CN103649071B - 一种氮取代的氨基5,6,7,8-四氢化萘酚工业化制备方法 - Google Patents

一种氮取代的氨基5,6,7,8-四氢化萘酚工业化制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氮取代的氨基5,6,7,8-四氢化萘酚工业化制备方法。该方法是在一定用量的亚硫酸盐弱碱性条件下，使通式（II）氮取代6-氨基-5,6,7,8-四氢化萘酚化合物和通式（III）2-取代乙基磺酸酯化合物反应。

Description

一种氮取代的氨基5,6,7,8-四氢化萘酚工业化制备方法
技术领域
本发明涉及一种氮取代的氨基5,6,7,8-四氢化萘酚工业化制备方法。
背景技术
氮取代的氨基5,6,7,8-四氢化萘酚制备方法已由下述文献予以披露，具体如下：
美国专利说明书US4410519（公开日：1983年10月18日）公开了如下反应，其中氨基5,6,7,8-四氢化萘酚中的氨基被烷基化形成酸性副产物（如，ZH）。反应式中的R4是含有1－4个碳原子烷基。R3-A-Z是烷化剂，其中A是－（CH2）n－，n是1－5的整数；并且Z是离去基团，如烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，所采用的碱是任选的。
美国专利说明书US5382596（公开日：1995年1月17日）公开了如下反应，采用了一种碱（如，叔胺）；其中R4是含有1－3个碳原子的直链烷基链或环丙基甲基；R6是－(CH2)n－R3，n是1－4的整数，并且R3是烷氧基、环烷氧基或环醚。
WO01/38321公开了如下反应，所采用的碱是碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，并且相对于起始原料，碱的用量小于1.9倍摩尔；其中R1是OA，R2选自H或OA，A是H或选自含有1－3个碳原子的直链或支化烷基链，R3是烷氧基、环烷氧基、任选取代的苯基、3－吡啶基和4－吡啶基，n是1－5的整数，并且Z是离去基团。
上述反应中所用的碱均只能起到中和反应产生的酸性副产物的作用，但由于反应通常需在高温条件下长时间进行，含有酚羟基的起始原料容易被氧化生成副产物，因此导致副产物多，不但需要增加大量的纯化工艺步骤，而且降低了反应收率。
在WO01/38321中，通过降低碱金属碳酸盐用量的方法，可以避免大量的纯化步骤，减少副反应的产生，但是需要通过提高烷基化试剂用量的方式以提高目标产物的收率，大大增加了生产成本，并且在大规模生产中收率明显降低，不适宜于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种既可降低生产成本又有利于工业化大生产，获得高收率的氮取代的氨基5,6,7,8-四氢化萘酚的制备方法。
本发明中的上述目的是通过以下技术手段来实现的。
本发明提供了通式（I）中化合物的制备方法。
该方法包括在亚硫酸盐碱性条件下，使通式（II）化合物和通式（III）化合物反应。
其中（*）表示手性中心，通式（I）、通式（II）是R或S构型化合物，或外消旋混合物；
R1选自含有1－4个碳原子的直链或支化烷基链；
R2选自氢原子、含有1－4个碳原子的直链或支化烷基链；
R3选自含有1－6个碳原子的直链或支化烷基链、烷氧基、环烷氧基、任意取代的苯基、杂环基；
R4选自烷基、卤代烷基、任意取代的芳基。
本发明的一个优选的技术方案中，通式（I）和通式（II）中化合物的手性中心（*）是S构型，R3为吡啶基或噻吩基，R4为甲基、三氟甲基、甲基苯基或硝基苯基。
本发明的一个更优选的技术方案中，R1为甲基、乙基或正丙基，R2是甲基或氢原子，R3是3-吡啶基或2-噻吩基，R4是4-甲基苯基或4-硝基苯基。
本发明的一个最优选的技术方案中，R1为正丙基，R2为氢原子，R3为2-噻吩基，R4为4-甲基苯基。
亚硫酸盐是碱金属亚硫酸盐，包括亚硫酸钠和亚硫酸钾；碱土金属亚硫酸盐，包括亚硫酸镁和亚硫酸钙；或其他亚硫酸盐，包括亚硫酸铵、亚硫酸锌，优选为亚硫酸钠或亚硫酸钾。
本发明的一个优选技术方案中，亚硫酸盐与通式（II）化合物的摩尔比为0.8－2.5：1，优选为1.3：1。
本发明的一个更优选的技术方案中，通式（III）化合物和通式（II）化合物摩尔比为1.1－5.0：1，优选为1.5：1。
本发明的另一技术方案中还提供了将通式（I）中化合物制成盐的方法。
对本发明进一步详述：
本发明提供了一种通式（I）化合物的制备方法。
具体地讲，该方法包括在亚硫酸盐碱性条件下，使通式（II）化合物和通式（III）化合物反应得到通式（I）化合物。
其中（*）表示手性中心，通式（I）、通式（II）是R或S构型化合物，或外消旋混合物；R1选自含有1－4个碳原子的直链或支化烷基链；R2选自氢原子、含有1－4个碳原子的直链或支化烷基链；R3选自含有1－6个碳原子的直链或支化烷基链、烷氧基、环烷氧基、任意取代的苯基、或杂环基（如，噻吩基或吡啶基）；R4选自烷基（如，甲基）、卤代烷基（如，三氟甲基）、任意取代的芳基（如，甲基苯基、硝基苯基）。
本发明中所述的“直链或支化烷基链”或简称“烷基”是指饱和的脂肪烃基团。各技术方案中所述的直链或支化烷基链可至多含有4个或6个碳原子。代表含1-6个碳原子的直链或支化烷基链包括，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、仲丁基异丁基、叔丁基、异戊基及类似基团。除非特别说明，所述直链或支化烷基链可被本发明中所述取代基任意取代，其中至少是烷基部分的一个氢原子被取代基替代。
“烷氧基”是指：－氧－烷基基团，如甲氧基、乙氧基及类似基团。
“芳基”是指单环芳烃或是只由氢和碳组成的多环烃环系，包含6-18个碳原子，该环系可以是部分或全部饱和的。芳基团包括的基团如芴基、苯基和萘基，但不限于此。除非特别说明，“芳基”可以被本发明中所述取代基任意取代。因此，“任意取代的芳基”包括未被取代的芳基（如，苯基）和被取代的芳基（如，甲基苯基，和硝基苯基）。
“环烷氧基”是指：－氧－环烷基基团。环烷基是指含5-8个碳的非芳香环烃。环烷氧基的例子包括环戊氧基，或环己氧基。
“卤代烷基”是指上述烷基基团被一种或多种卤基团取代，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基及类似基团。卤代烷基中的烷基部分可被上述烷基基团任意取代。
“杂环基”的意思是4至7元单体环，或7至10元二环，杂环可以是饱和、不饱或芳香族的，其中含1-4个杂原子，分别选自氮、氧和硫，并且其中所述杂原子氮和硫可被任意氧化，杂原子氮可被任意季胺化，包括将上述任一杂环中的二环与苯环融合。所述杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。作为例子的杂环基包括苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、吖吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、恶唑基、异恶唑基、苯并恶唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酸胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢硫代噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢硫代噻喃基及类似基团，但不限于此。除非特别说明，“杂环基”可被本发明中所述取代基任意取代。因此，“任意取代的杂环基”包括了未被取代和被取代的杂环基。
“取代基”包括羰基、卤素、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、-NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRaRb、-NRaC(=O)ORb、-NRaS(=O)2Rb、-ORa、-C(=O)Ra-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-OCH2C(=O)NRaRb、-OC(=O)NRaRb、-SH、-SRa、-SORa、-S(=O)2NRaRb、-S(=O)2Ra、-SRaC(=O)NRaRb、-OS(=O)2Ra和-S(=O)2ORa，其中Ra和Rb可以相同或不同，分别是氢、烷基、卤代烷基、取代烷基、烷氧基、芳基、或取代芳基。
本发明的各技术方案中，所述手性中心是纯R或S构型。
在优选的技术方案中，所述手性中心是S构型；R1选自甲基、乙基、正丙基；R2选自甲基、氢原子；R3选自3-吡啶基、2-噻吩基；R4选自4-甲基苯基、4-硝基苯基。更优选为，R1为正丙基，R2为氢原子，R3为2-噻吩基，R4为4-甲基苯基。即通式（I）化合物为(S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚；通式（II）化合物是(S)-5,6,7,8-四氢-6-丙基氨基-1-萘酚；通式（III）化合物是2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯。
化学反应式如下所示：
通式（III）化合物和通式（II）化合物摩尔比为1.1－5.0：1，优选为1.5：1。这些起始原料可以通过现有技术中已知的方法制备。例如，见WO01/38321。
亚硫酸盐与通式（II）化合物的摩尔比为0.8－2.5：1，优选为1.3：1。亚硫酸盐是碱金属亚硫酸盐，包括亚硫酸钠和亚硫酸钾；碱土金属亚硫酸盐，包括亚硫酸镁和亚硫酸钙；或其他亚硫酸盐，包括亚硫酸铵、亚硫酸锌，优选为亚硫酸钠或亚硫酸钾。
所加入的亚硫酸盐不仅能中和反应过程中烷基化试剂，例如：通式（III）化合物产生的酸性副产物，以防止酸性副产物进一步降解通式（III）化合物，而且作为一种抗氧化剂，在高温和长时间的反应条件下，可有效地防止含有酚羟基的通式（II）化合物被氧化生成副产物，从而减少了副产物的产生，减少后期分离和纯化步骤，提高生产效率；同时反应更加完全，提高了反应收率。
本发明的一个技术方案中提供的通式（I）氮取代氨基5,6,7,8-四氢化萘酚的方法，可以在降低烷基化试剂用量的情况下，大规模的工业化生产中保证最终产物的高收率，大大降低了工业生产成本。
本发明制备方法的反应溶剂是二甲苯，通常反应温度为140-145℃。
本发明提供的技术方案中所述方法还包括将通式（I）中化合物转化成盐的方法。更具体地是，所述通式（I）化合物的叔胺基可在酸（HX）条件下被转化成季铵盐。适用的酸的一个例子是氯化氢，得到通式（I）的盐酸盐，如下图所示（X是Cl-）：
本发明的一个技术方案中提供的通式（I）化合物是罗替戈汀。
具体实施方式
以下实施例更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1
将2.00kg（9.74mol）(S)-5,6,7,8-四氢-6-丙基氨基-1-萘酚、4.12kg（14.62mol）2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、0.61kg（4.875mol）亚硫酸钠（摩尔比0.5/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流，48小时时反应不完全，继续进行96小时，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为0.40kg，收率11.7%。
实施例2
将2.00kg（9.74mol）(S)-5,6,7,8-四氢-6-丙基氨基-1-萘酚、4.12kg（14.62mol）2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、0.98kg（7.80mol）亚硫酸钠（摩尔比0.8/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。48小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.41kg，收率70.3%。
实施例3
将2.00kg（11.28mol）(S)-5,6,7,8-四氢-6-甲基氨基-1-萘酚、4.78kg（16.94mol）2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、1.85kg（14.68mol）亚硫酸钠（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流，48小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-6-[甲基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为3.06kg，收率83.7%。
实施例4
将2.00kg（10.46mol）(S)-5,6,7,8-四氢-6-乙基氨基-1-萘酚、4.91kg（15.70mol）2-（2-噻吩基）乙基对硝基苯磺酸酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、2.15kg（13.60mol）亚硫酸钾（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流，48小时时停止反应，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-6-[乙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.92kg，收率82.6%。
实施例5
将2.00kg（9.12mol）(S)-5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-丙基氨基-1-萘酚、3.86kg（13.70mol）2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、1.38kg（11.87mol）亚硫酸铵（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流，48小时时停止反应，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.60kg，收率77.9%。
实施例6
将2.00kg（9.74mol）(S)-5,6,7,8-四氢-6-丙基氨基-1-萘酚、4.12kg（14.62mol）2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、3.07kg（24.38mol）亚硫酸钠（摩尔比2.5/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。48小时时使停止反应，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.47kg，收率72.0%。
实施例7
将2.00kg（9.74mol）(S)-5,6,7,8-四氢-6-丙基氨基-1-萘酚、4.12kg（14.62mol）2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、3.69kg（29.25mol）亚硫酸钠（摩尔比3.0/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流，反应48小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，采用硅胶柱层析分离，以乙酸乙酯和己烷（1：19）洗脱，得到(S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，并转化成其盐酸盐形式，产量为1.64kg，收率47.8%。
实施例8
将2.00kg（9.74mol）(S)-5,6,7,8-四氢-6-丙基氨基-1-萘酚、4.12kg（14.62mol）2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯（摩尔比1.5/1，辅料/起始原料）、12.28kg（97.49mol）亚硫酸钠（摩尔比10.0/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流，反应在48小时时反应不完全，继续反应72小时。产物混合物的分析显示有大量的副产物，所需产物(S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的分离由于收率较差而被放弃。
实施例9
将2.00kg（9.74mol）(S)-5,6,7,8-四氢-6-丙基氨基-1-萘酚、2.20kg（7.80mol）2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯（摩尔比0.8/1，磺酸酯/起始原料）、1.60kg（12.67mol）亚硫酸钠（1.3/1摩尔比，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。48小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为1.51kg，收率44.0%。
实施例10
将2.00kg（9.74mol）(S)-5,6,7,8-四氢-6-丙基氨基-1-萘酚、3.02kg（10.72mol）2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯（摩尔比1.1/1，磺酸酯/起始原料）、1.60kg（12.67mol）亚硫酸钠（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。48小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.40kg，收率70.0%。
实施例11
将2.00kg（9.74mol）(S)-5,6,7,8-四氢-6-丙基氨基-1-萘酚、3.57kg（12.67mol）2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯（摩尔比1.3/1，磺酸酯/起始原料）、1.60kg（12.67mol）亚硫酸钠（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。48小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.60kg，收率75.8%。
实施例12
将2.00kg（9.74mol）(S)-5,6,7,8-四氢-6-丙基氨基-1-萘酚、4.12kg（14.62mol）2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、1.60kg（12.67mol）亚硫酸钠（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。48小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.80kg，收率81.7%。
实施例13
将2.00kg（9.74mol）(S)-5,6,7,8-四氢-6-丙基氨基-1-萘酚、13.75kg（48.75mol）2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯（摩尔比5.0/1，磺酸酯/起始原料）、1.60kg（12.67mol）亚硫酸钠（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。48小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.46kg，收率71.8%。
实施例14
将2.00kg（9.74mol）(±)-5,6,7,8-四氢-6-丙基氨基-1-萘酚、4.12kg（14.62mol）2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、1.60kg（12.67mol）亚硫酸钠（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。60小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(±)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.70kg，收率78.8%。
实施例15
将2.00kg（9.12mol）(S)-5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-丙基氨基-1-萘酚、1.89kg（13.70mol）甲磺酸正丙酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、1.49kg（11.87mol）亚硫酸钠（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。48小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-(双丙基氨基)-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.05kg，收率75.5%。
实施例16
将2.00kg（9.12mol）(S)-5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-丙基氨基-1-萘酚、2.85kg（13.70mol）甲磺酸正辛酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、1.49kg（11.87mol）亚硫酸钠（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。60小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-(N-辛基-N-丙基氨基)-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.37kg，收率70.6%。
实施例17
将2.00kg（9.12mol）(S)-5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-丙基氨基-1-萘酚、2.11kg（13.70mol）2-甲氧基乙基甲磺酸酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、1.49kg（11.87mol）亚硫酸钠（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。60小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-[N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.05kg，收率71.6%。
实施例18
将2.00kg（8.085mol）(S)-5,6,7,8-四氢-4-丙基-6-丙基氨基-1-萘酚、3.35kg（12.14mol）2-(环己氧基)乙基三氟甲磺酸酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、1.33kg（10.52mol）亚硫酸钠（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。48小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-4-丙基-6-[N-[2-(环己氧基)乙基]-N-丙基氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.48kg，收率74.8%。
实施例19
将2.00kg（8.085mol）(S)-5,6,7,8-四氢-4-丙基-6-丙基氨基-1-萘酚、3.25kg（12.14mol）2-(4-甲基苯基)乙基三氟甲磺酸酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、1.33kg（10.52mol）亚硫酸钠（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。48小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-4-丙基-6-[N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-N-丙基氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.52kg，收率77.5%。
实施例20
将2.00kg（8.085mol）(S)-5,6,7,8-四氢-4-丙基-6-丙基氨基-1-萘酚、3.10kg（12.14mol）2-(3-吡啶基)乙基三氟甲磺酸酯（摩尔比1.5/1，磺酸酯/起始原料）、1.33kg（10.52mol）亚硫酸钠（摩尔比1.3/1，亚硫酸钠/起始原料）和25L二甲苯混合后进行回流。60小时时使反应停止，降至室温，以适量水洗涤，加入活性炭进行脱色处理，抽滤，静置，保留有机相，减压浓缩，得到产物(S)-5,6,7,8-四氢-4-丙基-6-[N-[2-(3-吡啶基)乙基]-N-丙基氨基]-1-萘酚，将其转化成盐酸盐的形式，产量为2.41kg，收率76.6%。试验例1：本发明与WO01/38321试验结果比较
分别采用本发明与WO01/38321（现有技术）的技术方案制备氮取代的氨基5,6,7,8-四氢化萘酚，对原料的使用量、碳酸钠/亚硫酸钠的使用量、反应规模以及最终收率进行比较。
数据来源：WO01/38321实施例1-4的实验数据
本发明实施例10-13的实验数据
表1中所示的结果表明：WO01/38321提供的制备方法需通过提高烷基化试剂磺酸酯用量的方式来提高收率，例如在一实验室规模，仅当磺酸酯与6-氨基-5,6,7,8-四氢化萘酚摩尔比为5时，收率才能达到80%以上；当大规模生产时，收率明显下降，只能达到59%。本发明提供的制备方法在磺酸酯与6-氨基-5,6,7,8-四氢化萘酚摩尔比为1.1时，在大规模生产时，收率仍可达70%以上。因此，本发明提供的制备方法采用少量的烷基化试剂磺酸酯，即可获得高收率的最终产物，更加适合工业化大生产，更加有利于节约生产成本。
表1 本发明与WO01/38321试验结果比较
*碱摩尔比是指WO01/38321和本发明中碳酸钠/亚硫酸钠对6-氨基-5,6,7,8-四氢化萘酚起始原料的比例
△2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯与6-氨基-5,6,7,8-四氢化萘酚的比例试验例2：亚硫酸钠用量选择性试验
通过固定2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯与6-氨基5,6,7,8-四氢化萘酚的比例，比较反应产物的收率，从而确定亚硫酸钠的最佳使用量。
数据来源：本发明实施例1－2，6－8，12的实验数据表2中所示结果表明：当亚硫酸钠与6-氨基5,6,7,8-四氢化萘酚起始原料的摩尔比为0.8－2.5时，最终产物的收率能够达到70%左右。
表2 本发明亚硫酸钠摩尔比结果比较
实施例 磺酸酯摩尔比△ 亚硫酸钠摩尔比* 收率
实施例1 1.5 0.5 11.7％
实施例2 1.5 0.8 70.3%
实施例12 1.5 1.3 81.7％
实施例6 1.5 2.5 72.0％
实施例7 1.5 3.0 47.8％
实施例8 1.5 10.0 收率差
*亚硫酸钠摩尔比是指亚硫酸钠对6-氨基5,6,7,8-四氢化萘酚起始原料的比例
△2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯与6-氨基-5,6,7,8-四氢化萘酚的比例
试验例3：烷基化试剂磺酸酯的用量
通过固定亚硫酸钠的使用量，比较反应产物的收率，从而确定2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯与6-氨基-5,6,7,8-四氢化萘酚的比例，即烷基化试剂磺酸酯的使用量。
数据来源：本发明实施例9-13的实验数据
表3中所示结果表明：当2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯与6-氨基-5,6,7,8-四氢化萘酚的摩尔比为1.1－5.0：1，最终产物的收率能够达到70%以上。
表3 本发明原料摩尔比结果比较
实施例 亚硫酸钠摩尔比* 磺酸酯摩尔比△ 收率
实施例9 1.3 0.8 44.0%
实施例10 1.3 1.1 70.0%
实施例11 1.3 1.3 75.8%
实施例12 1.3 1.5 81.7％
实施例13 1.3 5.0 71.8%
*亚硫酸钠摩尔比是指亚硫酸钠对6-氨基5,6,7,8-四氢化萘酚起始原料的比例△2-（2-噻吩基）乙基对甲苯磺酸酯与6-氨基-5,6,7,8-四氢化萘酚的比例

Claims (20)

1.一种通式(I)化合物的制备方法：
在亚硫酸盐碱性条件下，使通式(II)化合物与通式(III)化合物反应，
其中(*)标示手性中心，通式(I)、通式(II)是R或S构型化合物，或外消旋混合物；R1选自含有1－4个碳原子的直链或支化烷基链，R2选自氢原子、含有1－4个碳原子的直链或支化烷基链，R3选自含有1－6个碳原子的直链或支化烷基链、烷氧基、环烷氧基、苯基或带有取代基的苯基、杂环基，R4选自烷基、卤代烷基、芳基或带有取代基的芳基；所述取代基为羰基、卤素、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂环基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaS(＝O)2Rb、-ORa、-C(＝O)Ra-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OCH2C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-SH、-SRa、-SORa、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)2Ra、-SRaC(＝O)NRaRb、-OS(＝O)2Ra和-S(＝O)2ORa，其中Ra和Rb可以相同或不同，分别是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中通式(I)和通式(II)的化合物的手性中心(*)是S构型。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中R3选自吡啶基、噻吩基。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中R4是甲基、三氟甲基、甲基苯基、硝基苯基。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其中R4是甲基、三氟甲基、甲基苯基、硝基苯基。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中R1是甲基、乙基、正丙基，R2是甲基或氢原子，R3是3-吡啶基或2-噻吩基，R4是4-甲基苯基或4-硝基苯基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中R1为正丙基，R2为氢原子，R3为2-噻吩基，R4为4-甲基苯基。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中所述亚硫酸盐选自碱金属亚硫酸盐，碱土金属亚硫酸盐，或亚硫酸铵、亚硫酸锌。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中所述碱金属亚硫酸盐选自亚硫酸钠、亚硫酸钾，所述碱土金属亚硫酸盐选自亚硫酸镁、亚硫酸钙。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其中所述亚硫酸盐是亚硫酸钠或亚硫酸钾。
11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中亚硫酸盐与通式(II)化合物的摩尔比0.8－2.5：1。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中亚硫酸盐与通式(II)化合物的摩尔比1.3：1。
13.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中通式(III)化合物和通式(II)化合物的摩尔比为1.1－5.0：1。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其中通式(III)化合物和通式(II)化合物的摩尔比为1.5：1。
15.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中通式(I)的化合物是罗替戈汀。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其中亚硫酸盐与通式(II)化合物的摩尔比1.3：1。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其中通式(III)化合物和通式(II)化合物的摩尔比为1.5：1。
18.根据权利要求15所述的制备方法，其中所述通式(III)化合物和通式(II)化合物的摩尔比为1.5：1，所述亚硫酸盐是亚硫酸钠或亚硫酸钾，其与通式(II)化合物的摩尔比1.3：1。
19.一种通式(I)化合物的盐的制备方法，其特征在于根据权利要求1或2所述的制备方法制得通式(I)化合物，然后将通式(I)化合物转化成盐。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其中所述盐是盐酸盐。
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