RU2558145C1 - Способ промышленного получения азотзамещенного амино-5,6,7,8-тетрагидронафтола - Google Patents

Способ промышленного получения азотзамещенного амино-5,6,7,8-тетрагидронафтола Download PDF

Info

Publication number
RU2558145C1
RU2558145C1 RU2014102378/04A RU2014102378A RU2558145C1 RU 2558145 C1 RU2558145 C1 RU 2558145C1 RU 2014102378/04 A RU2014102378/04 A RU 2014102378/04A RU 2014102378 A RU2014102378 A RU 2014102378A RU 2558145 C1 RU2558145 C1 RU 2558145C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
sulfite
molar ratio
mixture
Prior art date
Application number
RU2014102378/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Цинго МЭН
Мина ЯН
Тао ВАН
Цилинь ВАН
Цзюнь Ли
Чжэн ЖУАНЬ
Original Assignee
Шаньдунь Луе Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шаньдунь Луе Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Шаньдунь Луе Фармасьютикал Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2558145C1 publication Critical patent/RU2558145C1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I). Способ включает реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в щелочных условиях и в присутствии сульфита. В формулах I, II и III (*) обозначает хиральный центр; R1 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода; R2 представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода; R3 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкокси, циклоалкокси, фенил или замещенный фенил, гетероциклил; и R4 представляет собой алкил, галогеналкил, арил или замещенный арил, где заместитель включает оксо, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкил, алкокси, галоалкил, арил, гетероциклил, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaS(=O)2Rb, -ORa, -C(=O)Ra-C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OCH2C(=O)NRaRb, -ОС(=O)NRaRb, -SH, -SRa, -SORa, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)2Ra, -SRaC(=O)NRaRb, -OS(=O)2Ra и -S(=O)2ORa, где Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, алкокси или арил; соединение формулы (I) и соединение формулы (II) присутствуют в R или S конфигурации или рацемической смеси. При этом мольное отношение сульфита к соединению формулы (II) составляет (0,8-2,5):1, мольное отношение соединения формулы (III) к соединению формулы {II) составляет (1,1-5,0): 1. Способ является подходящим для крупномасштабного промышленного производства и позволяет получать продукт с высоким выходом. Изобретение также относится к способу получения соли указанного соединения формулы I. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 табл., 20 пр.
Figure 00000011
Figure 00000013

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу промышленного получения N-замещенного амино-5,6,7,8-тетрагидронафтола.
Уровень техники
Способы получения N-замещенных амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолов описаны в следующих документах.
Патент США US 4410519 (опубликован: 18 октября 1983 г.) описывает реакцию, в которой аминогруппу амино-5,6,7,8-тетрагидронафтола алкилируют с образованием побочных кислотных продуктов (например, ZH). В представленной ниже реакции R4 означает алкил, содержащий 1-4 атома углерода. Алкилирующий агент представлен формулой R3-A-Z, где A означает -(CH2)n-, n означает целое число в интервале от 1 до 5, и Z означает уходящую группу, такую как алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси. Может необязательно присутствовать основание.
Figure 00000001
Патент США US 5382596 (опубликован: 17 января 1995 г.) описывает следующую реакцию в присутствии основания (т.е. третичного амина), где R4 представляет собой алкил с нормальной неразветвленной цепью, содержащий 1-3 атома углерода, или циклопропилметил; R6 представляет собой -(CH2)n-R3, n представляет собой целое число в интервале от 1 до 4, и R3 представляет собой алкокси, циклоалкокси или простой циклический эфир.
Figure 00000002
WO 01/38321 описывает следующую реакцию, в которой используемое в реакции основание представляет собой карбонат или бикарбонат щелочного металла, количество которого в молях в 1,9 раза меньше, чем исходного материала; R1 представляет собой ОА; R2 представляет собой Н или ОА, где А представляет собой Н, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-3 атома углерода; R3 представляет собой алкокси, циклоалкокси, необязательно замещенный фенил, 3-пиридил или 4-пиридил; n представляет собой целое число в интервале от 1 до 5; и Z представляет собой уходящую группу.
Figure 00000003
Основания, применяемые в приведенных выше реакциях, могут только нейтрализовать кислотные побочные продукты, образующиеся в реакциях алкилирования. Однако из-за того, что реакции обычно требуют высокой температуры и длительного времени проведения, исходный материал, содержащий гидроксифенильный фрагмент, может легко окисляться с образованием ряда дополнительных побочных продуктов. Таким образом, приведенные выше реакции не только требуют многочисленных стадий очистки, но и снижают выход реакции.
Согласно WO 01/38321 понижение количества карбоната щелочного металла позволяет избежать множества стадий очистки и понизить побочные реакции. Однако может потребоваться повышенное количество алкилирующего агента для улучшения выхода целевого продукта, что существенно повышает стоимость производства и значительно понижает выход при крупномасштабном производстве, делая этот способ неподходящим для промышленного производства.
Сущность изобретения
Приведен способ получения N-замещенного амино-5,6,7,8-тетрагидронафтола с высокими выходами, который может снижать стоимость производства, и, таким образом, является подходящим для крупномасштабного промышленного производства.
Заявленная выше цель настоящего изобретения достигается за счет следующих технических решений.
Настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения формулы (I), включающий
Figure 00000004
реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в щелочных условиях и в присутствии сульфита
Figure 00000005
Figure 00000006
,
где
(*) отмечает хиральный центр; каждое соединение формулы (I) и соединение формулы (II) представлено в R или S конфигурации или рацемической смеси;
R1 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода;
R2 представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода;
R3 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкокси, циклоалкокси, необязательно замещенный фенил, гетероциклил; и
R4 представляет собой алкил, галогеналкил, необязательно замещенный арил.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения хиральные центры (*) соединений формулы (I) и соединения формулы (II) представлены в S конфигурации, R3 представляет собой тиенил или пиридил, R4 представляет собой метил, трифторметил, метилфенил или нитрофенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой метил, этил или н-пропил; R2 представляет собой метил или водород; R3 представляет собой 3-пиридил или 2-тиенил; и R4 представляет собой 4-метилфенил или 4-нитрофенил.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой н-пропил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой 2-тиенил; и R4 представляет собой 4-метилфенил.
Сульфит может быть выбран из сульфитов щелочных металлов, таких как сульфит натрия или сульфит калия; сульфитов щелочноземельных металлов, таких как сульфит магния или сульфит кальция; или других сульфитов, таких как сульфит аммония или сульфит цинка, предпочтительно сульфита натрия или сульфита калия.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения молярное соотношение сульфита к соединению формулы (II) составляет (0,8-2,5):1, предпочтительно 1,3:1.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения молярное соотношение соединения формулы (III) к соединению формулы (II) составляет (1,1-5,0):1, предпочтительно 1,5:1.
В других вариантах осуществления изобретения способ далее включает перевод соединения формулы (I) в форму соли.
Подробное описание
Настоящее описание включает способ получения N-замещенного амино-5,6,7,8-тетрагидронафтола формулы (I)
Figure 00000007
В частности, способ включает реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в щелочных условиях и в присутствии сульфита с тем, чтобы получить соединение формулы (I),
Figure 00000008
где
(*) обозначает хиральный центр; соединение формулы (I) и соединение формулы (II) представлены в R или S конфигурации или рацемической смеси; R1 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода; R2 представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода; R3 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкокси, циклоалкокси, необязательно замещенный фенил или гетероциклил (например, тиенил или пиридил); и R4 представляет собой алкил (например, метил), галогеналкил (например, трифторметил), необязательно замещенный арил (например, метилфенил или нитрофенил).
Используемый в настоящем документе «линейный или разветвленный алкил» или просто «алкил» относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу. В различных вариантах осуществления изобретения линейный или разветвленный алкил может содержать до 4 атомов углерода или до 6 атомов углерода. Типичные линейные или разветвленные алкилы с 1-6 атомами углерода включают, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и подобные. Если не указано другое, линейный или разветвленный алкил может необязательно быть замещенным, в котором по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен заместителем, как определено здесь.
«Алкокси» относится к радикалу: -О-алкил, такому как метокси, этокси и подобные.
«Арил» относится к ароматической моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой системе, состоящей только из атомов водорода и углерода и содержащей от шести до восемнадцати атомов углерода, при этом кольцевая система может быть частично или полностью насыщенной. Арильные группы включают, но не ограничены ими, такие группы как флуоренил, фенил и нафтил. Если не указано другое, «арил» может быть необязательно замещен заместителем, как определено здесь. Так «необязательно замещенный арил» включает незамещенный арил (например, фенил) и замещенный арил (например, метилфенил и нитрофенил).
«Циклоалкокси» относится к радикалу: -О-циклоалкил. Циклоалкил относится к неароматическому циклическому углеводороду, имеющему 5-8 атомов углерода. Примеры циклоалкокси включают циклопентокси или циклогексокси.
«Галогеналкил» относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или более атомами галогена, как определено выше, например, трифторметилу, дифторметилу, трихлорметилу, 2,2,2-трифторэтилу, 1-фторметил-2-фторэтилу, 3-бром-2-фторпропилу, 1-бромметил-2-бромэтилу и подобным. Алкильная часть галогеналкильного радикала может быть необязательно замещенной, как указано выше для алкильной группы.
«Гетероциклил» означает 4-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, и которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно в окисленной форме, и где гетероатом азота может быть необязательно кватернизован, включая бициклические кольца, в которых любые из вышеперечисленных гетероциклов сопряжены с бензольным кольцом. Гетероцикл может быть присоединен через любой гетероатом или атом углерода. Примеры гетероциклила включают, без ограничения, бензофуранил, тиенил, бензотиенил, 1,3-бензодиоксолил, пирролил, индолил, изоиндолил, азаиндолил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, оксазолил, изооксазолил, бензоксазолил, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, морфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и подобные. Если специально не указано другое, «гетероциклил» может быть необязательно замещен заместителем, как определено здесь. Так, «необязательно замещенный гетероциклил» включает незамещенный гетероциклил и замещенный гетероциклил.
«Заместитель» включает оксо, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкил, алкокси, галогеналкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, -NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaC(=0)NRaRb, -NRaC(=0)ORb, -NRaS(=0)2Rb, ORa, -C(=0)Ra-C(=O)ORa, -C(=0)NRaRb, -OCH2C(=0)NRaRb, -OC(=0)NRaRb, -SH, SRa, SORa, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)2Ra, -SRaC(=O)NRaRb, -OS(=O)2Ra и -S(=O)2ORa, где Ra и Rb одинаковые или разные и независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, замещенный алкил, алкокси, арил или замещенный арил.
В различных вариантах осуществления изобретения хиральный центр имеет чистую R или S конфигурацию.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения хиральный центр (*) имеет S конфигурацию; R1 представляет собой метил, этил или н-пропил; R2 представляет собой метил или водород; R3 представляет собой 3-пиридил или 2-тиенил; и R4 представляет собой 4-метилфенил или 4-нитрофенил. Более предпочтительно когда R1 представляет собой н-пропил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой 2-тиенил и R4 представляет собой 4-метилфенил. В этом случае соединение формулы (I) представляет собой (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол; соединение формулы (II) представляет собой (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-пропиламино-1-нафтол; а соединение (III) представляет собой 2-(2-тиенил)этил 4-метилбензенсульфонат.
Схема реакции показана ниже:
Figure 00000009
Молярное отношение соединения формулы (III) к соединению формулы (II) обычно составляет (1,1-5,0):1, предпочтительно 1,5:1. Эти исходные материалы могут быть получены способами, известными в данной области, см., например, WO 01/38321.
Молярное отношение сульфита к соединению формулы (II) обычно составляет (0,8-2,5):1, предпочтительно 1,3:1. Сульфит выбирают из сульфитов щелочных металлов, включая сульфит натрия и сульфит калия; сульфитов щелочноземельных металлов, включая сульфит магния и сульфит кальция; или других сульфитов, включая сульфит аммония и сульфит цинка, предпочтительно сульфит натрия или сульфит калия.
Преимущественно сульфит нейтрализует кислотные побочные продукты, образованные алкилирующим агентом, т.е. соединением формулы (III), в реакции, препятствуя, таким образом, дальнейшему разложению соединения формулы (III) кислотными побочными продуктами. Более того, считается, что сульфит действует как антиоксидант, эффективно защищая соединение формулы (II), которое содержит лабильную фенольную гидроксильную группу, от окисления с образованием побочных продуктов в условиях высокой температуры и длительного времени реакции. В результате можно избежать различных побочных продуктов и стадий разделения и очистки, что повышает эффективность производства. При этом реакция протекает более полно без существенного повышения количества алкилирующего агента, что увеличивает выход реакции.
Способ получения N-замещенного амино-5,6,7,8-тетрагидронафтола формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения может обеспечивать высокий выход целевого продукта в крупномасштабных промышленных производствах и снижать стоимость промышленного производства за счет снижения количества алкилирующего агента.
Растворителем в реакции в способе является ксилол, температура реакции как правило составляет от 140°С до 145°С.
В дальнейших вариантах осуществления изобретения описанные здесь способы включают превращение соединения формулы (I) в форму соли. Более подробно третичная аминогруппа соединения формулы (I) может быть превращена в четвертичную аммониевую соль в присутствии кислоты (НХ). Одним из примеров подходящей кислоты является хлористоводородная кислота, дающая хлоргидратную соль формулы (I), показанную ниже (Х представляет собой Cl-):
Figure 00000010
В дальнейших вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой ротиготин.
Примеры
Настоящее изобретение будет далее проиллюстрировано следующими примерами и тест-примерами, которые ни в коей мере не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1
2,00 кг (9,74 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-пропиламино-1-нафтола, 4,12 кг (14,62 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 0,61 кг (4,875 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 0,5/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. За 48 часов реакция не прошла полностью. Реакцию продолжали 96 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Отделяли органическую фазу и концентрировали в вакууме, получая 0,40 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, который превращали в гидрохлорат. Выход составлял 11,7%.
Пример 2
2,00 кг (9,74 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-пропиламино-1-нафтола, 4,12 кг (14,62 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 0,98 кг (7,80 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 0,8/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Отделяли органическую фазу и концентрировали в вакууме, получая 2,41 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, который превращали в гидрохлорат. Выход составлял 70,3%.
Пример 3
2,00 кг (11,28 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-метиламино-1-нафтола, 4,78 кг (16,94 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензенсульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 1,85 кг (14,68 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Отделяли органическую фазу и концентрировали в вакууме, получая 3,06 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[метил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, который превращали в гидрохлорат. Выход составлял 83,7%.
Пример 4
2,00 кг (10,46 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-этиламино-1-нафтола, 4,91 кг (15,70 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-нитробензолсульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 2,15 кг (13,60 моль) сульфита калия (с мольным соотношением сульфит калия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Отделяли органическую фазу и концентрировали в вакууме, получая 2,92 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[этил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, который превращали в гидрохлорат. Выход составлял 82,6%.
Пример 5
2,00 кг (9,12 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-метил-6-пропиламино-1-нафтола, 3,86 кг (13,70 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 1,38 кг (11,87 моль) сульфита аммония (с мольным соотношением сульфит аммония/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Отделяли органическую фазу и концентрировали в вакууме, получая 2,60 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-метил-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, который превращали в гидрохлорат. Выход составлял 77,9%.
Пример 6
2,00 кг (9,74 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-пропиламино-1-нафтола, 4,12 кг (14,62 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 3,07 кг (24,38 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 2,5/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Отделяли органическую фазу и концентрировали в вакууме, получая 2,47 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, который превращали в гидрохлорат. Выход составлял 72,0%.
Пример 7
2,00 кг (9,74 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-пропиламино-1-нафтола, 4,12 кг (14,62 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 3,69 кг (29,25 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 3,0/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Отделяли органическую фазу и концентрировали в вакууме. Остаток выделяли хроматографией на колонке с силикагелем и элюентом этилацетат:гексан 1:19, получая 1,64 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, который превращали в гидрохлорат. Выход составлял 47,80%.
Пример 8
2,00 кг (9,74 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-пропиламино-1-нафтола, 4,12 кг (14,62 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната (с мольным соотношением реагент/исходный материал 1,5/1), 12,28 кг (97,49 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 10,0/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакция не завершилась полностью, и ее проводили 72 часа. После того, как ее проанализировали, было выявлено большое количество побочных продуктов в полученной смеси. Из-за низкого выхода выделение целевого продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола не проводили.
Пример 9
2,00 кг (9,74 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-пропиламино-1-нафтола, 2,20 кг (7,80 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 0,8/1), 1,60 кг (12,67 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая 1,51 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, который переводили в гидрохлорат. Выход составлял 44,0%.
Пример 10
2,00 кг (9,74 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-пропиламино-1-нафтола, 3,02 кг (10,72 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,1/1), 1,60 кг (12,67 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая 2,40 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, который переводили в гидрохлорат. Выход составлял 70,0%.
Пример 11
2,00 кг (9,74 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-пропиламино-1-нафтола, 3,57 кг (12,67 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,3/1), 1,60 кг (12,67 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая 2,60 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, который переводили в гидрохлорат. Выход составлял 75,8%.
Пример 12
2,00 кг (9,74 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-пропиламино-1-нафтола, 4,12 кг (14,62 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 1,60 кг (12,67 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая 2,80 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, который переводили в гидрохлорат. Выход составлял 81,7%.
Пример 13
2,00 кг (9,74 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-пропиламино-1-нафтола, 13,75 кг (48,75 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 5,0/1), 1,60 кг (12,67 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая 2,46 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, который переводили в гидрохлорат. Выход составлял 71,8%.
Пример 14
2,00 кг (9,74 моль) (±)-5,6,7,8-тетрагидро-6-пропиламино-1-нафтола, 4,12 кг (14,62 моль) 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 1,60 кг (12,67 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 60 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая 2,70 кг продукта (±)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, который переводили в гидрохлорат. Выход составлял 78,8%.
Пример 15
2,00 кг (9,12 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-метил-6-пропиламино-1-нафтола, 1,89 кг (13,70 моль) н-пропилметансульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 1,49 кг (11,87 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая 2,05 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-метил-6-(дипропиламино)-1-нафтола, который переводили в гидрохлорат. Выход составлял 75,5%.
Пример 16
2,00 кг (9,12 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-метил-6-пропиламино-1-нафтола, 2,85 кг (13,70 моль) н-октилметансульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 1,49 кг (11,87 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 60 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая 2,37 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-метил-6-(N-октил-N-пропиламино)-1-нафтола, который переводили в гидрохлорат. Выход составлял 70,6%.
Пример 17
2,00 кг (9,12 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-метил-6-пропиламино-1-нафтола, 2,11 кг (13,70 моль) 2-метоксиэтилметансульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 1,49 кг (11,87 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 60 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая 2,05 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-метил-6-[N-(2-метоксиэтил)-N-пропиламино]-1-нафтола, который переводили в гидрохлорат. Выход составлял 71,6%.
Пример 18
2,00 кг (8,085 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-пропил-6-пропиламино-1-нафтола, 3,35 кг (12,14 моль) 2-(циклогексилокси)этилтрифторметансульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 1,33 кг (10,52 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая 2,48 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-пропил-6-[N-[2-(циклогексилокси)этил]-N-пропиламино]-1-нафтола, который переводили в гидрохлорат. Выход составлял 74,8%.
Пример 19
2,00 кг (8,085 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-пропил-6-пропиламино-1-нафтола, 3,25 кг (12,14 моль) 2-(4-метилфенил)этилтрифторметансульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 1,33 кг (10,52 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 48 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая 2,52 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-пропил-6-[N-[2-(4-метилфенил)этил]-N-пропиламино]-1-нафтола, который переводили в гидрохлорат. Выход составлял 77,5%.
Пример 20
2,00 кг (8,085 моль) (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-пропил-6-пропиламино-1-нафтола, 3,10 кг (12,14 моль) 2-(3-пиридил)этилтрифторметансульфоната (с мольным соотношением сульфонат/исходный материал 1,5/1), 1,33 кг (10,52 моль) сульфита натрия (с мольным соотношением сульфит натрия/исходный материал 1,3/1) и 25 л ксилола смешивали с образованием смеси, которую кипятили с обратным холодильником. Через 60 часов реакцию останавливали. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали подходящим количеством воды. Добавляли активированный уголь для обесцвечивания смеси. Смесь отфильтровывали и оставляли стоять. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая 2,41 кг продукта (S)-5,6,7,8-тетрагидро-4-пропил-6-[N-[2-(3-пиридил)этил]-N-пропиламино]-1-нафтола, который переводили в гидрохлорат. Выход составлял 76,6%.
Тест-пример 1: Результаты настоящего изобретения в сравнении с WO 01/38321
Соответствующие синтетические подходы были применены в настоящем изобретении и в WO 01/38321 для получения N-замещенных амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолов. Сравнивали количества исходных материалов, количество карбоната натрия/сульфита натрия, масштабы реакции и конечный выход.
Источник данных: экспериментальные данные Примеров 1-4 в WO 01/38321 и экспериментальные данные Примеров 10-13 настоящего изобретения.
Из результатов, показанных в Таблице 1, можно видеть, что способ получения, описанный в WO 01/38321, требует повышенного количества алкилирующего агента (сульфоната) для улучшения выхода. Так, например, в лабораторном масштабе выход может достигать 80% и выше только при отношении сульфоната к 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолу равном 5, в то время как при крупномасштабном производстве выход значительно понизится и может достигнуть только 59%. Напротив, в способе, предложенном в настоящем изобретении, при отношении сульфоната к 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолу, равном 1,1, выход в крупномасштабном производстве может достигать 70% и выше. Таким образом, в соответствии со способом получения, предложенным в настоящем изобретении, используются относительно малые количества алкилирующего агента - сульфоната для получения конечного продукта с высокими выходами, что делает реакцию подходящей для крупномасштабного промышленного производства при разумной стоимости продукции.
Таблица 1
Сравнение тест-результатов настоящего изобретения и CN1391569
Тест из: Пример Базовое мольное отношение* Масштаб реакции/исходный материал (г) Мольное отношение сульфоната
Δ
Выход
WO 01/38321 Пример 1 0,6 0,7 5 84%
Пример 2 0,6 13100 2,8 59%
Пример 3 9,4 0,6 1,3 Не выделен из-за низкого выхода
Пример 4 3,1 388 1,1 55%
Настоящее
изобретение
Пример 10 1,3 2000 1,1 70,0%
Пример 11 1,3 2000 1,3 75,8%
Пример 12 1,3 2000 1,5 81,7%
Пример 13 1,3 2000 5,0 71,8%
* Базовое мольное отношение относится к отношению карбонат натрия/сульфит натрия к исходному 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолу для WO 01/38321 и к отношению сульфита натрия к 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолу для настоящего изобретения.
Δ - отношение 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната к 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолу.
Тест-пример 2: Выбор тестового количества сульфита натрия
При заданном соотношении 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната к 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолу выходы продуктов реакции могут зависеть от количества сульфита.
Источник данных: экспериментальные данные примеров 1-2, 6-8, 12 в настоящем описании. Как можно видеть из результатов, приведенных в Таблице 2, при мольном отношении сульфита натрия к исходному 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолу, равном 0,8-2,5, выход конечного продукта может достигать около 70%.
Таблица 2
Сравнение результатов мольного отношения сульфита натрия в настоящем изобретении
Пример Мольное отношение сульфоната Δ Мольное отношение сульфита натрия * Выход
Пример 1 1,5 0,5 11,7%
Пример 2 1,5 0,8 70,3%
Пример 12 1,5 1,3 81,7%
Пример 6 1,5 2,5 72,0%
Пример 7 1,5 3,0 47,8%
Пример 8 1,5 10,0 Низкий выход
* мольное отношение сульфита натрия по отношению к исходному 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолу.
Δ - отношение 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната к 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолу
Тест-пример 3: количество алкилирующего агента - сульфоната
При определенном количестве сульфита натрия выходы продуктов реакции могут зависеть от отношения 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната к 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолу, т.е. относительному количеству алкилирующего агента - сульфоната.
Источник данных: экспериментальные данные Примеров 9-13 настоящего описания.
Как можно видеть из результатов, приведенных в Таблице 3, при мольном отношении 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната к 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолу, равном (1,1-5,0):1, выход конечного продукта может достигать более 70%.
Таблица 3
Сравнение результатов мольного соотношения исходных материалов в настоящем изобретении
Пример Мольное соотношение сульфита натрия * Мольное соотношение сульфоната Δ Выход
Пример 9 1,3 0,8 44,0%
Пример 10 1,3 1,1 70,0%
Пример 11 1,3 1,3 75,8%
Пример 12 1,3 1,5 81,7%
Пример 13 1,3 5,0 71,8%
* Мольное отношение сульфита натрия к отношению сульфита натрия к исходному 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолу
Δ - Отношение 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната к 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтолу

Claims (18)

1. Способ получения соединения формулы (I), включающий:
Figure 00000011

реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в щелочных условиях и в присутствии сульфита,
Figure 00000012

где
(*) обозначает хиральный центр; соединение формулы (I) и соединение формулы (II) присутствуют в R или S конфигурации или рацемической смеси;
R1 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода;
R2 представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода;
R3 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкокси, циклоалкокси, фенил или замещенный фенил, гетероциклил; и
R4 представляет собой алкил, галогеналкил, арил или замещенный арил,
где заместитель включает оксо, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкил, алкокси, галоалкил, арил, гетероциклил, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaS(=O)2Rb, -ORa, -C(=O)Ra-C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OCH2C(=O)NRaRb, -ОС(=O)NRaRb, -SH, -SRa, -SORa, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)2Ra, -SRaC(=O)NRaRb, -OS(=O)2Ra и -S(=O)2ORa, где Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, алкокси или арил;
в котором мольное отношение сульфита к соединению формулы (II) составляет (0,8-2,5):1, мольное отношение соединения формулы (III) к соединению формулы {II) составляет (1,1-5,0): 1.
2. Способ по п. 1, в котором хиральный центр (*) соединения формулы (I) и формулы (II) находится в S конфигурации.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором R3 представляет собой тиенил или пиридил.
4. Способ по п. 1 или 2, в котором R4 представляет собой метил, трифторметил, метилфенил или нитрофенил.
5. Способ по п. 3, в котором R4 представляет собой метил, трифторметил, метилфенил или нитрофенил.
6. Способ по п. 1 или 2, в котором R1 представляет собой метил, этил или н-пропил; R2 представляет собой метил или водород; R3 представляет собой 3-пиридил или 2-тиенил; и R4 представляет собой 4-метилфенил или 4-нитрофенил.
7. Способ по п. 6, в котором R1 представляет собой н-пропил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой 2-тиенил и R4 представляет собой 4-метилфенил.
8. Способ по п. 1 или 2, в котором сульфит означает сульфит щелочного металла; или сульфит щелочноземельного металла; или сульфит аммония; или сульфит цинка.
9. Способ по п. 8, в котором сульфит щелочноземельного металла означает сульфит натрия или сульфит калия, сульфит щелочноземельного металла означает сульфит магния или сульфит кальция.
10. Способ по п. 8, в котором сульфит означает сульфит натрия или сульфит калия.
11. Способ по п. 1 или 2, в котором мольное отношение сульфита к соединению формулы (II) составляет 1,3:1.
12. Способ по п. 1 или 2, в котором отношение соединения формулы (III) к соединению формулы (II) составляет 1,5:1.
13. Способ по п. 1 или 2, в котором соединение формулы (I) представляет собой ротиготин.
14. Способ по п. 13, в котором мольное отношение сульфита к соединению формулы (II) составляет 1,3:1.
15. Способ по п. 13, в котором мольное отношение соединения (III) к соединению формулы (II) составляет 1,5:1.
16. Способ по п. 13, в котором мольное отношение соединения (III) к соединению формулы (II) составляет 1,5:1, мольное отношение сульфита к соединению формулы (II) составляет 1,3:1.
17. Способ получения соли соединения формулы (I), в котором способ по п. 1 или 2, включающий получение соединения (I), дополнительно включает перевод соединения формулы (I) в форму соли.
18. Способ по п. 17, в котором солевая форма представляет собой гидрохлоратную соль.
RU2014102378/04A 2011-06-27 2012-06-21 Способ промышленного получения азотзамещенного амино-5,6,7,8-тетрагидронафтола RU2558145C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110179616.6 2011-06-27
CN201110179616 2011-06-27
PCT/CN2012/000863 WO2013000273A1 (en) 2011-06-27 2012-06-21 Method for industrially preparing nitrogen substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2558145C1 true RU2558145C1 (ru) 2015-07-27

Family

ID=47423417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014102378/04A RU2558145C1 (ru) 2011-06-27 2012-06-21 Способ промышленного получения азотзамещенного амино-5,6,7,8-тетрагидронафтола

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8809590B2 (ru)
EP (1) EP2723727B1 (ru)
JP (1) JP5643467B2 (ru)
KR (1) KR101478597B1 (ru)
CN (1) CN103649071B (ru)
AU (1) AU2012276179B2 (ru)
BR (1) BR112013033559A2 (ru)
CA (1) CA2839366C (ru)
ES (1) ES2626024T3 (ru)
HK (1) HK1189887A1 (ru)
PL (1) PL2723727T3 (ru)
RU (1) RU2558145C1 (ru)
WO (1) WO2013000273A1 (ru)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU927110A3 (ru) * 1976-12-07 1982-05-07 Сандос Аг(Фирма) Способ получени производных 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их солей
US4410519A (en) * 1979-09-14 1983-10-18 Sandoz Ltd. Tetraline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5382596A (en) * 1993-08-05 1995-01-17 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
WO2001038321A1 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Improved process for preparing nitrogen-substituted aminotetralins
WO2010043571A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-22 Interquim, S.A. Process for the preparation of optically active (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-methoxytetraline and (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds
WO2010066755A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 Interquim, S.A. Process for the preparation of (6s)-(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl-(2-thienyl)ethyl]amino-1-naphthol (rotigotine)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60258146A (ja) * 1984-06-01 1985-12-20 ウイットバイ リサーチ インコーポレイテッド 置換2−アミノテトラリン類及び合成方法
CN102010400B (zh) 2009-09-07 2015-02-04 药源药物化学(上海)有限公司 S-5-取代-n-2'-(噻吩-2-基-)乙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU927110A3 (ru) * 1976-12-07 1982-05-07 Сандос Аг(Фирма) Способ получени производных 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их солей
US4410519A (en) * 1979-09-14 1983-10-18 Sandoz Ltd. Tetraline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5382596A (en) * 1993-08-05 1995-01-17 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
WO2001038321A1 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Improved process for preparing nitrogen-substituted aminotetralins
WO2010043571A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-22 Interquim, S.A. Process for the preparation of optically active (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-methoxytetraline and (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds
WO2010066755A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 Interquim, S.A. Process for the preparation of (6s)-(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl-(2-thienyl)ethyl]amino-1-naphthol (rotigotine)

Also Published As

Publication number Publication date
US20140121380A1 (en) 2014-05-01
CA2839366A1 (en) 2013-01-03
CA2839366C (en) 2015-01-20
CN103649071A (zh) 2014-03-19
KR20140027492A (ko) 2014-03-06
AU2012276179B2 (en) 2015-09-24
HK1189887A1 (en) 2014-06-20
AU2012276179A1 (en) 2014-01-16
PL2723727T3 (pl) 2017-08-31
EP2723727A1 (en) 2014-04-30
KR101478597B1 (ko) 2015-01-02
EP2723727B1 (en) 2017-03-01
JP2014523428A (ja) 2014-09-11
EP2723727A4 (en) 2015-01-07
JP5643467B2 (ja) 2014-12-17
WO2013000273A1 (en) 2013-01-03
BR112013033559A2 (pt) 2016-08-16
US8809590B2 (en) 2014-08-19
CN103649071B (zh) 2014-07-30
ES2626024T3 (es) 2017-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101099995B1 (ko) 스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 합성 방법
BRPI0621832A2 (pt) processo para a preparaÇço de enantiâmeros oticamente puros ou oticamente enriquecidos de compostos de sulfàxido
EA007108B1 (ru) Способ промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5-{бис (карбоксиметил)амино}-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и применение для синтеза бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов
RU2507194C2 (ru) Способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей
RU2558145C1 (ru) Способ промышленного получения азотзамещенного амино-5,6,7,8-тетрагидронафтола
US10947191B2 (en) Process for the preparation of glycopyrrolate tosylate
CN107814757B (zh) 一种合成多取代吡咯衍生物的方法
RU2018114512A (ru) Способ получения соединений индолина и новая соль индолина
US4152336A (en) Amidoxime derivatives
SU602112A3 (ru) Способ получени аминов, или их солей, рацематов или оптическиактивных антиподов
JPH08245588A (ja) 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オンのメチル化方法
EP1718599B1 (en) Synthesis of sterically hindered secondary aminoether alcohols
JP5448363B2 (ja) 化合物の製造方法
JP2579532B2 (ja) アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法
KR101777218B1 (ko) 스티레네이티드 페놀 유도체의 제조방법
RU2654065C1 (ru) Способ получения N-оксиметиламинов
SU620210A3 (ru) Способ получени 2,4,5-триметилтиено (3,2- ) морфана или его солей
SU403168A1 (ru) Способ получения замещенной бензолсульфонилмочевины
KR100902236B1 (ko) 펜에틸 벤조에이트 유도체 및 그의 제조방법
RU2139274C1 (ru) Способ синтеза замещенных n-алкил-п-нитрозодифениламинов
DK0421774T3 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktivt 2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propanol
JPS61233676A (ja) 2−メチル−3−カルボン酸アミドキノキサリン−1,4−ジ−n−オキシドの新規な製造法
JPH013178A (ja) アミン誘導体の製造方法
PL52047B1 (ru)
CS267606B1 (cs) Způsob výroby Mannichových baží 3,3-dime thy 1 -2-bu tanonu