CS267606B1

CS267606B1 - Způsob výroby Mannichových baží 3,3-dime thy 1 -2-bu tanonu

Info

Publication number: CS267606B1
Application number: CS877708A
Authority: CS
Inventors: Frantisek Ing Grepl; Ludek Ing Minar; Lubomir Dr Kvapil; Josef Pospisil
Original assignee: Frantisek Ing Grepl; Ludek Ing Minar; Lubomir Dr Kvapil; Josef Pospisil
Priority date: 1987-10-28
Filing date: 1987-10-28
Publication date: 1990-02-12
Also published as: CS770887A1

Abstract

Je navržen nový způsob přípravy Mannichových bázi 3 , 3-dimethyi-2-butanonu o strukturním vzorci I, kde NR.R^ představuje skupiny N(CH,). , N(C,N,), a NiCH-CH-KO· Tyto Mannlchovy Oáze jsou meziproouRty používaně při výrobě antirevmatika a antiflogistika Benethazonu. Připravují se reakci 3 , 3-dimethy1-2-butanonu, paraformaldehydu a sekundárních aminů, nebo jejich soli. Nový způsob se vyznačuje tim, že se reakce provádí bez organických rozpouštědel v přebytku 3,3-d ime thy i-2-bu tanonu až 20 hmot. vzhledem k paraformaldehydu za katalýzy silných kyselin jako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná o p-toluensulfonová, přičemž se reakge provádí v teplotním rozmezí mezi 70 Ca teplotou varu.reakčni směsi po dobu 1,5 až 7 hodin a přebytek 3 , 3-dimethy1-2-butanonu se na konci reakce oddělí k dalšímu použiti.

Description

Vynález popisuje přípravu Mannichových baží 3,5-dimethyl-2-butanonu o strukturním vzorci I,

CH, i-⁵

CH,-- C — C ---CH,--- CH,---N (I) ch₃ kde NRjR^ představuje skupiny N(CHj?₂ , a N(CH^CH^)^0. Používají se jako alkylační činidla při výrobě Benethazonu, který je používaným antirevmatikem a antif 1 ogistikem ze skupiny substituovaných dioxopyrazolidinů. Příprava Benethazonu, spočívající v alkylaci 1 , 2-difeny1 - 3,5-dioxopyrazolidinu Mannichovou baží 3,3-dimethy 1 -2-butanonu, má oproti jiným možným metodám značné výhody a proto se stala základem průmyslové výroby tohoto léčiva: Musil V. a spol., československý pat. č. 113 604 a 136 6 4 7 .

Příprava Mannichových baží 3,3-dimethy 1-2-butanonu, která je důležitým stupněm celé syntézy Benethazonu, se provádí aldolizační reakcí neboli Mannichovou reakcí mezi 3,3-di me thy 1-2-butanonem forma1dehydem nebo paraformaIdehydem a vhodným sekundárním aminem nebo jeho solí. Mannichovu reakci lze uskutečnit v podstatě dvojím způsobem podle toho jaké povahy je výchozí keton: Plešek J. a spol., Preparativni reakce v organické chemii, díl 5, nakladatelství ČSAV, 1960.

S poměrné reaktivními a vodou mísitelnými ketony se reakce provádí smícháním a refluxací ekvimolárních množství ketonu, vodného roztoku formaldehydu a sekundárního aminu nebo jeho soli. Vzniklá Mannichova báze se po reakci uvolní za Ika 1 izováním.

V případě málo reaktivních a vodou nemísitelných ketonů se reakce realizuje smícháním a refluxací směsi ketonu, paraformaldehydu a sekundárního aminu nebo jeho soli ve vhodném alkoholu. V některých případech se používá bezvodý alkohol. Izolace Mannichovy báze se provádí ochlazením reakční směsi a následnou krystali zací , nebo zředěním reakční směsi vodou a oddělením Mannichovy báze po jejím alkalickém uvolnění.

3, 3-dimethy 1-2-butanon je v Mannichově reakci velmi málo reaktivní s vodou nemísitelný keton a proto byly jeho Mannichovy báze připraveny výlučně druhým způsobem. Lze uvést příklad reakce 3,3-dimethy 1-2-butanonu s morfolinem, kdy byl získán výtěžek pouze 41 X teorie: Downes A. M. a spol., J. Am. Chem. Soc. 72, 3464, 1950. Při provádění Mannichovy reakce s dimethylaminem v prostředí nižších alifatických alkoholů bylo dosaženo výtěžků 70 až 75 X teorie. Výtěžnost reakce se podstatně zvýšila, jestliže se jako reakčního média použilo směsi aromatických uhlovodíků, s výhodou benzenu, toluenu nebo xylenu, a alifatických alkoholů, jako je ethanol a 2-propanol, za katalytického působení kyseliny chlorovodíkové. Reakce se prováděla při teplotách varu reakční směsi po dobu 8 až 12 hodin. Dosáhlo se tak výtěžků kolem 90 X teorie: Gabriel 3. a spol., československé autorské osvědčení č. 185 393.

Nevýhodou všech uvedených postupů je potřeba zdravotně závadných organických rozpouš téde1.

Nové bylo zjištěno, že Mannichovy báze 3,3-dimethyl-2-butanonu lze připravit bez aplikace dosud užívaných rozpouštědel ve výtěžcích přes 90 X teorie reakcí 3,3-dimethy 1-2-butanonu, paraformaldehydu a sekundárního aminu nebo jeho soli, jestliže se reakce provádí v přebytku 3,3-dimethyl-2-butanonu až 20 X hmot, vzhledem k paraformaldehydu. Reakce je katalyzována silnými kyselinami, jako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a p-toluensulfonová, s výhodou se používá kyselina sírová. Reakční směs se udržuje při teplotách nad 70 °C, s výhodou při teplotách varu reakční směsi, po dobu 1,5

CS 267 606 Bl al 7 hodin. Ke konci reakce se reakční směs zředí vodou a přebytečný, nezreagovaný 3,3-dimethyl-2-butanon se oddestlluje ve formě snadno oddělitelného azeotropu a pou2ije se do další násady. Mannichova báze se izoluje po zalka1 izování reakční směsi vodným louhem a vytřepáním vhodným rozpouštědlem, s výhodou extrakčním benzínem. Po oddestilování tohoto rozpouštědla se získá Mannichova báze ve výtěžcích až 96 i teorie.

Výhody nového způsobu spočívají v tom, že je zcela odstraněno používání dosud užívaných organických rozpouštědel, čímž se snižují výrobní náklady, zlepšuje se hygiena práce a čistota odpadních vod. Současně s tím dochází ke snížení objemu reakční směsi a zkrácení reakční doby, což přispívá k lepšímu využití provozní aparatury. Důležitá je také regenerace přebytečného a nezreagovaného 3,3-dimethyl-2-butanonu, který se použije v další násadě. Mannichovy báze připravené tímto způsobem vyhovují použiti k výrobě Benethazonu bez dalších čistících operací.

Bližší podrobnosti způsobu vyplývají z příkladů provedení, které tento způsob ilustrují, ale nijak neomezuji.

Příklad 1

Ke směsi složené z 72,0 g 3,3-dimethyl-2-butanonu (0,719 mol), 56,6 g dimethylaminu hydrochloridu (0,694 mol) a 20,0 g paraformaldehydu (0,666 mol) se přikape 5 ml koncentrované kyseliny sírové a pak se reakční směs refluxuje po dobu 1,5 hodiny. Poté se reakční směs nechá zchládnout na 70 °C a přileje se 50 ml vody a z reakční směsi se destiluje azeotropická směs 3,3-dimethyl-2-butanonu a vody, z níž se po oddělení fází získá 12,0 g 3,3-dimethyl-2-butanonu (0,120 mol). Destilační zbytek se zředí 200 ml vody a vychladí se na teplotu 10 až 15 °C. Pak se přikape za míchání a chlazení 96 ml 50 H hmot, roztoku hydroxidu sodného. Vyloučená báze se extrahuje 2 x 70 ml benzínu. Po zahuštění se získá 99,6 g surové báze o obsahu 90,4 h, což odpovídá výtěžku 95,5 'i teorie.

Příklad 2

Ke směsi složené z 72,0 g 3,3-dimethyl-2-butanonu (0,719 mol), 76,0 g diethylaminu hydrochloridu (0,694 mol) a 20,0 g paraformaldehydu (0,666 mol) se přikape 1 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se refluxuje po dobu 4 hodin. Poté se reakční směs nechá mírně zchládnout a přileje se 50 ml vody a z reakční směsi se destiluje azeotropická směs 3,3-dimethyl-2-butanonu a vody, z níž se po oddělení fází získá 10,5 g 3,3-dimethyl-2-butanonu (0,105 mol). Destilační zbytek se zředí 200 ml vody a vychladí se na teplotu 10 až 15 °C. Pak se přikape za míchání a chlazení 70 ml 50 X hmot, roztoku hydroxidu sodného. Vyloučená báze se extrahuje 2 x 70 ml benzínu. Po zahuštění se získá 116,9 g surově báze o obsahu Bfl,5 ΐ, což odpovídá výtěžku 91,0 \ teorie.

P ř í k 1 a d 3 .

Ke směsi složené ze 72,0 g 3,3-dimethyl-2-butanonu (0,719 mol), 60,5 g morfolinu (0,694 mol) a 20,0 g paraformaldehydu (0,666 mol) se opatrně přikape 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se refluxuje po dobu 7 hodin. Poté se reakční směs nechá mírné zchládnout a přileje se 50 ml vody a z reakční směsi se destiluje azeotropická směs 3,3-dimethy1-2-butanonu a vody, z níž se po oddělení fází získá 5,5 g 3,3-dimcthyl-2-butanonu (0,055 mol). Destilační zbytek se zředí 200 ml vody a vychladí se na teplotu 10 až 15 °C. Pak se přikape za míchání a chlazení 90 ml 50 % hmot, roztoku hydroxidu sodného. Vyloučená báze se extrahuje 2 x 70 ml benzínu. Po zahuštění se získá 137,2 g surové báze o obsahu 82,0 což odpovídá výtěžku 85,0 % teorie.

CS 267 606 Bl

Claims

Způsob přípravy Mannichových baží 3,3-dimethyl-2-butanonu o strukturní vzorci I,

kde NR^R? představuje skupiny NlCHj^ > a reakcí 3,3-dimethyl-2-butanonu, paraformaldehydu a sekundárních aminů nebo jejich solí za přítomnosti silné kyseliny jako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a p-toluensulfonová, přičemž se reakce provádí v teplotním rozmezí mezi 70 °C a teplotou varu reakční směsi po dobu 1,5 až 7 hodin, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přebytku 3,3-dimethyl-2-butanonu až 20 % hmot, vzhledem k paraformaIdehydu a přebytek se na konci reakce oddělí k dalšímu použití.