-substituierte azabicycloheptan-derivate als neuroleptika usw. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN CO., KALAMAZOO, MICH., US |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |