KR101624760B1 - 광학적 활성 （ｓ）-（-）-（2）-（ｎ-프로필아미노）-５-메톡시테트라린 화합물 및 광학적 활성（ｓ）-（-）-２-（ｎ-프로필아미노）-５-하이드록시테트라민 화합물의 제조방법 - Google Patents
광학적 활성 （ｓ）-（-）-（2）-（ｎ-프로필아미노）-５-메톡시테트라린 화합물 및 광학적 활성（ｓ）-（-）-２-（ｎ-프로필아미노）-５-하이드록시테트라민 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 각각 2-(N-프로필아미노)-5-메톡시테트라린 및 2-(N-프로필아미노)-5-하이드록시테트라린의 거울상 이성질체의 혼합물의 광학 리졸루션에 기반한 광학 활성 (S)-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-메톡시테트라린 및 (S)-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-하이드록시테트라린 화합물의 제조를 위한 새로운 방법을 설명한다. 이러한 방법은 부분입체 이성질체염을 형성하도록 광학 활성 유기산을 갖는 언급된 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물의 반응 단계 및 결정화에 의해 염을 분리하는 단계를 포함한다. 언급된 화합물은 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨(로티고틴)의 제조에서 유용하다. 로티고틴은 도파민 작용제이고 파킨슨병의 치료를 위해 사용된다.
Description
본 발명은 광학적 활성 산을 갖는 이성질체 염의 형성을 통한 광학적 리졸루션(resolution)을 사용하여, 2-(N-프로필아미노)-5-메톡시테트라린 (Ⅱ) 및 2-(N-프로필아미노)-5-하이드록시테트라린 (Ⅲ) 각각의 거울상 이성질체의 혼합물로부터, 높은 정도의 광학적 순도를 갖는, 이후 S-(Ⅱ)로 언급되는, 광학적 활성 (S)-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-메톡시테트라린 화합물 및 이후 S-(Ⅲ)으로 언급되는, (S)-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-하이드록시테트라린의 제조 방법에 관한 것이다.
중간체 화합물 S-(Ⅱ) 및 S-(Ⅲ)은 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨(로티고틴(Rotigotine))의 제조를 위해 유용하다.
미국 특허 제4564628호는 도파민 활성도를 나타내는 아미노테트라린의 알킬 유도체를 기재한다. 이러한 화합물 가운데, 이하의 화합물(Ⅰ)이 발견된다:
미국 특허 4657925호에 기재되는 후속 연구의 결과는, 이후에 S-(Ⅰ)로 언급되는, 거울상 이성질체 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨의 도파민 활성도가 거울상 이성질체 (6R)-(+)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨의 도파민 활성도보다 140배까지 더 높다는 것을 나타낸다.
미국 특허 4885308호는 파킨스병의 치료를 위해 로티고틴으로 알려진 활성 성분, S-(Ⅰ)의 사용을 기재한다.
그리고 R-(Ⅰ) 거울상 이성질체로부터 자유로운, 광학적으로 순수한 S-(Ⅰ) 거울상 이성질체를 제조하는 방법에 관한 요구가 있다.
S-(Ⅰ)의 제조를 위해 이제까지 설명된 방법은 중간체 화합물 (S)-2-(N-프로필아미노)-5-메톡시테트라린, S-(Ⅱ)의 제조를 기반으로 한다.
미국 특허 제4657925호는 상응하는 라세미 혼합물의 광학적 리졸루션에 의한, (S)-2-(N-프로필아미노)-5-메톡시테트라린, S-(Ⅱ)의 제조를 개시한다. 그러나, 사용된 용해 방법에 관한 어떠한 세부사항도 주어지지 않는다.
Hoeve et al., J. Org. Chem., 1985, vol. 50, p.4508-4515는 라세미 리졸루션을 위한 작용제로서 키랄 (R)-(+)-4-(2-클로로페닐)-5,5-디메틸-2-하이드록시-1,3,2-디옥사포스포리나노-2-옥사이드 포스포릭산을 사용하는 것에 의해 라세미 혼합물의 광학적 리졸루션에 의한 S-(Ⅱ)의 제조를 설명한다. 이러한 방법론은 그것이 광학적 리졸루션 단계를 차례로 포함하는, 언급한 작용제의 제조를 필요로 하기 때문에 고가이고 식상하다.
Seiler et al., J. Med. Chem., 1986, vol. 29, p.912-917은 (S)-(-)-2-(N-벤질아미노)-5-메톡시테트라린의 프로필화(propylation) 및 이어지는 디벤질화(debenzylation)에 의한 S-(Ⅱ)의 제조를 기재하고, 화합물의 제조는 벤질아민을 갖는 5-메톡시테트라론의 환원-아미노화, (S)-거울상 이성질체에서 농축된 (-)-만델산의 부분입체 이성질체염의 결정화, 둘 중 어느 하나에서 그리고 최종적으로 염기로서 아민의 유리에서 6개의 연속적인 재결정화의 수단에 의한 이러한 염의 광학 정제에 의해, McDermed et al. J. Med. Chem., 1976, vol. 19, 4, 547-549에 의해 설명된다. 이 방법은 그 산업상의 응용에 있어서 시간 소모적이며 고가이다.
미국 특허 제4968837호는 본 발명의 기술자의 경험에 따르면 높은 광학적 순도가 이러한 방법을 적용하는 것에 의해 얻어질 수 없음에도, 심지어 부분입체 이성질체염의 연속적인 정제 이후에, L-(-)-디벤조일타르타르산을 사용하는 것에 의한 거울상 이성질체에서의 중간체 화합물 (Ⅱ)의 리졸루션을 기재한다.
위에서 설명한 바와 같이, 이제까지 설명된 S-(Ⅱ)용 그리고 결과적으로, S-(Ⅰ)용 제조 방법 중 어느 것도 그 산업상의 용도를 충족하는 것처럼 보이지 않는다. 그러므로 로티고틴, S-(Ⅰ)의 제조를 위한 대안적인 산업상의 적용 방법을 제공하는 것에 대한 요구가 있다.
본 발명은 약제로서 그 사용을 허용하는 높은 광학적 순도를 갖는 화합물 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨, S-(Ⅰ)의 제조를 위한 산업적 레벨에 적용되는 가능성을 지닌 대안적인 방법을 제공하는 것에 관한 문제에 대한 것이다.
본 발명에서 제공되는 용액은 발명자가 일부 광학적으로 활성인 유기산이 결정화에 의해 분리를 허용하는, (Ⅱ), R-(Ⅱ) 및 S-(Ⅱ) 거울상 이성질체 및 (Ⅲ), R-(Ⅲ) 및 S-(Ⅲ) 거울상 이성질체를 따르는, 반응 매개체에서 다양한 용해도의 부분입체 이성질체염을 형성하는 것이 가능하다는 것을 발견한 사실에 기반한다. 반응 매개체에서 또는 적합한 용매에서 이러한 부분입체 이성질체염의 혼합물의 결정화를 허용하는 상에서, 그 다양한 용해도 때문에, 형성된 결정은 S-(Ⅰ)의 제조를 위한 유용한 중간체 화합물인, S-(Ⅱ) 및 S-(Ⅲ) 거울상 이성질체의 부분입체 이성질체염으로 농축될 것이다. 부분입체 이성질체염의 분리 및 정제 그리고 이어지는 유리는 광학 순도의 높은 정도를 갖는 이러한 중간체를 수득한다.
본 발명의 방법은 연속적인 재결정화 또는 상응하는 부분입체 이성질체염의 재현탁 수단에 의해 99%와 유사하거나 또는 그보다 더 높은, 바람직하게 99.9%보다 더 높은, 광학 순도를 갖는 중간체 화합물 S-(Ⅱ) 및 S-(Ⅲ)을 얻는 것을 허용한다.
라세미 형태에서 화합물 (Ⅱ) 및 화합물 (Ⅲ)은 예를 들어, (Ⅱ)를 허용하기 위한 1-프로필아민을 갖는 5-메톡시-2-테트라론의 환원-아미노화, 그리고 이어지는 (Ⅲ)을 허용하기 위한 48% HBr을 갖는 페닐기의 탈보호로부터, Hacksell et al., J. Med. Chem., 1979, vol.22(12), p. 1469-1475에 의해 설명된 방법을 통해 문헌에서 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 목적물인 중간체 화합물 S-(Ⅱ) 및 S-(Ⅲ)의 제조를 위한 합성 경로가 스킴(Scheme) 1에 도시된다:
본 발명에서 제공된 S-(Ⅱ) 거울상 이성질체의 제조를 위한 방법은 적합한 용매에서 (+)-N-(3,5-디니트로벤조일)-α-페닐글리신산을 갖는 (Ⅱ) 이성질체의 혼합물 처리에 의한 광학적 리졸루션을 통해 수행된다. 얻어진 염은 소망된 광학적 순도를 얻기 위해 필요한 만큼 여러 번 재결정화되거나 또는 재현탁될 수 있다. 이어서, 아민이 형성된 염 및 유기 염기(free base)로서 얻어진 S-(Ⅱ)로부터 유리될 수 있다.
본 발명에서 제공된 S-(Ⅲ) 거울상 이성질체의 제조를 위한 방법은 적합한 용매에서 (-)-N-(3,5-디니트로벤조일)-α-페닐글리신산을 갖는 (Ⅲ) 거울상 이성질체의 혼합물 처리에 의한 광학 리졸루션을 통해 수행될 수 있다. 얻어진 염은 소망된 광학 순도를 얻도록 필요한 만큼 여러 번 재결정화되거나 또는 재현탁될 수 있다. 이어서, 아민이 형성된 염으로부터 유리될 수 있고 S-(Ⅲ)는 유기 염기로서 얻어질 수 있다.
이러한 부분입체 이성질체염의 침전 및 이어지는 재결정화 또는 재현탁은 물, 알콜, 니트릴 또는 그것의 혼합물과 같은 적합한 용매에서 발생할 수 있다. 소정 실시예에서, 이러한 용매는 아세토니트릴 및 물의 혼합물이다.
부가되는 광학 활성 유기산의 비율은 출발 아민과의 관계에서, 0.5 내지 1.2, 바람직하게 0.6 내지 1 당량일 수 있다.
그것은 또한 각각, 다음의 구조 (Ⅴ) 및 (Ⅵ)를 따르는, 광학적 활성 (-)-N-(3,5-디니트로벤조일)-α-페닐글리신 및 (+)-N-(3,5-디니트로벤조일)-α-페닐글리신산을 갖는 상기 중간체 화합물 S-(Ⅱ) 및 S-(Ⅲ)의 염을 제공하기 위한 본 발명의 목적물이다.
마찬가지로, 그것은 화합물 S-(Ⅱ) 및 S-(Ⅲ)의 사용을 제공하는 본 발명의 목적물이고 따라서 스킴 2를 따르는, 로티고틴, S-(Ⅰ)의 제조에서 중간체로서 얻어진다:
여기서 X는 염소 또는 브롬과 같은, 할로겐, 메실레이트, 노실레이트 또는 토실레이트, 및 그와 유사한 것과 같은 술폰산염으로부터 선택된 적합한 이탈기이다.
유사하게, 그것은 로티고틴, S-(Ⅰ)의 제조에서 중간체 화합물과 같은 (Ⅴ) 및 (Ⅵ) 염의 사용을 제공하기 위한 본 발명의 목적물이다.
발명의 실시예
다음의 예는 본 발명을 도시하기 위해 부가적으로 주어지고 본 발명의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다.
실시예
1
(+)-N-(3,5-
디니트로벤조일
)-α-
페닐글리신을
갖는
광학적 리졸루션에
의해
라세미
혼합물로부터, (S)-(-)-2-(N-
프로필아미노
)-5-
메톡시테트라린
, S-(Ⅱ)의 제조
(Ⅱ)의 10g은 아세토니트릴-물 혼합물(60:40)의 120mL에서 용해된다. 그때, (+)-N-(3,5-디니트로벤조일)-α-페닐글리신의 9.4g(0.6 당량)이 부가된다. 혼합물은 용해될 때까지 가열된다. 혼합물이 천천히 냉각된 이후에, 혼탁(turbidity)이 일차로 나타나고 그때 고형 침전물이 나타난다. 혼합물은 2시간 동안 0-5℃에서 유지되도록 좌측에 놓인다. 현탁은 여과되고 결과 고형물은 오븐 건조된다.
염의 9.8g(38% 수득)이 얻어진다. 그 결과 생성물은 HPLC에 의해 분석되고 83:17의 S-(Ⅱ)/R-(Ⅱ) 거울상 이성질체 비율로 나타난다.
고형물은 아세토니트릴-물 혼합물(80:20)의 10 볼륨에서 연속적으로 재결정화되고, 환류를 위해 가열되며 그때 0-5℃로 냉각된다. 세 번의 재결정화 이후에, 염(Ⅴ)의 3.8g(15% 전체 수득)이 얻어지고, 그것은 키랄 HPLC에 의해 99.5% 보다 높은 (S)-거울상 이성질체 비율로 나타난다.
용융점(DSC 피크): 220.27℃
정제 건조 염은 완전히 용해될 때까지 톨루엔(20 mL) 및 5% K2CO3(60 mL)의 혼합물에서 교반 하에 현탁된다. 분리된 층 및 유기층은 5% K2CO3(15 mL)로 씻겨지고, 물(8 mL)이 뒤따른다. 유기층은 용매가 완전히 제거될 때까지 응축된다. S-(Ⅱ)의 1.44g이 오일로서 얻어진다(98% 수득).
얻어진 생성물의 광회전도(rotatory power)는 [α]20 D:-73.49(메탄올에서 c=1)이다. 미국 제4968837호에서는, -65로 그리고 Seiler, M.P. et al., J. Med. Chem. 1986, 29(6), 912-917에서는, -72.7(메탄올에서 c=1)로 기재되어 있다.
실시예
2
(-)-(N)-(3.5-
디니트로벤조일
)-α-
페닐글리신을
갖는
광학적 리졸루션에
의해,
라세미
혼합물로부터, (S)-(-)-2-(N-
프로필아미노
)-5-
하이드록시테트라린
, S-(Ⅲ)의 제조
아세토니트릴-물 혼합물(70:30)의 160mL에서 (Ⅲ)의 10g및 (-)-N-(3,5-디니트로벤조일)-α-페닐글리신의 11.7g(0.7 당량)의 현탁은 용해될 때까지 가열된다. 형성된 용액은 천천히 냉각되고, 혼탁이 일차로 나타나고 그때 고형 침전물이 나타난다. 혼합물은 2시간 동안 0-5℃로 유지되도록 좌측에 놓인다. 현탁은 여과되고 그리고 결과 고형물이 건조된다.
염의 11.2g(42% 수득)이 얻어진다. 결과 생성물이 HPLC에 의해 분석되고 91:9의 S-(Ⅲ)/R-(Ⅲ) 거울상 이성질체 비율이 나타난다.
고형물이 아세토니트릴-물 혼합물(80:20)의 10 볼륨에서 연속적으로 재결정화되고, 환류를 위해 가열되며 그때 0-5℃에서 냉각된다. 두 번의 재결정화 이후에, 염(Ⅵ)의 6.0g(24% 전체 수득)이 얻어지고, 그것은 키랄 HPLC에 의해 99.9% 보다 높은 (S)-거울상 이성질체 비율로 나타난다.
정제 건조 염은 톨루엔(20 mL) 및 5% K2CO3(60 mL)의 혼합물에서 교반 하에 현탁되고 그리고 완전히 용해될 때까지 60℃로 가열된다. 층은 분리되고 그리고 유기층은 5% K2CO3(15 mL)로 씻겨지고, 물(8 mL)이 뒤따른다. 유기층은 용매가 완전히 제거될 때까지 응축된다. S-(Ⅲ)의 1.8g이 고형물(98% 수득)로 얻어진다.
용융점(DSC 피크): 88. 3℃
광회전도[α]20 D: -74.89 (메탄올에서 c=1). Seiler, M.P. et al., J. Med. Chem. 1986, 29(6), 912-917에는 -75로 기재되어 있다.
실시예
3
(S)-(-)-2-(N-
프로필아미노
)-5-
메톡시테트라린
, S-(Ⅱ)로부터 (S)-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-
하이드록시테트라린
, S-(Ⅲ)의 제조
실시예 1에 따라서 얻어진, (S)-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-메톡시테트라린, S-(Ⅱ)의 10g이 48% HBr의 40mL 및 아세트산 20mL와 혼합된다. 결과 혼합물은 3 시간 동안 환류된다. 이 시간의 기간 동안, 고형물의 침전이 시작된다. 현탁은 0-5℃로 점차적으로 냉각되고 물의 30mL가 부가된다. 반응 혼합물이 여과되고 S-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-하이드록시테트라린 브롬하이드레이트의 11.7g(90% 수득)이 얻어진다.
이 고형물은 물의 110mL에서 현탁되고 그때 현탁은 40℃로 가열된다. 10M NaOH가 pH가 12.5가 될 때까지 부가되고, 혼합물은 용액이 된다. 이후, 혼합물은 6M HCl을 갖는 pH9-9.5로 산성화되고, 고형물의 침전이 발생한다. 혼합물은 점차적으로 0-5℃에서 냉각되고 여과된다. S-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-하이드록시테트라린, S-(Ⅲ)의 7.5g이 얻어진다(90% 수득).
용융점(DSC 피크): 88.25℃
광회전도[α]20 D: -74.95(메탄올에서 c=1).
실시예
4
S-(-)-2-(N-
프로필아미노
)-5-
하이드록시테트라린
, S-(Ⅲ)로부터, (6S)-(-)-5,6,7,8-테
트라
하이드로-6-[프로필-(2-
티에닐
)에틸]아미노-1-나프톨, S-(Ⅰ)의 제조
실시예 2에 따라서 얻어진, (S)-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-하이드록시테트라린, S-(Ⅲ)의 10g은 아세토니트릴의 80mL에서 NaHCO3(2,2 당량)의 9g 및 2-(2-티에닐)에탄올 2-니트로벤젠설포네이트(1.05 당량)의 16g과 혼합된다. 혼합물은 9 시간 동안 환류되고, 그때 냉각되고 현탁된 염의 제거를 위해 여과된다. 물의 60 mL가 여과액에 부가되고 아세토니트릴의 제거를 위한 증류에 의해 응축된다. 톨루엔의 40 mL가 부가되고 층이 분리된다. 유기층은 10% NaHCO3로 두 번 씻겨진다. 그때, 물의 50 mL 및 H3PO4가 pH=1-2로 부가된다. 층 분리 이후에, 수성 산성층이 pH=7-7.5로 30% K2CO3로 중화되고 에틸 아세테이트의 20mL로 추출된다. 유기층이 물의 10mL로 씻겨지고, 전체 고형물(70% 수득)로서 (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨, S-(Ⅰ)의 10g을 제공하기 위해 용매로부터 증류에 의해 응축된다.
용융점(DSC 피크): 78.94℃
실시예
5
(S)-2-(N-n-프로필-N-2-
프로필아미노
)-5-
메톡시테트라린
, S-(Ⅱ)로부터 (S)-2-(N-n-프로필-N-2-
티에닐에틸아미노
)-5-
메톡시테트라린
브롬하이드레이트
, S-(Ⅳ).HBr의 제조
실시예 1에 따라서 얻어진 (S)-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-메톡시테트라린, S-(Ⅱ)의 10g은 아세토니트릴의 60mL에서 K2CO3(2.2 당량) 13.8g 및 2-(2-티에닐)에탄올 2-니트로벤젠설포네이트(1.05 당량)와 혼합된다. 혼합물은 9시간 동안 환류되고, 그때 실온으로 냉각된다. 물의 80mL가 부가되고 아세토니트릴로부터 증류에 의해 응축된다. 톨루엔의 40mL가 부가되고 층이 분리된다. 유기층은 60℃에서 이상성(biphasic) 혼합물을 가열하는 것에 의해 5% NaHCO3의 40mL로 두 번 씻겨지고 최종적으로 물로 씻겨지며 그때, 유기층으로 물의 40mL 및 H3PO4가 pH=1-2로 부가된다. 층 분리 이후에, 수성 산성층이 pH=11로 NaOH 10M으로 염기성화되고 톨루엔의 30mL로 추출된다. 유기층은 물의 20mL로 씻겨지고, 유성 생성물이 얻어질 때까지 증류에 의해 응축된다. 생성물은 에틸 아세테이트에서의 재용해 및 HBr/AcOH의 부가에 의해 브롬하이드레이트로 변환된다. 형성된 고형물은 여과에 의해 회수되고 건조된다. (S)-2-(N-n-프로필-N-2-티에닐에틸아미노)-5-메톡시테트라린 브롬하이드레이트, S-(Ⅳ).HBr의 15.3g이 백색 고형물(82% 수득)로서 얻어진다.
용융점(DSC 피크): 142.59℃
실시예
6
(S)-2-(N-n-프로필-N-2-
티에닐에틸아미노
)-5-
메톡시테트라린
브롬하이드레이
트, S-(Ⅳ).
HBr
로부터 (6S)-(-)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-6-[프로필-(2-
티에닐
)에틸]아미노-1-나프톨, S-(Ⅰ)의 제조
(S)-2-(N-n-프로필-N-2-티에닐에틸아미노)-5-메톡시테트라린 브롬하이드레이트, S-(Ⅳ).HBr의 10g이 실온에서 디클로로메탄의 50mL에 용해된다. 혼합물이 0-5℃ 보다 더 낮은 온도에서 냉각된다. 디클로로메탄(5 당량)에서 BBr3 용액의 55mL가 액적형(dropwise)으로 부가되고, 그 혼합물은 6시간 동안 교반 하에 0-5℃에서 유지된다. 침전된 백색 고형물은 여과에 의해 회수된다. 습윤 고형물은 실온에서 물의 20mL 및 에틸 아세테이트의 40mL에서 현탁된다. 혼합물은 30% K2CO3를 갖는 pH=7-7.5로 염기성화된다. 층은 분리되고 수성층이 앞서 유기층과 결합된 에틸 아세테이트의 20mL로 추출된다. 유기층은 물의 10mL로 씻겨지고 증류에 의해 응축된다. (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨, S-(Ⅰ)의 6.9g이 백색 고형물(90% 수득)로 얻어진다.
용융점(DSC 피크): 78.37℃
Claims (9)
- 각각, 구조식 S-(Ⅱ) 및 구조식 S-(Ⅲ)를 갖는 광학적 활성 (S)-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-메톡시테트라린 화합물 및 광학적 활성 (S)-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-하이드록시테트라린 화합물의 제조 방법으로서:
상응하는 화합물 (Ⅱ) 및 상응하는 화합물 (Ⅲ)의 광학적 리졸루션을 포함하고 그리고:
상응하는 부분입체 이성질체염을 형성하는 적합한 용매에서 N-(3,5-디니트로벤조일)-α-페닐글리신의 광학적 활성을 갖는 상기 화합물 (Ⅱ) 및 화합물 (Ⅲ)의 혼합물을 처리하고;
침전 및 결정화 중 하나에 의하여 상기 부분입체 이성질체염을 분리하며; 그리고
유기 염기(free base)로서 S-(Ⅱ) 및 S-(Ⅲ)을 얻기 위하여 상기 염으로부터 아민을 유리하는 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 광학적 활성 S-(Ⅱ) 화합물의 제조는 (+)-N-(3,5-디니트로벤조일)-α-페닐글리신을 갖는 상기 상응하는 화합물 (Ⅱ)의 상기 광학적 리졸루션을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 광학적 활성 S-(Ⅲ) 화합물의 제조는 (-)-N-(3,5-디니트로벤조일)-α-페닐글리신을 갖는 상기 상응하는 화합물 (Ⅲ)의 상기 광학적 리졸루션을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법. - (S)-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-메톡시테트라린, S-(Ⅱ),와 구조식(Ⅴ)의 (+)-N-(3,5-디니트로벤조일)-α-페닐글리신산 사이에 형성된 염:
- (S)-(-)-2-(N-프로필아미노)-5-하이드록시테트라린, S-(Ⅲ),와 구조식(Ⅵ)의 (-)-N-(3,5-디니트로벤조일)-α-페닐글리신산 사이에 형성된 염:
- (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨(로티고틴)의 제조에서 중간체로서 청구항 제 2항의 방법에 의해 얻어진 상기 광학적 활성 S-(Ⅱ) 화합물.
- (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨(로티고틴)의 제조에서 중간체로서 청구항 제 3항의 방법에 의해 얻어진 광학적 활성 S-(Ⅲ) 화합물.
- (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨(로티고틴)의 제조에서 중간체로서 청구항 제 4항에 따른 구조식(Ⅴ)의 염.
- (6S)-(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-(2-티에닐)에틸]아미노-1-나프톨(로티고틴)의 제조에서 중간체로서 청구항 제 5항에 따른 구조식(Ⅵ)의 염.
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