HUT61719A - Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT61719A
HUT61719A HU905095A HU509590A HUT61719A HU T61719 A HUT61719 A HU T61719A HU 905095 A HU905095 A HU 905095A HU 509590 A HU509590 A HU 509590A HU T61719 A HUT61719 A HU T61719A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrahydro
amine
naphthyl
methoxy
propyl
Prior art date
Application number
HU905095A
Other languages
English (en)
Other versions
HU905095D0 (en
Inventor
Chiu-Hong Lin
Susanne R Haadsma
Montford F Piercey
Arthur Glenn Romero
William H Darlington
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of HU905095D0 publication Critical patent/HU905095D0/hu
Publication of HUT61719A publication Critical patent/HUT61719A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/48—N-alkylated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/04—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány új, terápiás szempontból hatásos 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-aminokra, hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, ezek előállítására, valamint e vegyületek gyógyászati készítmények előállításában történő alkalmazására vonatkozik.
Jelenleg fennáll az a nézet, hogy a pszichiátriai betegségek a monoaminerg idegpályarendszer, különösen a szerotoninnal (rövid jelöléssel: 5-HT) vagy dopaminnal (DA), mint ingerületátvivő (neurotranszmitter) anyaggal funkcionáló idegpályák rendellenes működésének a következményei.
A szorongás az 5-HT rendszerek aktivitásának növekedésével kapcsolatos. Olyan állatokon, amelyek 5-HT-raktárát (készletét) kiürítik, a benzodiazepin-tipusú szorongásoldó hatóanyagok (anxiolitikumok) a szorongás elleni hatás meghatározása során hatástalanoknak mutatkoznak, holott egyébként hatékonyak. A szerotonin-neuronoknak olyan autoreceptoraik vannak, amelyek agonistákkal való aktiválás következtében csökkentik az 5-HT-sejtek transzmitter-kibocsátási (firing) sebességét. Ezek a receptorok képviselik az 5-HT^^ szubtipust (altípust). Az 5-HT^^-agonisták szorongásoldó (anxiolitikus) hatásúak, így például a buspiron kereskedelmi forgalomban lévő S-HT^-agonista, anxiolitikus gyógyszerhatóanyag. Egy másik 5-HT^^-agonista vegyület a gépírón, amelynek szorongásoldó hatását szintén klinikailag igazolták.
A depresszió olyan pszichiátriai állapot, amelyet az 5-HT csökkent felszabadulásával hoznak kapcsolatba. Számos depresszió elleni hatóanyag potencirozza az 5-HT hatásait olyan módon, hogy meggátolja a neuron aktivitásának befeje ződését az 5-HT idegvégződésekben végbemenő ujrafelvétele által. Az 5-HT^^-agonisták posztszinaptikusan aktiválásra képesek; ennek következtében depresszió elleni (antidepressziv) hatóanyagok is lehetnek. Kimutatták például, hogy a gépírón egyes betegek depressziós állapotára kedvező hatást fejt ki.
Az 5-HT a táplálkozás, valamint a szexuális magatartás szabályozásában és a sziv-érrendszer (kardiovaszkuláris rendszer) szabályzásában is szerepet játszik. így az 5-HT^^-agonisták hasznosak lehetnek a tultápláltság, valamint szexuális funkciós zavarok kezelésében. Kimutatták, hogy ezek a vegyüleletek állatok táplálkozását és szexuális magatartását megváltoztatják. E hatóanyagok alkalmazhatók lehetnek továbbá a rögesz més-kényszerképzetes betegségek, az alkohollal való visszaélés (alkohol-abuzus, alkoholizmus) és az erőszakos magatartás kezelésében. Ismert, hogy az 5-HT^^-agonisták csökkentik a szimpatikus idegek kisülését (transzmitter-kibocsátását), és ennek következtében csökkentik a vérnyomást. így tehát ezek az agonisták hasznosak lehetnek a magas vérnyomás, és a krónikus szívelégtelenség kezelése során (a kardiovaszkuláris utóterhelés csökkentése utján), valamint szívrohamok terápiás ellátására (mivel a szívre kifejtett szimpatikus ingerlést megszüntetik).
A jelenlegi vélemény szerint a szkizofrénia a dopamin-rendszerek (DA-rendszerek) túlzott aktivitásának (hiperaktivitásának) tulajdonítható. így a jelenleg rendelkezésre álló antipszichotikus hatóanyagok DA-antagonisták. A DA-autoreceptorok csökkentik a DA-neuronok transzmitter (ingeranyag) kibocsátási sebességét, a DA szintézisét és felszabadulását. így a DA autoreceptor-agonisták várhatóan antipszichotikus hatásúak is lehetnek. A DA-agonisták alkalmazhatók továbbá a Parkinson-betegség (parkinsonizmus) kezelésére, mert ezt a betegséget a DA-neuronok degenerálódása idézi elő; továbbá felhasználhatók a hiperprolaktinémia kezelésére, minthogy a DA-agonisták gátolják a prolaktin felszabadulását.
A DA autoreceptor-antagonisták a hatóanyagok uj csoportját alkotják: e vegyületek fokozzák a DA felszabadulását, mivel mentesítik a DA-neuront az autoreceptor-szabályzástól. Várható tehát, hogy e hatóanyagok alkalmazhatók olyan állapotok terápiás ellátására, amelyek amfetaminnal és az ahhoz hasonló serkentőszerekkel - amelyek közvetlenül DA-t szabadítanak fel kezelhetők. A DA autoreceptor-antagonisták azonban sokkal enyhébb stimulánsok, mivel - a DA közvetlen felszabadítása helyett csupán a normális DA-aktivitással kapcsolatos felszabadulást fokozzák azáltal, hogy az idegsejtet az autoreceptor szabályzó hatásától mentesítik. Várható tehát, hogy a DA autoreceptor-antagonisták túlzott táplálkozás (tultápláltság), a figyelem kihagyásával járó kóros állapotok, valamint idős betegek és elmebetegek pszichiátriai, felismerési és mozgási zavarok kezelése során felhasználhatók. Várható továbbá, hogy az űrutazással kapcsolatos szédülés és hányinger kezelésére is alkalmazhatók .
A jelen találmány szerinti vegyületek többféle hatást fejtenek ki az 5-HT^a_ és a DA-receptorokra, és számos lehetőséget nyújtanak e hatásaik gyakorlati terápiás kiaknázására.
Klinikai kísérletek során igazolták, hogy az 5-HT^^-agonisták anxiolitikus sajátságokkal rendelkeznek. Jelenleg a • ·
- 5 buspiron az egyedüli, forgalomba hozott a-HT1A-agonista, amely anxiolitikus hatású. Ez a vegyület a DA-receptorokon antagonista hatást fejt ki, és azonos dózisban stimulálja az 5-HT^-receptorokat. Egy másik, hasonló hatású anyag, a gépírón szintén DA-antagonista sajátságokat mutat. Ezek a DA-antagonista tulajdonságok csökkentik az ilyen vegyületek klinikai használható- ságát, mivel a DA-antagonistákkal végzett tartós kezelés késői mozgászavarokat (tardiv diszkinéziát) idézhet elő.
jelenleg a központi idegrendszeri (CNS) hatású anyagok kutatása olyan szelektív 5-HT^A receptor-agonista hatóanyagok felfedezésére irányul, amelyek a központi DA-receptorokat károsan nem befolyásolják.
A központi DA-transzmisszióra ható gyógyszerhatóanyagok klinikailag hatásosak számos központi idegrendszeri megbetegedés, igy a parkinsonizmus, szkizofrénia, valamint a mániás-depressziós megbetegedések kezelésében. így például a parkinsonizmusban a nigro-neosztriatális rendszer hiányos működése (hipofunkciója) helyreállítható a posztszinaptikus DA-receptorok stimulálásának a fokozása utján. A szkizofréniás állapot normalizálható a posztszinaptikus DA-receptor stimulásának csökkentése utján. A klasszikus antipszichotikus hatóanyagok közvetlenül bénítják a posztszinaptikus DA-receptort. Ugyanez a hatás elérhető olyan neuronon belüli (intraneuronális) preszinaptikus folyamatok gátlásával, amelyek a megfelelő ingerületátvitel (neurotranszmisszió), transzportmechanizmus és ingeranyag (transzmitter) szintézis fenntartása szempontjából alapvetően fontosak.
Az utóbbi években számos farmakológiai, biokémiai és elektrofiziológiai bizonyítékot tártak fel, amelyek azt támasztják alá, hogy magában a dopaminerg idegsejtben (neuronban) a központi, önszabályzó (autoreguláló) DA-receptorok specifikus populációja létezik. E receptorok egy homeosztatikus (a belső környezet állandóságát biztosító) mechanizmus részét alkotják, amely az idegimpulzus áramlását, valamint a transzmitter anyag szintézisét modulálja, és az idegvégződésekről felszabaduló DA mennyiségét szabályozza.
A közvetlen DA-receptor-agonisták - például az apomorfin mirda DA-autoreceptorok, mind a posztsZinaptikus DA-receptorok aktiválására képesek. Úgy látszik, hogy az autoreceptor-stimuláló hatások vannak túlsúlyban, ha az apomorfint kis dózisokban adagolják, mig nagy dózisokban a DA-átvitel csökkentését kiegyenlíti a posztszinaptikus receptor ingerlésének a fokozása. Az apomorfin kis adagjainak emberre kifejtett antipszichotikus és diszkinézia elleni hatásai valószínűleg e DA-receptor-agonista hatóanyag autoreceptor-stimuláló sajátságainak tulajdoníthatók. Ez az ismeretanyag arra utal, hogy a központi idegrendszerben lévő DA-autoreceptorokra igen szelektív stimuláló hatást kifejtő vegyületek pszichiátriai megbetegedések kezelésében értékesek lehetnek.
Jelen bejelentésünk vizsgálata során lényegesek lehetnek az alábbi dokumentumok.
L. E. Arvidsson és munkatársai /3. Med. Chem. 24, 921 (198127 olyan hidroxi-2-amino-tetralinokat ismertetnek, ahol az amincsoport egy π-propil-, benzil- vagy két-n-propil-szubsztituenst hordoz. Közlik, hogy az 5-, 6- és 7-hidroxi-származékok hatékony központi DA-receptor-agonisták; továbbá a 8-hidroxi-szár• « a ♦····· · a · < · • · · «· · ·
- 7 mazék olyan központi 5-HT-receptor-agonista, amelynek nincsen DA-receptor-stimuláló hatása.
L. E. Arvidsson és munkatársai /2. Med. Chem. 27, 45 (1984_)_7 olyan 2-amino-tetralinokat Írnak le, ahol az amincsoport egy vagy két metil-, etil-, π-propil-, izopropil-, n-butilvagy benzilcsoporttal szubsztituált; leírják továbbá a 2-piperidil-tetralint is. llgy találták, hogy ezek a vegyületek DA-mimetikus hatások nélküli, hatékony 5-HT-agonisták.
L. E. Arvidsson és munkatársai /_3. Med. Chem. 30, 2105 (198727 8-hidroxi-l-meti 1-2-(di-n-propil-amino)-tetralin-származékokat ismertetnek: e vegyületek 5-HT-receptor-agonisták.
L. E. Arvidsson és munkatársai a Derwent 003890/47, 949810/51 és 045535.48 számú dokumentumaiban 8-hidroxi- és 8-metoxi-tetralin-származékokat nyilvánítanak ki.
McDermed és munkatársai /3- Med. Chem. 18, 362 (1975^7
2-amino-5,6-dihidroxi-tetralinokat közölnek, valamint az 5,8és 7,θ-diszubsztituált vegyületeket is leírják. Az amincsoport egyszerű alkilcsoportokkal, benzilcsoportokkal, alkil-alkoxi-csoportokkal mono- vagy diszubsztituált lehet; vagy az amin ötvagy hattagú, gyűrűs hidrokarbil- vagy heterociklusos amin is lehet. E vegyületek dtpaminerg sajátságokkal rendelkeznek, bár a szerzők közlése szerint egyes vegyületek hatástalanok.
McDermed és munkatársai /3· Med. Chem. í9, 547 (1976^7 5-,
6-, és 7-hidroxi-3-(dipropil-amino)-tetralin-származékokat írnak le; e vegyületek dopaminerg jellegűek.
Rusterholz és munkatársai /3. Med. Chem. 19, 99 (1976^7 olyan 5,8-diszubsztituált-2-amino-tetralinokat közölnek, amelyek • · • ·
- 8 amincsoportja hidrogénatomot, metilcsoportot vagy ciano-propil-csoportot visel. E vegyületek közül egyesek hatásos prolaktin-gátlók, és úgy gondolják, hogy DA-agonisták.
Ames és munkaatársai /3. Chem. Soc. 2636 (196527 nagyszámú vegyület előállítását Írják le, amelyek aromás gyűrűje metoxi-, etoxi-, n- vagy izopropoxi-, η-, szék- vagy terc-butoxi-csoporttal 5- vagy 8-helyzetben szubsztituált, és az amincsoporton szubsztituensként 1-4 szénatomos alkilcsoportok kapcsolódnak. A vegyületek farmakológiai vizsgálatok céljára állították elő, mindeddig azonban e vegyületek alkalmazhatósága vagy farmakológiai hatása nem ismeretes.
A 89304935.3 számú európai szabadalmi bejelentésben kinyilvánítják, hogy 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok a szerotonin ujrafel vételének szelektív gátlói. Ebben az esetben az eredeti bejelentés benyújtásának időpontját követő publikációs dátumot is közlik.
A 2 803 582 számú német szabadalmi leírásban olyan 2-amino-tetralinokat közölnek, ahol az aromás gyűrűhöz szubsztituensként 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben csoport kapcsolódik, ahol jelentése: hidrogénatom; 1-20 szénatomos alkanoilcsoport; vagy -C0-(CH2)n-R7 általános képletü csoport, n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, R? a továbbiakban megadott szubsztituenseket hordozó feni lesöpört; R2 jelentése: hidrogén- vagy halogénatom; hidroxilcsoport; vagy alkil-szulfonil-amino-csoport; R-j jelentése hidrogénatom; R^ jelentése: hidrogénatom; -CH20H, -CH20-CO-Rg vagy -CH2-0-C0-(CH2)n~R7 általános képletü csoport további definíció szerint; és R^, valamint R^ jelentése: hidrogénatom; alkil-, aril- vagy aralkilcsoport (amelyet tovább defini• · ·
- 9 álnak); vagy R^ és R^ együttesen 4-6 szénatomos alkiléncsoportot is képezhetnek. Kinyilvánítják, hogy a fenti vegyületek farmakodinámiás hatással rendelkeznek, elsősorban az alfa- és béta-adrenoceptorokra, valamint a DA-receptorokra fejtenek ki stimuláló hatást. Az ismertetett vegyületek közül olyan vegyületek is vannak, amelyek 8-helyzetben R10 csoportot tartalmaznak, és amelyekben R? és R^ jelentése a hidrogénatomtól különbözik.
Az 1 377 356 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban olyan 2-amino-tetralinokat ismertetnek, amelyek aromás gyűrűje 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben R^ csoporttal szubsztituált, ahol Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; az alifás gyűrűhöz szubsztituensként R2 csoport kapcsolódik, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és az amincsoport R-j szubsztituenst hordoz, ahol R-j hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Megállapítják, hogy az ilyen vegyületek fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. Megemlítik, hogy e vegyületek közül csupán az X,l-dimetil-2-(N,N-dimetil-amino)-7-hidroxi-tetralint védi szabadalom. Ez az utóbbi vegyület Chem. Abstr. 79, 146294b alatt található; közük, hogy fájdalomcsillapító és bélmozgást gyorsító hatást mutat.
A J. Pharm. Sci. 67, 880 (1978) irodalmi helyen ismertetik a 2-(ciklopropil-amino)-l-metil-5-metoxi-tetralint, és utalnak arra, hogy e vegyületnek helyiérzéstelenitő hatása van.
Az 58,2478/32, 40 378A/23, 83-729388/32, 83-72987/32, 293480/17 és 06733V/05 számú Derwent dokumentumok 8-karboxi-amino-tetralinokra vonatkoznak; a 07833V/05 számú dokumentum 8-amido- és 8-(alkil-amido)-tetralinokra vonatkozik.
- 10 A 0 270 947 (19B8) számú publikált európai szabadalmi bejelentés Β-hidroxi-, valamint 8-metoxi-tetralinokat közöl.
A 0 272 534 (1988) számú publikált európai szabadalmi bejelentésben amino-tetralinokat, közöttük 8-amido-származékokat ismertetnek.
Az alábbiakban idézett irodalmi helyek a jelen találmány tárgyával rokon kinyilvánításokat tartalmaznak:
S. Hjorth és munkatársai: 3. Neural Transm. 55, 169 (1982).
C. Mellin és munkatársai: 3. Med. Chem. 31, 1130 (1988).
3. M. Cossery és munkatársai: European 3. Pharmacol.
140 (1987).
A jelen találmány az (I) általáos képletü vegyületekre vonatkozik - ahol az (I) képletben
R hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
R^ jelentése:
(a) hidrogénatom;
(b) -ORg általános képletü csoport;
(c) -SRg általános képletü csoport;
(d) -CONR-jRg általános képletü csoport;
(e) cianocsoport;
(f) -hét csoport;
(g) -C(0)-het általános képletü csoport;
(h) trifluor-metil-csoport;
(i) -SŰ2NRjRg általános képletü csoport;
(j) 5-oxazolil-csoport; vagy (k) -CSNR7Ro általános képletü csoport;
• · · ·« ♦*·· · • ♦ <
·· ♦ ··
R2 jelentése:
(a) hidrogénatom;
(b) 1-8 szénatomos alkilesöpört;
(c) 3-5 szénatomos alkenilesöpört;
(d) 3-8 szénatomos alkinilcsoport;
(e) -(CH2)m~(3-8 szénatomos cikloalkil)-csoport;
(f) -(^2^-( 3-8 szénatomos cikloalkenil)-csoport;
(g) -(C^^-aril általános képletü csoport; vagy (h) (trimetil-szilil)-metil-csoport;
Rj jelentése:
a (a)-tól (h)-ig terjedő csoportok jelentése ugyanaz, mint R2 esetében;
(i) -(CH2)m~indol általános képletü csoport, amely nitrogénatomján R^g csoporttal és gyűrűjében R^ csoporttal szubsztituált;
(j) -(CH2)m-6-fenil-4H-5-triazolo/4,3-a7/I,£7benzodiazepinil-, 6-fenil- és arilcsoport, amely gyürüszubsztituensként Y csoportot hordoz;
(k) /2-(2,3-dihidro-l,l-dioxo-3-oxo-benzizotiazolil)-
-(Cl·^ )n_7-csoport>
(l) l-(halogén-fenil)-2-imidazolidon-3-il-(CH2)n általános képletü csoport;
(m) 2,4-dihidro-l-oxo-lH-l,2, 4-triazolo_/3,4-c7 /1, 4_7benzoxazinil-(CH2)n- általános képletü csoport;
(n) R2 és Rj azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy -N^J< heterociklusos csoportot is képezhetnek ;
• ••4
4444 ·· ·'<«* « · • · ·· ·· · és jelentése egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom;
(b) 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(c) 2-8 szénatomos alkenilcsoport;
(d) 2-8 szénatomos alkinilcsoport;
(e) -(CH£) -(3-8 szénatomos cikloalkiD-csoport;
(f) -(0^^-(3-8 szénatomos cikloalkenil)-csoport;
(g) -(Cl·^) -aril általános képletü csoport;
(h) -(CHq) -C0oRz általános képletü csoport; vagy z m z o (i) -(CHq) -0Rz általános képletü csoport;
z m b
Rg, R-j és Rg jelentése egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom;
(b) 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy (c) 1-4 szénatomos alkenilcsoport;
X jelentése:
(a) -(CR^R^)n- általános képletü csoport;
(b) -(CRZRZ) -alkenil-(CRzRz) - általános képletü csőport;
(c) -(CRZRZ) -O-(CR,RZ) - általános képletü csoport;
b b Π b b q (d) -(CRZRZ) -S-(CRZRZ) - általános képletü csoport;
b 6 Π b b q vagy (e) -(CRZRZ) -NRZ-(CRZRZ) - általános képletü csoport;
b b Π b b b q
R^ jelentése:
(a) hidrogénatom;
(b) -OR^ általános képletü csoport; vagy (c) -SRZ általános képletü csoport;
·· ·· · jelentése:
(a) hidrogénatom;
(b) 1-4 szénatomos alkilcsoport;
(c) árucsoport';
(d) (1-4 szénatomos alkil)-aril-csoport;
(e) -C(0)-alkil-csoport; vagy (f) -C(0)-aril-csoport;
Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
n értéke 1,2 vagy 3;
p értéke 0 vagy 1; és q értéke 1, 2 vagy 3 azon megkötésekkel, hogy: ha R-^ hidroxil- vagy metoxicsoportot jelent, és R^ jelentése hidrogénatom, akkor R£ és R-j egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot, azonos alkilcsoportot vagy ciklopropil-metil-csoportot, valamint R£ és R-j a nitrogénatommal együtt piperidino-, piperazino- vagy homopiperazino-gyürüs csoportot nem alkothat: és ha R^ jelentése ö-CONl·^ vagy 8-CN csoport, akkor R£ és R-j jelentése egyidejűleg propilcsoport nem lehet; valamint ha R^, R^ és R^ jelentése hidrogénatom, és R2 vagy R-j hidrogénatomot jelent, akkor a másiknak a jelentése az etenilcsoporttól eltérő.
A kiválasztott találmány szerinti vegyületek szelektív farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, és központi idegrendszeri megbetegedések, például depressziós, pszichótikus, szorongásos tünetek, pánikrohamok, rögeszmés-kényszerképzetes zavarok, időskori elmezavar, az elmebetegségekkel kapcsolatos emocionális (érzelmi-indulati) zavarok kezelésére, valamint ♦ · ·· ·
- 14 a szexuális aktivitás serkentésére alkalmazhatók. Kiválasztott találmány szerinti vegyületek továbbá az agresszív viselkedés, zavart deliriumos állapotok és impotencia megszüntetésére alkalmazhatók. Más találmány szerinti vegyületek cukorbetegség, elhízás, magas vérnyomás, valamint szexuális impotencia kezelésére alkalmazhatók.
A találmány az (I) általános képletü vegyületek előállítására, gyógyászati alkalmazásra, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik.
így a találmány egyik tárgya vegyületek kidolgozása terápiás alkalmazásra, különösen olyan vegyületek kialakítása, amelyek a központi idegrendszerben terápiás hatást fejtenek ki. A találmány egy másik tárgya olyan vegyületek előállítása, amelyek emlősök 5-HT^^ receptoraira (beleértve az emberi receptorokat is) hatnak. A találmánynak egy még további tárgya olyan vegyületek kidolgozása, amelyek a D^-receptor néven ismert dopamin-receptor-altipusra fejtenek ki hatást.
Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületeket kétféleképpen azonosítjuk: egyrészt kémiai elnevezésükkel, másrészt a csatolt rajzokon feltüntetett szerkezetekre hivatkozva. Adott esetben a rajzokon a sztereokémiái sajátságokat is feltüntetjük .
E leírásunkban a zárójeles (cn_cm) megjelölés úgy értendő, hogy például az 1-8 szénatomos vegyület az 1-8 szénatomos vegyületek izomer alakjait is jelenti. A különböző szénhidrogéncsoportok (hidrokarbilesöpörtök) az alábbiak szerint értendők:
Az alkilcsoport, mint alifás hidrokarbilcsoport, magában foglalja mind az egyenes szénláncű, mind az elágazó szénláncú izomereket. Ilyen csoportok például: a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, π-pentil-, izopentil-, neopentil-, η-hexil-, izohexil-, η-heptil-, izoheptil- és n-oktil-csoport.
Ha R| 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor az -OR^ általános képletü alkoxicsoport olyan alkilrészt tartalmaz, amely a molekula többi részéhez oxigénatom utján kapcsolódik, és ez az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Ilyen alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, π-pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-, n-hexil-oxi-, izohexil-oxi-, n-heptil-oxi-, izohepti1-oxi- és n-oktil-oxi-csoport.
Az alkenilcsoport alifás, telítetlen hidrokarbilcsoport, amely kettős kötést tartalmaz, és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet; ilyen csoport például az etenil-, 1-metil-l-etenil-, 1-propenil-, 2-propenil-(allil)-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-l-butenil-, 3-metil-l-pentenil-,
3-metil-allil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil-,
1- metil-4-hexenil-, 3-metil-l-hexenil-, 3-metil-2-hexenil-, 1-heptenil-, 2-heptenil-, 3-heptenil-, 4-heptenil-, l-metil-4-heptenil-, 3-metil-l-heptenil-, 3-metil-3-heptenil-, 1-oktenil-,
2- oktenil- és 3-oktenil-csoport.
A cikloalkilcsoport telített, gyűrűs hidrokarbilcsoport, például: ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopenti1-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport.
A hét megjelölés (rövidítés) 5 atomos, nitrogén-, szén • · « ····
- 16 atomot és egyes esetekben oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent, ilyen például a 2-pirrolil-, 2-oxazolil-, 2-imidazolil-, 2-oxazolinil- és 2-imidazolinil-csoport.
A halogén megnevezés bróm-, klór- vagy fluoratomra vonatkozik .
A 6-f enil-4H-triazolo/5,3-a7/.l ,£7benzodiazepinil-csoport a 3 987 052 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt benzodiazepincsoportokra vonatkozik. Ez magában foglalja az ismert, központi idegrendszerre ható alprazolam és triazolam vegyületekből származó csoportokat is.
. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek királis centrumokat tartalmaznak. A találmány az (I) általános képletü vegyületek valamennyi enantiomer vagy diasztereomer alakjára, mindazoknak tiszta formájára, mind az enantiomerek vagy diasztereomerek bármely keverékére vonatkozik. Az (I) általános képletü vegyületek a gyürürendszer alifás részében 1-3 aszimmetriás szénatomot tartalmaznak (beleértve a nitrogénatommal szomszédos, gyűrűs szénatomokat is). Egy adott vegyület terápiás sajátságai kisebb vagy nagyobb mértékben sztereokémiái sajátságaitól függenek. A találmány a tiszta enantiomerekre, valamint az enantiomerek vagy diasztereomerek keverékeire egyaránt vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek nemtoxikus, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóinak az előállításához mind szerves, mind szervetlen savakat felhasználhatók. E célra alkalmas például a kénsav, salétromsav, foszforsav, sósav, J citromsav, ecetsav, tejsav, borkősav, pamoesav, etándiszulfonf sav, szulfaminsav, borostyánkősav, ciklohexil-szulfaminsav , • · · · · ·
fümársav, maleinsav és benzoesav. A sók ismert módon könnyen előállithatók.
A találmány szerinti vegyületek az alábbiakban leirt, a reakcióvázlatokban szemléltetett eljárások útján állíthatók elő.
Azokat a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket, ahol R^ alkil-amido- vagy dialkil-amido-csoportot jelent, és R2, valamint R-j jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, az A) reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatjuk elő.
Az A) reakcióvázlat szerint az 1. lépésben az (A-l) képletü szubsztituált 2-tetralont p-toluolszulfonsav jelenlétében, valamilyen oldószerben, például benzolban, a reakcióelegy forráspontján 1-8 órán át etilénglikollal reagáltatunk, s igy az (A-2) képletü vegyülethez jutunk. A kiinduló anyagként alkalmazott szubsztituált tetralonok - igy az A) reakcióvázlatban feltüntetett 8-metoxi-tetralon - könnyen beszerezhetők, vagy ismert módon előállithatók.
A 2. lépésben az (A-2) képletü vegyületet a megfelelő (A-3) képletü hidroxilvegyületté alakítjuk úgy, hogy azt difenil-foszfinnal és n-butil-litiummal a reakcióelegy forráspontján kezeljük.
A 3. lépésben az igy kapott (A-3) képletü vegyületet diklór-metánban, piridin jelenlétében trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel reagáltatva az (A-4) képletü tetralint kapjuk.
A 4. lépésben az (A-4) képletü vegyület, palládium-acetát, bisz(difenil-foszfino)-propán, diizopropil-etil-amin, metanol és dimetil-szulfoxid (az alábbiakban rövidítve: DMSO) elegyén
szén-monoxidot buborékoltatunk át, s igy az (A-5) képletü vegyülethez jutunk.
Az 5. lépésben az (A-5) képletü vegyületet valamilyen bázissal, például kálium-hidroxiddal hidrolizálva (A-6) képletü vegyületet kapunk.
A 6. lépésben az (A-6) képletü vegyületet és karbonil-diimidazolt valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban (alábbiakban rövidítve: THF) oldunk, és az igy kapott oldatot ammóniával telített THF-nal kezelve jutunk az (A-7) képletü vegyülethez.
A 7. lépésben az (A-7) képletü vegyületet valamilyen oldószerben, például ecetsavban oldva melegítjük, s igy az (A-8) képletü vegyületet kapjuk.
A 8. lépésben az (A-8) képletü vegyületet nátrium-£trihidrido-ciano-boráV, metanol és ecetsav jelenlétében a megfelelő aminnal reagáltatva jutunk az (A-9) képletü 2-N-alkil-amino-vegyülethez.
A 9. lépésben az (A-9) képletü vegyületet halogén-alkánnal nátrium-karbonát és acetonitril jelenlétében forrásponton reagáltatva az (A-10) képletü 2-N,N-dialkil-amino-vegyülethez jutunk.
A B) reakcióvázlatban szkematikusan ábrázolt eljárás utján az (A-5) képletü vegyületeket - amelyeket a B) reakcióvázlatban (B-l)-nek jelölünk - olyan (I) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk, ahol aril-karbonil-csoportot jelent. Ennek az eljárásnak 1. lépésében a (B-l), azaz (A-5) képletü vegyület oldatát valamilyen oldószerben, például toluolban, etil-magnézium-bromid jelenlétében pírról • · · ·
- 19 -adduktummal reagáltatjuk, s így a (B-2) képletü vegyületet kapjuk.
A 2. lépésben a (B-2) képletü vegyületet ecetsav, platina-oxid és abszolút etanol jelenlétében hidrogénatmoszférában valamilyen N-alkil-aminnal reagáltatjuk, s igy a (B-3) képletü N-alkil-amino-származékhoz jutunk.
A 3. lépésben a (B-3) képletü vegyületet valamilyen bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében valamilyen oldószerben, például acetonitrilben halogén-alkánnal reagáltatva kapjuk a (B-4) képletü N,N-dialkil-amino-vegyületet.
A C)-töl F)-ig terjedő reakcióvázlatokban mutatjuk be azokat az eljárásokt, amelyek segítségével az R^ helyén hidrogénatomot, illetve -ORg, illetve -SR^ általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállíthatok. Kiinduló anyagként mindegyik eljárásban 2-tetralon-származékokat alkalmazunk.
A C) reakcióvázlatban:
A (C-l) általános képletü szubsztituált 2-tetrazolt - ahol Ri, R2 és R-j jelentése a fentiekben meghatározott - ismert módon reduktív aminezésnek vetjük alá.
A D) reakcióvázlatban:
Az 1. lépésben a (D-l) általános képletü szubsztituált 2-tetralont reduktív aminezés utján (D-2) általános képletü szubsztituált amino-tetralin-származékká alakítjuk. A 2. lépésben a (D-2) általános képletü vegyületet a (D-3) általános képletü 2-amino-tetralinná alakítjuk, és ez utóbbit a 3. lépésben reduktív aminezés utján alakítjuk át a (D-4) általános képletü N-(szubsztituált amino)-tetralin-származékká.
i ····
- 20 Az E) reakcióvázlatban:
Az 1. lépésben az (E—1) általános képletü szubsztituált 2-tetralont 1-helyzetben valamilyen alkil-halogeniddel bázis jelenlétében ismert módszerrel alkilezünk. A 2. lépésben az (E—2) általános képletü vegyületet reduktív aminezésnek alávetve kapjuk az (E-3) általános képletü vegyületet.
Az F) reakcióvázlatban:
Az 1. lépésben az (F-l) általános képletü szubsztituált tetralont valamilyen bázis - például litium-diizopropil-amid (rövidítve: LDA) - jelenlétében dimetil-karbonáttal reagáltatva jutunk az (F—2) általános képletü termékhez. A 2. lépésben az (F-2) általános képletü vegyületet bázis jelenlétében alkil-halogeniddel reagáltatjuk, s igy az (F-3) általános képletü vegyületet kapjuk. A 3. lépésben az (F-3) általános képletü vegyületet dekarboxilezzük, s igy az (F-4) általános képletü vegyületet kapjuk. A 4. lépésben az (F-4) általános képletü vegyületet reduktív aminezéssel alakítjuk az (F-5) általános képletü termékké.
A G) reakcióvázlatban:
Az 1. lépésben a (G-l) általános képletü /_azaz például (F-2) képletü7 szubsztituált tetralont reduktív aminezéssel ismert módon alakítjuk a (G-2) általános képletü anyaggá. Ezután a (G-2) általános képletü terméket piridinben propionsavanhidriddel reagáltatjuk, s igy a (G-3) általános képletü vegyülethez jutunk. A 3. lépésben a (G-3) általános képletü vegyületet valamilyen redukálószerrel - például litium-/5etrahidrido-alumináV-tal redukálva kapjuk a (G-4) általános képletü vegyületet. A 4. lépésben a (G-4) általános képletü ve gyületet tozilezzük, majd megfelelő bázissal ismert módon, eliminációs reakció utján a (G-5) általános képletü termékké alakítjuk.
A reduktív aminezés módszerei az irodalomból jól ismertek, és a fentebb leirt eljárások során e módszerek bármelyike alkalmazható. Egy ilyen módszer szerint a tetralonszármazékot nátrium-/ciano-trihidrido-borá_t7 és jégecet jelenlétében THF és metanol keverékében valamilyen aminnal reagáltatjuk.
Az (A-10) képletü θ-savamidszármazékot úgy alakíthatjuk át a megfelelő 8-cianovegyületté, hogy az (A-10) vegyületet ismert körülmények között úgynevezett Burgess-sóval kezeljük. A §urgess-só leírása az Organic Synthesis 56. köt. 40. oldalán található.
A klinikai gyakorlatban a jelen találmány szerinti vegyületek közönséges körülmények között orálisan, rektálisan (végbélefl. keresztül) vagy befecskendezés utján adagolhatok olyan gyógyászati készítmények alakjában, amelyek a hatóanyagot szabad bázis vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható, nemtoxikus savaddiciós sója - például hidrokloridja, laktátja, acetátja vagy szulfamátja - alakjában gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása és adagolása a klinikai gyakorlatban jártas egyén számára kézenfekvő.
A terápiás kezelés során a jelen találmány szerinti vegyületek napi adagja orális adagolás esetén 1-2000 mg, előnyösen 50-500 mg; parenterális adagolás során 0,1-100 mg, előnyösen 0,5-50 mg.
Azok a találmány szerinti vegyületek, ahol az aromás gyűrű 8-helyzetében kapcsolódik, igen szelektív 5-HT^A receptor-agonisták, amelyek dopaminerg hatása csekély vagy egyáltalában nincsen. Az in vitro kötési adatok alapján meghatározott ΙΟ^θ-értékek viszonyszáma, azaz a dopamin-D? receptorhoz való kötődésének az γ-ΗΤ^α receptorhoz való kötődéshez viszonyított aránya, amit az 1. táblázatban foglaltunk össze, azt mutatja, hogy e vegyületek szelektíven az ^-ΗΤ^ receptorhoz kötődnek.
Kimutattuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek orálisan adagolva igen hatásosak, és hatásuk tartós. E tulajdonságok a hatékony klinikai kezelés szempontjából kedvezők.
A találmány szerinti vegyületek központi idegrendszeri betegségek kezelésére lehetséges alkalmazását viselkedési, fiziológiai és biokémiai vizsgálatokkal igazoltuk. E módszereket az alábbiakban ismertetjük.
Receptor-kötődési vizsgálat: a 8-OH-DPAT gátlása szarvasmarha-agyhomogenátumán végzett kötési kísérletben
A hatást abban a nanomólban (nM-ban) megadott adagban tüntettük fel, amellyel a DPAT-kötődés 50%-ban gátolható (IC^g-érték). E teszt segítségével mértük a vegyületek kötődési képességét az 5-HT^^ receptorhoz.
A hipotermia (hőmérsékletsüllyedés) vizsgálata:
mg/kg adaggal indulva 4 egérnek szubkután utón adagoltuk a vizsgálandó vegyületet, majd 20 perccel később megszámláltuk azokat az állatokat, amelyek testhőmérséklete 2°C-szal vagy még nagyobb mértékben csökkent. Ha ez a kritérium mind a 4 állaton jelentkezett, akkor a vizsgálandó vegyületet (haatóanyag) hatásosnak tekintettük, és a következőkben a ható• · ·
- 23 anyag beadása után 60 és 120 perccel végeztük a leolvasást. Percekben adtuk meg azt az időtartamot, amelynek eltelte után még statisztikailag szignifikáns hatást figyeltünk meg. Minden egyes hatásos vegyület esetében az adagokat 0,5 lóg intervallumokkal csökkentettük mindaddig, amig az adott állat esetében meg nem találtuk azt az adagot, amely a hőmérsékletet már nem csökkentette 2 °C-szal. A hatást az ED^g mg/kg-ban kifejezett értékében tüntettük fel (az ED^g-érték az a dózis, amely szükséges ahhoz, hogy 4 egér közül 2 egéren 2 °C-szal csökkentse a testhőmérsékletet). Ennek kiértékelését a Spearman-Karber-féle statisztikai módszerrel végeztük.
A szimpatikus idegkisülésre (ingerátvivő anyag felszabadulására) kifejtett hatás vizsgálata:
Meghatároztuk azt az intravénás adagot (mg/kg-ban), amely 50%-os csökkenést idéz elő kloralózzal altatott patkányok szimpatikus idegkisülésében (rövidítve: SND), és megfigyeltük a szimpatikus aktivitás maximális gátlását a vizsgált dózistartományban (0,0001-1,0 mg/kg intravénás adagolásával).
A vérnyomáscsökkenés és az SND összefüggésének vizsgálata: Meghatároztuk kloralózzal altatott patkányokon a vérnyomáscsökkenés mértékét a kontrolihoz viszonyított százalékos értékben olyan dózis adagolása után, amely az SND-értékben 50%-os csökkenést idézett elő; továbbá megfigyeltük a maximális vérnyomáscsökkenés értékét (és ezt a kontrolihoz viszonyított százalékos értékben fejeztük ki) ugyanazokon a patkányokon. E kísérleteink során 0,001-1,0 mg/kg dózistartományban dolgoztunk, és intravénásán adagoltunk.
A központi idegrendszerre és a vérnyomásra kifejtett hatás adatait az I., illetve II. táblázatban foglaltuk össze.
I. táblázat
A CNS-re kifejtett biológiai hatások
A példa A vegyület 5-HT^^-kötődés Hipotermia
sorszáma száma IC5Q (nM) ED50 (mg/kg)
15. 27. 8,9 0,31
26. 1. 3,7 2,31
19 2. 3,5 0,73
21. 6. 50,7 0,97
15. 12. 7,9 1,2
5. 2. 13 0,31
II. táblázat
A vegyületek antihipertenziv hatása
A példa sorszáma A vegyület száma SND ED50 Szerotonin SND-re kifejtett hatásának mérése A vérnyo máscsökkenés maximális értéke
SND max. csökk. a kontroll %-ában Vérnyomáscsökk. % (az SND ED^q- -nél)
15. 27. 0,1 0,0 62,0 28,0
26. 1. 0,16 18,0 70,0 58,0
19. 2. 0,01 0,0 78,0 38,0
21. 6. 0,6 5,0 52,0 53,0
15 . 12. 0,012 0,0 79,0 37,0
5. 2. 0,33 1,5 40,0 40,0
Egyes találmány szerinti vegyületek a cukorbetegség és elhízás kezelésére alkalmazható hatóanyagok. Jóllehet nem mindegyik találmány szerinti vegyület mutatja mindezeket a farmakológiai hatásokat, egy adott vegyület alkalmazhatóságát a területen jártas szakember az alábbi vizsgálatok alapján megállapíthatja.
A cukorbetegség elleni (antidiabetikus) hatás vizsgálata:
A. A vér-glükózszint csökkenésének vizsgálata KKA^ egereken:
A szkrinelésre alkalmazott KKA^ törzsű egereket T. Fujita és munkatársai közleménye szerint /Öiabetes 32, 804 (1983)/ állítottuk elő és szelektáltuk. A vizsgálatok során 6 állatból álló csoportokat alkalmaztunk.
Kezelés előtt: nem éhgyomorra vett vér-glükózszintmintákon a vizsgálat kezdete előtt 5 nappal előzőleg leirt módszerrel végeztük a cukorszint mérését. Ezeket az értékeket használtuk fel arra, hogy az állatokat olyan csoportokra osszuk, amelyek átlagos vér-glükózszintje azonos, és kihagyjuk a vizsgálatból azokat az egereket, amelyek nem-éhgyomori értéke 250 mg/dl-nél kevesebb. A 0. napon a vizsgálatokra kiválasztott vegyületeket őrőlt egértápba (Purina 5015) kevertük a patkánytápra vonatkoztatva 1 mg/g koncentrációban. Általában minden egyes csoport számára 300 g tömegű, a vizsgálandó vegyületet tartalmazó táplálékot készítettünk elő. Negatív kontroll céljára olyan állatokat alkalmaztunk, amelyek csak tápot kaptak vizsgálandó anyag nélkül.
Minden egyes szkrinelés során pozitív kontrollként ciglitazont alkalmaztunk (lásd T. Fujita és munkatársai fentebb idézett közleményét) a patkánytápra vonatkoztatva 0,5-1,0 mg mennyiségben .
A kísérlet 1. napján megálapitottuk az állatok testtömegét és a táplálék mennyiségét. A tápot cserépedénybe helyeztük, amely legalább annyi tápot tartalmazott, hogy a vizsgálat végéig elegendő legyen. Abból a célból, hogy az egereket a pelletizált egértápról őrölt egértápra szoktassuk, az állatokat a vizsgálat előtt 9 nappal őrölt táppal kezdtük etetni. A kezelés 4. napján ismét mintákat vettünk, és meghatároztuk a nem-éhgyomori vércukorszintet. Megmértük továbbá a táplálékfogyasztást, hogy megállapíthassuk az egerek által felvett átlagos mg/kg dózist a vizsgált időszakban, és kiértékelhessük az adott vegyület táplálékfogyasztásra kifejtett hatását.
A vegyületek felvételét és hatását az alábbi kritériumok alapján értékeltük:
A. Negativ kontroll
E csoportnak a kezelés előtti és utáni értékekben nem kell jelentős változást (p 0,05) mutatnia. Ha jelentős csökkenést észleltünk a vércukorszintben, akkor a kísérletet érvénytelennek tekintettük.
B. Pozitív kontroll
E csoportnak a kezelés előtti és utáni időszak között az átlagos vércukorszint jelentős csökkenését kell mutatnia. Ha ezt nem tapasztaltuk, akkor a kísérletet érvénytelennek tekintettük.
C. A negativ kontroll összehasonlítása a pozitív kontrollal
Ez esetben jelentős eltérésnek kell mutatkoznia, ami további biztosíték arra nézve, hogy mindkét kontrollcsoport a várt módon reagált.
D. A vegyületek kiértékelése
Egy adott vegyület hatását a következő kritériumok alapján Ítéltük meg:
1. A vércukorszint átlagértékének jelentős csökkenése a kezelés előtti és a kezelést követő időpont között.
2. A negatív kontroll és a vegyülettel végzett kezelés összehasonlítása: az itt jelentkező eltérés a vegyület hatásosságának feltétele.
Az elhízás elleni hatás vizsgálata:
Sprague-Dawley (Upjohn) patkányokat külön-külön ketrecekbe helyeztünk, és az állatok tetszés szerint fogyaszthattak táplálékót és vizet. A táplálékfogyasztást naponta mértük. Az állatoknak Tween 80-ban 100 mg/kg, illetve 200 mg/kg vizsgálandó vegyületet adagoltunk orális utón. A kontroli-állatoknak azonos térfogatú (0,25 ml) Tween-80-at adtunk. Az adott vegyületnek akkor tulajdonítottunk étvágycsökkentő (anorexiás) hatást, ha napi táplálékfogyasztásuk körülbelül 4 g-mal kevesebb volt, mint a kontrollállatoké.
Megjegyzések a kísérleti részhez:
Nézetünk szerint az alábbi leírások alkalmazásával a szakterületen jártas egyén a találmányt teljes egészében, gyakorlatilag meg tudja valósítani. Az alábbi példákban részletesen leírjuk a különböző vegyületek előállítását, és/vagy a találmány szerinti különböző eljárások megvalósítási módját. E példák csupán illusztratív jellegűek, és a találmányt semmiképpen sem korlátozzák. A tapasztalt szakember gyorsan felismerheti mindazokat a változtatási lehetőségeket, amelyek az eljárásokban a reagensek, reakciókörülmények és kiviteli módok szem28 pontjából adódnak.
Megjegyzések a példákhoz
Rövidítések:
DMF: dimetil-formamid
DMSO: dimetil-szulfoxid
THF: tetrahidrofurán
DKM: diklór-metán (metilén-klorid)
LPA: litium-diizopropil-amid
Az ^H-NMR színképekben az cT kémiai eltolódást ppm-ben adjuk meg.
MS tömegszinképet jelent, az utána következő számértékek relatív mokeulatömeget, illetve egyéb '.iónok relatív tömegét jelzik. BElső. standardként tetrametil-szilánt (TMS) alkalmazunk .
VRK vékonyréteg-kromatogrammot jelent; az R^-érték után zárójelben a kifejlesztőszert (rendiért) tüntettük fel.
Példák a kiinduló anyagok előállítására (kiindulási példák)
1. kiindulási példa
B-Metoxi-tetralin-2-spiro-2’-(1’,3’-dioxolán) /lásd az A) reakcióvázlatban az (A-2) képletü vegyületeV
Gömblombikban 50 g (284 mmól) 8-metoxi-2-tetralon, 35,2 g (e ekvivalens) etilénglikol, 80 mg p-toluolszulfonsav és 600 ml benzol elegyét 7 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, miközben a reakcióban képződő vizet Oean-Stark feltéttel eltávolítjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, és telitett vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük, 500 ml étert adunk hozzá, és * ·
- 29 extraháljuk. A szerves fázist előbb 300 ml vízzel, majd 300 ml konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázisokat egyesítjük, és ismételten kirázzuk 500 ml éterrel. Az egyesitett szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így 56 g (90%) cim szerinti vegyületet kapunk.
2. kiindulási példa
8-Hidroxi-tetralin-2-spiro-2’-(1’3’-dioxolán) /A) reakcióvázlat, (A —3) képletü vegyület7
30,65 ml (176 mmól) difeni1-foszfin és 300 ml THF 0 °C-ra hütött oldatához 170 mmól n-butil-litiumot adunk, az igy kapott vörös, aniontartalmu oldatot 30 percig keverjük, majd 25 g (113,6 mmól) 8-metoxi-tetralin-2-spiro-2’-(1’,3’-dioxolán) 100 ml THF-nal készült oldatát adjuk hozzá, és az oldatot 24 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd jéghütés közben telitett vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, 800 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázist 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána 400 ml konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiával (flash kromatográfiával) tisztítjuk úgy, hogy 6 cm x 40 cm méretű szi1ikagéloszlopra helyezzük, és előbb 5:95 arányú éti1-acetát/hexán eleggyel eluálunk, majd 30:70 arányú etil-acetát/hexán eleggyel kimossuk a terméket, s igy az oldószert vákuumban eltávolitva 21,2 g (102,9 mmól, 90%) hozammal, fehér, szilárd termékként kapjuk a cim szerinti vegyületet.
* · · · • · • · · · • · · · · · ·
3. kiindulási példa
8-(Trifluor-metánszulfonil)-tetralin-2-spiro-2’-(l’,3’-dioxolán) /Á) reakcióvázlat, (A-4) képletü vegyüleV 25,2 g (253 mmól) 8-hidroxi-tetralin-2-spiro-2’-(1 ’ , 3’-dioxolán), 400 ml diklór-metán (az alábbiakban rövidítve: DKM) és 200 ml piridin elegyét 0 °C-ra hütjük, és 93 ml (329 mmól) trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk hozzá, az oldatot 15 órán át 5 °C-on tartjuk, majd hideg, telitett vizes nátrium-karbonát-oldatba öntve elbontjuk, és 80 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist előbb 400 ml konyhasóoldattal mossuk, utána vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 6 cm x 40 cm méretű szilikagéloszlopra helyezzük, és gyorskromatográfiával tisztítjuk úgy, hogy előbb 2:98 arányú éter-hexán eleggyel eluáljuk, majd 7:93 arányú éter-hexán eleggyel lemossuk a terméket. Az oldószert vákuumban eltávolitva 64,5 g cim szerinti vegyületet kapunk .
4. kiindulási példa
8-(Metoxi-karbönil)-tetralin-2-spiro-2’-(1’,3’-dioxolán) /A) reakcióvázlat, (A-5) képletü vegyüleV
Gömblombikban elhelyezett 62 g (183,4 mmól) előző 3. kiindulási példában előállított vegyület, 2,88 g (7 mól%) palládium-acetát, 6,81 g (9 mól%), bisz(difenil-foszfino)-propán, 70,3 ml (2,2 ekv.) diizopropil-amin, 183 ml metanol és 550 ml dimetil-szulfoxid (a továbbiakban rövidítve: DMSO) keverékét előbb alaposan átöblitjük szén-monoxiddal, majd az oldatba tovább buborékoltatunk szén-monoxidőt, 70 °C-ra melegítjük, és 4 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, 400 ml DKM-t és 800 ml ···· ·· ··«« ·««· • · · · · étert adunk hozzá, négyszer mossuk 500 ml vízzel, utána 400 ml konyhasóoldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 6 cm x 30 cm méretű gyorskromatográfiás szilikagéloszlopon szűrjük, és 25:75 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Az oldószer eltávolítása után olajszerü alakban 39 g (85%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez.
5. kiindulási példa /Tetralin-2-spiro-2’-(l’,3’-dioxolán)/-8-karbonsav /A) reakcióvázlat, (A-6) képletü vegyüleV g (101 mmól) előző 4. példában előállított vegyületet és 28,2 g (5. ekv.) kálium-hidroxidot 50 ml viz és 150 ml metanol elegyében oldunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószer túlnyomó részét vákuumban lepároljuk. A maradékot 300 ml vízben oldjuk, kétszer mossuk 200 ml éterrel, majd a vizes fázist jéghütés közben tömény sósavval 2-es pH-ra savanyítjuk, és gyorsan extraháljuk kétszer 600 ml éterrel. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk 300 ml konyhasóoldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így fehár, szilárd termék alakjában 21,5 g (91%) cim szerinti karbonsavat kapunk, op.: 142 °C.
6. kiindulási példa /jetralin-2-spiro-2’-(l’,3’-dioxolán7-8-karbonsavamid
Z~A) reakcióvázlat, (A-7) képletü vegyüleV
12,34 g (56,6 mmól) előző példában előállított karbonsav és 11,0 g (1,2 ekv.) karbonil-diimidazol 100 ml THF-nal készült oldatát 6 órán át keverjük, majd 0 °C-on 40 ml, ammóni··>« ·· *·«· ···· • · · · · ával 0 °C hőmérsékleten telített THF-oldatot adunk hozzá.
A reakcióelegyet az ammónia visszatartása céljából lezárjuk, majd 25 °C-ra melegítjük és 5 órán át keverjük. Ekkor 200 ml OKM-t és 200 ml étert adunk hozzá, 500 ml vízbe öntjük, és elválasztjuk. A szerves fázist előbb 300 ml 2 n vizes sósavoldattal, utána 300 ml vízzel, majd 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 300 ml konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában 7,88 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk.
A 6. példában leirt eljáráshoz hasonlóan, ammónia helyett a megfelelő afiün alkalmazásával állítottuk elő a megfelelő N-alkil-karbonsavamid-származékokat.
7. kiindulási példa
2-0xo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid //A) reakcióvázlat, (A-8) képletü vegyüleV
7,88 g (33,8 mmól) előző 6. kiindulási példában előállított vegyület 3:1:1 arányú ecetsav-THF-viz eleggyel készült oldatát 60 °C hőmérsékleten 5 órán át melegítjük, majd lehűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így fehér, szilárd terméket kapunk, amelyet 95% etanol és ciklohexán elegyéből átkristályositva fehér, kristályos alakban 6,0 g (94%) cim szerinti vegyülethez jutunk.
8. kiindulási példa (2-0xo-l,2,3,4-tetrahidro-8-naftil)-(2-pirrolil)-keton /0) reakcióvázlat, (B-2) képletü vegyüleV
3,17 ml pirrolt 40 ml toluolban oldva 0 °C-ra hütünk, és 15,2 ml 3 mólos éteres etil-magnézium-bromid-oldatot adunk • · 4 ♦ * *·»· » 4 · * ·«· ·«· · • · · · • · · ·· · ·
- 33 hozzá. Az oldatot 25 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 30 percig keverjük, majd 5,15 g (20,8 mmól) 4. kiindulási példában előállított metil-észter 20 ml toluollal készült oldatát adjuk hozzá, és az oldatot 24 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ekkor az oldatot lehűtjük, telitett vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, 100 ml étert adunk az elegyhez, és extraháljuk. A szerves fázist sorrendben kétszer mossuk 100 ml vízzel, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 50 ml konyhasóoldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A sötét, olajszerü maradékot 3:1:1 arányú ecetsav-THF-viz elegyben oldva 50 °C-on 5 órán át melegítjük, utána lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk úgy, hogy 3 cm x 40 cm méretű szilikagéloszlopra helyezzük, és etil-acetát és hexán 40:60 arányú elegyével eluáljuk, a kristályos terméket az oszlopról DKM hozzáadásával leoldjuk, és az oldószert eltávolítjuk. így halványsárga, tűs kristályok alakjában 3,7 g (74¾) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 174 °C.
9. kiindulási példa N-(4-Jód-butil)-2,3-dihidro-l,l-dioxo-3-benzizotiazol 20 g szacharin-nátriumsó, 16,8 ml l-klór-4-bróm-bután és 150 ml DMF elegyét 90 °C-on 13 órán át keverés közben melegítjük, majd az oldatot lehűtjük, és 200 ml éter, valamint 400 ml víz hozzáadása után extraháljuk, majd a szerves fázist előbb négyszer 300 ml vízzel, majd 100 ml konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskro• · • 4
- 34 matográfiával tisztítjuk úgy, hogy szilikagéloszlopra helyezzük, majd etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyével eluáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva 24,5 g olajszerü maradékot kapunk, ezt acetonban oldjuk, 2 ekvivalens nátrium-jodidot adunk hozzá, és visszafolyató hütő alatt 6 órán át forraljuk. Ezután szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk úgy, hogy szilikagélbetéten szűrjük, és eluálószerként etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószer eltávolítása után olajszerü maradékot kapunk, amely állás közben megszilárdul .
10. kiindulási példa N-(3-Jód-propil)-2,3-dihidro-l,l-dioxo-3-benzizotiazol és N-(5-Jód-pentil)-2,3-dihidro-l,l-dioxo-3-benzizotiazol
A cim szerinti vegyületeket a 9. kiindulási példában leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő.
Az 1-fenil-2-imidazolidinon, l-(3-klór-fenil)-2-imidazolidinon és l-(2-metoxi-fenil)-2-imidazolidinon előállítását
W. B. Wright, Jr. és munkatársai módszerével végeztük _/J. Med. Chem. 9, 852 (196617.
11. kiindulási példa l-Fenil-(4-klór-butil)-2-imidazolidinon
3,24 g (0,020 mól) 1-fenil-2-imidazolidinon /Jásd: W. B.
Wright, Jr. és munkatársai: J. Med. Chem. 9, 852 (196617, 10,29 g (0,060 mól) l-bróm-4-klór-bután, 0,64 g (2,0 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid, 60 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 100 ml toluol keverékét olajfürdőben erélyes keverés • 4 w « * • ·♦· «·« · • · · · • ·· ·♦· ·
- 35 keverés közben 9 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd másnapig szobahőmérsékleten keverjük, lehűlés után vízzel és dietil-éterrel hígítjuk, és a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az igy kapott 9,2 g olajszerü maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk (ehhez 230-400 mesh finomságú szilikagélt, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk), s igy 4,83 g színtelen, szilárd maradékot kapunk. Ebből 0,50 g tömegű mintát dietil-éter és hexán elegyéből átkristályositva 0,489 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában, op. : 47,5 °C.
12. kiindulási példa l-Fenil-(4-jód-butil)-2-imidazolidinon 1,87 g (7,4 mmól) 1-fenil-(4-klór-butil)-2-imidazolidinon, 5,55 g (37 mmól) nátrium-jodid és 60 ml aceton elegyét keverés közben visszafolyató hütő alatt 16 órán át forraljuk. Lehűlés után dietil-éterrel hígítjuk, szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A lepárlási maradékot dietil-éter és viz között megoszlatjuk, és a vizes fázist DKM-nal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist előbb vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így lepárlási maradékként 2,28 g (90¾) cim szerinti sárga, szilárd terméket kapunk.
A fenti eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
l-fenil-(3-jód-propil)-2-imidazolidinon, «,·· ·» ···· e··· * Λ · · * • ··» ··· · • · · * • · · · · · * l-(3-klór-fenil)-(4-jód-butil)-2-imidazolidinon, l-(3-klór-fenil)-(3-jód-propil)-2-imidazolidinon,
1- (2-metoxi-fenil)-(4-jód-butil)-2-imidazolidinon,
2- (4-jód-butil)-2,4-dihidro-lH-l,2,4-triazolo/3,b-c7/1,47benzoxazin-l-on és 2-(3-jód-propil)-2,4-dihidro-lH-l,2,4-triazolo_/3,4-c7/_I,£7benzoxazin-l-on.
13. kiindulási példa l-AUil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaf talin /Έ) reakcióvázlat, (E-2) képletü vegyüleV és l,l-Diallil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin
7,3 g (50 mmól) 2-tetralon és 75 ml THF oldatához gázbevezetőcsövei és szeptummal (terelőlemezzel) ellátott gömblombikban 36,7 ml 1,5 mólos ciklohexános litium-diizopropil-amid oldatot (55 mmól) adagolunk nitrogéngáz alatt -30 °C hőmérsékleten, majd az oldatot 30 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és 5,6 ml (65 mmól) allil-bromidot adunk hozzá. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatogramm (az alábbiakban rövidítve: VRK) vizsgálattal ellenőrizzük. Szobahőmérsékleten végzett 24 órád keverés után a reakcióelegyet lOVos nátrium-hidrogén-szulfát oldattal elbontjuk (pH-értéke 2-3). A THF-t vákuumban lepároljuk, és a maradékot kétszer extraháljuk 1 liter etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist 'konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. Az igy kapott nyers terméket folyadékkromatográfiával tisztítjuk, ehhez 230-400 mesh finomságú 800 g szilikagél 60 szorbenst használunk, az eluálást 1 liter hexánnal, majd 5 liter 5¾ etil-acetátot tártál37 mázó hexánnal végezzük, és 40 ml tréfogatu frakciókat gyűjtünk. A 65-82. frakciók lepárlásával 3,1 g (33¾) tiszta l-allil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalint nyerünk halványsárga olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13, TMS, <Tppm): 7,27-7,16 (m, 4H), 5,81-4,95 (m, 3H), (s, 3H), 3,54-2,45 (m, 7H). IR (film): v 1717, 1640 és 1582 cm1, max
MS: M+ 186, egyéb ionok (m/z): 168, 145, 128, 117. VRK (GF szilikagél): Rj=0,51 (hexán/etil-acetát 4:1).
A 41-64. frakciókból színtelen olaj alakjában 4,2 g (37¾) tiszta 1,l-diallil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftál int kapunk.
14. kiindulási példa l-Allil-8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin /. E) reakcióvázlat, (E-2) általános képletü vegyüleV és l,l-Diallil-8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftál in Háromnyaku, gázbevezetőcsővel és szeptummal ellátott gömblombikban elhelyezett 8,8 g (50 mmól) 8-metoxi-2-tetralon 250 ml THF-nal készült oldatához -30 °C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt 40 ml 1,5 mólos ciklohexános litium-diizopropil-amid-oldatot (60 mmól) adunk, az oldatot 30 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, 6,5 ml (75 mmól) allil-bromidot adunk hozzá, és a reakció előrehaladását VRK vizsgálattal követjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át, majd 40 °C-on 1 órán át keverjük, s utána lOVos nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal 2-3 pH-értékre beállítva elbontjuk. A THF-t vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradt keveréket kétszer extraháljuk 1 liter éti1-acetáttal, az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot (amely kis mennyiségben folyadékkromatográfiával tisztítva körülbelül a 3b/22b=4 arányt mutatja) a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk. Elemzés céljára 1 g-nál csekélyebb mennyiségű nyers terméket 185 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60-on kromatografálunk, és hexán és aceton 19:1 arányú elegyével eluáljuk. A VRK vizsgálat alapján homogénnek bizonyult frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a cím szerinti, tiszta terméket halványsárga, olajszerü alakban izoláljuk.
Az l-allil-8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftál in fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDCl-j, TMS): 7,21-6,76 (m, 3H) , 5,73-4,87 (m, 3H) ,
3,82 (s, 3H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,32-2,43 (m, 6H).
IR (film): v : 1712, 1640, 1586 cm-1.
MS: a C^4H^^02 összegképlet alapján relatív molekulatömege: számított: 216,1150;
talált: 216,1151
Elemzés: a C^4H^^02 összegképlet alapján:
számított: C 77,75; H 7,46%;
tálált: C 77,56; H 7,68%.
VRK (szilikagél GF): R^ = 0,32 (hexán/aceton 4:1).
Az l,l-diallil-8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDClj, TMS): 7,22-6,73 (m, 3H), 5,44-4,77 (m, 6H),
3,85 (s, 3H), 4,0-2,52 (m, BH).
- 39 IR (film): v 1712, 1639 és 1582 cm-1, max
MS: a összegképlet alapján relatív molekulatömege:
számított: 256,1463;
tálált: 256,1470.
Elemzés: a összegképlet alapján:
számított: C 79,65; H 7,86%;
talált: C 79,56; H 8,29%.
VRK (szilikagél GF): R^ = 0,46 (hexán/aceton 19:1).
15. kiindulási példa l-Allil-5-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin /E) reakcióvázlat, (E-2) általános képletü vegyület_7 és l,l-Diallil-5-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin Háromnyaku, gázbevezetővel és szeptummal ellátott gömblombikban elhelyezett 5,3 g (30 mmól) 5-metoxi-2-tetralon 45 ml THF-nal készült oldatához 22 ml 1,5 mólos ciklohexános litium-diizopropil-amid-oldatot (33 mmól) adunk nitrogéngáz alatt -30 °C hőmérsékleten, utána az oldatot 30 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, 3,4 ml (39 mmól) allil-bromidot adunk hozzá, és a reakció előrehaladását VRK utján ellenőrizzük. Öt órás keverés után a reakcióelegyet 10%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldat hozzáadásával 2-3 pH-értékre állítva elbontjuk, a THF-t vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kétszer extraháljuk 1 liter etil-acetáttal. Az egyesitett szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szűrjük, vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 800 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként 1 liter hexánt és 5 liter 19:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmazunk, és 40 ml térfo- gatu frakciókat veszünk. A 45-87. frakciókból 2,5 g (32,5¾) tiszta l,l-diallil-5-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk színtelen olaj alakjában; a 88-140. frakciókból 1,07 g (16,5¾) tiszta l-allil-5-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk halványsárga olajszerü termékként.
A monoallilszármazék fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,23-6,77 (m, 3H), 5,75-4,97 (m, 3H),
3,85 (s, 3H), 3,52-2,49 (m, 7H).
IR (film): vmax 1717, 1641 és 1586 cm'1.
MS: M+ 216, egyéb ionok (m/z): 175, 159, 147.
VRK (szilikagél GF): Rf = 0,42 (hexán/etil-acetát 4:1).
16. kiindulási példa
1-(Ciklopropil-metil)-8-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin ΓE) reakcióvázlat, (E-2) általános képletü vegyül e_t 7
Háromnyaku, gázbevezetővel és szeptummal ellátott gömblombikban 3,52 g (20 mmól) 8-metoxi-2-tetralon és 50 ml THF oldatához nitrogéngáz alatt -30 °C hőmérsékleten 14,3 ml 1,5 mólos ciklohexános litium-diizopropil-amid-oldatot (az alábbiakban röviden: LDA-oldatot) adunk, a reakcióelegyet 30 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, 2,4 ml (24 mmól) alli1-bromidot adunk hozzá, és a reakció előrehaladását VRK utján figyeljük. Két órányi keverés után a VRK vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció csak kevéssé haladt előre. Ezért a reakcióelegyhez 1,1 ml (12 mmól) allil-bromidot adunk, és a reakcióelegyet 72 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd lOVos nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal 2-3-as pH-ra állítva elbontjuk. A THF vákuumban végzett eltávolítása után kapott keveré• ·
- 41 két kétszer extraháljuk 1 liter etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesitjük, konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és aceton 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml-es frakciókat gyűjtünk. A VRK alapján homogén frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, s igy csaknem színtelen, olajszerü termékként 4,5 g (97,8%) cim szerinti, tiszta vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,20-6,75 (m, 3H), 3,91 (t, 3 = 1 Hz, 1H),
3,81 (s, 3H), 3,33-1,62 (m, 6H), 0,64-0,09 (m, 5H).
IR (film): vm v 1711 cm-1.
max
MS: a Cj^HigOz összegképlet alapján relatív molekulatömege: számított: 230,1307;
talál: 230,1290.
Elemzés: a összegképlet alapján:
számított: C 78,23; H 7,88%;
talált: C 77,93; H 8,06%.
VRK (szilikagél GF): Rf = 0,46 (hexán/aceton 4:1)
17. kiindulási példa
8-Metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-karbonsav-metil-észter /~F) reakcióvázlat, (F-2) általános képletü vegyüleV
Háromnyaku, gázbevezetővel és szeptummal ellátott gömblombikban 17,6 g (0,1 mól) B-metoxi-2-tetralon és 200 ml THF oldatához -30 °C-on nitrogéngáz alatt 86,7 ml 1,5 mólos ciklohexános LDA-oldatot (0,13 mól) adunk, az oldatot 30 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, ekkor 84,3 ml (1,0 mól) dimetil- 42 -karbonátot teszünk hozzá, és 70 °C hőmérsékletű fürdőben órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ez időpontban a VRK vizsgálat szerint a reakcióelegy kiinduló anyagot már nem tartalmaz. Ekkor 1 n sósavoldattal 2-3 pH-értékre állítva elbontjuk, s THF-t vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó keveréket kétszer extraháljuk 1 liter DKM-nal. Az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez 1 kg 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbenst, eluálószerként előbb 1 liter hexánt, utána 2 liter 10¾ etil-acetátot tartalmazó hexánt, végül 8 liter 20¾ etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, és 500 ml-es frakciókat veszünk. A 7-9. frakciókból 0,5 g (2¾) sárga, olajszerü terméket kapunk, amely az ^H-NMR színképe alapján 1, l-di(metoxi-karbonil)-származék. A 11-22. frakciókból sárga, olajszerü termékként 21,1 g (90¾) cim szerinti, tiszta vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,28-6,77 (m, 3H), 4,72 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72-2,17 (m, 7H).
IR (film): v 1750, 1718 és 1588 cm-1.
max ’
MS: M+ 234, egyéb ionok (m/z) 202, 191, 174, 147, 131, 115, 103, 91.'
Elemzés: a összegképlet alapján:
számított: C 66,65; H 6,02%;
talált: C 66,49; H 5,93¾.
VRK (szilikagél GF) R^ = 0,33 (hexán/etil-acetát 3:1).
18. kiindulási példa 3-Allil-8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-karbonsav-metil-észter /.~F) reakcióvázlat, (F-3) általános képletü vegyület7
Csepegtetőtölcsérrel ellátott háromnyaku gömblombikban elhelyezett 10,2 g (43,5 mmól) 8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-karbonsav-metil-észter és 108 ml THF oldatához nitrogéngáz alatt, -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten 63,8 ml (95,7 mmól) 1,5 mólos ciklohexános LDA-oldatot csepegtetünk, utána az oldatot 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és 6,0 ml (69,6 mmól) allil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A VRK szerint ebben az időpontban kiinduló anyagot már nem tartalmaz. A reakcióelegyet 3 n sósavoldat hozzáadásával 2-3 pH-ra beállítva elbontjuk, és kétszer extraháljuk 1 liter etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajszerü maradékot 800 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán és aceton 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 36-63. frakciókból sárga olaj alakjában 10,3 g (87¾) cím szerinti, tiszta anyagot kapunk.
1H-NMR (COC15, TMS): 7,27-6,76 (m, 3H), 5,89-5,02 (m, 3H),
4,75, 4,59 (két s, 1H), 3,80, 3,81 (két s, 6H), 3,32-1,64 (m, 5H).
IR (film): vmax 1751, 1717 és 1589 cm'1.
MS: M+ 274, egyéb ionok (m/z) 242, 233, 214, 201, 187, 173, 159, 145.
Elemzés: a összegképlet alapján:
számított: C 70,05; H 6,61%;
talált: C 69,73; H 6,65%.
VRK (szilikagél GF): R^ = 0,34 (hexán/etil-acetát 3:1).
19. kiindulási példa
3-Allil-8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftál in / F) reakcióvázlat, (F—4) általános képletü vegyüleV
10,3 g (37,6 mmól) 3-allil-8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-karbonsav-metil-észter, 26,3 ml DMSO és 1,1 ml víz oldatához 1,9 g (45,1 mmól) litium-kloridőt adunk, és a reakcióelegyet 125 °C hőmérsékletű olajfürdőben 5 órán át melegítjük. Ebben az időpontban a VRK alapján a reakcióelegy már nem tartalmaz kiinduló anyagot. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, 1 liter etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 10%-os vizes kalcium-szulfát-oldattal mossuk (ezzel a szerves fázistól hatásosan eltávolítható a DMSO), vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyers maradékot 800 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografálva tisztítjuk, az eluálásra hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk, és 40 ml-es frakciókat veszünk. A 26-53. frakciókból sárga, olajszerü termékként 7,65 g (94%) cim szerinti, tiszta vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDC13, TMS): 7,18-6,74 (m, 3H) , 5,95-4,95 (m, 3H),
3,82 (s, 3H), 3,70-2,08 (m, 7H).
IR (film): vmgx 1756> 1710 és 1589 cm-1 • ·
- 45 MS: M+ 216, egyéb ionok (m/z) 185, 174, 159, 146, 134, 115,
104.
Elemzés: a C^H^Oz összegképlet alapján:
számított: C 77,75; H 7,46%;
talált: C 77,21; H 7,65%.
VRK (szilikagél GF): Rf = 0,53 (hexán/eti1-acetát 3:1)
20. kiindulási példa
(jL)-2-(N-Allil-N-prDpiontl-amino)-B-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-karbonsav-metil-észter ΓG) reakcióvázlat, (G-3) általános képletű vegyület7
A 2-(N-allil-amino)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-karbonsav-metil-észter cisz- és transz-izomer bázis, 5 ml piridin és 10 ml DKM oldatához 2,5 ml (20 mmól) propionsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ebben az időpontban a VRK szerint kiinduló anyag már nincsen jelen. Az elegyet 1 ml tejsav hozzáadásával elbontjuk, és DKM-nal extraháljuk. A szerves fázist sorrendben 10%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, konyhasóoldattal, 10%-os, nátronlugoldatta1, végül konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az igy kapott halványsárga olajat folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként aceton és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml-es frakciókat veszünk. A 10-20. frakciókból 1,4 g (84%) cím szerinti terméket kapunk.
1H-NMR (CDCl-j, TMS): 7,20-6,60 (m, 3H) , 5,92-5,10 (m, 3H),
4,85-4,30 (m, 1H), 4,0-3,6 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,10-1,82 (m, 6H), 1,17 (t, 3H).
: · . .· • ·· ··· ·
21. kiindulási példa
N-Allil-N-n-propil-N-/I-(hidroxi-meti1)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil7-amin /_ G) reakcióvázlat, (G-4) általános képletü vegyülejt7
1,33 g (4 mmól) előző 20. kiindulási példában előállított vegyület 40 ml THF-nal készült oldatát 0,94 g (24 mmól) litium-£~ tetrahidro-aluminát7-tal kezeljük, majd a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, és utána telitett nátrium-szulfát-oldattal óvatosan elbontjuk. Az elegyet 500 ml TMF -nal hígítjuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Az olajszerü maradékot folyadékkromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán és aceton 2:1 arányú elegyével végezzük, és 40 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 24-28. frakciókból halványsárga olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, aemly hidrokloriddá alakítva sem kristályosodik.
1H-NMR (CDClj, TMS): 7,13-6,64 (m, 3H) , 6,00-5,14 (m, 3H),
3,92 — 3,70 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,68-1,42 (m, 10H), 0,90 (t, 3H).
22. kiindulási példa
B-Bróm-2-tetralon /.”H) reakcióvázlat, (H-2) képletü vegyülei.7 A cim szerinti vegyületet a megfelelően szubsztituált 2-bróm-fenil-acetil-kloridból állítjuk elő /'részletesen lásd: A. H. Horn és munkatársai: 3. Med. Chem. 21, 825 (1978/7.
23. kiindulási példa
8-Bróm-/i,2,3,4-tetrahidronaf tdín-2-spiro-2’ - (1 ’,3’-dioxolán)7/~H) reakcióvázlat, (H-3) képletü vegyüle_t7 g 8-bróm-2-tetralon, 24 g etilénglikol, 0,5 g p-tol uol• ·
- 47 szulfonsav és 250 ml benzol elegyét visszafolyató hütő alatt forraljuk 16 órán át, és közben a reakcióban képződő vizet azeotróposan eltávolítjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, és előbb vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel, végül konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk.
24. kiindulási példa
B-(Trifluor-metil)-/.1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-spiro-2 ’-(1 ’ , 3 ’-dioxolán_)7 /_ H) reakcióvázlat, (H-4) képletü vegyüleV
12,4 g előző 23. kiindulási példában előállított vegyület, 25 g trifluor-ecetsav-nátriumsó, 17,5 g réz(I)-jodid és 368 ml N-metil-pirrolidon elegyét nitrogéngáz alatt 160 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át, majd lehűtjük, étert és hexánt adunk hozzá, a szuszpenziót diatomaföldön szűrjük, a szürletet előbb háromszor vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, az eluálást éter és hexán 1:9 arányú elegyével végezzük, és igy 9,9 g tiszta, cim szerinti, cseppfolyós terméket kapunk.
25. kiindulási példa
8-(Trifluor-metil)-2-tetralon /.H) reakcióvázlat, (H-5) képletü vegyül eV
9,9 g előző 24. kiindulási példában előállított vegyület, ml víz, 120 ml THF és 12 ml 2 n vizes sósavoldat elegyét órán át 50 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ·*·: .·*. j*.....;
* ··♦··· · ? · · · * ·· ·»· · konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A cím szerinti vegyületet tiszta, cseppfolyós lepárlási maradékként kapjuk.
26. kiindulási példa
Optikailag aktív 2-amino-8-(trifluor-metil)-származékok előállítása /._H) reakcióvázlat, (H-6) képletü vegyüleV
15,2 g 8-bróm-2-tetralon, 46 ml (R)-(+)-( oL-metil-benzil)-amin, 5-ös pH-érték eléréséhez elegendő ecetsav, 100 ml metanol és 100 ml THF elegyét 30 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 9 g nátrium-//ciano-trihidrido-boráV-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük. Utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A lepárlási maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk úgy, hogy 5 cm vastagságú szilikagéloszlopra helyezzük, és olyan etil-acetát/hexán elegyekkel eluáljuk, amelyek kezdeti aránya 8:92, és ezt fokozatosan 15:85-re növeljük, a nagyobb R^-értékü diasztereomer állás közben megkristályosodik, az alacsonyabb R^-értékü diasztereomer olajszerü marad.
27. kiindulási példa
Optikailag aktív N-/ (R)-( öC-metil-benzilV-N-propionil-N-(8-(trilfuor-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin /”H) reakcióvázlat, (H-7) képletü vegyület/
Megjegyzés: e lépésben a két diasztereomerből külön-külön indultuk ki.
8,4 g előző kiindulási példából kapott, reduktív aminezéssel előállított terméket 50 ml DKM és 4 ml trietil-amin elegyében oldva 0 °C-ra hütünk, 2,5 ml propionil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 75 ml étert adunk hozzá, és kétszer vízzel, utána vizes nátrium-hidrogén-karbo49 nát-oldattal, végül konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 10,2 g hozammal tiszta, világos folyadék alakjában jutunk a cím szerinti vegyülethez.
28. kiindulási példa
Optikailag aktív N-£-(R)-(o4-metil-benzilj_7-N-n-propil-N-//8-(trifluor-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftiV-amin //H) reakcióvázlat, (Η-Θ) képletü vegyüleV
Megjegyzés: e lépésben a két diasztereomerből külön-külön indulunk ki.
10,2 g előző 27. kiindulási példában előállított vegyület és 60 ml THF oldatához 13,5 ml 10 mólos borán-(dimetil-szulfid)-komplexet adunk, és az oldatot 3 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd 0 °C-ra hütjük, és lassan 2 n vizes sósavoldatot adagolunk hozzá, utána 12-es pH eléréséhez elegendő 3 n vizes nátronlugoldatot adagolunk az oldathoz, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot előbb vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, az étert vákuumban lepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk úgy, hogy 1 cm méretű szilikagéloszlop tetejére visszük, és éterrel eluáljuk. Az oldószer eltávolítása után 9 g cim szerinti, tiszta terméket kapunk .
29. kiindulási példa
8-(Amino-szulfonil) -//1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-spiro-2’-(l’ , 3 ’-dioxolánV /.J) reakcióvázlat, (J-5) képletü vegyüleV
3,83 g (0,158 mól) magnéziumot 250 ml száraz THF-nal fedünk, és 28,29 g (0,105 mól) 8-bróm-/-l,2,3,4-tetrahidro50 *·*: ,. ........
β * ··· ··· ,* naf talin-2-spiro-2 ’ - (1 ’ , 3 ’-dioxolánV-t adunk hozzá. A keverékhez néhány jódkristályt adunk, majd forró vízfürdőn forrásban tartjuk addig, amíg a reakció exotermmé nem válik, azután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakció lezajlik. Ezt követően a reakcióelegyet forró vízfürdőn további 40 percig visszafolyató fürdő alatt enyhén forraljuk, a Grignard-oldatot a felesleges magnéziumtól elkülönítjük, és -15 °C-ra hütjük. Ezen az oldaton 30 percig kén-dioxid-gázt buborékoltatunk át, majd a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, és előbb hig sósavoldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó konyhasóoldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 27,26 g hozammal szürkésfehér, szilárd termékként kapjuk a megfelelő szulfonsavszármazékot /~3) reakcióvázlat, (3-2) képletü vegyüle_t7.
5,3 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót (0,11 mól) hexánnal kétszer mosunk, és 400 ml száraz THF-nal fedjük, majd injekciós fecskendővel hozzáadjuk 26,3B g (0,104 mól) előző lépésben készült szulfonsavszármazék 300 ml száraz THF-nal készült oldatát, a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 percig visszafolyató hütő alatt melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, és a csapadékot szűrjük, miközben a termék felületére argongázt fuvatunk. A terméket dietil-éterrel többször mossuk, majd vákuumban szárítjuk, s igy szilárd termék alakjában 26,77 g szulfinsav-nátriumsó-származékot kapunk /.3) reakcióvázlat, (3-3) képletü vegyület/.
26,77 g (0,0969 mól) előző lépésben készült szulfinsavnátriumsó és 400 ml DKM szuszpenzióját jéggel hütjük, és
13,75 g (0,103 mól) N-klór-szukcinimidet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután dietil-étert adunk hozzá, és előbb vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így ámbraszinü, szilárd termékként 23,3 g hozammal jutunk a megfelelő szulfonil-klorid-származékhoz /’J) reakcióvázlat, (3-4) képletü vegyüleV.
23,3 g előző lépésből származó szulfonil-klorid-származék és 80 ml THF oldatát 100 ml ammónium-hidroxid és 500 ml aceton jéggel hütött oldatához adagoljuk, majd a hütőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át tovább keverjük. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot 4:1 arányú dietil-éter-THF elegy és konyhasóoldat között megoszlatjuk, a szerves fázist kétszer 2%-os sósavoldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 19,8 g hozammal sárgásbarna, szilárd termékként kapjuk a szulfonamidszármazékot. Ennek egy 0,75 g mennyiségű mintáját etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva szürkésfehér, kristályos terméket kapunk 0,68 g hozammal, op.: 127-128 °C 3) reakcióvázlat, (3-5) képletü vegyüle_t7.
30. kiindulási példa
8-(Amino-szulfonil)-2-tetralon /_ 3) reakcióvázlat, (3-6) képletü vegyülejt/
18,36 g (0,0682 mól) előző 29. kiindulási példában előállított termék, 400 ml aceton és 1,85 g (9,7 mmól, 14 mól%) p-toluolszulfonsav elegyét 21 órán át szobahőmérsékleten kever jük, majd 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és jéggel hütjük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban megszáritjuk. Az így kapott anyagot 350-400 ml etil-acetátban a csapadék főtömegének oldódásáig forraljuk, szűrjük, és a szürlethez hexánt adunk. így kristályosodás után a cím szerinti ketonvegyületet sárga, szilárd termékként 10,34 g hozammal kapjuk, op.: 173-175 °C.
Példák a végtermékek előállítására
1. példa
2-(N-n-Propil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftálin-8-karbonsavamid /.A) reakcióvázlat, (A-9) képletü vegyülejt?
1,8 g (9,5 mmól) 2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid, 2,27 ml (4 ekv.) ecetsav, 3,12 ml (4 ekv.) n-propil-amin, 900 mg nátrium-/-ciano-trihidrido-borát/ és 15 ml metanol elegyét 25 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 100 ml étert adunk hozzá, és az oldatot előbb 30 ml vizes telitett nátrium-karbonát-oldattal, utána 50 ml vízzel, végül 30 ml konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után fehér, habszerű terméket kapunk. Ennek hidrokloridját metanol és éter elegyéből átkristályositva a cím szerinti vegyület hidrokloridját fehér tűk alakjában kapjuk, op.: 225 °C.
Az 1. példában leirt eljárást követve, azonban n-propil-amin helyett a megfelelő amin alkalmazásával jutunk az alábbi vegyületekhez:
2-(N-allil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid maleinsavas sója, op.: 136 °C (acetonitrilből kristályosítva) ;
2-//N-(ciklopropil-metil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsav-amid maleinsavas sója, op.: 112 °C (metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva).
2. példa
2-/N-( ciklopropil-metil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsav-N-metil-amid oxalát
Az 1. példában leirt eljáráshoz hasonlóan, azonban a karbonsavamid helyett a megfelelő N-metil-karbonsavamid alkalmazásával jutunk a cim szerinti oxaláthoz, amely kristályos anyag, op.: 225 °C (bomlás közben; metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva).
3. példa
2-/N,N-di(n-Propil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid _/A) reakcióvázlat, (A-10) képletü vegyüleV
1,3 g (5,6 mmól) előző 1. példa szerinti vegyület, 712 mg nátrium-karbonát, 0,66 ml 1-bróm-propán és 15 ml acetonitril keverékét 30 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és 50 ml DKM, valamint 50 ml éter elegyébe öntjük. Ezt az elegyet kétszer 50 ml vízzel, majd 50 ml konyhasóoldattal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 1,38 g (90%) cim szerinti terméket kapunk, amelyet hidrokloridja formájában metanol és éter elegyéből kristályosítunk, op.: 142 °C.
A.2. példában leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a • « w · ·♦· ··· · • · · · • · · · · · ·
- 54 2-/Π ,N-di(ciklopropil-metil)-amino7-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamidot fumársavas sója alakjában, op.: 109 °C (metanol és éter elegyéből kristályosítva).
4. példa
2-/N,N-di(Ciklopropil-metil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karobnsav-N-metil-amid
A 3. példában leirt eljáráshoz hasonlóan, azonban kiinduló anyagként 2-/R-(ciklopropil-metil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsav-N-meti1-amid és (bróm-metil)-ciklopropán alkalmazásával kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva 120 °C-on olvad.
A 3. példában leirt eljáráshoz hasonlóan, azonban kiinduló anyagként a megfelelő karbonsavamidot és a megfelelő halogénvegyületet alkalmazva kapjuk az alábbi vegyületeket:
2-/N , N-di(n-propil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsav-N-(benzil-oxi-karbonil)-amid, maleinsavas só, op.: 147 °C;
2-/N ,N-di(ciklopropil-metil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsav-N-metil-amid, op.: 120 °C.
5. példa
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, azonban 1-bróm-propán helyett a megfelelő halogén-alkán, és - adott esetben N-propil-amino-tetralin helyett a megfelelő N-alkil-amino-tetralin alkalmazásával a következő vegyöletekhez jutunk:
2-|N-n-propil-N-/4 _(2,3-dihidro-l,l-dioxo-3-benzizotiazolil)-butiV-aminoj-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-9-karbonsavamid, op.: 80 °C (kristályosítás után fehér, habszerü termék);
2-/n-(ciklopropil-metil)-N-n-propiV-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid, op.: 97 °C (metanol és éter elegyéből átkristályositva); és
2-/N-n-propil-N-(trimetil-szililV-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsav, op.: 229 °C.
6. példa /2-(N-n-Propil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-8-naft i 17 -(2-pirrolil)-keton /0) reakcióvázlat, (B-3) képletü vegyület.7 2,27 g (9,5 mmól) 2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-B-naftil)-(2-pirrolil)-keton (előállítását lásd a 8. kiindulási példában), 3,12 ml (4 ekv.) n-propil-amin, 2,17 ml (4 ekv.) ecetsav, 200 mg platina-oxid és 30 ml absz. etanol elegyét Parr-készülékben 3 órán át keverjük, majd az edénybe 340 kPa nyomásig hidrogént vezetünk, a reakcióelegyet 3 órán át rázatjuk, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 150 ml éter és 25 ml telitett vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadása után extraháljuk. A szerves fázist előbb 50 ml vízzel, majd 50 ml konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajszerü maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk: 2 cm x 40 cm méretű szi1ikagéloszlopra helyezzük, előbb 2:98 arányú metanol-DKM eleggyel mossuk, majd 10:90 arányú metanol-DKM eleggyel eluáljuk a terméket. Az oldószer eltávolítása után habszerü terméket kapunk, amelyet hidrokloridja alakjában metanol és éter elegyéből átkristályositunk, s igy a cim szerinti vegyület hidrokloridját tűs kristályok alakjában kapjuk, op.: 265 °C.
7. példa /2-(N,N-Dipröpil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-8-naft i17 - ( 2-pirrolil)-keton /B) reakcióvázlat, (B-4) képletü vegyüle_t7 1,58 g (5,6 mmól) előző 6. példában előállított keton,
217 mg nátrium-karbonát, 0,66 ml 1-bróm-propán és 10 ml acetonitril keverékét 24 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 150 ml éter és 20 ml telitett vizes nátrium-karbonát-oldat keverékéhez adjuk, és extraháljuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel, majd 50 ml konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk: 2 cm x 40 cm méretű szilikagéloszlopra helyezzük, és etil-acetát és hexán elegyeivel eluáljuk; kezdetben 15:85 arányú eleggyel, folytatjuk 20-80 arányú eleggyel, végül 40:60 arányú eleggyel eluálunk. Az oldószert vákuumban lepárolva sötét, olajszerü terméket kapunk, amely állás közben megszilárdulva a cim szerinti vegyületet szolgáltatja, op.: 75 °C.
8. példa 2-£(N-n-Propil)-N-/3-(2,3-dihidro-l,l-dioxo-3-oxo-l,2-benzizotiazolil)-propiV-aminoj--8-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin g (10 mmól) 8-metoxi-2-(N-n-propi1)-amino-1,2,3,4-tetrahidronaf talin /L. E. Arvidsson és munkatársai: J. Med. Chem. 27, 45 (1984^7 , 7,5 g N-(3-jód-propi1)-2,3-dihidro-1,1-dioxo-3-benzizotiazolon, 2,5 g nátrium-karbonát és 25 ml acetonitril elegyét visszafolyató hütő alatt 24 órán át forraljuk, lehűlés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyors57 kromatográfiával tisztítjuk úgy, hogy 3 cm x 35 cm méretű szilikagéloszlopra helyezzük, majd sorrendben előbb 5%, majd 10%, 15%, végül 20% etil-acetátot tartalmazó éti1-acetát/hexán elegyekkel eluáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva a cím szerinti vegyületet fehér por alakjában kapjuk, op.: 131 °C.
9. példa
2-^(N-n-Propil)-N-/4-(2,3-dihidro-l,l-dioxo-3-oxo-l,2-benzizotiazolil)-buti_17-aminoJ-8-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin
A 8. példában leirt eljáráshoz hasonlóan olajszerü termék alakjában kapjuk a cim szerinti vegyületet.
10. példa
2-£(N-n-Propil)-N-j/5-(2,3-dihidro-l,l-dioxo-3-oxo-l,2-benzizotiazolil)-penti_17-amino}-8-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin
A 8. példában leirt eljáráshoz hasonlóan olajszerü termék alakjában kapjuk a cim szerinti vegyületet.
11. példa
2-£(N-n-Propil)-N-/3-(2,3-dihidro-l,l-dioxo-3-oxo-l,2-benzizotiazolil)-propil7-amino|-8-hidroxi-l,2,5,4-tetrahidronaf talin
2,12 g (4,65 mmól) 8. példában előállított vegyület és ml 40%-os brómhidrogénsav elegyét 90 percig 135 °C-on melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml éter és 100 ml ammónium-hidroxid között megoszlatjuk. A szerves fázist kétszer 100 ml éterrel, majd 50 ml konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajszerü maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk úgy, hogy 3 cm x 30 cm méretű szilikagéloszlopra helyezzük, és etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyével eluáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot hidrokloridja alakjában metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. így finom, fehér por alakjában kapjuk a cim szerinti termék hidrokloridját, op.: 191 °C.
12. példa
2-£(N-n-Propil)-N-/5-(2,3-dihidro-l,l-dioxo-3-oxo-l,2-benzizotiazoliD-butiV-aminoJ - 8-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin hidroklorid
A 11. példában leirt eljárást követve, kiinduló anyagként azonban a megfelelő amino-tetralin-származékot alkalmazva kapjuk a cim szerinti vegyületet, amelynek hidrokloridja átkristályositás után 262 °C-on olvad.
A 11. példában leirt eljárás alkalmazásával jutunk továbbá a 2- (N-n-propil)-N-/5-(2,3-dihidro-l,l-dioxo-3-oxo-l,2-benzizotiazoliD-pentiU-amino -8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalinhoz is, amelynek hidrobromidja átkristályositás után 169 °C-on olvad.
13. példa
2-/N , N-di(n-Propil)-amino7-8-ciano-l,2,3,4-tetrahidronaftalin
1,0 g (3,6 mmól) 2-/Π , N-di(n-propi1)-amino7-l,2,3,4-tétrahidronaftalin-8-karbonsavamid és 15 ml DKM oldatához 2,4 g Burgess-sót (a metil-(karboxi-szulfamoil)-trietil-ammónium-hidroxid belső sója, lásd: Organic Synthesis 56, 40. old.) adagolunk 20 perc alatt, utána a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd közvetlenül gyorskromatográfiával dolgozzuk fel úgy, hogy 2 cm x 35 cm méretű szilikagéloszlopra helyezzük, és • 4
- 59 30:70 arányú eti1-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a 0,87 g mennyiségű olajszerü maradékot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Igya cim szerinti vegyülethez jutunk, op.: 158 °C.
14. példa
2-(N-Ciklopropil-N-n-propil-amino)-8-ciano-l,2,3,4-tetrahidronaftalin
E vegyületet a 13. példában leirt eljárással állítjuk elő, op.: 158 °C.
15. példa l-/C+)-8-Metoxi-l,2,3, 4-tetrahidro-2-naf tiU-oktahidroazocin hidroklorid /_C) reakcióvázlat, (C-2) általános képletü vegyüleV
1,76 g (10 mmól) 8-metoxi-tetralon és 5,66 g (50 mmól) hejframetilén-imin 30 ml 1:1 arányú metanol-THF eleggyel készült oldatához 4-5-ös pH-érték eléréséig ecetsavat csepegtetünk, a reakcióelegyet 15 percig nitrogéngáz alatt keverjük, majd 1,26 g (20 mmól) nátrium-/ciano-trihidrido-borájt7-ot adunk hozzá. A reakció a VRK tanulsága szerint 24 óra alatt teljessé válik. Ekkor 25 ml n nátronlugoldatot és 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez elbontás végett, kétszer extraháljuk 500 ml DKM-nal, az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, az eluálást hexán és aceton 5:1 arányú elegyével végezzük. A VRK alapján egységes frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, s az igy kapott tiszta, olajszerü terméket metanolos hidrogén-klorid-oldattal sósavas • * ♦ ·« sóvá alakítjuk. így etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositva a cím szerinti vegyület hidrokloridját 2,65 g (86¾) hozammal kapjuk, op.: 211-213 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,13 (t, 1H), 6,69 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,54 (m, 3H), 3,31-3,18 (m, 3H), 2,94-2,67 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,1-1,46 (m, 8H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 2529, 2503, 1585, 1470, 1463, 1453, 1251 cm-1.
Elemzés: a C^gH^NO. HC1 összegképlet alapján: számított: C 69,769; H 9,108; N 4,521¾} talált: C 69,6; H 9,24; N 4,65¾.
A 15. példában leirt eljáráshoz hasonlóan, azonban heptametilén-imin helyett a megfelelő amint alkalmazva jutunk az alábbi vegyületekhez:
(+)-N-metil-N-(2-metil-2-propenil)-N-(8-metoxi-l,2,3,4
-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op. : 184 °C.
1H-NMR (CDClj, TMS): 7,15 (t, 1H), 6,70 (q, 2H), 5,29 (s, 2H),
3,83 (s, 3H), 3,65 (m, 2H),
2,80-2,77 (m, 3H), 2,16 (t,
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx: 1589, 1443 cm-1.
3,4-3,2 (m, 3H), 2,97 (m, 2H),
2H), 1,9 (m, 1H), 1,6 (s, 3H).
2867, 2855, 2556, 2541, 1648,
Elemzés:
a C16H23N0.H01 összegképlet alapján:
számított: C 68,435; H 8,256; N 4,988°«;
talált: C 68,23; H 8,46; N 5,21¾.
(4L)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-glicin-etil
-észter hidroklorid, fehér, szilárd anyag.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,10 (t, 1H), 6,67 (q, 2H), 4,30 (m, 2H) ,
4,12-3,9 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60-3,30 (m, 2H), 2,92 (m, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,32 (m, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmax: 2810, 2620, 1763, 1758, 1593,
1583, 1471, 1464 cm-1.
Elemzés: a C^h^iNO^. HC1 összegképlet alapján:
számított: C 60,096; H 7,397; N 4,673%;
talált: C 58,07; H 7,36; N 5,17%.
(40-(N-n-propil)-N-(B-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér szilárd termék, op.: 192-195 °C. 1H-NMR (CDC13, TMS): 7,13 (t, 1H), 6,78-6,77 (q, 2H), 3,82 (s,
3H), 3,47 (m, 1H), 3,30-3,29 (m, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,52 (q, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 3H), 1,09-1,04 (t, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx: 2954, 2397, 1615, 1587, 1461 cm'1. Elemzés: a C^HziNO.HCl összegképlet alapján:
számított: C 65.74; H 8,67; N 5,4762%;
talált: C 64,56; H 8,64; N 5,47%.
(jh)-N-metil-N-(2-propinil)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 210-211 °C. 1H-NMR (COC13, TMS): 7,15 (t, 1H), 6,70 (t, 2H), 4,25 (m, 1H),
3,9 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,7-3,2 (m, 3H), 3,7-3,3 (m, 2H), 2,99-2,94 (m, 5H), 2,66 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,63 (t, 2H).
IR (Nujollal eldörzsölve) v : 3194, 2515, 2490, 1590, 1468, ni a x
1457, 1443 cm1.
Elemzés: a C^H^NO.HCl összegképlet alapján:
számított: C 67,787; H 7,585; N 5,270%;
talált: C 67,51; H 7,81; N 5,41%.
(O-N-^^-dimetil-propiD-N-O-metoxi-l^^^-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 240-244 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,09 (t, 1H), 6,65 (q, 2H), 3,73 (s, 3H) ,
3,6-3,45 (m, 2H), 2,85 (m, 5H), 1,64 (d, 4H), 1,21 (s, 9H),
IR (Nujollal eldörzsölve): v 2668, 2436, 1589, 1462, 1447, max ’
1406 cm-1.
Elemzés: a Cjg^^NO.HCl összegképlet alapján: számított: C 67,70; H 9,23; N 4,93%;
talált: C 65,29; H 9,20; N 5,76%.
(j:)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi
-lH-indol-3-etán-amin monohidroklorid, fehér, szilárd termék, op.: 203-204 °C.
1H-NMR (COC13, TMS): 7,28-6,70 (m, 7H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,62-1,72 (m, 11H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 3260, 1608, 1590 cm-1.
max
Elemzés:
HC1 összegképlet alapján:
számított: C 68,29; H 7,03; N 7,24%;
talált: C 68,31; H 7,09; N 7,24%.
(^)-transz-3,5-dimetil-l-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-piperidin hidroklorid, hozam 1,78 g (33%), fehér, szilárd vegyület, op.: 230-232 °C.
1H-NMR (COC13> TMS): 7,09-7,04 (tm, 1H), 6,71-6,6 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,87-2,27 (m, 9H), 1,91 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,32-1,28 (m, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,97 (s, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): ν^θ* 3005, 3035, 2200, 1590 és
1460 cm-1.
Elemzés: a Ο^θΗ^γΝΟ.ΗΟΙ összegképlet alapján:
számított: C 67,77; H 9,11; N 4,52%;
talált: C 69,61 ; H 9,05; N 4,57%.
(O-cisz-3,5-dimetil-l-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-piperidin hidroklorid, hozam 2,36 g (43%), fehér, szilárd anyag, op.: 231-233 °C.
1H-NMR (COC13, TMS): 7,14 (t, 1H), 6,77-6,67 (q,2H), 3,82 (s, 3H), 3,6-3,36 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,45 (q, 1H), 2,3 (q, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 0,99 (s, 3H), 0,97 (s, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 3005, 3035, 2200, 1590, 1460 cm m a x
Elemzés: a Ο^θΗ^γΝΟ.HC1 összegképlet alapján:
számított: C 69,88; H 9,11; N 4,52%;
talált: C 69,71; H 9,08; N 4,77%.
3,5-dimetil-l-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-
-piperidin hidroklorid, fehér, sziIáid termék, 200 °C fölött olvad.
1H-NMR (CDCl-j, TMS): 7,15 (t, 1H), 6,69 (t, 2H), 3,83 (s, 3H),
3,71 (m, 1H), 3,5-2,3 (m, 9H), 1,60 (s, 6H), 1,53 (m, 2H),
0,98 (m, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 3000, 2450 cm
Elemzés a 0^θΗ2γΝ0.Η01 összegképlet alapján:
számított: C 68,77; H 9,11; N 4,52%;
tálált: C 68,99; H 9,07; N 4,67%.
(4;)-N-etil-N-allil-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér szilárd anyag.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,14 (t, 1H), 6,70 (q, 2H), 6,35 (m, 1H),
5,54-5,46 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75-3,49 (m, 2H), 3,19
- 64 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,57-1,49 (m, 3H), 2,75-2,70 (m, 2H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 2474, 1647, 1603, 1584, 1473, 1466, 1400 és 1257 cm’1.
Elemzés a 0^1^^0. HC1 összegképlet alapján:
számított: C 68,190; H 8,584; N 4,970%;
talált: C 67,76; H 8,60; N 5,03%.
VRK (szilikagél GF): R^ = 0,59 (hexán/aceton 3:1).
N-allil-N-metil-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)
-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 191-192 °C. 1H-NMR (CDC13, TMS): 7,16 (m, 1H), 6,75-6,69 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 5,55 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,81-3,50 (m, 2H),
3,1-2,5 (m, 6H), 1,9 (m, 1H), 1,61 (s, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 2469, 1644, 1604, 1586, 1472, 1434 és 1251 cm’1.
Elemzés a C^5H2^NO.HC1 összegképlet alapján:
számított: C 67,277; H 8,282; N 5,231%;
talált: C 67,33; H 8,25; N 5,58%.
VRK (szilikagél GF): R^ = 0,5 (hexán/aceton 3:1).
(+^) - N-benzi 1-N- (8-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 219,8 °C. 1H-NMR (CDC13, TMS): 7,37-7,24 (m, 5H), 7,08 (t, 1H), 6,68 (q, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,99-2,7 (m, 3H), 2,38 (q, 1H), 1,66-1,55 (m, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 2440, 1604, 1590, 1500, 1469, 1313, 1300 és 1264 cm1.
Elemzés a C^gHz^NO.HCl összegképlet alapján:
számított: C 71,57; H 7,29; N 4,61%;
talált:
C 70,68; H 7,47; N 4,76%.
VRK (szilikagél GF): R^ = 0,38 (hexán/aceton 4:1).
(+^)-N-ciklohexil-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 247-248 °C. 1H-NMR (CDC13, TMS): 7,13 (t, 1H), 6,78 (q, 2H), 3,83 (s, 3H),
3,59 (m, 1H),
3,29 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,49 (q,
1H),
2,24 (m, 1H),
2,09 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,69 (m,
2H),
1,39-1,29 (m,
5H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 2645,
1604, 1589, 1472, 1437 és 1253 cm
2582, 2487, 2390,
1931 ,
Elemzés a C^F^NO. HC1 összegképlet alapján:
számított: C 69,067; H 8,859; N 4,735%;
talált: C 68,46; H 8,99; N 4,82%.
VRK (szilikagél GF): Rf = 0,39 (hexán/aceton 4:1) •
N-cikloheptil-N-(8-metoxi- 1,2,3,4- tetrahidro -2-naftil)
-amn hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op. : 234- 236 °C.
1H-NMR (COC13, TMS): 7,12-7,07 (t, 1H), 6,69-6,63 (q, 2H) ,
3,78 ( (s, 3H), 3,41-3,30 (m, 3H), 2,96-2,87 (m, 3H) ,
2,60 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,25-2,1 (m, 2H), 2,1-1,87 (m, 4H), 1,65-1,40 (m, 8H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 2490, 1602, 1586, 1569, 1470 1455, 1436 és 1257 cm-1.
Elemzés a C^gH2yN0.HCl összegképlet alapján:
számított: C 69,77; H 9,10; N 4,52%;
talált: C 69,76; H 9,17; N 4,76%.
N-(l,l-dimetil-2-propinil)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 225-227 °C.
1H-NMR (CDC1-J, TMS): 7,17-7,12 (t, 1H) , 6,7-6,6 (t, 2H) , 3,87 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,97-2,80
2,56 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,82 (m, 3H), (s, 3H).
Elemzés a C^gHz^NO.HCl összegképlet alapján: számított: C 68,681; H 7,926;
N 5,006%;
talált:
C 68,46;
H 8,26;
N 5,15%.
(+_)-N-(2-metil-2-propenil)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 175-177 °C. 1H-NMR (CDClj, TMS): 7,13-7,09 (t, 1H), 6,70-6,63 (q, 2H), 5,31 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,4 (m,
2H), 2,98 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,03 (s, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 2950, 2655, 2409, 1610, 1600,
1440 cm1.
Elemzés a C^^Hz^NO.HCl összegképlet alapján:
számított: C 67,277; H 8,282; N 5,23%;
talált: C 67,37; H 8,46; N 5,21%.
(40-Ν-(1-βίΐ1-ρΓορί1)-Ν-(θ-πΐ6Ϊοχΐ-1,2,3,4-ΐθΪΓ31ιΐ0Γθ-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 174-175 °C. 1H-NMR (CDClj, TMS): 7,10 (t, 1H), 6,70-6,63 (q, 2H), 3,77 (s,
3H), 3,49-3,3 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,05-2,89 (m, 3H), 2,27-2,10 (m, 1H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 2900, 2850, 2519, 2467, 1600, m a x
1475 éad 1460 cm1.
Elemzés a C16H25N0’HC1 összegképlet alapján:
számított: C 67,706;
talált: C 67,79;
H 9,234; N 4,935%;
H 9,46; N 5,06.
- 67 N-ciklobutil-N-(8-metoxi -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil ) -amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 198-202 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,12-7,06 (t, 1H), 6,70-6,66 (q, 2H),
3.81 (s, 3H), 3,57 (d, 2H), 3,2-3,03 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,61 (m, 1H) .
IR (Nujollal eldörzsölve): v 2950, 2910, 2860, 2400, 1600, 1460 cm _1.
Elemzés a C^h^iNO.HCl összegképlet alapján:
számított: C 67,277; H 8,281; N 5,231%;
talált: C 67,18; H 8,39; N 5,16%.
N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-biciko/2,2,/7heptán-2-amin hidroklorid, fehér, szilárd termék, op.: 254-256 °C. 1H-NMR (CDC13, MeOH, TMS): 7,15-7,10 (t, 1H), 6,78-6,71 (q, 2H),
3.82 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,30 (m, 3H), 2,9 (m, 2H),
2,6-2,3 (m, 4H), 1,7-1,63 (m, 6H), 1,4-1,2 (m, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 2945, 2600, 2455, 2420, 1602, 1587 és 1460 cm-1.
Elemzés a C^gH^^NO.HCl összegképlet alapján:
számított: C 70,226; H 8,513; N 4,550%;
talált: C 69,92; H 8,73; N 4,59%.
(j_)-l-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-hexahidro-ΙΗ-azepin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 236-237 °C. 1H-NMR (CDC13, TMS): 7,12-7,04 (t, 1H), 6,71-6,64 (q, 2H) ,
3,81 (s, 3H), 3,03-2,76 (m, 7H), 2,45 (q, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,62 (m, 10H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 3000, 2600, 2550, 1590, m a x
1480 cm-1.
···· ·· ··«· ···· • · · » ·
- 68 Elemzés a C Η £ N 0 . H C1 összegképlet alapján:
számított: C 69,017; H 8,859; N 4,735%;
talált: C 68,91; H 9,04; N 4,67%.
VRK (szilikagél GF): R^ = 0,3 (hexán/aceton 4:1).
(j;)-N-etil-N-(2-metil-2-propenil)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 155-156 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,10-7,04 (t, 1H), 6,71-6,64 (q, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,06 (s, 2H), 2,93-2,86 (m, 4H), 2,59-2,53 (m, 4H), 2,0 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,06-1,01 (t, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmo 3078, 2950, 2420, 1648, 1591 cm1.
Elemzés a Ciyh^NO.HCl összegképlet alapján:
számított: C 69,017; H 8,859; N 4,735%;
talált: C 67,76; H 8,77; N 4,73%.
(megjegyzés: az elemzésnél 1,6% maradék figyelhető meg) (jO-N-/3-( trif luor-metil )-benziJL7-N-( 8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op. : 204-207 °C.
IR (Nujollal eldörzsölve) v 3000, 2950, 2800, 2600, 2550,
Π13 X
2400, 1570 és 1460 cm1.
Elemzés a, C^^H2qN0F3.HC1 összegképlet alapján:
számított: C 67,844; H 6,293; N 4,164%;
talált: C 58,50; H 5,29; N 4,01%.
3,3-dimetil-l-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-piperidin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 223-229 °C.
···· ·· *·«· ««·· • · · * ·
- 69 1H-NMR (CDClj, TMS): 7,09-7,04 (t, 1H), 6,71-6,663 (q, 1H),
3,81 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 2,56 (m, 3H), 2,23 (s, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,60 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 2500 és 1590 cm*^.
Elemzés a CigF^gNO.HCl összegképlet alapján:
számított: C 69,543; H 9,403; N 4,506%;
talált: C 69,53; H 9,18; N 4,88%.
4-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-tiomorfolin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 259-260 °C.
1H-NMR (COC13, TMS): 7,11-7,05 (t, 1H), 6,71-6,64 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,97-2,70 (m, 12H), 2,53-2,44 (q, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,70-1,49 (m, 2H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 2609, 2474, 1602, 1590, 1473, u max
1417 és 1257 cm'1.
Elemzés a C^h^NOS.HC1 összegképlet alapján:
számított: C 60,084; H 7,396; H 4,672%;
talált: C 59,15; H 7,50; H 4,70%.
N,N-diallil-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, hozama 2,1 g (83%), higroszkópos, habszerü termék. ^-NMR (CDC13, TMS): 7,10-7,05 (t, 1H), 6,71-6,6 (q, 2H), 5,95-5,81 (m, 2H), 5,24-2,09 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,27-3,24 (m, 4H), 3,04-2,90 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,64-1,58 (m, 1H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 3400, 3000, 2990, 2200, 1590 és 1460 cm-1.
·· ··*· ····
Elemzés a C^h^-jNO. HC1 összegképlet alapján:
számított: C 69,40; H 8,23; N 4,76%;
talált: C 67,65; H 7,48; N 5,86%.
N-allil-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 179-181 °C. 1H-NMR (CDClj, TMS): 7,11-7,06 (t, 1H), 6,73-6,64 (q, 2H) ,
6,02-5,89 (m, 1H), 5,24-5,08 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,40-3,38 (d, 2H), 3,12-3,05 (dd, 1H), 2,95-2,83 (m, 3H), 2,36-2,28 (q, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,63-1,54 (m, 1H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1610, 1590, 1460 cm .
m a x
Elemzés a C^^H^^NO.HC1 összegképlet alapján:
számított: C 66,26; H 7,94; N 5,52%;
talált: C 65,80; H 8,10; N 5,63%.
N-(2-propinil)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin, fehér, szilárd anyag, op.: 84-85 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,13-7,07 (t, 1H), 6,69-6,63 (q, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,89-2,30 (m, 10H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 1H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmax 3250, 3190, 1580, 1475, 1425, 1370 cm-1.
Elemzés a C-j^H^NO összegképlet alapján:
számított: C 77,60; H 7,92; N 7,25%;
talált: C 77,86; H 8,73; N 6,89%.
N,N-di(2-propinil)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 182-183 °C. 1H-NMR (CDClj, TMS): 7,11-7,06 (t, 1H), 6,72-6,64 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (s, 4H), 3,1-3,0 (m, 1H), 2,9-2,8 (m, 3H), 2,53-2,44 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 3H), 1,67-1,57 (m, 1H).
- 71 IR (Nujollal eldörzsölve): vmax 3200, 2200, 2050, 1600 és 1450 cm-1.
Elemzés a C^^H^^NO.HCl összegképlet számított:
C 70,46; H 6,96;
talált:
C 70,33; H 7,32;
alapján :
N 4,83%;
N 5,13%.
(Ό-cisz és transz-2,6-dimetil-4-(B-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-morfolinból kapjuk a tiszta cisz-izomert (amely olajszerü termék) és a tiszta transz-izomert, amely lárd anyag, op.: 72-74 °C.
fehér, sziA cisz-izomer fizikai jellemzői: 1H-NMR (CDC13, TMS): 7,17
3H), 3,7-3,5 (m, 2H) (t, 1H), 6,7-6,6 (q, 2H),
3,82 (s,
3,0-2,4 (m, 8H), 2,0 (q,
1H), 1,9
1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
v 1590 és 1480 cm max
Elemzés a ^17Η25Ν02 összegképlet alapján:
számított: C 74,145; H (m, 2H), 1,5 (m, 1H)
IR (Nujollal eldörzsölve) talált:
C 73,17; H
A transz-izomer fizikai 1H-NMR (CDC13, TMS):
9,15; N 5,087%;
9,17; N 5,10%.
jellemzői:
7,14 (t,
1H), 6,566-6,64 (q, 2H) , 3,83 (s,
3H), 3,76-3,68 (m, 2H), 3, 06-3,01 (q, 1H), 2,93-2,78 (m,
4H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2, 50-2,44 (q, 1H) , 2,18-2,09 (m,
1H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1, 58-1,45 (m, 1H), 1,22 (s, 3H),
1,21 (s, 3H).
és 1480 cm
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 1603, 1590
Elemzés a 7h2NO2 összegképlet alapján: H 9,15;
számított: C 74,145;
talált: C 73,94;
H 9,30;
N 5,087%;
N 5,04%.
···· »a) ··«« <·)« • · · « · *> ·ν· ··· t * · · · • · · ·»« ·
6-Fenil-8-klór-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4H-1,2,4-triazolo/4,3-a7/.l,4_7benzodiazepin-1-metánamin, szürkésfehér, szilárd anyag, op.: 138-150 °C.
1H-NMR (CDCl-j, TMS): 7,61-7,38 (m, 5H), 7,09 (t, 1H), 6,66 (q, 2H), 5,53-5,48 (d, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 3H), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,1-2,7 (m, 5H), 2,4 (m, 1H), 2,0 (m, 4H), 1,7 (m, 1H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 2900, 2640, 1600, 1590, 1490 és 1460 cm’'''.
összegképlet alapján:
számított: C 69,49; H 5,41; N 14,47%;
talált:
C 68,71; H 5,82; N 13,92%.
16. példa (+_)-7-N-(l-Etil-propil)-amino-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftol hidroklorid /0) reakcióvázlat, (C-3) általános képletü vegyület7
1,0 g (3,5 mmól) N-(1-eti1-propi1)-N-(8-metoxi-1,2,3,4-tet rahidro-2-naftil)-amin hidroklorid és 20 ml 48%-os brómhidrogénsav oldatát 110 °C hőmérsékletre hevítjük, majd 24 órán át viszszafolyató hütő alatt forraljuk. Ha a reakció a VRK vizsgálat szerint teljessé válik, 20%-os nátronlugoldatot és vizet adunk hozzá 13-as pH eléréséig, majd háromszor extraháljuk 400 ml etil
-acetáttal, az egyesitett szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot metanolos hidrogén-klorid oldattal hidrokloriddá alakítjuk, és etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositjuk. így 0,85 g (91%) cím szerinti hidrokloridot kapunk fehér, szilárd alakban, op.: 268 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,10 (t, 1H), 6,65 (t, 1H), 3,5-3,37 (m, 3H), 3,36-3,2 (m, 2H), 3,1-2,9 (m, 2H), 2,7- (q, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,83 (m, 4H), 1,08-1,03 (m, 6H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 3206, 1584, 1466 cm'^. max
Elemzés a CH23NO.HC1 összegképlet alapján:
számított: C 66,77; H 8,966;, N 5,19%;
talált: C 66,32; H 8,72; N 5,37%.
(+)-transz-7-(3,5-Dimetil-l-piperidil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol hidroklorid, hozama 0,62 g (65%), op.: 273-276 °C. 1H-NMR (CDC13, TMS): 6,96 (t, 1H), 6,62-6,59 (d, 2H) , 3,6-2,7 (m, 8H), 2,3-1,7 (m, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,033 (s, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 3328, 3047, 2816, 1629, 1488, 1460 és 1440 cm-1.
Elemzés a C^2H23NO.HC1 összegképlet alapján:
számított: C 69,02; H 8,859; N 4,735%;
talált: C 66,15; H 8,43; N 4,82%.
(+0-οί3Ζ-7-(3,5-0ί(η6Ϊί1-1-ρίρ6Γί0ί1)-5,6,7,8-16ίΓ3ΐ·ιίΰΓθ-1-naftol hidroklorid, hozama 0,63 g (67%), op.: 292-293 °C. 1H-NMR (CDC13, TMS): 6,96 (t, 1H), 6,67-6,57 (d, 2H), 3,6-2,7 (m, 8H), 2,2-1,7 (m, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 3093, 3014, 2551, 1590 és 1433 cm-1.
Elemzés a C|yN23O.HCl összegképlet alapján: számított: C 69,02; H 8,859; N 4,735%;
talált: C 68,58; H 8,97; N 4,69%.
17. példa (+9-7-/Hexahidro-l(2H)-azociniV-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftol hidroklorid /0) reakcióvázlat, (C-3) általános kép74 letü vegyület7 g (3,4 mmól) (_+)-l-( 8-metox i-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-hexahidro-H-azepin hidroklorid és 20 ml 48%-os brómhidrogénsav elegyét 110 °C-ra melegítjük, majd 24 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ha a reakció a VRK vizsgálat szerint teljesen végbement, 20%-os nátronlugoldatot és vizet adunk hozzá 13-as pH eléréséig, majd háromszor extraháljuk 400 ml etil-acetáttal, az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot metanolos hidrogén-klorid-oldattal hidrokloriddá alakítjuk, és etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositjuk. így a cim szerinti hidrokloridot fehér, szilárd termékként 0,73 g (77%) hozammal kapjuk, op.: 211-213 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 6,96 (t, 1H), 6,59 (d, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,44 (m, 4H), 3,30 (t, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,75 (q, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,98-1,77 (m, 9H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 3127, 2953, 2855, 2615, 2563, rn a x
1591, 1467 cm'1.
Elemzés a Ο^Ηζ^ΝΟ.ΗΟΙ összegképlet alapján:
számított: C 68,19; H 8,58; N 4,97%;
talált: C 67,98; H 8,80; N 4,97%.
18. példa (+_)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-(oC-metil)-l,3-benzodioxol-5-etán-amin hidroklorid
1,5 g (5,6 mmól) 2-amino-8-metoxi-tetralin és 4,2 ml (28 mmól) /3,7-(metilén-dioxi)-feni 17-2-propanon 30 ml 1:1 arányú metfHgol-THF eleggyel készült oldatához 4-5-os pH érték eléréséig ecetsavat csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 15 percig nitrogéngáz alatt keverjük, s utána 0,7 g (11,2 mmól) nátrium-/ciano-trihidrido-boráV-ot adunk hozzá. Ha a VRK vizsgálat szerint a reakció teljessé vált, a reakcióelegyet 20 ml 1 n nátronlugoldat és 200 ml viz hozzáadásával elbontjuk, az oldatot kétszer extraháljuk 500 ml diklór-metánnal, az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott terméket 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és aceton 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A VRK vizsgálat szerint homogén frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így olajszerü, tiszta vegyületet kapunk, amelyet metanolos hidrogén-klorid-oldattal a hidrokloridjává alakítunk, és etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositjuk. így a cim szerinti hidrokloridot 1,27 g (60¾) hozammal fehér, szilárd alakban kapjuk, op.: 245-254 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,4-7,35 (m, 1H), 7,2-7,1 (m, 1H), 6,8-6,73 (m, 4H), 5,96 (s, 2H), 4,0-3,5 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 3,37 (s, 1H), 3,0-2,4 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 2792, 2707, 2461, 1586, 1490, 1440, 1254 cm'1.
Elemzés a ^21^25^5 · HC1 összegképlet alapján:
számított: C 67,102; H 6,6972; N 3,727%;
talált: C 67,31; H 6,98; N 3,84¾.
19. példa (O-^-N-CCiklopropil-metiD-amino-Sjőj/jB-tetrahidro-1-naftol hidroklorid /0) reakcióvázlat, (C-3) általános képletü vegyület/
100 ml térfogatú, visszafolyató hűtővel felszerelt gömblombikba nitrogéngáz alatt 7,52 ml (43,2 mmól) difeni1-foszfint és THF-t mérünk. Az igy kapott színtelen oldathoz 27 ml (43,2 mmól) n-butil-litium-oldatot adunk, és a vörösszinüvé vált oldatot 10 percig keverjük, majd 2,5 g (10,8 mmól) (Ό-Ν-(ciklopropil-metil)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin 10 ml THF-nal készült oldatát adjuk hozzá, és 70 °C hőmérsékleten visszafolyató hütő alatt forraljuk 30 órán át. Ekkor vízzel elbontjuk a reakcióelegyet, és előbb kétszer 500 ml, majd kétszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist konyha/só oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és aceton 4:1-től 2:1-ig terjedő elegyeit alkalmazzuk. A VRK alapján homogén frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, s igy olajszerű tiszta terméket kapunk, amelyet metanolos hidrogén-klorid-oldattal hidrokloridjává alakítunk. E terméket etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositva a cim szerinti hidrokloridot fehér, szilárd termékként 1,43 g (52%) hozammal kapjuk, op.: 240-244 °c.
1H-NMR (MeOH, TMS): 6,76 (t, 1H), 6,42 (d, 2H), 3,17 (m, 1H),
2,95 (dd, 1H), 2,80-2,12 (m, 6H), 1,45-1,31 (m, 1H) .
• ··
- 77 -1
IR (Nujollal eldörzsölve): v 3217, 2443, 1591, 1452, 1274 cm iil ο X
Elemzés a C^H^NCI. HC1 összegképlet alapján: számított: C 66,40; H 7,51; N 5,53%;
talált: G 65,11; H 7,84; N 5,48%.
7-N-A11Í1-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol hidroklorid, hozama
1,4 g (67%) , op.: 241-242 °C.
IR (Nujollal eldörzsölve) vmgx 3210, 2960, 2449, 2411 cm'1.
Elemzés a C13H17 N0.HC1 összegképlet alapján:
számított: C 65,129; H 7,568; N 5,843%;
talált: C 65,28; H 7,67; N 5,93%.
20. példa (O-7-N,N-diallil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftol hidroklorid /C) reakcióvázlat, (C-3) általános képletü vegyüleV E vegyületet a fentebb leírt eljárással állítjuk elő, op.:
173-175 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 6,98 (t, 1H), 6,64 (q, 2H), 5,98-5,83 (m, 2H), 5,26-5,12 (m, 4H), 3,30-3,26 (m, 4H), 3,12 (m, 1H), 2,97-2,50 ( (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,63 (m, 1H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 3318, 3092, 2955, 2868, 1590, 1466, 1458 cm1.
Elemzés a C^^H^^NO.HCl összegképlet alapján:
számított: C 68,68; H 7,926; N 5,00%;
talált: C 68,21; H 8,17; N 5,14%.
21. példa (+J -N-/3-(Trifluor-meti1)-benzi17-N-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid /C) reakcióvázlat, (C-2) általános képletü vegyüleV • ·
- 78 1,4 g (10 mmól) 2-tetralon és 7,16 ml (50 mmől) 3-(trifluor-metil)-benzil-amin 30 ml 1:1 arányú metanol THF eleggyel készült oldatához 4-5-ös pH érték eléréséig ecetsavat csepegtetünk, a reakcióelegyet 15 percig nitrogéngáz alatt keverjük, majd 1,26 g (20 mmól) nátrium-_/ciano-trihidrido-boráV-ot adunk hozzá. Amikor a reakció a VRK alapján teljesen végbement (ez 24 órát vesz igénybe), 20 ml 1 n nátronlugoldatot és 200 ml vizet adunk hozzá a reakcióelegy elbontása céljából. Az igy kapott oldatot háromszor extraháljuk 500 ml DKM-nal, az egyesitett szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott sárga-fekete olajszerü maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A VRK alapján homogén frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, s igy sárga, olajszerü alakban tiszta vegyületet kapunk, amelynek hidrokloridját metanolos hidrogén-klorid hozzáadásával állítjuk elő. E sót etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositva fehér, szilárd termékként 2,71 g (74%) cím szerinti hidrokloridőt kapunk, op.: 231-233 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,97-7,94 (m, 2H), 7,69-7,59 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 4H), 4,31 (m, 2H), 3,37-2,96 (m, 6H), 2,5 (m, 1H), 2,15 (m, 1H).
IR (Nujollal eldörzsölve): νφθχ 2951, 2853, 2784, 2591, 2509,
1597, 1498, 1452, 1376, 1259, 1233 cm’1.
Elemzés a
HC1 összegképlet alapján:
számított: C 63,25; H 5,60; N 4,098%;
talált: C 63,00; H 5,89; N 3,99¾.
♦ ·
-79d)-N-Benzil-N-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 244-246 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,64 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,13-7,05 (m, 4H), 4,18-4,15 (m, 2H), 3,23 (m, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,15 (m, 2H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 3063, 3045, 2607, 2574, 2505, 2452, 2430, 1591, 1497, 1458, 1355 cm1.
Elemzés a CjyH^^N.HCl összegképlet alapján:
számított: C 74,57; H 7,36; N 5,11%;
talált: C 74,80; H 7,19; N 5,12%.
(+)-N-(Ciklopropil-metil)-N-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 231-233 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,16-7,09 (m, 4H), 3,57-1,94 (m, ΘΗ), 1,28-0,44 (m, 5H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1716, 1613, 1596, 1583 cm-1.
Elemzés a C^Hj^N.HCl összegképlet alapján:
számított: C 70,72; H 8,68; N 5,89%;
talált: C 70,63; Η Θ,3Β; N 6,04%.
(_+)-N-n-Propil-N-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér szilárd anyag, op.: 244-246 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,16-7,12 (m, 4H), 3,52-1,84 (m, 11H), 1,05 (t, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmax 1609, 1593 cm 1.
Elemzés a Ο^Η^Ν.ΗΟΙ összegképlet alapján számított: C 69,16; H 8,93; N 6,20%;
talált: C 69,10; H 9,22; N 6,25%.
··♦· ·· ··«· ···· • · » · · • ······ · • · · · • · · · · · · (+J-N-N-(2-Propil)-N-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 255-257 °C. 1H-NMR (CDC13, TMS): 7,19-7,06 (m, 4H), 3,98-3,97 (d, 2H),
3,72-1,92 (m, UH).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1605, 1587 cm-''.
max
Elemzés a C13H15N .HC1 összegképlet alapján:
számított: C 70,42; H 7,27; N 6,32%;
talált: 0 70,37; H 7,48; N 6,41%.
(4j-N,N-Diallil-N-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidro klorid, fehér, szilárd anyag, op.: 138-139 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,18-7,12 (m, 4H), 6,41-5,46 (m, 6H), 3,81-1,71 (m).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 2426, 1605, 1585 cm max
Elemzés a C16H21N-HC1 összegképlet alapján:
számított: C 72,85; H 8,41; N 5,31%;
talált: C 72,76; H 8,49; N 5,37%.
(4L)-N-Allil-N-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 235-237 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,07 (m, 4H), 6,00-5,87 (m, 1H), 5,23-5,07 (q, 2H), 3,36 (d, 2H), 3,02-2,57 (m, 5H), 2,06 (m, 1H),
1,61 (m, 1H), 1,35 (m, 1H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 2444, 1648, 1609, 1591, 1497, ID 8 X
1462, 1442 és 1424 cm-1.
Elemzés a C13H17N .HC1 összegképlet alapján: számított: C 69,786; H 8,109; N 6,261%; talált: C 69,82; H 8,11; N 6,32%.
• · • ······ · J · · · · • · · · ·« ·
22. példa (^)-N-(Ciklopropil-metil)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid
2,64 g (15 mmól) 8-metoxi-tetralon, 6 g (60 mmól) nátrium-acetát 30 ml 1:1 arányú metanol-THF eleggyel készült oldatához 4-5-ös pH-érték eléréséig ecetsavat csepegtetünk, a reakcióelegyet 15 percig nitrogéngáz alatt keverjük, majd 1,26 g (20 mmól) nátrium-/ciano-trihidrido-borát7-ot adunk hozzá. Amidőn a reakció VRK alapján teljessé vált (mintegy 24 óra alatt), 20 ml 1 n nátronlugoldatot és 200 ml vizet adunk hozzá a reakcióelegy elbontására. Az oldatot kétszer extraháljuk 500 ml DKM-nal, az egyesitett szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és aceton 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A VRK alapján homogén frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így olajszerü formában kapjuk a cím szerinti, tiszta vegyületet, amelyet metanolos hidrogén-klorid-oldattal hidrokloridjává alakítunk, és az igy kapott anyagot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositjuk. így fehér, szilárd termékként 1,77 g (44%) hozammal jutunk a cím szerinti hidrokloridhoz, op.: 216-218 °C.
1H-NMR (CDClj, TMS): 7,11 (t, 1H), 6,67 (q, 2H), 3,77 (s, 3H),
3,5-3,3 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,89 (m, 3H), 2,58 (m, 1H),
2,1 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,4 (m, 1H), 0,74 (m, 2H),
0,50 (m, 2H).
• · ·
- 82 IR (Nujollal eldörzsölve): vmov 3076, 2785, 273B, 2433, 1603, Π13 X
15,86, 1472 és 1257 cm-1.
Elemzés a C^h^iNO.HCl összegképlet alapján:
számított: C 67,277; H 8,282; N 5,231%; talált: C 66,94; H 8,43; N 5,24%.
23. példa N,N-bisz(2-Metoxi-etil)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin /_~C) reakcióvázlat, (C-2) általános képletei vegyül e_t 7
1,76 g (10 mmól) 8-metoxi-tetralon, 2,66 g (20 mmól)
N ,N-bisz(2-metoxi-etil)-amin és 25 mg p-toluolszulfonsav toluolos oldatát nitrogéngázzal védve visszafolyató hütő alatt forraljuk, a reakcióban képződő vizet Dean-Stark-feltétben összegyűjtjük, és a reakció előrehaladását VRK-vizsgálattal ellenőrizzük. 48 óra eltelte után az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékként kapott nyers enaminszármazékot 50 ml metanolban 450 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 340 kPa nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. Ekkor a reakcióelegyet celitrétegen szűrjük, és a szürletet 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromagotrafáljuk. Eluálószerként hexán, etil-acetát és izopropanol 10:5:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A VRK szerint homogén frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, s így sárga, olajszerü alakban 2,3 g (80%) hozammal kapjuk a cim szerinti, tiszta vegyületet.
1H-NMR (CDClj, TMS): 7,10-7,04 (t, 1H), 6,70-6,63 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,43 (t, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,01-2,79 (m, 8H), 2,38 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 1H).
·· · · ·« • · ♦ » ···· ····
- 83 IR (Nujollal eldörzsölve): v 3000, 2950, 1590 és 1460 cm1, max
Elemzés a C^h^NOj összegképlet alapján:
számított: C 69,59; H 9,28; N 4,77%;
talált: C 69,64; H 9,14; N 5,34%.
24. példa cisz-(O-N-(l-Allil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin hidroklorid és transz-(O-N-(l-allil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin hidroklorid Γ E) reakcióvázlat, (E-3) általános képletü vegyületel<7
9,31 g (50 mmól) 1-alli1-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftál in és 20,6 ml (250 mmól) allil-amin 60 ml 1:1 metanol-THF eleggyel készült oldatához körülbelül 32 ml ecetsavat csepegtetünk 0-5 °C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt, hogy az elegy pH-értékét 5-4-re állítsuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 6,3 g (100 mmól) nátrium-/ciano-trihidrido-borájt7-ot teszünk hozzá, és a reakció előrehaladását VRK utján követjük, így a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20%-os nátronlugolda-fot adagolunk hozzá 13-as pH-érték elérésére, s igy elbontjuk. Az oldatot kétszer extraháljuk liter DKM-nal, az egyesitett szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 800 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, az eluálást hexán és aceton 4:1 arányú elegyével végezzük, és 40 ml térfogatú frakciókat veszünk. A VRK szerint homogén frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így 7,9 g (69%) hozammal kapjuk a cisz- és transz-izomer keverékét. E keveréket feleslegben • « « * • ·
- 84 vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük (amelyet acetil-klorid és metanol 0 °C hőmérsékleten végzett elegyítésével készítünk), majd az elegyet vákuumban bepároljuk. Az így kapott szilárd terméket úgy kristályosítjuk át, hogy etil-acetát és metanol elegyében oldjuk, majd forró vízfürdőn kezdődő kristálykiválásig bepároljuk, s utána az elegyet -20 °C hőmérsékleten hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az igy kapott 4,7 g mennyiségű szilárd, fehér termék a tiszta cisz-izomer.
Az anyalugot telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával pH 8 fölötti értékre állítjuk (igy felszabadul a bázis), és DKM-nal extraháljuk. Az igy kapott olajszerü terméket 800 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként 40:10:1 arányú hexán/eti1-acetát/metanol elegyet alkalmazunk, s 40 ml térfogatú frakciókat veszünk. Az 50-61. frakciókból kapott terméket hidrokloriddá alakítjuk, és etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositjuk, igy további 1,6 g hozammal kapjuk a cím szerinti cisz-izomert. így tehát összesen 6,3 g tiszta cim szerinti cisz-izomert kapunk, op.: 150-151 °C .
A 62-84. frakciókból 1,1 g olajszerü terméket nyerünk, amelyet hidrokloriddá alakítunk, és a kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. így 1 g hozammal, fehér, szilárd alakban jutunk a cim szerinti transz-izomer hidrokloridhoz, op.: 186-187 °C.
A cisz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,23-7,02 (m, 4H), 5,94-4,96 (m, 3H),
3,53-1,60 (m, 13H), 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H) .
IR (Nujollal eldörzsölve): vmov 1641 és 1590 cm-1.
•Π α X
- 85 Elemzés a Cigh^jN.HCl összegképlet alapján:
számított: C 72,29; H 9,10; N 5,27%;
talált: C 7,09; H 9,16; N 5,32%.
A transz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDClj, TMS): 7,15-7,12 (m, AH), 5,69-5,07 (m,
-1,64 (m, 13H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1641 és 1592 cm’^. max
3H), 3,50Elemzés a ^^^^Ν.ΗΟΙ összegképlet alapján:
számított: 72,29; H 9,10; N 5,27%;
talált: 72,04; H 9,07; N 5,29%.
cisz-(+)-N-Allil-N-(l-allil-l,2,3,4-tetrahidro-2
-N-(n-propil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag,
138-139 °C, és transz-(4j -N-allil-N-(l-alli1-1,2,3,4-tetrahidro -N-(n-propil)-amin hidroklorid, fehér, szilárd anyag, 151-153 °C.
naftil )op. :
2-naftil)op. :
A cisz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDClj, TMS): 7,23-7,01 (m, 4H), 6,28-5,03 (m,
-1,65 (m, UH).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1641 és 1589 cm’^.
Π13 X
6H), 3,82Elemzés a C^6H21N.HC1 összegképlet alapján:
számított: C 72,85; H 8,41; N 5,31%;
talált: C 72,86; H 8,42; N 5,27%.
A transz-izomer fizikai állandói:
’^H-NMR (CDC1-, TMS): 7,17-7,11 (m, 4H), 6,14-5,04 (m, -1,64 (m, UH).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1641 és 1589 cm 1.
ΓΠ 3 X
6H), 3,62·♦·· Μ ··« ···· • ♦ » · « • ······ • · » · • · · · · ·
MS: összegképlet alapján relatív molekulatömege:
számított: 227,1674;
talált:
227,1660.
Elemzés a C^^H2^N.HC1 összegképlet számított:
C 72,85; H 8,41;
talált:
C 72,91; H 8,54;
alapján :
N 5,31%;
N 5,37%.
VRK (szilikagél
GF): Rf = 0.32 (hexán/aceton 4:1).
25. példa cisz-(4;)-N-(l-Allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propi1)-amin hidroklorid és transz-(i)-N-(l-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin hidroklorid /JL) reakcióvázlat, (E-3) általános képletü vegyületel<7 g (0,1 mól) l-allil-8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és
32,8 ml (0,4 mól) n-propil-amin 400 ml 1:1 arányú metanol-THF eleggyel készült oldatához ecetsavat csepegtetünk nitrogéngáz alatt, 0-5 °C hőmérsékleten 4-5-ös pH-érték eléréséig (mintegy 80 ml ecetsav szükséges). A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 12,6 g (0,2 mól) nátrium-/_ciano-trihidrido-borá\J-ot adunk hozzá, és a reakció előrehaladását VRK utján követjük.
így a reakcióelegyet 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd
20%-os nátronlugoldat hozzáadásával a pH értékét 13 fölé állítjuk be, s igy elbontjuk. Az oldatot kétszer extraháljuk 1 liter etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesitjük, konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumbán bepároljuk. Az olajszerü maradékot 1 kg 230-400 mesh finomságu szlikagél 60 szorbensen kromatografáljuk , eluálószerként élőbb 4 liter DKM-t, majd 3 liter 19:1 arányú DKM-metanol ele« ·* ···· ··*· • · · · «
- 87 gyet alkalmazunk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 39-56. frakciókból 3,4 g (13%) kiinduló anyagként alkalmazott ketont nyerünk vissza. Az 58-70. frakciókból 3,3 g (15%) kiinduló ketonnak megfelelő alkoholszármazékot kapunk (op.: 75-76 °C hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkristályositás után). A 72-112. frakciókból 15,5 g (60%) hozammal kapjuk a kívánt cisz- és transz-izomer keverékét. E keveréket feleslegben vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal (amelyet acetil-kloridot és metanolt 0 °C-on összekeverve állítunk elő) kezeljük, és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott szilárd terméket úgy kristályosítjuk át, hogy etil-acetát és metanol elegyében oldjuk, forró vízfürdőn kezdődő kristálykiválásig töményitjük, majd hűtőszekrényben -20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. így 14 g hozammal fehér, szilárd termékként kapjuk a cim szerinti cisz-izomer hidrokloridőt, op.: 199-201 °C. Az anyalughoz addig adunk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, amíg pH-értéke 8 fölé emelkedik, és utána DKM-nal extraháljuk. A lepárlás után kapott ol.ajszerü terméket 600 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, DKM és metanol 20:1 arányú elegyével eluáljuk, és 40 ml térfogatú frakciókat veszünk. A VRK alapján homogén frakciókat egyesítjük, bepároljuk. Az olajszerü maradékot hidrokloriddá alakítjuk, és ez utóbbit etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. így 2,6 g hozammal fehér, szilárd termékként kapjuk a cim szerinti, tiszta transz-izomert, • op.: 178-180 °C.
A cisz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,20-6,62 (m, 3H), 5,98-4,92 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,72-1,68 (m, 13H), 1,02 (t, J=7 Hz, 3H). IR (Nujollal eldörzsölve): v 1638, 1586 és 1567 cm’1, max
Elemzés a 0^γΗ23Ν0.Η01 összegképlet alapján:
számított: C 69,02; H 8,86; N 4,74%; talált: C 69,21; H 8,97; N 4,82%.
A transz-izomer fizikai jellemzői:
1H_NMR (CDC13, TMS): 7,27-6,68 (m, 3H), 5,32-4,86 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,62-1,82 (m, 13H), 0,93 (t, J=7 Hz, 3H). IR (Nujollal eldörzsölve): v 1640, 1606 és 1583 cm .
ma x
Elemzés a C17H25N0.HC1 összegképlet alapján:
számított: C 69,02; H 8,86; N 4,74%; talált: C 68,25; H 8,86; N 4,86%.
26. példa cisz-(ü-N-Allil-N-(l-allil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid és transz-G)-N-allil-N-(l-allil-B-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid /E) reakcióvázlat, (E-3) általános képletü vegyületek7 g (40 mmól) 1-allíl-8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftlain (alkilezésből kapott nyers termék) és 12 ml (160 mmól) allil-amin 160 ml 1:1 arányú metanol-THF eleggyel készült oldatához 0-5 °C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt 4-5-ös pH elérésére elegendő ecetsavat (körülbelül 32 ml-t) csepegtetünk, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 5,0 g (80 mmól) nátrium-/ciano-trihidrido-borájt7-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 48 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet elbontjuk úgy, hogy 20%-os nátronlugoldatot adunk hozzá addig, míg pH-értéke 13 fölé emelkedik. Az igy kapott oldatot kétszer extraháljuk 1 liter etil-acetáttal, az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 800 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatograafáljuk, eluálószerként előbb 2 liter DKM-t, majd 4 liter 20:1 arányú etil-acetát DKM elegyet alkalmazunk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 105-106. frakciókból 0,42 (4,8¾) alkoholszármazékot kapunk. A 107-122. frakciókból 8,56 g (83¾) hozammal különíthetjük el a kívánt cisz- és transz-izomer keverékét. E keveréket feleslegben vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük (amelyet aceti1-kloridot metanollal 0 °C hőmérsékleten keverve készítünk), majd az elegyet vákuumban lepároljuk. Az igy kapott szilárd terméket úgy kristályosítjuk át, hogy etil-acetát és metanol elegyében oldjuk, és az oldatot forró vízfürdőn kezdődő kristálykiválásig pároljuk, majd hűtőszekrényben -20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az igy kapott 6,15 g fehér, szilárd termék a cim szerinti tiszta cisz-izomer hidroklorid, op.: 187-188 °C. Az anyalugot telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 8-as pH feletti értékre lugositjuk, és a szabad bázist a DKM-nal extraháljuk. A lepárlás után kapott olajszerü maradékot 800 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán, etil-acetát és metanol 20:10:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. Az 57-74. frakciókból nyert sárga, olajszerü terméket hidrokloriddá alakítjuk, és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. így 1,2 g hozammal fehér, szilárd termékként kapjuk a cim szerinti tiszta transz-izömért, • · ·
- 90 op.: 143-144 °C.
A cisz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (COC13, TMS): 7,16-6,67 (m, 4H), 6,72-4,93 (m, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,95-1,64 (m, 11H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmax 1601 és 1585 cm-^. Elemzés a Ο^^Τ^ΝΟ. HC1 összegképlet alapján:
számított: C 69,49; H 8,23; N 4,77%;
talált: C 69,41; H 8,52; N 4,79%.
A transz-izomer fizikati jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,18-6,65 (m, 4H), 6,18-4,92 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,58-1,67 (m, 11H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1595 és 1587 cm J max
Elemzés a C^yH23N0.HCl összegképlet alapján:
számított: C 69,49; H 8,23; N 4,77%;
talált: C 69,38; H 8,48; N 4,57%.
27. példa cisz-(O-N-/J-(Ciklopropil-metil)-B-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-nafti/7-N-(n-propil)-amin hidroklorid és transz-(/)-N-/I-(Ciklopropil-metil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-nafti 17-N-(n-propil)-amin hidroklorid /É) reakcióvázlat, (E-3) általános képletü vegyületek7
3,52 g (20 mmól) 1-(ciklopropi1-meti1)-8-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin és 6,6 ml (80 mmól) n-propil-amin 80 ml 1:1 arányú metanol THF eleggyel készült oldatához nitrogéngáz alatt 0-5 °c hőmérsékleten 4-5-ös pH értékig ecetsavat csepegtetünk (körülbelül 16 ml szükséges). A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 2,5 g (40 mmól) nátrium-_/ciano-tri
V · hidrido-borá/7-ot adunk hozzá, és a reakció előrehaladását VRK utján követjük. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten kever jük ,· ma jd pH-értékét 20%-os nátronlugoldat hozzáadásával 13 fölé állítva elbontjuk, kétszer 1 liter etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesitett szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 800 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként DKM és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 44-56. frakciókból 0,6 g hozammal nyerjük vissza a kiinduló ketonnak megfelelő alkoholt. Az 57-105. frakciókból 4,3 g (78%) hozammal különítjük el a cisz- és transz-izomer keverékét. E keveréket fölöslegben vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük (amelyet aceti1-kloridot metanollal 0 °C-on összekeverve készítünk), és az elegyet vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot úgy kristályosítjuk át, hogy etil-acetát és metanol elegyében oldjuk, és forró vízfürdőn addig pároljuk, amíg kristálykiválás nem kezdődik, majd az elegyet hűtőszekrényben -20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. így 3,2 g hozammal, fehér, szilárd termékként kapjuk a cim szerinti cisz-izomer hidrokloridot, op.: 229-230 °C. Az anyalugot vákuumban bepároljuk, és a maradékot hexán és aceton elegyéből átkristályositjuk. így 0,58 g hozammal fehér, szilárd termékként nyerjük a cim szerinti, tiszta transz-izomer hidrokloridot, op. : 136-140 °C.
A cisz-izomer fizikai jellemzői:
XH-NMR (CDC1-J, TMS): 7,17-6,66 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,88-1,26 (m, 13H), 1,04 (t, 3 = 7 Hz, 3H), 1,02-0,00 (m, 5H) .
• · ·
- 92 IR (Nujollal eldörzsölve): v 1600 és 1585 cnT^.
ma x
Elemzés a Ο^θΗζγΝΟ.ΗΟΙ összegképlet alapján: számított: C 69,77; H 9,11; N 4,52%;
talált: C 69,53; H 9,35; N 4,61%.
A transz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,27-6,66 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,92-1,30 (m, 13H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H), 0,80-0,00 (m, 5H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1601 és 1587 cm^. max
Elemzés a 0^θΗ2γΝΟ.Η01 összegképlet alapján:
számított: C 69,77; H 9,11; N 4,52%; talált: C 69,45; H 9,17; N 4,62%.
28. példa cisz-( _+)-N-Allil-N-/I-(Ciklopropil-metil)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftiV-amin hidroklorid és transz- (j_)-N-allil-N-_/I-(ciklopropil-metil )-8-me toxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftiV-amin hidroklorid £É) reakcióvázlat, (E-3) általános képletü vegyületek7
3,52 g (20 mmól) 1-(ciklopropi1-meti1)-8-metoxi-2-oxo-
-1,2,3,4-tetrahidronaftalin és 6,0 ml (80 mmól) allil-amin 80 ml 1:1 arányú metanol-THF elegyével készített oldatához nitrogéngáz alatt, 0-5 °C hőmérsékleten 4-5-ös pH-érték eléréséhez szükséges ecetsavat csepegtetünk (körülbelül 16 ml). A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 2,5 g (40 mmól) nátrium-^/ciano-trihidrido-boráV-ot teszünk hozzá, és a reakció előrehaladását VRK utján követjük. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20%-os nátronlugoldat hozzáadásával pH-értékét 13 fölé növeljük, és kétszer extraháljuk 1 liter etil-acetáttal.
hz. egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 800 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként DKM és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 31-77. frakciókból 4,83 g (89%) hozammal sárga, olajszerü termékként kapjuk a cisz- és transz-izomer keverékét. E keveréket feleslegben vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük (amelyet acetil-kloridot metanollal 0 °C-on összekeverve készítünk), majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot úgy kristályosítjuk át, hogy etil-acetát és metanol elegyében oldjuk, és forró vízfürdőn addig pároljuk, amig kristálykiválás kezdődik, majd -20 °C hőmérsékleten hűtőszekrényben állni hagyjuk. így 3,35 g hozammal fehér, szilárd termékként kapjuk a cim szerinti, tiszta cisz-izomer hidrokloridot, op.: 214-215 °C. Az anyalugot vákuumban bepároljuk, és a maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. így 0,8 g hozammal fehér, szilárd termékként kapjuk a cim szerinti, tiszta transz-izomer hidrokloridot, op.: 146-148 °C.
A cisz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,18-6,64 (m, 3H), 6,30-5,41 (m, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,98-1,25 (m, 11H), 0,92-0,00 (m, 5H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1600 és 1585 cm'^.
Elemzés a ΟιθΗζ^ΝΟ.ΗΟΙ összegképlet alapján:
számított: C 70,23; H 8,51; N 4,55%;
talált: C 70,23; H 8,70; N 4,59%.
• ·
- 94 A transz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,26-7,09 (m, 3H), 6,73-5,46 (m, 3H) , 3,79 (s, 3H), 3,92-1,22 (m, UH), 0,92-0,00 (m, 5H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1604 és 1585 cm'^.
u ma x
Elemzés a C^g^^NO . HC1 összegképlet alapján:
számított: C 70,23; H 8,51; N 4,55%;
talált: C 69,97; H 8,86; N 4,64%.
29. példa cisz-(_+)-N-(Ciklopropil-metil)-N-/_I-( ciklopropil-metil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftilV-amin hidroklorid és transz-(-N-(ciklopropi1-meti1)-N-/J-(ciklopropil-metil)-8-metoxi-l,2,3, 4-tét rahidro-2-naft iV-amin hidroklorid /E) reakcióvázlat, (E-3) általános képletü vegyületek/
3,52 g (20 mmól) l-(ciklopropil-metil)-8-metoxi-2-oxo-
-1,2,3,4-tetrahidronaftalin, B,6 g (80 mmól) N-(ciklopropil-metil)-amin hidroklorid és 6,6 g (80 mmól) nátrium-acetát-monohidrát 100 ml 1:1 arányú metanol-THF eleggyel készült oldatához nitrogéngáz alatt, 0-5 °C hőmérsékleten 4-5-ös pH eléréséhez szükséges ecetsavat csepegtetünk (ehhez körülbelül 16 ml ecetsav szükséges), a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 2,51 g (40 mmól) nátrium-/ciano-trihidrido-borá_t7-ot adunk hozzá, és a reakció előrehaladását VRK utján követjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük, majd pH-értékét 13 fölé növelve 20%-os nátronlugoldat hozzáadásával elbontjuk, és a THF-metanol elegyet vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 600 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist kétszer extraháljuk 100 ml 3 n sósavoldattal, igy a bázisos szerves vegyületek a vizes-savas fázisba kerülnek, a neutrális és savas jellegű szerves vegyületek pedig a szerves fázisban maradnak. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, s igy körülbelül 1,54 g (43%) hozammal a kiinduló ketonnak megfelelő alkoholt kapjuk. A kívánt termékeket tartalmazó vizes fázist 20%-os nátronlugoldattal lugositjuk, és kétszer extraháljuk 1 liter etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. Az olajszerü maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és aceton 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 32-70. frakciókból 2,3 g (40%) hozammal kapjuk a cisz- és transz-izomer keverékét. E keveréket feleslegben vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük (amelyet acetil-klorid és metanol 0 °C-on végzett összekeverésével készítünk), majd vákuumban bepároljuk. Az igy kapott szilárd maradékot úgy kristályosítjuk át, hogy etil-acetát és metanol elegyében oldjuk, az oldatot forró vízfürdőn kezdődő kristálykiválásig pároljuk, majd hűtőszekrényben -20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az igy kapott 1,63 g fehér, szilárd termék a cim szerinti, tiszta cisz-izomer hidroklorid, op.: 218-219 °C. Az anyalugot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezelve pH-értékét 8 fölé növeljük, és a felszabadult bázist DKM-nal extraháljuk. A lepárlás után kapott olajszerü maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, az eluálást hexán és aceton 4:1 arányú elegyével végezzük, és 40 ml térfogatú frakciókat veszünk. A VRK alapján homogén frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A sárga, olajszerü maradékot hidrokloridjává alakítjuk, ez utóbbit etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk, s igy fehér, szilárd termékként 0,45 g cim szerinti, tiszta transz-izomer hidrokloridot kapunk, op.: 149-150 °C.
A cisz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (COC13, TMS): 7,27-6,66 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,82-1,32 (m, UH), 0,92-0,00 (m, 10H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1602 és 1584 cm .
Elemzés a Ο^Ε^γΝΟ.ΗΟΙ összegképlet alapján:
számított: C 70,90; H 8,77; N 4,35%;
talált: C 70,88; H 98,92; N 4,52%.
A transz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,26-6,67 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,10-1,28 (m, UH), 0,82-0,05 (m, 10H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1602 és 1591 cm-1.
J ma x
Elemzés a C^^H^yNO.HCl összegképlet alapján: számított: C 70,90; H 8,77; N 4,35%;
talált: C 70,66; H 8,64; N 5,03%.
30. példa cisz-(O-N-(l-Alli1-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(ciklopropil-metil)-amin hidroklorid és transz-(O-N-(l-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(ciklopropi 1-meti 1)-amin hidroklorid [_ E) reakcióvázlat, (E-3) általános képletü vegyületek7
2,6 g (12 mmól) l-allil-8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin, 5,16 g (48 mmól) (ciklopropil-metil)-amin hidroklorid és 3,9 g (48 mmól) nátrium-acetát-monohidrát 60 ml 1:1 arányú metanol-THF eleggyel készült oldatához 0-5 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 4-5-os pH eléréséhez szükséges ecetsavat (körülbelül 9,6 ml-t) csepegtetünk, utána a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 1,5 g (24 mmól) nátrium-/ciano-trihidrido-boráto_t7-ot adunk hozzá. A reakció előrehaladását VRK utján követjük. A reakcióelegyet 4 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20%-os nátronlugoldat hozzáadásával pH-értékét 13 fölé növelve elbontjuk, és a metanol THF elegyet vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 600 ml etil-acetátot adunk, és kétszer extraháljuk 100 ml 3 n sósavoldattal. így a bázisos jellegű szerves vegyületek a vizes fázisba jutnak, a neutrális és savas jellegű vegyületek szerves fázisban maradnak. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, igy 0,84 g (32%) kiinduló ketonnal megfelelő alkoholt izolálhatunk. A kívánt termékeket tartalmazó vizes fázist 20%-os nátronlugoldattal lugositjuk, és kétszer extraháljuk 600 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és aceton 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 35-70. frakciókból 1,0 g (30%) hozammal kapjuk a cisz- és transz-izomer keverékét. E keveréket feleslegben vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük (melyet acetil-kloridot és metanolt 0 °C-on keverve állítunk elő), majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot átkristályositjuk úgy, hogy etil-acetát és metanol elegyében oldjuk, és forró vízfürdőn párolva addig töményitjük, amíg a kristálykiválás megkezdődik, majd az elegyet hűtőszekrényben -20 °C hőmérsékleten állni • 4
- 98 hagyjuk. így 0,67 g hozammal fehér, szilárd termékként kapjuk a cim szerinti, tiszta cisz-izomer hidrokloridőt, op.: 186-187 °C. Az anyalugot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 8 feleti pH-értékre állítjuk, és a felszabadult bázist DKM-nal extraháljuk. A lepárlás után kapott olajszerü terméket 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, az eluálásra hexán és aceton 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 30-70. frakciókból kapott bázist hidrokloridjává alakítjuk, etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk, és igy fehér, szilárd termékként 0,2 g hozammal kapjuk a cim szerinti, tiszta transz-izomer hidrokloridot, op.: 185-186 °C.
A cisz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,26-6,67 (m, 3H), 5,96-4,92 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,78-1,28 (m, UH), 0,72-0,42 (m, 5H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 1600 és 1584 cm
Elemzés a C18H25N0,HC1 összegképlet alapján:
számított: C 70,23; H 8,51; N 4,55%;
talált:
C 69,99; H 8,63; N 4,64%.
A transz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,26-6,67 (m, 3H), 6,02-4,92 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,92-1,28 (m, UH), 0,78-0,42 (m, 5H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 1639 és 1595 cm-1.
. Elemzés a C16H25N0-HC1 összegképlet alapján:
számított: C 70,23; H 8,51; N 4,55%;
talált:
C 69,91; H 8,57 ; N 4,61%.
• · · · ·
31. példa cisz-(^)-N-(l-Allil-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propi1)-amin hidroklorid és transz-(O-N-(l-allil-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin hidroklorid /E) reakcióvázlat, (E-3) általános képletü vegyülete k 7
0,97 g (15 mmól) I-allil-5-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és 1,8 ml (22,5 mmól) n-propi1-amin 18 ml 1:1 arányú metanol-THF eleggyel készült oldatához 0-5 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 4-5-ös pH-érték eléréséhez szükséges ecetsavat (körülbelül 3 ml-t) csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 0,57 g (9,0 mmól) nátrium-/ciano-trihidrido-borát7ot adunk hozzá, és a reakció előrehaladását VRK utján követjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd pH-értékét 20%-os nátronlugoldat hozzáadásával 13 fölé növelve elbontjuk, és kétszer extraháljuk 1 liter DKM-nal. Az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként hexán, etil-acetát és metanol 40:10:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 32-46. frakciókból 0,9 g (78%) hozammal sárga, olajszerü terméket kapunk, amelyet feleslegben vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezelünk, é«·, vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositva a cim szerinti cisz-izomer hidrokloridot halványsárga, tiszta termékként 0,75 g hozammal kapjuk, op.:
*·»* ····
- 100 183-184 °C. A 47-77. frakciókból kapott 0,1 g halványsárga, olajszerű anyagot hidrokloridjává alakítjuk, ez utóbbit etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk, s igy fehér, szilárd termékként kapjuk a cim szerinti transz-izomer hidrokloridot, op. : 197-198 °C.
A cisz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,12-6,65 (m, 3H), 5,89-5,02 (m, 3H) ,
3,82 (s, 3H), 3,40-1,70 (m, 13H), 1,02 (t, 3 = 7 Hz, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 1641 és 1586 cm-1.
MS: a C3^H23N0 összegképlet alapján relatív molekulatömege:
számított: 259,1936;
talált: 259,1959.
Elemzés a C17H25NO.HCI összegképlet alapján: számított: C 69,02; H 8,86; N 4,74%;
talált: C 68,64; H 9,01; N 4,62%.
VRK (szilikagél GF): R^ = 0,34 (hexán/etil-acetát/metanol 40:10:1) .
A transz-izomer fizikai jellemzői:
^-NMR (CDC13, TMS): 7,14-6,68 (m, 3H), 5,7B-5,04 (m, 3H) ,
3,81 (s, 3H), 3,52-1,54 (m, 13H), 0,95 (t, 3=7 Hz, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): ν^θχ 1641 és 1588 cm
Elemzés a C17H25NO.HCI összegképlet alapján:
számított: C 69,02; H 8,86; N 4,74%;
talált: C 70,38; H 8,93; N 4,12%.
32. példa cisz-(+/-2-(N-Allil-amino)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-karbonsav-meti1-észter hidroklorid és transz-(O-2-(N-allil-amino)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-
101 naftalin-l-karbonsav-metil-észter hidroklorid /G) reakcióvázlat, (G-2) általános képletü vegyületek/
18,74 g (0,08 mól) 8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-karbonsav-metil-észter és 30 ml (0,4 mól) allil-amin 320 ml 1:1 metanol-THF eleggyel készült oldatához nitrogéngáz alatt, 0-5 °C hőmérsékleten 4-5-ös pH eléréséig szükséges (körülbelül 50 ml) ecetsavat csepegtetünk, a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 10 g (0,16 mól) nátrium-/ciano-trihidrido-borát7-ot adunk hozzá, és a reakció előrehaladását VRK utján követjük. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd telitett nátrium-hidrogén-karobnát-oldat hozzáadásával az elegy pH-értékét 8-9-re növelve elbontjuk (nátrium-hidroxidot ne használjunk, mivel a metil-észter ilyen erős bázis hatására hidrolizál). Ekkor az oldatot kétszer extraháljuk 1 liter DKM-nal, az egyesitett szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 1 kg 320-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 98-106. frakciókból 4,2 g (19%) hozammal halványsárga, olajszerü terméket kapunk, ez a bázisalakú, cim szerinti transz-izomer. A 107-109. frakciókból 14,3 g (65%) hozammal halványsárga, olajszerü terméket kapunk, ez a cisz-izomer. Mindkét olajszerü terméket hidrokloriddá alakítjuk feleslegben vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal (melyet acetil-kloridot metanollal 0 °C-on összekeverve készítünk), majd vákuumban bepároljuk. A főtermékként kapott cisz-izomert etil-acetát és metanol elegyéből átkristá102 lyositva fehér, szilárd termék alakjában kapjuk a cim szerinti, tiszta cisz-izomer hidrokloridőt, op.: 223-225 °C. A kisebb mennyiségű terméket etil-acetát és hexán keverékéből átkristályositva fehér, szilárd termékként kapjuk a cim szerinti transz-hidrokloridot, op.: 170-173 °C.
A cisz-izomer fizikai jellemzői:
(m, 3H), 3,81 , 6,01-5,51
H-NMR (CDC13, TMS): 7,25-6,78 (m, (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,46-1,82 (m, 9H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1731, 1604 és 1579 max
Elemzés a C,NO^ .HC1 összegképlet alapján:
számított: C 61,63; H 7,11; N 4,49%;
talált: C 61,98; H 7,34; N 4,73%.
A transz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,26-6,85 (m, 3H), 6,01-5,51 (m, 3H),
3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,23-2,02 (m, 9H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 1735, 1632, 1592 és 1574 cm-1. Elemzés a jNO^. HC1 összegképlet alapján:
számított: C 61,63; H 7,11; N 4,49%;
talált: C 61,47; H 7,29; N 4,56%.
33. példa cisz-(+0-N-(3-Allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin hidroklorid és transz-(O-N-(3-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-nafti 1)-N-(n-propi1)-amin hidroklorid /F) reakcióvázlat, (F-5) általános képletü vegyületekZ
3,0 g (14 mmól) 3-allil-8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és 4,6 ml (56 mmól) n-propil-amin 70 ml 1:1 arányú metanol-THF eleggyel készült oldatához nitrogéngáz alatt 0-5 °C
103 hőmérsékleten 4-5-ös pH-érték eléréséhez szükséges ecetsavat (körülbelül 11 ml-t) csepegtetünk, a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 1,0 g (28 mmól) nátrium-/_ciano-trihidrido-borájt7-ot teszünk hozzá, és a reakció menetét VRK utján követjük.
A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd pH-értékét 20%-os nátronlugoldat hozzáadásával 13 fölé növelve elbontjuk, és kétszer extraháljuk 1 liter DKM-nal. Az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként előbb 1 liter 10% acetont tartalmazó, majd 2 liter 25% acetont tartalmazó DKM-t alkalmazunk. A 21-70. frakciókból 2,87 g (79%) hozammal kapjuk a ciszés transz-izomer keverékét. E keveréket feleslegben vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük (melyet acetil-kloridot és metanolt 0 °C-on keverve állítunk elő), majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot úgy kristályosítjuk át, hogy'etil-acetát és metanol elegyében oldjuk, forró vízfürdőn kristálykiválásig bepároljuk, és az elegyet -20 °C hőmérsékleten hűtőszekrényben állni hagyjuk. így fehér, szilárd termékként 2,24 g tiszta cisz-izomert kapunk. Az anyalugot telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-as értéket meghaladó pH-ra lugositjuk, és DKM-nal extraháljuk. A lepárlás után kapott olajszerü terméket 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként DKM és aceton 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 24-31. frakciókból további 0,14 g tiszta cisz-izomert
104 kapunk, amelyet hidrokloridjává alakítunk, és ez utóbbit etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositjuk. így összesen 2,38 g hozammal kapjuk a cim szerinti, tiszta cisz-izomer hidrokloridot, op.: 216-219 °C. A 33-72. frakciókból 0,4 g olajszerű terméket kapunk, amelyet hidrokloridjává alakítunk, és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. így 0,38 g hozammal kapjuk a cim szerinti, tiszta transz-izomer hidrokloridot fehér, szilárd alakban, op.: 153-155 °C.
A cisz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,27-6,65 (m, 3H), 5,92-4,95 (m, 3H) ,
3,78 (s, 3H), 3,54-1,55 (m, 13H), 1,02 (t, 3=7 Hz, 3H).
IR (Nujollal átdörzsölve): v 1604 és 1587 cm-·*·, max
Elemzés a C^Hz^NO.HCl összegképlet alapján: számított: C 69,02; H 8,86; N 4,74%;
talált: C 68,97; H 8,91; N 4,92%.
A transz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,26-6,65 (m, 3H) , 5,88-5,06 (m, 3H),
3,78 (s, 3H), 3,38-1,60 (m, 13H), 0,99 (t, 3=7 Hz, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 1605 és 1593 cm-·*·.
Elemzés a C^jHz^NO.HCl összegképlet alapján:
számított: C 69,02; H 8,86; N 4,74%; talált: C 63,73; H 9,12; N 4,94%.
34. példa cisz-(^)-N-Allil-N-(3-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid és transz-(O-N-allil-N-(3-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid /.-F) reakcióvázlat, (F-5) általános képletü vegyületek/
105
3,24 g (15 mmól) 3-allil-8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és 4,5 ml (60 mmól) allil-amin 75 ml 1:1 arányú metanol-THF eleggyel készült oldatához 0-5 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 4-5-ös pH érték eléréséhez szükséges (körülbelül 12 ml) ecetsavat csepegtetünk, a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 1,9 g (30 mmól) nátrium-/ciano-trihidrido-boráV-ot adunk hozzá, és a reakció előrehaladását VRK utján követjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, azután pH-értékének 13 fölé növelésére 20%-os nátronlugoldatot adunk hozzá elbontás céljából, és kétszer extraháljuk 1 liter DKM-nal. Az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az olajszerü maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként előbb 2 liter 10% OKM-t tartalmazó, utána 1 liter 25% DKM-t tartalmazó acetont alkalmazunk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 14-56. frakciókból 3,3 g (86,3%) hozammal kapjuk a cisz- és transz-izomer keverékét. E keveréket feleslegben vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük (amelyet acetil-kloridot metanollal 0 °C-on összekeverve készítünk), majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot úgy kristályosítjuk át, hogy etil-acetát és metf^ol elegyében oldjuk, az oldatot forró vízfürdőn kristálykiválás kezdetéig bepároljuk, majd az elegyet -20 °C hőmérsékleten hűtőszekrényben állni hagyjuk. így 2,74 g hozammal kapjuk a cim szerinti, tiszta cisz-izomer hidrokloridot.
Az anyalug pH-értékét telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 8 fölé növeljük, és a felszabadult bázist
106
DKM-nal extraháljuk. A bepárlás után kapott olajszerü maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként DKM és aceton elegyét alkalmazzuk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 20-22. frakciókból kapott terméket hidrokloriddá alakítjuk, és ez utóbbit etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositjuk. így további 0,11 g cisz-izomert kapunk, s igy a cim szerinti cisz-izomer hozama 2,B5 g-ra növekszik, op.: 165-167 °C. A 23-34. frakciókból 0,48 g olajszerü terméket kapunk, amelyet hidrokloriddá alakítunk, és ez utóbbit etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. így 0,46 g hozammal jutunk a cim szerinti tiszta transz-izomer hidrokloridhoz, op.: 123-125 °C.
A cisz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,13-6,65 (m, 3H), 6,30-4,95 (m, 6H),
3.78 (m, 3H), 3,96-1,88 (m, UH).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 1640 és 1587 cm
Elemzés a C^^-jNO.HCl összegképlet alapján: számított: C 69,49; H 8,23; N 4,77%;
talált: C 69,75; H 8,48; N 4,82%.
A transz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (COC13, TMS): 7,14-6,64 (m, 3H), 6,22-5,02 (m, 6H),
3.79 (s, 3H), 3,82-1,60 (m, UH).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 1602, 1592 és 1582 cm
Elemzés a C^7H23NO.HC1 összegképlet alapján:
számított: C 69,49; H 8,23; N 4,77%; talált: C 69,86; H 8,43; N 4,81%.
107
35. példa cisz-(O-8-Allil-7-(N-allil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol hidroklorid és (+_)-3-allil-2-metil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-(lH)-bRnz/é7indol-9-ol hidroklorid /É) reakcióvázlat, (E-4) általános képletü vegyületek/
Visszafolyató hűtővel és szeptummal ellátott háromnyaku gömblombikban elhelyezett 1,0 ml (6,0 mmól) difenil-foszfin és 12 ml THF oldatához nitrogéngáz alatt, 0 °C hőmérsékleten 4,4 ml 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldatot (6,0 mmól) adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 0,77 g (3,0 mmól) cisz-(+/-N-allil-N-(l-allil-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin 12 ml THF-nal készült oldatát adjuk hozzá. A vörösszinű oldatot 70 °C fürdőhőmérsékleten 48 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet vízzel elbontjuk, és kétszer extraháljuk 500 ml etil-acetáttal. A szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A sárga, olajszerü maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként előbb 1 liter 10% acetont tartalmazó, majd 3 liter 33% acetont tartalmazó hexánt alkalmazunk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 31-50. frakciókból halványsárga olajszerű szabad bázis alakjában 0,32 g (44%) transz-(O-3-allil-2-meti1-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-(1H)-benz£ £7indolt kapunk. Ezt az olajszerü terméket feleslegben vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és metanol elegyéből át10Θ kristályosítva fehér, szilárd termék alakjában tiszta transz-(j;) - 3-alli1-2-meti1-2,3,3a-4,5,9b-hexahidro-(1H)-benz/e7indol hidrokloridot kapunk, op.: 257-258 °C.
A 68-100. frakciókból halványsárga, olajszerü alakban
0,25 g (34%) hozammal kapjuk a cim szerinti cisz-vegyületet, amelyet a fentebb leirt módon hidrokloriddá alakítunk, és etil
-acetát és metanol elegyéből átkristályositjuk. így tiszta cisz-(+;)-8-allil-7-(N-allil-amino)-5,6,7,B-tetrahidro-l-naftol hidrokloridot kapunk, op.: 190-191 °C.
A transz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,0-6,6 (m, 3H), 6,13-5,61 (m, 3H), 4,03-1,50 (m, UH), 1,50 1,48 (d, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1606 és 1584 cm-1.
ma x
Elemzés a Ο^Ηζ^ΝΟ . HC1 összegképlet alapján:
számított: C 68,68;
H 7,93; N 5,01%;
talált: C 68,64; H 8,25; N 5,15%.
A cisz-izomer fizikai jellemzői:
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,00-6,00 (m, 3H), 6,03-5,50 (m, 6H), 3,83-1,60 (m, UH).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 3400, 1610 és 1587 cm \
Elemzés a C16H21N0-HC1 összegképlet alapján:
számított: C 68,68; H 7,93; N 5,01%;
talált: C 68,64; H 8,07; N 4,98%.
36. példa cisz-(Ό-8-Alli1-7-(N-n-propil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro1-naftol hidroklorid /E) reackióvázlat, (E-4) általános képletü vegyüleV
Visszafolyató hűtővel és szeptummal ellátott háromnyaku • ♦ • · · · • · · · · · »
- 109 gömblombikba 2,8 ml (16,0 mmól) difeni1-főszfin 16 ml THF-nal készült oldatát helyezzük, és alatt 10 ml 1,6 mólos hexános adunk hozzá. A reakcióelegyet verjük, majd 1,0 g (4,0 mmól) °C hőmérsékleten, nitrogéngáz n-butil-litium-oldatot (16,0 mmól) percig szobahőmérsékleten kecisz-(+)-N-(l-allil-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafti 1)-N-(n-propil)-amin 16 ml THF-nal készült oldatát adjuk hozzá. A vörösszinü oldatot 70 °C hőmér sékletű fürdőben 48 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd vízzel elbontjuk, kétszer extraháljuk 500 ml etil-acetáttal, a szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 800 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként előbb 2 liter 10% acetont tartalmazó, majd utána 3 liter 20% acetont tartalmazó hexánt alkalmazunk, és 40 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 88-115. frakciókból 0,85 g (87%) hozammal halványsárga olajszerű alakban kapjuk a cim szerinti, szabad bázist. Ez utóbbit feleslegben vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal hidrokloriddá alakítjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott terméket etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositva fehér, szilárd alakban kapjuk a cim szerinti, tiszta hidrokloridot, op.: 162-164 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,0-6,59 (m, 3H), 6,00-4,90 (m, 3H), 3,73
1,73 (m, 13H), 1,05 (t, J=7 Hz, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 3405, 1610 és 1588 cm1.
Elemzés a C16H23N0.H01 összegképlet alapján:
számított: C 68,19; H 8,58; N 4,97%;
talált: C 67,85; H 8,86; N 4,87%.
• · · · ·
- 110 -
37. példa cisz-(O-N-(l-Allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-acetamid
3,5 g (13,5 mmól) cisz-(Ό-Ν-(l-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin, 10 ml ecetsavanhidrid , 10 ml piridin és 13,5 ml DKM oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, utána 10 ml metanollal elbontjuk, 30 percig keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá, és kétszer extraháljuk 500 ml DKM-nal. Az egyesített szerves fázist sorrendben 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, konyhasóoldattal, 1 n nátronlugoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként DKM és aceton 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 24-42. frakciókból színtelen olajszerü termékként 3,75 g (92%) cim szerinti, tiszta vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCl-j, TMS): 7,14-6,63 (m, 3H), 5,80-4,83 (m, 3H),
4,06-3,92 (m, 1H), 3,80/3,76 (s, 3H), 3,85-1,24 (m, UH), 2,14/2,10 (s, 3H), 0,92/0,90 (s, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 1643 és 1586 cm~^.
MS: M+ 301, egyéb ionok (m/z): 260, 218, 200, 185, 169, 159
145, 126.
Elemzés a összegképlet alapján:
számított: C 75,71; H 9,03; N 4,65%;
talált: C 75,21; H 9,30; N 4,64%.
* · • · • · ·
- 111 -
38. példa cisz-d)-N-(n-Propil)-N-(8-metoxi-l-n-propil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin hidroklorid /E) reakcióvázlat, (E-3) általános képletü vegyüleV
2,95 g (10 mmól) cisz-(+)-N-(1-alli1-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin, 0,3 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor és 100 ml metanol keverékét Parr-készülékben 2 órán át 280 kPa nyomáson hidrogénezzük. Ebben az időpontban a VRK vizsgálat szerint kiinduló anyag már nincsen jelen. Az elegyet célitrétegen szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositva 2,74 g (92%) hozammal, fehér szilárd termékként kapjuk a cim szerinti, tiszta vegyület, op.: 249-250 °C.
1H-NMR (COClj, TMS): 7,16-6,73 (m, 3H), 3,68-3,55 (m, 1H),
3,38-1,20 (m, 14H), 1,0/0,93 (t, J = 7Hz, 6H). IR (Nujollal eldörzsölve): v 1601 és 1584 cm-1.
max
Elemzés a 0^^Η2γΝ0.Η01 összegképlet alapján:
számított: C 68,55; H 9,48; N 4,70%; talált: C 68,67; H 9,50; N 4,95%.
39. példa cisz-d)-N-(l-Allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N,N-di(n-propi1)-amin hidroklorid /E) reakcióvázlat, (E-3) általános képletü vegyüleV
Dean-Stark feltéttel ellátott gömblombikba 7,05 g (40,0 mmól) l-allil-8-metoxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalint, 11 ml (80,0 mmól) di(n-propi1)-amint, 76 mg p-toluolszulfonsav-mono* · • «
- 112 hidrátot és 100 ml toluolt mérünk, és ezt az elegyet nitrogéngázzal védve visszafolyató hütő alatt forraljuk. 24 óra eltelte után további 11 ml di(n-propi1)-amint adunk hozzá, és a forralást 24 órán át folytatjuk. Ekkor alikvot részét kivesszük, vákuumban bepároljuk, és ^H-NMR szinképi vizsgálattal az enaminra jellemző hidrogéncsucsot megállapítjuk. Ez időpontban a reakció 85%-ban játszódott le. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml THF-ban oldjuk, 13,8 ml (160 mmól) allil-bromidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 48 órán át vissza folyató hütő alatt forraljuk, utána az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradék ^H-NMR színképét vizsgáljuk, amely szerint a reakcióelegy enamint már nem tartalmaz. A nyers maradékot 160 ml 1:1 arányú izopropanol/THF elegyben oldjuk és nitrogéngáz alatt 5 ml ecetsavat adunk hozzá, s utána 5,03 g (80 mmól) nátrium-/ciano-trihidrido-borá;t7-tal kezeljük. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vízzel elbontjuk, 30 percig keverjük, utána az elegyet telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lugositjuk, és kétszer extraháljuk 600 ml DKM-nal. A szerves fázist előbb vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott nyers termíket 560 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálószerként 0,5% trietil-amint és 10% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 22-53. frakciókat egyesitjük, vákuumban bepároljuk, és az olajszerü barna maradékot ismét az előbbi tipusu oszlopon kromatografáljuk, ezúttal azonban az eluálást előbb 2 liter DKM-nal, majd 4 liter • e
- 113 20:1 arányú DKM-matnol eleggyel végezzük, s 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 64-155. frakciókból sárga olajszerü alakban 2,96 g (24,5%) hozammal kapjuk a cim szerinti bázist. E terméket feleslegben vett vízmentes metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositjuk. így fehér, szilárd alakban 2,14 g cim szerinti, tiszta hidrokloridot kapunk, op.: 159-160 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,18-6,74 (m, 3H), 5,78-4,89 (m, 3H),
3,80 (s, 3H), 3,58-1,74 (m, 16H), 1,05 (t, J=7Hz, 6H). Szétkapcsolási kísérlet szerint a C-l és C-2 protonok kapcsolási állandója 4,31. Ez azt mutatja, hogy a protonok diekvatorizálisak, tehát a vegyűlet a cisz-izomer.
IR (Nujollal eldörzsölve): v 1640 és 1586 cm ni a x
Elemzés a C^H^NO.HCl összegképlet alapján:
számított: C 71,09; H 9,55; N 4,15%; talált: C 71,03; H 9,79; N 4,23%.
40. példa cisz-(O-N-(8-Metoxi-l-n-propil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N,N-di(n-propil)-amin hidroklorid
1,79 g (6,0 mmól) cisz-(O-N-(8-metoxi-l-n-propil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin hidroklorid, 4,2 ml (48 mmól) propionil-klorid, 9,6 ml piridin és 24 ml DKM oldatát szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt keverjük. A VRK vizsgálat szerint 24 óra elmúltával a reakcióelegy kiinduló anyagot már nem tartalmaz. Ekkor a reakcióelegyhez adunk 4 ml metanolt és 1 órán át keverve elbontjuk, majd előbb vízzel, ««* ·· ···· ···· • · · · · • ··· ··· · * · · · • ·· ··· ·
- 114 és utána 20%-os nátronlugoldattal kezelve pH-értékét 7-8-ra állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist előbb vízzel, utána 10%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A barna, olajszerü maradékot 560 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, az eluálást hexán és aceton 9:1 arányú elegyével végezzük, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 38-70. frakciókból 1,8 g sárga olajszerü terméket kapunk, amelyet 96 ml THF-ban oldunk, és nitrogéngáz alatt 0,91 g (24 mmól) litium-_/tetrahidrido-aluminájt7-tal kezeljük. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, utána szobahőmérsékletre hütjük, 200 ml THF-nal hígítjuk, majd mágneses keverővei ellátott Erlenmeyer lombikba visszük át, és a hidrid feleslegének elbontása céljából telített nátrium-szulfát-oldatot csepegtetünk hozzá. Amidőn a kezdetben szürke szuszpenzió kifehéredik, 800 ml etil-acetáttal hígítjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után halványsárga olajszerü terméket kapunk, amelyet 800 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografálunk. Eluálószerként hexán és aceton 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 41-48. frakciókból 1,27 g (70%) szabad bázist kapunk közel színtelen olaj alakjában. E bázisból 0,5 g-ot metanolos hidrogén-klorid-oldattal a hidrokloridjává alakítunk, e sót etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk, s igy fehér szilárd termékként a cim szerinti, tiszta hidrokloridhoz jutunk, op.: 152-154 °C.
115 ·· ···· *··« i · · · · 1H-NMR (CDC13, TMS): 7,15-6,70 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,78-1,24 (m, 18H), 1,06/0,99/0,94 (3t, 3 = 1 Hz, 9H). IR (Nujollal eldörzsölve): v 1599 és 1588 cm'^.
max
Elemzés a C^gH^NO.HCl összegképlet alapján:
számított: 70,66; H 10,08; N 4,12%;
talált: 70,44; H 10,22; N 4,32%.
41. példa cisz-(O-8-n-Propil-7-(N-n-propil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftol hidroklorid /E) reakcióvázlat, (E-4) általános képletü vegyüle_t7
0,57 g (2,0 mmól) cisz-(O-N-(8-metoxi-l-n-propil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin hidroklorid és 10 ml 48%-os brómhidrogénsav oldatát 120 °C hőmérsékletű fürdőben 8 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ebben az időpontban a VRK vizsgálat szerint a reakció már nem tartalmaz kiinduló anyagot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, pH-értékét 20%-os nátronlugoldattal 7-8-ra állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot feleslegben vett vízmentes hidrogén-kloriddal hidrokloriddá alakítjuk, és a kapott sót etil-acetátból átkristályositjuk. így fehér, szilárd termékként 0,36 g (64%) cim szerinti, tiszta hidrokloridot kapunk, op.: 244-245 °C.
1H-NMR (C0300, TMS): 6,98-6,59 (m, 3H), 3,63-1,36 (m, 14H) ,
1,05/0,91 (2t, J=7 Hz, 6H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 3226, 1609 és 1586 cm .
- 116 Elemzés a . HC1 összegképlet alapján:
Λ 1 «·· ··· • · «·· számított: C 67,71; H 9,23; N 4,94%;
talált:
C 67,52; H 8,82; N 5,50%.
cisz-(^) -7-/Π ,N-di(n-propil)-amino7-8-n-propil-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftol hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.': 237-239 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,01-6,61 (m, 3H), 3,82-1,22 (m, 19H), 1,03 (2t, J=7Hz, 6H), 0,93 (t, 3=7 Hz, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 3400, 1607 és 1591 cm’^.
max ’
Elemzés a C^H^NO összegképlet alapján:
számított: C 70,02; H 9,90; N 4,30%;
talált: C 69,99; H 10,14; N 4,39%.
42. példa cisz-(+/-2-(N-Allil-amino)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-metanol hidroklorid /0) reakcióvázlat, (C-4) általános képletü vegyület/
4,13 g (15 mmól) cisz-(+/-2-(N-a1li1-amino)-8-metoxi
-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-karbonsav-metil-észter szabad bázis és 30 ml THF oldatát nitrogéngáz alatt 0-5 °C-ra hütjük, és 1,14 g (30 mmól) litium-//tetrahidrido-aluminát/-tal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át ke verjük. Ebben az időpontban a VRK vizsgálat szerint a reakcióelegy kiinduló anyagot már nem tartalmaz. Ekkor a reakcióele gyet telitett nátrium-szulfát-oldat becsepegtetésével elbontjuk (a kezdetben szürke szuszpenzió kifehéredik). Az elegy hez 20 ml metanolt és 500 ml THF-t adunk, és vízmentes magné zium-szulfáttal körülbelül 1 órán át keverve megszáritjuk, majd célitrétegen szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk.
117
A maradékként kapott nyers terméket 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként előbb 1 liter 25% acetont tartalmazó hexánt, majd 2 liter 1:1 arányú aceton-hexán elegyet alkalmazunk, és 40 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 42-95. frakciókból 3,22 g (87%) cim szerinti bázist kapunk. E terméket feleslegben vett metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, és a kapott terméket etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositjuk. így fehér, szilárd termékként 2,24 g hozammal kapjuk a cim szerinti, tiszta hidrokloridot, op.: 203-204 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS) 7,20-6,65 (m, 3H), 6,30-5,38 (m, 3H) , 3,84 (s, 3H), 4,12-2,10 (m, 12H).
IR (Nujollal eldörzsölve) v : 3320, 1645, 1608 és 1585 cm'1, max
Elemzés a jNOz . HC1 összegképlet alapján:
számított: C 63,48; H 7,81; N 4,94%;
talált: C 63,14; H 7,92; N 4,95%.
transz-(.+ )- 2-(N-Allil-amino )-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaf talin-l-metanol hidroklorid, fehér, szilárd anyag, op.: 161-162 °C.
1H-NMR (CDC13, TMS): 7,18-6,62 (m, 3H) , 6,24-5,42 (m, 3H),
3,75 (s, 3H), 4,38-1,90 (m, 12H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 3370, 1649, 1603 és 1594 cm 1.
Elemzés a Ο^Τ^^ΝΟ?. HC1 összegképlet alapján:
számított: C 63,48; H 7,81; N 4,94%; talált: C 63,47; H 7,92; N 5,06%.
118
43. példa cisz-(O-8-Metoxi-2-N-(n-propil)-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-metanol hidroklorid
0,99 g (4,0 mmól) előző 42. példában előállított cisz-izomer hidroklorid, 0,5 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor és 80 ml 95%-os etanol keverékét Parr-készülékben 340 kPa nyomás alatt 18 órán át hidrogénezzük, utána a reakcióelegyet célitrétegen szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot feleslegben vett metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, és a kapott hidrokloridőt etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositjuk. így fehér, szilárd termékként kapjuk a cim szerinti, tiszta hidrokloridot, op.: 233-234 °C.
1H-NMR (CDCl-j, TMS): 7,17-6,67 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,14-1,90 (m, 14H), 1,05 (t, J=7 Hz, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): v 330(, 1602, 1585 és 1561 cm-1, max
Elemzés a C^3H23NO2.HC1 összegképlet alapján:
számított: C 63,04; H 8,47; N 4,90%;
talált: C 63,05; H 8,54; N 4,90%.
44. példa (+/-N-Allil-N-(l-metilén-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin hidroklorid N-Allil-N-/J-(hidroxi-metil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-
-2-naf ti.i7-N-(n-propil)-amint 2 ml piridint tartalmazó 4 ml DKM-ban oldunk, 0,76 g (4 mmól) p-toluolszulfonil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd 2 ml telitett nátrium-hidrogén-kailonát-oldattal elbontjuk, és 2 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át ke
119 verjük, majd kétszer extraháljuk 300 ml DKM-nal. A szerves fázist előbb vízzel, majd telitett nátrium-hidrogén-kárbonát-oldattal, végül konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A barna, olajszerü maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, eluálásra hexán és aceton 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és 40 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 15-22. frakciókból 0,53 g halványsárga, olajszerü terméket kapunk, amely az ^H-NMR szinképi vizsgálat szerint a megfelelő tozil-észter-származék. E terméket 4 ml THF-ban oldva 2 ml 1 mólos THF-os kálium-terc-butanolát-oldattal kezeljük, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd konyhasóoldattal elbontjuk, és kétszer extraháljuk 300 ml DKM-nal. Az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagél 60 szorbensen kromatografáljuk, az eluálást hexán és aceton 9:1 arányú elegyével végezzük, és 40 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 13-18. frakciókból kapott 0,11 g halványsárga, olajszerü terméket feleslegben vett metanolos-hidrogén-kloriddal kezeljük, és az igy kapott sóterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. így szürkésfehér, szilárd termékként kapjuk a cim szerinti tiszta hidrokloridot, op.: 131-133 °C.
1H-NMR (CDCl-j, TMS): 7,28-6,78 (m, 3H), 6,18-5,92 (q, 2H),
6,60-5,24 (m, 3H), 4,50 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83-1,55 (m, 10H), 0,91/0,80 (t, 3H).
IR (Nujollal eldörzsölve): vmgx 1630, 1600 és 1580 cm \
120
45. példa (+)-N-(n-Propil)-N-/8-(trifluor-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftiV-amin /_ H) reakcióvázlat, (H-9) képletü vegyüle_t7 8 g N-/jR)-(oC-metil-benzil27-N-(n-propil)-N-V8-(trifluor-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftiV-amin diasztereomert (lásd fentebb: a reduktív aminezésből származó, kisebb R^-értékü vegyület) 25 ml etanolban oldunk, 2 n vizes sósavoldatot és 4 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk hozzá, és a szuszpenziót Parr-készülékben 340 kPa nyomáson 48 órán át hidrogénezzük. Ezután a szuszpenziót diatomaföldön szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot éter és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megoszlatjuk. Az éteres fázist előbb vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, s igy 5,6 g világos folyadékot kapunk. A metanol és éter elegyéből átkristályositott hidroklorid 282 °C-on olvad.
46. példa (-)-N-(n-Propil)-N-/8-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafti27-amin /Π) reakcióvázlat, (H-9) képletü vegyület7 N-/TR)-(cC-metil-benzil27-N-(n-propil)-N-,/(8-trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafti27-amin diasztereomert (lásd fentebb: a reduktív aminezésből származó, nagyobb R^-értékü vegyület) az előbbi 45. példában leirt eljárást követve hidrogenolizisnek vetjük alá. így a cim szerinti bázis hidrokloridjához jutunk, amely metanol és éter elegyéből átkristályositva 282 °C-on olvad.
121
47. példa ( + )-N,N-di(n-Propil)-N-/8-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafti/7-amin /_H) reakcióvázlat, (H-10) képletü vegyüle/7 g 45. példában előállított vegyület, 2,5 g nátrium-karbonát, 2,1 ml 1-bróm-propán és 18 ml acetonitril keverékét visszafolyató hütő alatt 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és éter és vizes nátrium-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves réteget előbb vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajszerü maradékot fumársavas sójává alakítjuk, amely metanol és éter keverékéből átkristálysitva 167 °C-on olvad, /.ÖC_7q5 = +30,74° (c = 3,10, metanolban).
48. példa (-)-N,N-di(n-Propil)-N-/8-(trifluor-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-nafti/7-amin /.”h) reakcióvázlat, (H-10) képletü vegyület/
A 46. példában előállított diasztereomert az előző 47. példában leirt eljárást követve alkilezzük. Az igy kapott termék fumársavas sója metanol és éter keverékéből átkristályositva 167 °C-on olvad, = -31,4° (c = 2,67, metanolban) .
49. példa
N-(8-Bróm-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N,N-di(n-propil)-amin /. I) reakcióvázlat, (1-2) képletü vegyület/ 25 g 8-bróm-2-tetralon, 110 ml metanol, 110 ml THF és 124 ml N,N-di(n-propil)-amin elegyét 0 °C-ra hütjük, 96 ml jégecetet adunk hozzá, 10 percig állni hagyjuk, majd 15,5 g • ·
- 122 nátrium-/ciano-trihidrido-borájt7-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána az oldószereket vákuumban lepároljuk, a maradékhoz étert adunk, és vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. Az éteres fázist 2 n sósavoldattal savanyítjuk, és elkülönítés után a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres fázisból kiinduló anyagot kapunk vissza. A vizes fázist 15%-os nátronlugoldattal lugositjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így 11 g hozammal sárga cseppfolyós alakban kapjuk a cim szerinti vegyületet.
50. példa N-(8-Formil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N,N-di(n-propil)-amin /J) reakcióvázlat, (1-3) képletü ve gyű lejt 7
7,6 g előző 49. példában előállított vegyület 50 ml THF-nal készült oldatát -75 °C-ra hütjük, 32 ml 1,7 mólos pentános terc-butil-litium-oldatot adunk hozzá, 15 percig állni hagyjuk, majd 9,5 ml DMF-ot adunk hozzá, és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ekkor az elegyhez étert adunk, előbb vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így 1,6 g cim szerinti cseppfolyós sárga vegyületet kapunk.
51. példa
N-£S-( 5-0xazoli 1) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naf ti_17-N,N-di (n-propi 1)-amin ΓI) reakcióvázlat, (1-4) képletü vegyülejt7 2 g előző 50. példában előállított vegyület, 1,5 g tozil-metil-izocianid, 15 ml metanol és 2 g kálium-karbonát keverékét visszafolyató hütő alatt 2 3/4 órán át forraljuk, utána
123 a metanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz étert adunk. Az elegyet vízzel extraháljuk, majd konyhasóoldattal mossuk, utána vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez 2 x 30 cm méretű szilikagéloszlopot használunk, az eluálást 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A cim szerinti termék hidrokloridja éter és acetonitril 2,3:1 arányú elegyéből átkristályositva 160 °C-on olvad.
52. példa
N-/8-( Ami no -szül főni 1 )-l ,2,3, 4-tetrahidro-2-naf ti_17-N-(n-propil)-amin
1,13 g (5,0 mmól) 8-(amino-szulfonil)-2-tetralon 10 ml
THF és 25 ml metanol elegyével készült oldatához előbb 3,0 g (50 mmól) ecetsavat, majd 1,5 g (25 mmól) n-propil-amint adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 45 percig, utána 0,63 g (10 mmól) nátrium-/ciano-trihidrido-borá_t7-ot teszünk hozzá, a keverést 18 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk; és utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietil-éter és THF 2:1 arányú elegye és hig ammónium-hidroxid-oldat (pH-érték 9-10) között megoszlatjuk. Az éteres fázist hig ammónium-hidroxid-oldattal ismételten mossuk, a vizes mosófolyadékokat ismételten háromszor extraháljuk dietil-éter és THF 2:1 arányú elegyével. Az egyesitett szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így 1,38 g ámbraszinü olajat kapunk. E terméket kis mennyiségű THF-ban oldjuk, és fölös mennyiségben éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, majd további mennyiségben dietil-étert teszünk hozzá, a csapadékot centrifugáljuk, ♦ ·
- 124 dietil-éterrel mossuk, metanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk, s igy szürkéstehér, szilárd termékként 1,29 g hozammal kapjuk a cim szerinti amin hidrokloridját, op.: 257,5-258 °C.
53. példa
N-Allil-N-/8-(amino-szulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftiV-amin
E vegyület elkészítése céljából az előbbi példában leirt eljáráshoz hasonlóan dolgozunk, azonban 1,13 g (5,0 mmól)
8-(amino-szulfonil)-2-tetralont, 1,45 g (25 mmól) allil-amint, 3,0 g (50 mmól) ecetsavat, 0,63 g (10 mmól) nátrium-/ciano-trihidrido-boráV-ot, 10 ml THF-t és 25 ml metanolt alkalmazunk. A cim szerinti amin hidrokloridját metanol és dietil-éter elegyéből átkristályositva 0,72 g hozammal sárgásbarna, szilárd alakban kapjuk, op.: 268-268,5 °C.
54. példa
N-/8-( Amino-szülionil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftii7-N,N-di(n-propil)-amin /3) reakcióvázlat, (3-7) képletü vegyület_7
1,13 g (5,0 mmól) 8-(amino-szulfonil)-2-tetralon, 2,6 g (25 mmól) di(n-propil)-amin és 0,10 g (0,53 mmól) p-toluolszulfonsáv-monohidrát 30 ml benzollal készült oldatát Dean-Stark-feltéttel ellátott visszafolyató hütő alatt 19 órán át forraljuk, majd 30 ml etanolt és 0,30 g platina-oxidot adunk hozzá, és Parr-készülékben 340 kPa nyomáson 5 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a katalizátort alaposan mossuk etanollal, és az egyesített szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és THF 2:1 arányú elegyében oldjuk,
J
- 125 és kétszer mossuk hig ammónium-hidroxid-oldattal (pH-érték
9-10). A vizes mosófolyadékokat egyesitjük, és ismételten 2:1 arányú dietil-éter-THF eleggyel extraháljuk, az egyesített kivonatot konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva 1,58 g olajszerü, barna maradékot kapunk. Ebből 1,30 g mennyiséget 0,80 g p-toluolszulfonsavval egyesitünk, és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. így 1,50 g cim szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd termékként, op.: 192-194 °C, 225-226 °C.
55. példa
N-/_B-(Amino-szulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naf til7-N-(3-fenil-propil)-amin
Az előző 54. példában leirt eljáráshoz haonlóan dolgozunk, ehhez 1,13 g (5,0 mmól) 8-(amino-szulfonil)-2-tetralont, 0,75 ml (5,3 mmól) (3-fenil-l-propil)-amint, 0,10 g (0,53 mmól) p-toluolszulfonsavat, 0,30 g platina-oxidot, 20 ml benzolt és 35 ml etanolt alkalmazunk. A kapott terméket acetonitrilből kristályosítjuk, és a fentebb leírtak szerint hidrokloriddá alakítjuk, op.: 105-130 °C.
56. · példa
2-/N,N-di(n-Propil)7-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-tiokarbonsav-amid
620 mg N-(8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N,N-di(n-propil)-amin THF-nal készült oldatát -78 °C-ra hütjük, 2 ekvivalens terc-butil-litiumot adunk hozzá, és az oldatot 5 percig keverjük, majd 300 mg (trimetil-szilil)-izotiocianátot teszünk hozzá, és az oldatot 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni.
« « · ·
- 126 -
Ekkor vizet és étert adunk hozzá, és extrakció után a szerves
fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Lepárlási
maradékként a cim szerinti vegyületet kapjuk.
Μμμηι

Claims (31)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik, ahol az (I) általános képletben
    R hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
    Rj jelentése:
    (a) hidrogénatom;
    (b) -ORg általános képletű csoport;
    (c) -SRg általános képletű csoport;
    (d) -CONR^Rg általános képletű csoport;
    (e) cianocsoport;
    (f) -hét csoport;
    (g) -C(0)-het általános képletű csoport;
    (h) trifluor-metil-csoport;
    (i) -SO2NR7R0 általános képletű csoport;
    (j) 5-oxazolil-csoport; vagy (k) -CSNR^Rg általános képletű csoport;
    R2 jelentése:
    (a) hidrogénatom;
    (b) 1-Θ szénatomos alkilcsoport;
    (c) 3-5 szénatomos alkenilcsoport;
    (d) 3-8 szénatomos alkinilesöpört;
    (e) -(OH,) -(3-8 szénatomos cikloalkiD-csoport;
    (f) -(CH2)m-(3-B szénatomos cikloalkenil)-csoport;
    (□) -(CH„) -aril általános képletű csoport; vagy a 2 m (h) (trimetil-szilil)-metil-csoport;
    • · Λ ·
    - 128 Rj jelentése:
    a (a)-tól (h)-ig terjedő csoportok jelentése ugyanaz, mint R? esetében;
    (i) -(CHz^-indol általános képletü csoport, amely nitrogénatomján R^g csoporttal és gyűrűjében csoporttal szubsztituált;
    (j) -(CHz)m~6-fenil-4H-5-triazolo/4,3-a7/J,Vbenzodiazepinil-, 6-fenil- és arilcsoport, amely gyürüszubsztituensként Y csoportot hordoz;
    (k) /2-(2,3-dihidro-l,l-dioxo-3-oxo-benzizotiazolil)-
    -(CK2)n_7-csoport;
    (l) l-(halogén-fenil)-2-imidazolidon-3-il-(CH2)n általános képletü csoport;
    (m) 2,4-dihidro-l-oxo-lH-l,2,4 - triazolo/3,4-c7 /1, 4_7benzoxazinil-(CH2)n- általános képletü csoport;
    (n) R2 és Rj azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy -Nheterociklusos csoportot is képezhetnek ;
    R^ és R<j jelentése egymástól függetlenül:
    (a) hidrogénatom;
    (b) 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    (c) 2-8 szénatomos alkenilcsoport;
    (d) 2-8 szénatomos alkinilesöpört;
    (e) -(CH2)m-(3-8 szénatomos cikloalki1)-csoport;
    (f) -(CH2) -(3-8 szénatomos cikloalkeni1)-csoport;
    (g) -(CH2)m~aril általános képletü csoport;
    (h) -(CH„) -C0oR, általános képletü csoport; vagy (i) -(CH„) -0Rz általános képletü csoport;
    z m o
    129 R6’ R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül:
    (a) hidrogénatom;
    (b) 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy (c) 1-4 szénatomos alkenilesöpört;
    jelentése:
    (a) -(CR^R^.^- általános képletü csoport;
    (b) -(CR,RZ) -alkenil-(CR,R,) - általános képletü cso-
    6 6 n 6 6 n port;
    (c) (d)
    YCR6R6)n-°-(CWqáltalános képletü csoport;
    -«Wn-S-CeWqáltalános képletü csoport;
    vagy (e) -(CRgRg)n-NRg-(CR^Rg)q- általános képletü csoport; jelentése:
    (a) hidrogénatom;
    (b) -OR^ általános képletü csoport; vagy (c) -SRg általános képletü csoport;
    jelentése:
    (a) hidrogénatom;
    (b) 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    (c) arilcsoport;
    (d) (1-4 szénatomos alkil)-aril-csoport;
    (e) -C(0)-alkil-csoport; vagy (f) -C(0)-aril-csoport;
    Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    π értéke 1,2 vagy 3;
    p értéke 0 vagy 1; és q értéke 1, 2 vagy 3 J
    130 azon megkötésekkel, hogy: ha hidroxil- vagy metoxicsoportot jelent, és R^ jelentése hidrogénatom, akkor R£ és R^ egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot, azonos alkiIcsoportot vagy ciklopropil-metil-csoportot, valamint R£ és R^ a nitrogénatommal együtt piperidino-, piperazino- vagy homopiperazino-gyürüs csoportot nem alkothat: és ha R^ jelentése 8-CONH2 vagy 8-CN csoport, akkor R2 és R^ jelentése egyidejűleg propilcsoport nem lehet; valamint ha R^, R^ és R^ jelentése hidrogénatom, és R2 vagy R^ hidrogénatomot jelent, akkor a másiknak a jelentése az etenilcsoporttól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol R·^ jelentése -CONRyNg, -C(O)-het vagy -hét általános képletü csoport és savaddiciós sóik.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek - ahol R^ jelentése 8-helyzetben kapcsolódó -hét általános képletü csoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti
    N-/B-(oxazol-5-il )-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naf tij_7-N,N-di(n-propil)-amin,
    N-/8-(3-bróm-izoxazol-5-il)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naft i/7-N,N-di(n-propil)-amin és hidrokloridjaik.
  5. 5.. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol R hidrogén- vagy halogénatomot jelent - és savaddiciós sóik.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti
    N-(5-fluor-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N,N-di(n-propil)-amin és maleátja, N-(5-fluor-8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N,N-di(n-propi1)-amin, valamint
    - 131 N-(5-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N,N-di(n-propil)-amin.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti vegyületek - ahol R^ jelentése θ-helyzetben kapcsolódó -CONR^Rg általános képletü csoport és savaddiciós sóik.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti
    2-(N-n-propil)-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid és hidrokloridja,
    2-(N,N-di-n-propil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid és hidrokloridja,
    2-/fl-(ciklopropil-metil)-N-(n-propil27-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid,
    2-|N-/4-(2,3-dihidro-l,l-dioxo-3-benzizotiazolil)-butij_7-N-(n-propil)^-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid, 2-(N-allil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid és maleátja,
    2-/R ,N-di(cikiopropil-metil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid,
    2-/R-(ciklopropil-metil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid és maleátja, valamint a
    2-/N-(n-propil)-N-(trimetil-szilil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti 2-£N-(ciklopropil-metil)-N-(n-propil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsavamid és savaddiciós sói.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti vegyületek - ahol -CONR7r • 0 jelentése N-(alkil-amino-karbonil)-csoport - és savaddiciós sóik.
    - 132 -
  11. 11. A 10. igénypont szerinti
    2-/R,N-di(n-propil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-karbonsav-benzil-amid és maleátja,
    2-/R ,N-di(ciklopropil-metil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsav-metil-amid, valamint
    2-/fl-(ciklopropil-metil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsav-metil-amid.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti 2-/N,N-di(n-propil)-amino7-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-8-karbonsav-metil-amid és savaddiciós sói.
  13. 13. A 2. igénypont szerinti vegyületek - ahol R-^ jelentése 8-helyzetü -C(0)-het általános képletü csoport - és savaddiciós sóik.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti ^2-/fl,N-di(ciklopropil-metil)-amino7-l,2,3,4-tetrahidro-8-naftií^-(2-pirrolil)-keton, £2-/fl-(ciklopropil-metil)-N-(1-fenil-2-imidazolidon-3-il)-amino7-l,2,3,4-tetrahidro-8-naftil^-(2-pirrolil)-keton és savaddiciós sóik.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 és R^ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, általános képletü gyűrűs csoportot alkotnak és savaddiciós sóik.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti cisz-2,6-dimeti1-4-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)~ morfolin, transz-2,6-dimeti 1-4-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-morfolin,
    I
    -1334-(θ-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-nafti 1)-1iomorfolin és hidroklorid ja ,
    7-/Fiexahidro-l( 2H) -azocinil7-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftol és hidrokloridja,
    7-/fiexahidro-l(2H)-azocinil7-l-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin és hidrokloridja, valamint a
    2-(1-pirrolidinil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin és hidrokloridja.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol R^ jelenté- se 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos alkenil-, -(CH„) -(3-8 szénatomos cikloalkil)-csoport, ~(CH2 vagy (CH2) -0R6 általános képletü csoport, ahol R6 jelentése az
    1. igénypontban meghatározott - és savaddiciós sóik.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti transz-N-(l-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin, cisz-N-(l-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N,N-di(n-propil)-amin, cisz-N-(l-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin, cisz-N-(8-metoxi-l-propil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin, cisz-N-(8-hidroxi-l-n-propil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin, cisz-N-(8-hidroxi-l-n-propil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N,N-di(n-propi1)-amin , cisz-N-(8-metoxi-l-n-propil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N,N-di(n-propil)-amin,
    134 cisz-N-(l-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-allil-amin, transz-N-(l-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-allil-amin cisz-N-/I-(ciklopropil-metil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naf til_7-N-(n-propil)-amin, transz-N-/I-(ciklopropil-metil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naf til_7-N-(n-propil)-amin, cisz-N-(ciklopropil-metil)-N-/I-(ciklopropil-metil)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafti 17-amin, cisz-N-(l-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(ciklopropil-metil)-amin, transz-N-(ciklopropil-metil)-N-/I-(ciklopropil-metil)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafti 17-amin, transz-N-(l-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(ciklopropil-metil)-amin, transz-N-(l-allil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin, cisz-N-(l-allil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin, cisz-N-(l-allil-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin, transz-N-(l-allil-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin, cisz-N-71-(hidroxi-metil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil7-N-(n-propil)-amin, cisz-N-allil-N-/I-(ciklopropil-metil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil? -amin,
    135 transz-N-allil-N-/I-(ciklopropi1-meti1)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-nafti 17-amin, cisz-N-allil-N-/I-(hidroxi-metil)-B-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil7-amin, transz-N-allil-N-/I-(hidroxi-metil)-θ-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftiV-amin, valamint a cisz-N-allil-N-(l-allil-8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin és a fenti vegyületek hidrokloridjai.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol R^ 8-metoxi-csoportot, R5 2-Θ szénatomos alkenilcsoportot jelent, és R2, valamint R^ jelentése az 1. igénypontban meghatározott - és savaddiciós sóik.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti cisz-N-allil-N-(l-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin, transz-N-allil-N-(l-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin, cisz-N-(3-allil-B-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin, valamint a transz-N-(3-allil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin, és a fenti vegyületek hidrokloridjai.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol R2 és R^ azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, 3-5 szénatomos alkenil- vagy 3-8 szénatomos alkinilcsoport; és R^ jelentése az 1. igénypontban meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 és R^ közül az egyik hidrogénatomot jelent, akkor y
    136 a másiknak a jelentése az 1-allil-csoporttól eltérő - és savaddiciós sóik.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N, N-di(2-propinil)-amin és hidrokloridja, N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(2-propinil)-amin, N-allil-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin és hidrokloridja,
    N,N-diallil-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin és hidrokloridja,
    N-etil-N-(2-metil-2-propenil)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin és hidrokloridja,
    N-allil-N-(8~hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin és hidroklorid ja ,
    7-/_R-(ci'klopropil-metil)-N-(n-propilj_7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-l-karbonsavnitril és fumarátja,
    N-(2-metil-2-propenil)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin és hidrokloridja,
    N-allil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin és hidrokloridja , N-allil-N-metil-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin és hidrokloridja,
    N-metil-N-(2-metil-2-propeni1)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin és hidrokloridja,
    N-(2-propinil)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin és hidroklorid ja ,
    N,N-diallil-N-(B-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin és hidrokloridja,
    N-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(2-propinil)-amin és hidrokloridja, )
    - 137 N,N-diallil-N-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin és hidrokloridja,
    N-alli l-N-_/l-( hidroxi-met il )-B-metoxi -1,2,3,4-tetrahidro-2-naf tiV-amin és hidroklorid ja , transz-N-allil-N-(l-allil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftijV-amin és hidrokloridja, cisz-N-/I-(hidroxi-metil)-8-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-nafti_17-N-metil-N-(n-propil)-amin és hidrokloridja , N-(ciklopropil-metil)-N-(8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-nafti 17-amin és hidrokloridja,
    N-(ciklopropil-metil)-N-(l,2,3,4- tetrahidro-2-naf ti _17-amin és hidrokloridja,
    N-(ciklopropil-metil)-N-(8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naf ti17-amin és hidrokloridja, valamint az
    N-metil-N-(n-propil)-N-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftiV-amin és hidrokloridja.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti N-allil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naf tiV-amin és hidroklorid ja .
  24. 24. A 22. igénypont szerinti N-allil-N-metil-N-(8-metoxi-
    -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin és hidrokloridja.
  25. 25. A 22. igénypont szerinti N-metil-N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(2-propinil)-amin.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek szükebb körét képező (V) általános képletü vegyületek
    - ahol Rjj ^2’ ^3 ^4 jelen^ése az 1. igénypontban meghatározott - és savaddiciós sóik.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti
    N-allil-N-(1-metilén-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-nafti 1)-NJ a ······ · • · · · • * · ··« ·
    - 138 -(n-propil)-amin, N-metil-N-(l-metilén-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-(n-propil)-amin, és hidrokloridjaik.
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol R jelentése hidrogénatom; R^ jelentése -CF^, -SO^NR^Rg vagy 5-oxazolil-csoport; R2 és R^ azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport - és savaddiciós sóik.
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti ( + )-N-( n-propil)-N-_/8-( trif luor-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naf tiU-amin, (-)-N-(n-propil)-N-/8-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naf til_7-amin, (+)-N,N-di(n-propil)-N-/8-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafti17-amin, (-)-N,N-di(n-propil)-N-/8-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naf til_7-amin,
    N-(8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N,N-di(n-propil)-amin, N-(8-formi 1-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N,N-di(n-propil)-amin, N-/B-(5-oxazolil)-l, 2,3,4-tetrahidro-2-naf ti_17-N, N-di (n-propil )-amin,
    N-/8-(amino-szulfonil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naf tiV-N-(n-propil)-amin,
    N-allil-N-/g_(amino-szulf onil )-l ,2,3,4-tétrahidro-2-naf ti 1^7-amin,
    N-/8-(amino-szulfonil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-nafti 17-N,N-di(n··«· ♦**·
    139
    -propil)-amin, valamint az N-/S-(amino-szulfonil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-nafti 17-N-(3-fenil-propil)-amin és a fenti vegyületek savaddiciós sói.
  30. 30. Vérnyomáscsökkentő hatású, központi idegrendszeri zavarok, cukorbetegség és elhízás kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddiciós sóját gyógyászati szempontból elfogadható higitószerrel, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
  31. 31. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású központi idegrendszeri zavarok, cukorbetegség és elhízás kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddiciós sóját gyógyászati szempontból elfogadható hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU905095A 1989-05-31 1990-05-22 Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT61719A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36019089A 1989-05-31 1989-05-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU905095D0 HU905095D0 (en) 1992-02-28
HUT61719A true HUT61719A (en) 1993-03-01

Family

ID=23416951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905095A HUT61719A (en) 1989-05-31 1990-05-22 Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6331636B1 (hu)
EP (1) EP0476016B1 (hu)
JP (1) JP2785879B2 (hu)
KR (1) KR100195656B1 (hu)
AT (1) ATE172712T1 (hu)
AU (1) AU654653B2 (hu)
CA (1) CA2051399C (hu)
DE (1) DE69032725T2 (hu)
DK (1) DK0476016T3 (hu)
ES (1) ES2123500T3 (hu)
FI (1) FI915656A0 (hu)
HU (1) HUT61719A (hu)
NO (1) NO176437C (hu)
RU (1) RU2086535C1 (hu)
WO (1) WO1990015047A1 (hu)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
US5486611A (en) * 1989-07-13 1996-01-23 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
SE8904127D0 (sv) * 1989-12-07 1989-12-07 Astra Ab New biocyclic amino-substituted compounds
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
EP0471515B1 (en) * 1990-08-15 1997-03-05 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes, 3-aminochromanes and 3-aminothiochromanes
EP0498590B1 (en) * 1991-02-08 1997-04-09 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes
JP3155276B2 (ja) * 1991-05-20 2001-04-09 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー カルボキサミド−（１，２ｎ）−カルボサイクリック−２−アミノテトラリン誘導体
WO1993000313A2 (en) * 1991-06-27 1993-01-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
TW239127B (hu) * 1991-12-20 1995-01-21 Hoffmann La Roche
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
CA2166100A1 (en) * 1993-06-23 1995-01-05 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
AU1106195A (en) * 1994-11-09 1996-06-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
FR2792529B1 (fr) * 1999-04-26 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines
CA2307390C (en) 2000-05-01 2005-06-28 Torcan Chemical Ltd. Enzymatic resolution of aminotetralins
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
JP2007517056A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 セプラコア インコーポレーテッド ピロール及びピラゾールｄａａｏ阻害剤
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
AR054044A1 (es) * 2005-05-23 2007-05-30 Astrazeneca Ab Derivados de cromano y tetrahidronaftaleno como moduladores del receptor 5 - ht6; intermediarios en su preparacion; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empelo en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades del snc y de la obesidad.
JP2009500425A (ja) 2005-07-06 2009-01-08 セプラコア インコーポレーテッド エスゾピクロン及びトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン又はトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法
JP5438975B2 (ja) * 2006-01-06 2014-03-12 サノビオン ファーマシューティカルズ インク テトラロン系モノアミン再取り込み阻害剤
RU2430913C2 (ru) * 2006-01-06 2011-10-10 Сепракор Инк. Циклоалкиламины в качестве ингибиторов повторного поглощения моноамина
DK2013835T3 (en) 2006-03-31 2015-12-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc Preparation of chiral amides and AMINES
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
EP2074092A2 (en) * 2007-01-18 2009-07-01 Sepracor Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
MX2009012685A (es) 2007-05-31 2009-12-14 Sepracor Inc Cicloalquilaminas sustituidas con fenilo como inhibidores de la reabsorcion de monoamina.
MX2010005925A (es) * 2007-11-28 2010-08-02 Ucb Pharma Gmbh Nueva forma polimorfico de rotigotina y proceso para la produccion.
TWI412360B (zh) * 2007-12-11 2013-10-21 Theravance Inc 作為ｍｕ類鴉片受體拮抗劑之３－羧基丙基－胺基四氫萘衍生物及相關化合物
CN103224487A (zh) 2008-04-01 2013-07-31 雅培股份有限两合公司 四氢异喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
AU2009305477B2 (en) * 2008-10-13 2014-04-17 Interquim, S.A. Process for the preparation of optically active (S)-(-)-2- (N-propylamino)-5-methoxytetraline and (S)-(-)-2- (N-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
WO2011017634A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracore Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
EP2338873A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-29 Gmeiner, Peter New aminotetraline derivatives
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2844275A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013072520A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2014012935A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
EP2875003B1 (de) 2012-07-20 2016-11-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2014336154A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN105992764A (zh) 2013-10-17 2016-10-05 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基色满、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途
US10730830B2 (en) 2016-01-29 2020-08-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivative
CN106279139B (zh) * 2016-08-08 2018-12-28 湘潭大学 可用作sglt2抑制剂的化合物及其制备方法和用途
CN106699576A (zh) * 2016-12-23 2017-05-24 常州瑞明药业有限公司 盐酸甲氧那明的合成方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352020A (en) 1939-11-17 1944-06-20 Scheuing Georg Process for the production of analgetically active tetrahydronaphthols
DE2129012A1 (de) * 1971-06-11 1973-01-04 Merck Patent Gmbh Azol-derivate
JPS5124508B2 (hu) * 1972-08-14 1976-07-24
JPS5826332B2 (ja) * 1974-04-25 1983-06-02 武田薬品工業株式会社 テトラロ−ルカゴウブツ ノ セイゾウホウ
JPS6045180B2 (ja) * 1977-05-17 1985-10-08 第一製薬株式会社 ２−アミノテトラリン誘導体
FR2399406A1 (fr) 1977-08-04 1979-03-02 Squibb & Sons Inc Derives de perhydronaphtalenepentol et leur utilisation therapeutique
DE2803582A1 (de) * 1978-01-27 1979-08-02 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4876269A (en) 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
CA1331191C (en) * 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
ATE113271T1 (de) * 1989-01-09 1994-11-15 Upjohn Co Halogensubstituierte aminotetraline.
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK0476016T3 (da) 1999-07-05
NO914714D0 (no) 1991-11-29
HU905095D0 (en) 1992-02-28
ATE172712T1 (de) 1998-11-15
NO914714L (no) 1991-11-29
DE69032725D1 (de) 1998-12-03
FI915656A0 (fi) 1991-11-29
ES2123500T3 (es) 1999-01-16
CA2051399A1 (en) 1990-12-01
NO176437C (no) 1995-04-05
KR920701134A (ko) 1992-08-11
RU2086535C1 (ru) 1997-08-10
US6331636B1 (en) 2001-12-18
EP0476016A1 (en) 1992-03-25
NO176437B (no) 1994-12-27
JP2785879B2 (ja) 1998-08-13
JPH04505618A (ja) 1992-10-01
WO1990015047A1 (en) 1990-12-13
AU654653B2 (en) 1994-11-17
EP0476016B1 (en) 1998-10-28
DE69032725T2 (de) 1999-04-08
AU5822190A (en) 1991-01-07
KR100195656B1 (ko) 1999-06-15
CA2051399C (en) 2003-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT61719A (en) Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR101389209B1 (ko) 아미노인단 유도체 또는 그의 염
RU2347776C2 (ru) Производное циклического амина или его соль
MXPA05001882A (es) Compuestos de imidazopiridina como agonistas del receptor 5-ht4.
HU211928A9 (en) Therapeutically useful 2-aminotetraline derivatives
KR970005323B1 (ko) 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체
KR20090114439A (ko) 아실구아니딘 유도체
KR20090127313A (ko) 오렉신 길항제로서의 헤테로사이클
JP3005287B2 (ja) （１，２ｎ）および（３，２ｎ）―炭素環式―２―アミノテトラリン誘導体
DE69406678T2 (de) Heterozyclische amine mit zns-wirksamkeit
JP2010535174A (ja) Ｎ−ピペリジン−４−イルメチルアミド誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用
KR101497747B1 (ko) 축합 인단 화합물
KR101651994B1 (ko) 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물
UA79801C2 (en) Novel derivatives of cycloalcanodiones, method for the production thereof and their pharmacological applications
AU644493B2 (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
KR101426408B1 (ko) 4각 고리 질소 화합물, 이를 포함하는 우울증, 정신 질환, 조루증, 또는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 포함하는 제제
KR100786315B1 (ko) 페닐에탄올아미노테트랄린카르복실산아미드유도체
CA2059142A1 (en) 11-hydroxyaporphines and their biologically active salt forms as 5-ht1a inhibitors
CA2370241A1 (en) Tetrahydroisoquinolinyl-indole derivatives for the treatment of depression

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee