BG66142B1 - Метод за получаване на сулфонамид - заместени имидазотриазинони - Google Patents
Метод за получаване на сулфонамид - заместени имидазотриазинони Download PDFInfo
- Publication number
- BG66142B1 BG66142B1 BG107892A BG10789203A BG66142B1 BG 66142 B1 BG66142 B1 BG 66142B1 BG 107892 A BG107892 A BG 107892A BG 10789203 A BG10789203 A BG 10789203A BG 66142 B1 BG66142 B1 BG 66142B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- linear
- carbon atoms
- hydroxy
- formula
- optionally
- Prior art date
Links
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical class O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 53
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- XTMCEBZOWCIYQF-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1OCC XTMCEBZOWCIYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C1=CC=CC=C1OCC YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxybenzenecarboximidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1C(N)=N NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 2-(butanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCCC(=O)NC(C)C(O)=O DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C#N DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCUYSLVLQCKFH-UHFFFAOYSA-N 4-oxoimidazo[4,5-d]triazine-6-sulfonyl chloride Chemical compound N1=NC(=O)C2=NC(S(=O)(=O)Cl)=NC2=N1 AYCUYSLVLQCKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FFKRLGDJUVCTSY-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one sulfuryl dichloride Chemical class S(=O)(=O)(Cl)Cl.N=1N=NC(C=2C1N=CN2)=O FFKRLGDJUVCTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване на имидазотриазинони, заместени със сулфонамид, с обща формула@@По метода съединения с формула@@взаимодействат със сярна киселина. Получените вещества след това взаимодействат с тионилхлорид и се превръщат in situ в инертен разтворител, като се използва амин, в съединенията съгласно изобретението или в съответните соли, хидрати или N-оксиди.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на имидазотриазинони заместени със сулфонамид.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че съединения, които могат да инхибират фосфодиестеразите, които метаболизират цикличния гуанизин-3',5'-монофосфат (cGMP-PDEs), могат да се използват за лечение на импотентност (срв., например, ЕР-В 0 702 555; К. Murray, Drugs, News & Perspectives 6 (1993), 150).
B WO 1999/024433, са описани имидазотриазинони, заместени със сулфонамид като силни инхибитори на една или на няколко фосфодиестерази, които метаболизират цикличния гуанизин-3',5'-монофосфат (cGMP-PDEs). Съгласно номенклатурата на Beavo и Reifsnyder (Trends в Pharmacol. Sci. 11,150-155,1990), тези cGMP PDEs са фосфодиестеразните изоензими PDE-I, PDE-II и PDE-V.
Съгласно WO 1999/024433, описаните имидазотриазинони, заместени със сулфонамид се получават от съответните 2-етоксифенил-заместени имидазотриазинони чрез взаимодействие с хлорсулфонова киселина и следващо взаимодействие с подходящ амин, както е показано със следващата схема (R1 до R6 тук имат значенията, дадени в WO 1999/024433):
При този метод, трябва да се използва високореактивна хлорсулфонова киселина като реактив. При това, получените като междинни съединения имидазотриазинонсулфонил-хлориди са чувствителни към хидролиза, което особено при използване на метода за получаване в индустриален мащаб, може да доведе до значителни колебания в добива.
Техническа същност на изобретението
Следователно задача на настоящото изобретение е да се осигури метод за получаване на заместени със сулфонамид имидазотриазинони, при който са избегнати недостатъците на горния метод, известен от предшестващото ниво на техниката.
Задачата, съгласно настоящото изобрете50
66142 Bl ние, се решава с метод, описан в претенция 1. По-специално, в метода на изобретението съгласно претенция 1 се избягва използването на хлорсулфонова киселина чрез въвеждане на сулфоновата киселина посредством взаимодействие със сярна киселина и следваща реакция с тионилхлорид. При това реакцията с тионилхлорид и следващото взаимодействие с амин се провежда по метод в един съд, така че не е необходимо чувствителното към хидролиза междинно съединение имидазотриазинонсулфоил-хлорид да бъде изолирано. По този начин, могат да се изключат колебания в добива, вследствие на частична хидролиза на този междинен етап. В резултат от това предимство, провеждането на метода съгласно изобретението в индустриален мащаб е много по-просто, отколкото метода, описан в WO 1999/124433.
Методът съгласно изобретението включва получаването на съединения с формула (I)
където
R1 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R2 означава линеен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават линейна или разклонена алкилова верига с до 5 въглеродни атоми, която евентуално е заместена до двукратно еднакво или различно с хидрокси или метокси, или
R3 и R4, заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов, морфолинилов или тиоморфолинилов пръстен или радикал с формулата където
R7 означава водород, формил, линеен или разклонен ацил или алкоксикарбонил всеки с до 6 въглеродни атоми, или линеен или разклонен алкил е до 6 въглеродни атоми, който евентуално е моно- до дизаместен, еднакво или различно, чрез хидрокси, карбоксил, линеен или разклонен алкокси или алкоксикарбонил всеки с до 6 въглеродни атоми, или означава С3 8-циклоалкил, и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместени, еднакво или различно, евентуално и геминално, с хидрокси, формил, карбоксил, линеен или разклонен ацил или алкоксикарбонил всеки с до 6 въглеродни атоми, и/или хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално заместени с линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който евентуално е моно- до дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси или карбоксил, и/или хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално заместени с пиперидинил или пиролидинил, свързани чрез N,
R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, хидрокси или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атоми, характеризиращ се с това, че съединения с формула (II)
където
R1, R2, R5 и R6 имат значенията, дадени погоре, взаимодействат със сярна, киселина, при което се получават съединения с формула (III)
66142 Bl
където
R1, R2, R5 и R6 имат значенията, дадени погоре, и след това - с тионилхлорид и така полученият продукт взаимодейства in situ в инертен разтворител с амин с формула (IV) (IV), където
R3 и R4 имат значенията, дадени по-горе, както и евентуално се превръщат в съответните соли, хидрати или N-оксиди.
Съгласно предпочитан вариант на настоящето изобретение, в реактивите и крайния продукт на метода съгласно изобретението
R1 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R2 означава линеен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават линейна или разклонена алкилова верига с до 5 въглеродни атоми, която евентуално е заместена до двукратно еднакво или различно с хидрокси или метокси, или
R3 и R4, заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов или морфолинилов пръстен или радикал с формулата
където
R7 означава водород, линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси, линеен или разклонен алкокси, всеки с до 4 въглеродни атоми, или означава См-циклоалкил, и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместен, еднакво или различно, евентуално и геминално, с хидрокси, линеен или разклонен ацил или алкоксикарбонил, всеки с до 4 въглеродни атоми, евентуално с линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси,
R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, хидрокси или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атоми.
Съгласно особено предпочитан вариант на настоящото изобретение, в реактивите и крайния продукт на метода съгласно изобретението
R1 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R2 означава линеен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават метил или етил, които са евентуално заместени до двукратно еднакво или различно с хидрокси, или
R3 и R4, заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов или морфолинилов пръстен или радикал с формулата
където
R7 означава водород, метил или етил, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси, метокси или етокси, или означава циклопентил или циклохексил, и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместени, еднакво или различно, ако е необходимо също така геминално, с хидрокси, метил или етил,
R5 и R6ca еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до
66142 Bl въглеродни атоми, хидрокси или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атоми.
Съгласно особено предпочитан вариант на настоящото изобретение, в реактивите и крайния продукт на метода съгласно изобретението
R1 означава метил или етил,
R2 означава п-пропил,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават метил или етил, които са евентуално заместени до двукратно еднакво или различно с хидрокси, или
R3 и R4, заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов или морфолинилов пръстен или радикал с формулата
където
R7 означава водород, метил или етил, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси, метокси или етокси, или означава циклопентил или циклохексил, и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместен, еднакво или различно, евентуално и геминално, с хидрокси, метил или етил,
R5 означава водород,
R6 означава етокси.
В контекста на настоящото изобретение, заместителите, ако не е посочено друго, имат следните значения:
Алкил тук означава линеен или разклонен въглеводороден радикал с 1 до 6 въглеродни атоми. Като примери могат да се споменат метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, хексил, изохексил.
Алкокси означава линеен или разклонен въглеводороден радикал с 1 до 6 въглеродни атоми, свързан чрез кислороден атом. Като примери могат да се споменат метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, изопентокси,хексокси, изохексокси. Термините “алкокси” и “алкилокси” се използват като синоними.
Ацил означава линеен или разклонен нисш алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, свързан чрез карбонилна група. Като примери могат да се споменат: ацетил, етилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил и изобутилкарбонил.
Алкоксикарбонил може да се представи, например, с формулата алкил
Алкил означава линеен или разклонен въглеводороден радикал с 1 до 6 въглеродни атоми. Като примери могат да се споменат следните алкоксикарбонилови радикали: метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил или изобутоксикарбонил.
Циклоалкил означава циклен въглеводороден радикал с 3 до 8 въглеродни атоми. Предпочитани са циклопропил, циклопентил и циклохексил. Като примери могат да се споменат циклопентил, циклохексил, циклохептил и циклооктил.
Халоген в контекста на изобретението означава флуор, хлор, бром или йод.
Подходящи разтворители за отделните етапи на метода съгласно изобретението са обичайните органични разтворители, които не се променят при реакционните условия. Те включват предимно етери като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, или въглеводороди като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетан, трихлороетан или хлоробензен, или етилацетат, диметилформамид, хексаметилтриамид на фосфорната киселина, ацетонитрил, ацетон, диметоксиетан или пиридин. Възможно е също така използването на смеси от тези разтворители.
Особено се предпочита реакцията на съединенията с формула (II) със сярна киселина да се провежда без разтворител и последващата реакция в един съд при взаимодействието с тионилхлорид да се провежда за предпочитане без разтворител, а следващото взаимодействие с амина с формула (IV) - в ксилен.
Реакционната температура в етапите на метода съгласно изобретението може да варира в широки граници. Обикновено се работи в границите от -20°С до 200°С, предимно от 0°С до 70°С.
66142 Bl
Етапите на метода съгласно изобретението се провеждат обикновено при нормално налягане. Възможно е обаче също така те да се провеждат при повишено налягане или при понижено налягане (напр. в границите от 0.5 до 5 bar).
В първия етап на метода съгласно изобретението, сярната киселина се използва в излишък, например в 2- до 20-кратен излишък, предимно в 2- до 10-кратен излишък съответно спрямо 1 mol от съединението с формула (II).
Във втория етап на метода съгласно изобретението, тионилхлоридът се използва в излишък, например в 2- до 20-кратен излишък, предимно в 5- до 15-кратен излишък, съответно спрямо 1 mol от съединението с формула (III). Аминът (IV) се използва в еквимоларно количество или в излишък, например в 2- до 10-кратен излишък, предимно в 2- до 5-кратен излишък, съответно спрямо 1 mol от съединението с формула (III).
Взаимодействието на съединението с формула (III) с тионилхлорид се провежда за предпочитане в присъствието на каталитични количества основа, като под каталитични количества се разбира значително (например най-малко десеткратно) по-малко количество основа по отношение на реактивите. Подходящи основи са, циклени амини, като например, пиперидин, пиридин, 4-Н№диметиламинопиридин, или CjС4-алкиламини, като например, триетиламин, или за предпочитане амиди като, например, Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-дибутилформамид. Особено се предпочита Ν,Ν-диметилформамид.
Съединенията с формула (II) могат да се получат, съгласно описанието в WO1999/024433, от съединения с формула (V) r’-^nAAol W’ н S където
R1 и R2 имат значенията, дадени по-горе и L означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, чрез взаимодействие със съединения с общата формула (VI) където
R5 и R6 имат значенията, дадени по-горе.
Това взаимодействие може да се проведе, както съгласно описанието в WO 1999/024433 в двуетапна реакция в системата етанол и фосфорен окситрихлорид/дихлороетан или за предпочитане съгласно настоящото изобретение в двуетапна реакция като метод в един съд в системите метанол и фосфорен окситрихлорид/ оцетна киселина или по-специално за предпочитане - метанол и ацетилхлорид/оцетна киселина.
Подходящи разтворители за тази реакция са обичайните органични разтворители, които не се променят при реакционните условия. Тук предимно се включват етери като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, или въглеводороди като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетан, трихлороетан или хлоробензен, или алкохоли като метанол, етанол, n-пропанол, изопропанол или n-бутанол, или етилацетат, ацетонитрил, ацетон, диметоксиетан или пиридин или киселини като оцетна киселина. Възможно е също така използването на смеси от споменатите разтворители. Съгласно настоящото изобретение, за първия етап се предпочитат алкохоли, особено се предпочита метанол, и за втория етап се предпочита или дихлороетан (както е описано в WO 1999/024433) или особено се предпочита оцетна киселина.
Реакционната температура при тази реакция обикновено варира в относително широки граници. Обикновено, взаимодействието се провежда в границите от -20°С до 200°С, за предпочитане от 0°С до 70°С.
Тази реакция се провежда обикновено при нормално налягане. Възможно е обаче също така взаимодействието да се провежда при повишено налягане или при понижено налягане
66142 Bl (напр. в границите от 0.5 до 5 bar).
Реактивите се използват в тази реакция като сурови вещества. В зависимост от характера на реактивите, те могат да се използват в еквимоларни количества или единият от двата реактива може да се използва в излишък.
Съединенията с формула (V) са отчасти известни или могат да се получат съгласно WO 1999/024433 чрез взаимодействие на съединенията с общата формула (VII)
R2-CO-T (VII) където
R2 има значението, дадено по-горе и
Т означава халоген, за предпочитане хлор, най-напред със съединения с общата формула (VIII) където
R1 има значението, дадено по-горе евентуално в инертни разтворители, евентуално в присъствието на основа и/или триметилсилилхлорид, в съединенията с общата формула (IX)
R1
R—CO—NH^COjH където
R1 и R2 имат значенията, дадени по-горе, и накрая взаимодействие със съединението с формула (X)
където
L има значението, дадено по-горе, в инертни разтворители, евентуално в присъствието на основа.
Подходящи разтворители за отделните етапи на метода са обичайните органични разтво рители, които не се променят при реакционните условия. Тук предимно се включват етери като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, или въглеводороди като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетан, трихлороетан или хлоробензен, или етилацетат, диметилформамид, хексаметилфосфортриамид, ацетонитрил, ацетон, диметоксиетан или пиридин. Възможно е също така да се използват смеси от споменатите разтворители.
Особено се предпочита за първия етап, взаимодействието на съединението с формула (VII) със съединението с формула (VIII), да се проведе в дихлорометан или взаимодействието да се проведе без инертен разтворител, при което взаимодействието се провежда в присъствието на основа, за предпочитане в хидроксид на алкален метал или хидроксид на алкалоземен метал, особено се предпочита разтвор на натриев хидроксид като разтворител.
Особено се предпочита за втория етап, взаимодействието на съединението с формула (IX) със съединението с формула (X), да се проведе в смес от тетрахидрофуран и пиридин.
Подходящи основи са обикновено циклени амини, като например, пиперидин, пиридин, диметиламинопиридин или Cj-C4алкиламини, като например, триетиламин. Предпочитат се триетиламин, пиридин и/или диметиламинопиридин.
Основата обикновено се използва в количество от 1 до 5 mol eq, за предпочитане 1 до 3 mol eq спрямо реактивите.
Реакционната температура обикновено може да варира в относително широки граници. Обикновено, взаимодействието се провежда в границите от -20°С до 200°С, за предпочитане от 0°С до 100°С.
Съединенията с формулите (VII), (VIII) и (X) са известни или могат да се получат по известни методи, например съгласно методите, описани в WO 1999/024433.
В зависимост от характера на реактивите, съединенията с формулите (VII) и (VIII) се използват в еквимоларни количества или единият от двата реактива се използва в излишък.
В зависимост от характера на реактивите,
66142 Bl съединенията c формулите (IX) и (X) се използват в еквимоларни количества или единият от двата реактива се използва в излишък. Съединението с формула (X) се използва за предпочитане в 1.5до 5-кратен излишък.
Съединенията с формула (VI) могат да се получат по различни начини. Например, те могат да се получат съгласно WO 1999/024433 чрез взаимодействие на съединения с общата форму-
където
R5 и R6 имат значенията, дадени по-горе, с амониев хлорид в толуен и в присъствието на триетилалуминий 1 хексан в температурни граници от -20°С до стайна температура, за предпочитане при 0°С и нормално налягане, и полученият амидин взаимодейства, евентуално in situ, с хидразинхидрат.
Съединенията с общата формула (XI) са известни или могат да се получат съгласно обичайни методи. Например, съгласно WO 1999/ 024433, те могат да се получат от съответните фенолови производни чрез етерификация. Възможно е обаче и взаимодействието на съответните бензамиди в инертен органичен разтворител като толуен с тионилхлорид при загряване до например, 50-100°С, за предпочитане 70100°С, при което се получават съединенията с формула (XI).
Алтернативно, съединенията с формула (VI), обаче, могат да се получат също чрез взаимодействие на съединенията с формула (XI) в присъствието на основа в инертен органичен разтворител с хидроксиламин хидрохлорид, при което се получават съединенията с формула (XII)
където
R5 и R6 имат значенията, дадени по-горе, и след това взаимодействие с редуциращо средство в органичен разтворител, при което се получават съединенията с формула (XIII)
където
R5 и R6 имат значенията, дадени по-горе, които след това могат да реагират с хидразинхидрат, евентуално in situ, при което се получават съединенията с формула (VI).
Подходящи разтворители за тези реакции са обичайните органични разтворители, които не се променят при реакционните условия. Към тях спадат за предпочитане алкохоли като метанол, етанол или изопропанол, етери като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, или въглеводороди като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетан, трихлороетан или хлоробензен, или етил ацетат, диметилформамид, хексаметилфосфорамид, ацетонитрил, ацетон, диметоксиетан или пиридин или оцетна киселина. Възможно е също така да се използват смеси от споменатите разтворители.
Взаимодействието на съединенията с формула (XI), при което се получават съединенията с формула (XII) се провежда за предпочитане в изопропанол. Взаимодействието на съединенията с формула (XII), при което се получават съединенията с формула (XIII) се провежда особено за предпочитане в оцетна киселина. Взаимодействието на съединението с формула (XIII) с хидразинхидрат се провежда особено за предпочитане в метанол.
Тези реакции обикновено се провеждат при нормално налягане. Възможно е обаче също така да се работи при повишено налягане или при понижено налягане (напр. в границите от 0.5 до 5 bar).
66142 Bl
Реакционната температура може обикновено да варира в относително широки граници. Обикновено, взаимодействието се провежда в границите от -20°С до 200°С, за предпочитане отО°Сдо 100°С.
Взаимодействието на съединенията с формула (XI), при което се получават съединенията с формула (XII) се провежда в присъствието на основа. Подходящи основи са, по-специално, циклени амини, като например, пиперидин, пиридин, диметиламинопиридин или Ct-C4алкиламини, като например, триетиламин. Триетиламин се предпочита. Основата се прилага обикновено в количество от 1 mol до 4 mol, съответно спрямо 1 mol от съединението с формула (XI).
Взаимодействието на съединенията с формула (XII), при което се получават съединенията с формула (XIII) може да се проведе като се използват обичайни редуциращи средства за такива реакции при условия, известни на специалиста. Съгласно изобретението, се предпочита хидриране в присъствието на катализатор като паладий върху въглен в оцетна киселина.
В зависимост от характера на реактивите, съединенията с формула (XI) и хидроксиламин хидрохлорид или съединенията с формула (XIII) и хидразинхидрат се използват в еквимоларни количества или хидроксиламин хидрохлоридът или хидразинхидратът се използва в излишък.
Съединенията съгласно изобретението са инхибитори на PDEs, метаболизиращи cGMP и вече са описани в WO 1999/024433.
Настоящото изобретение е представено поподробно по-долу с помощта на неограничаващи предпочитани примери и сравнителни примери. Ако не е посочено друго, всички количествени данни се отнасят до тегловни проценти.
Примери за изпълнение на изобретението
Ή-NMR спектрите (ЯМР-спектри) се измерват при стайна температура като се използва спектрометър на Broker WP-200 SY. Като разтворители се използват деутериран диметилсулфоксид или деутерохлороформ, съдържащ тетраметилсилан като вътрешен стандарт (ако не е отбелязано друго).
MS спектри (масспектри) се измерват ка то се използват спектрометрите М 40 на фирмата AMD и API 150 на фирмата PE/SCIEX. Дава се относителният интензитет на сигнала (в процент спрямо базисния пик).
HPLC анализ (високоефективна течна хроматография) се записва с уред HP 1090 на фирмата Hewlett Packard. Точните условия са дадени в съответните примери за изпълнение.
Изходни съединения
Пример I. Получаване на 2-(2-етоксифенил)-5-метил-7-пропил-ЗН-имидазо-[5,1f] [ 1,2,4]триазин-4-он
1а) Получаване на 2-бутириламинопропионова киселина
Разтвор на 100 kg ОХ-аланин във воден разтвор на натриев хидроксид взаимодейства на студено със 119 kg бутирилхлорид. След добавяне на бутилацетат, сместа се подкиселява със солна киселина, органичната фаза се отделя и водната фаза се реекстрахира. Органичната фаза се суши чрез азеотропна дестилация. Кристалното вещество се изолира, измива се с бутилацетат и се суши.
Добив: 132.6 kg (68%)
Ή-NMR: делта = 0.8 (t, ЗН), 1.25 (d, ЗН), 1.5 (m, 2Н), 2.1 (t, 2Н), 4.2 (q, 1Н), 8.1 (d, NH), 12.0-12.7 (s, СООН)
MS: 336 (2M+NH4, 40), 319 (2M+H, 15), 177 (M+NH4, 100), 160 (M+H, 20) lb) Получаване на 2-етоксибензонитрил
260 kg тионилхлорид се добавят при 8595°С към суспензия от 250 kg на 2-етоксибензамид в толуен при дозиране. Реакционната смес се бърка на топло. След това тионилхлорид и толуен се дестилират под вакуум. Продуктът се използва в следващия етап като сурово вещество.
66142 Bl
Добив: 228.5 kg (сурово вещество)
Ή-NMR: делта = 1.45 (t, ЗН), 4.15 (q, 2Н), 7.0 (m, 2Н, фенил), 7.5 (m, 2Н, фенил)
MS: 312 (2M+NH4,35), 165 (M+NH4,100), 147 (5)
Ic) Получаване на 2-етокси-М-хидрокси-
111 kg 2-Етоксибензонитрил (сурово вещество) от Пример lb се загряват под обратен хладник със 164 1 триетиламин и 73 kg хидроксиламин хидрохлорид в изопропанол. Реакционната смес се смесва с вода и се охлажда. Кристалното вещество се изолира, измива се и се използва в следващия етап като влажен продукт.
Добив: 92.6 kg (влажен продукт)
Ή-NMR: делта =1.35 (t, ЗН), 4.1 (q, 2Н), 5.6 (s, 2Н), 6.9-7.4 (4Н, фенил), 9.4 (s, 1Н, ОН)
MS: 361 (2М+Н, 30), 198 (M+NH4,30), 181 (M+H, 100)
Id) Получаване на 2-етоксибензамидин хидрохлорид
135 kg 2-етокси-1\1-хидроксибензамидин (влажен продукт) от Пример 1с се хидрират при 50-60°С в оцетна киселина като се използва катализатор паладий върху въглен. За преработката, реакционната смес за хидриране се освобождава от катализатора, обработва се със солна киселина и се концентрира. Остатъчната оцетна киселина и вода се отстраняват чрез азеотропна дестилация с толуен. Кристалното вещество се изолира и се суши под вакуум.
Добив: 136.4 kg
Ή-NMR: 1.35 (t, ЗН), 4.15 (q, 2Н), 7.1-7.7 (m, 4Н, фенил), 9.1-9.4 (2xs, ЗН), 10.5-10.7 (s, 1Н)
MS: 329 (2М+Н, 10), 165 (М+Н, 100)
1е) Получаване на 2-(2-етоксифенил)-5-ме тил-7-пропил-ЗН-имидазо[5,1 -f] [ 1,2,4]-триазин4-он
231 kg 2-Бутириламинопропионова киселина от Пример 1а се смесват в тетрахидрофуран с 341 kg пиридин, каталитични количества 4-НН-диметиламинопиридин и 392 kg етил хлорооксалат и се бърка при загряване под обратен хладник. Реакционната смес се разтваря в етилацетат, измива се с вода и етилацетатната фаза се концентрира. Дестилационният остатък се разтваря в метанол и взаимодейства със следващия разтвор.
192 kg 2-етоксибензамидин хидрохлорид от Пример Id се смесват в метанол с 47.5 kg хидразинхидрат и сместа се бърка при стайна температура. Разтворът се обединява с по-горе приготвения разтвор на 2-бутириламино-1 -етокси-карбонилпропенил етилоксалат. Така получената реакционна смес се бърка при загряване под обратен хладник. Метанолът се отстранява чрез дестилация и се заменя с оцетна киселина.
Опция А:
Добавят се 138.6 kg фосфорен оксихлорид и се бърка на топло. Оцетната киселина се дестилира под вакуум. Остатъкът се смесва с вода и дихлорометан или евентуално с метил изобутил кетон и се прави неутрален с натриева основа. Органичната фаза се концентрира, и остатъкът се разтваря в ацетон и кристализира при охлаждане. Кристалното вещество се изолира, измива се и се суши.
Опция В:
Най-малко 190 kg ацетилхлорид се прибавят и се бърка на топло. Оцетна киселина се дестилира под вакуум. Дестилационният остатък се смесва с ацетон и вода, и продуктът кристализира при неутрализиране с натриева основа. Продуктът се изолира, измива се и се суши.
Добив: 90-160 kg
Ή-NMR: делта = 1.0 (t, ЗН), 1.6 (t, ЗН), 1.9 (m, 2Н), 2.8 (s, ЗН), 3.3 (t, 2Н), 4.3 (q, 2Н), 7.0-8.2 (Ar, 4Н), 10.3 (CONH, 1Н)
66142 Bl
MS: 313 (M+H, 100), 149 (25), 151 (40), 121(15)
HPLC: кромазил С-18-фаза, неутрален фосфатен буфер, ацетонитрил, 233 nm, линеен градиент от 30% ацетонитрил - >80% ацетонитрил (30 min): 99 площ % (Rt 19.1)
Примери за получаване
Пример 1а. 4-етокси-3-(5-метил-4-оксо-7пропил-3,4-дихидро-имидазо[5,1 -f]-[ 1,2,4]триазин-2-ил)бензенсулфонова киселина
194 kg 2-(2-етоксифенил)-5-метил-7-пропил-ЗН-имидазо[5,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4-он от Пример 1е взаимодействат с 504 kg концентрирана сярна киселина. Реакционната смес се изсипва във вода, изстудява се, и кристалното вещество се изолира и се суши под вакуум. Добив: 195.2 kg
Ή-NMR: делта = 0.95 (t, ЗН), 1.3 (t, ЗН), 1.8 (m, 2Н), 2.6 (s, ЗН), 3.05 (t, 2Н), 4.1 (q, 2Н), 7.15 (Ar, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 12.3 (SO2OH)
MS: 393 (M+H, 100), 365 (25), 151 (40)
HPLC: X-Terra С-18-фаза, водна фосфорна киселина, ацетонитрил, 242 nm, линеен градиент от 10% ацетонитрил - >90% ацетонитрил (20 min): 98 площ % (Rl 9.2)
Пример lb. 2-[2-етокси-5-(4-етилпиперазин-1 -сулфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-ЗНимидазо [5,1 - f] [ 1,2,4]-триазин-4-он
22.5 kg 4-етокси-3-(5-метил-4-оксо-7пропил-3,4-дихидро-имидазо[5,1 -f][l ,2,4]-триазин-2-ил)бензенсулфонова киселина от Пример 1 а взаимодействат със 74 kg тионилхлорид и каталитични количества диметилформамид докато престане отделянето на газ. Многократно към реакционната смес се прибавя ксилен и тионилхлоридът се дестилира. Към суспензията се добавят 15.1 kgN-етилпиперазин и се бърка. След добавяне на вода, се регулира до pH 1 при използване на солна киселина, и фазите се разделят. Водната фаза се смесва с ацетон и се прави неутрално при добавяне на натриева основа. Сместа се охлажда и кристалното вещество се изолира, измива се и се суши под вакуум.
Добив: 26.1 kg
Ή-NMR: делта = 1.0 (2xt, 6Н), 1.6 (t, ЗН), 1.9 (m, 2Н), 2.45 (q, 2Н), 2.55 (т, 4Н), 2.65 (s, ЗН), 3.0 (t, 2Н), 3.1 (т, 4Н), 4.35 (q, 2Н), 7.15 (Аг, 1Н), 7.9 (Ar, 1Н), 8.4 (Ar, 1Н), 9.8 (CONH)
MS: 489 (M+H, 100), 345 (10), 313 (10), 285 (10), 113 (20)
HPLC: X-Terra С-18-фаза, неутрален фосфатен буфер, ацетонитрил, 242 nm, линеен градиент от 20% ацетонитрил - >75% ацетонитрил (20 min): 98 площ % (Rt 16.3)
с) 2-[2-етокси-5-(4-етилпиперазин-1 -сулфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-ЗН-имидазо[5,1-1][1,2,4]триазин-4-он хидрохлорид трихидрат
22.5 kg 2-[2-етокси-5-(4-етилпиперазин-1сулфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-ЗН-имидазо[5,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4-он от Пример 1 b се разтварят в 5.1 kg концентрирана солна киселина и ацетон/вода (12:1 v/v) на топло. Бистрият разт66142 Bl вор се филтрува горещ и кристализира при охлаждане и внасяне на кристални зародиши. Кристалното вещество се изолира, измива се и се суши под вакуум при около 30°С и около 300 mbar.
Добив: 25.4 kg
Т.т. (DSC): 192°С.
HPLC: X-Terra С-18-фаза, неутрален фосфатен буфер, ацетонитрил, 242 nm, линеен градиент от 20% ацетонитрил - >75% ацетонитрил (20 min): 99 площ % (Rt 16.3)
Claims (6)
1. Метод за получаване на съединения с формула I където
R1 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома,
R2 означава линеен алкил с до 4 въглеродни атома,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават линейна или разклонена алкилова верига с до 5 въглеродни атома, която евентуално е заместена до двукратно еднакво или различно с хидрокси или метокси, или
R3 и R4, заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов, морфолинилов или тиоморфолинилов пръстен или радикал с формула
-O-r7 където
R7 означава водород, формил, линеен или разклонен ацил или алкоксикарбонил, всеки с до 6 въглеродни атома, или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, който евентуално е моно- до дизаместен, еднакво или различно, чрез хидрокси, карбоксил, линеен или разклонен алкокси или алкоксикарбонил всеки с до 6 въглеродни атома, или означава С3 8циклоалкил, и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместени, еднакво или различно, евентуално и геминално, с хидрокси, формил, карбоксил, линеен или разклонен ацил или алкоксикарбонил, всеки с до 6 въглеродни атома, и/или хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално заместени с линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, който евентуално е моно- до дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси или карбоксил, и/или и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално заместени с пиперидинил или пиролидинил, свързани чрез N,
R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, хидрокси или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атома, характеризиращ се с това, че съединения с формула (II) където
R1, R2, R5 и R6 имат значенията, дадени погоре, взаимодействат със сярна киселина, при което се получават съединения с формула (III) където
R1, R2, R5 и R6 имат значенията, дадени погопе.
66142 Bl и след това - с тионилхлорид и така полученият продукт взаимодейства in situ в инертен разтворител с амин с формула (IV) н r^NV (IV), където
R3 и R4 имат значенията, дадени по-горе, както и евентуално се превръщат в съответните соли, хидрати или N-оксиди.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
R1 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R2 означава линеен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават линейна или разклонена алкилова верига с до 5 въглеродни атоми, която евентуално е заместена до двукратно еднакво или различно с хидрокси или метокси, или
R3 и R4, заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов или морфолинилов пръстен или радикал с формула където
R7 означава водород, линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси, линеен или разклонен алкокси всеки с до 4 въглеродни атоми, или означава С3 6-циклоалкил, и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместен, еднакво или различно, евентуално и геминално, с хидрокси, линеен или разклонен ацил или алкоксикарбонил, всеки с до 4 въглеродни атоми, евентуално с линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси,
R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, хидрокси или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атоми.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
R1 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R2 означава линеен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават метил или етил, които са евентуално заместени до двукратно еднакво или различно с хидрокси, или
R3 и R4, заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов или морфолинилов пръстен или радикал с формула където
R7 означава водород, метил или етил, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси, метокси или етокси, или означава циклопентил или циклохексил, и хетероциклите, споменати при R5 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместен, еднакво или различно, евентуално и геминално, с хидрокси, метил или етил,
R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, хидрокси или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атоми.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
R1 означава метил или етил,
R2 означава п-пропил,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават метил или етил, които са евентуално заместени до двукратно еднакво или различно с хидрокси, или
R3 и R4 заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов или морфолинилов пръстен или радикал с формула където
R7 означава водород, метил или етил, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или
66142 Bl различно, c хидрокси, метокси или етокси, или означава циклопентил или циклохексил, и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместен, еднакво или различно, евентуално също така геминално, с хидрокси, метил или етил,
R5 означава водород,
R6 означава етокси.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединенията с формула (II) се получават чрез взаимодействие на съединенията с формула (V)
0 R1 О rA(AAol т' н 0 където
R1 и R2 имат значенията, дадени в претенция 1 и
L означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, със съединения с обща формула (VI) (VI),
R5 и R6 имат значенията, дадени в претенция 1 в двуетапна реакция в системите метанол фосфорокситрихлорид/оцетна киселина или метанол и ацетилхлорид/оцетна киселина.
6. Съединение 4-етокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дихидроимидазо[5,1 -f] [ 1,2,4] триазин-2-ил)бензенсулфонова киселина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10063108A DE10063108A1 (de) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| PCT/EP2001/014239 WO2002050076A2 (de) | 2000-12-18 | 2001-12-05 | Verfahren zur herstellung von sulfonamid-substituierten imidazotriazinonen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107892A BG107892A (bg) | 2004-08-31 |
| BG66142B1 true BG66142B1 (bg) | 2011-07-29 |
Family
ID=7667666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107892A BG66142B1 (bg) | 2000-12-18 | 2003-06-09 | Метод за получаване на сулфонамид - заместени имидазотриазинони |
Country Status (43)
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE202004006552U1 (de) * | 2004-04-26 | 2004-07-08 | Knürr AG | Kühlungssystem für Geräte- und Netzwerkschränke |
| DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| CN101965348B (zh) * | 2007-09-06 | 2013-11-13 | 上海特化医药科技有限公司 | 伐地那非的制备方法及其中间体 |
| JP5411161B2 (ja) | 2007-12-28 | 2014-02-12 | 上海特化医薬科技有限公司 | Ｎ−｛１−［３−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル）スルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ブチルアミド、その調製方法及び用途 |
| WO2011016016A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of vardenafil |
| PL390079A1 (pl) * | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
| CN102134242B (zh) | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| CZ2011767A3 (cs) | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
| WO2015089105A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (pl) | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
| CN107383020A (zh) * | 2017-07-29 | 2017-11-24 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种伐地那非杂质的制备方法 |
| AU2018386444A1 (en) | 2017-12-20 | 2020-07-23 | Klaria Pharma Holding Ab | Film formulation comprising vardenafil, method for its preparation, and use thereof |
| CN115043757B (zh) * | 2022-07-27 | 2023-08-08 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0702555A1 (en) * | 1993-06-09 | 1996-03-27 | Pfizer Limited | Pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence |
| WO1999024433A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
-
2000
- 2000-12-18 DE DE10063108A patent/DE10063108A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-12 UA UA2003076744A patent/UA75109C2/uk unknown
- 2001-11-28 AR ARP010105546A patent/AR032775A1/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 DO DO2001000295A patent/DOP2001000295A/es unknown
- 2001-12-05 MX MXPA03005429A patent/MXPA03005429A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 NZ NZ526477A patent/NZ526477A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 EP EP01271374A patent/EP1345939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 RU RU2003122192/04A patent/RU2299211C2/ru active
- 2001-12-05 SI SI200130606T patent/SI1345939T1/sl unknown
- 2001-12-05 SK SK750-2003A patent/SK286894B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 DE DE50110080T patent/DE50110080D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 CN CNB018208177A patent/CN1227253C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AT AT01271374T patent/ATE328885T1/de active
- 2001-12-05 CA CA002431933A patent/CA2431933C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 KR KR1020037008063A patent/KR100787288B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-05 PT PT01271374T patent/PT1345939E/pt unknown
- 2001-12-05 ES ES01271374T patent/ES2266098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AU AU2002217089A patent/AU2002217089B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 CZ CZ20031692A patent/CZ297005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 DK DK01271374T patent/DK1345939T3/da active
- 2001-12-05 AU AU1708902A patent/AU1708902A/xx active Pending
- 2001-12-05 HU HU0302467A patent/HU229296B1/hu unknown
- 2001-12-05 BR BRPI0116227A patent/BRPI0116227B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014239 patent/WO2002050076A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-05 JP JP2002551969A patent/JP4441175B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 PL PL365310A patent/PL207294B1/pl unknown
- 2001-12-05 EE EEP200300294A patent/EE05308B1/xx unknown
- 2001-12-13 MY MYPI20015689A patent/MY126689A/en unknown
- 2001-12-14 UY UY27070A patent/UY27070A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-12-14 GT GT200100251A patent/GT200100251A/es unknown
- 2001-12-14 HN HN2001000278A patent/HN2001000278A/es unknown
- 2001-12-15 IL IL15627801A patent/IL156278A0/xx unknown
- 2001-12-17 PE PE2001001258A patent/PE20020590A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 SV SV2001000766A patent/SV2003000766A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 US US10/022,954 patent/US6777551B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 TW TW090131175A patent/TWI289562B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-03 IL IL156278A patent/IL156278A/en active IP Right Grant
- 2003-06-09 BG BG107892A patent/BG66142B1/bg unknown
- 2003-06-09 CU CU20030128A patent/CU23341B7/es unknown
- 2003-06-16 NO NO20032731A patent/NO325398B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-17 EC EC2003004657A patent/ECSP034657A/es unknown
- 2003-06-18 MA MA27202A patent/MA25927A1/fr unknown
- 2003-06-18 ZA ZA200304705A patent/ZA200304705B/en unknown
- 2003-07-17 HR HR20030583A patent/HRP20030583B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-02 US US10/884,686 patent/US20050014756A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-03 HK HK04106667A patent/HK1063799A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-05 US US11/124,452 patent/US6998483B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-05 CY CY20061101263T patent/CY1105197T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-17 CU CUP2008000213A patent/CU23873B1/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-28 UY UY0001037172A patent/UY37172A/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0702555A1 (en) * | 1993-06-09 | 1996-03-27 | Pfizer Limited | Pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence |
| WO1999024433A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6998483B2 (en) | Process for the preparation of sulphonamide-substituted imidazotriazinones | |
| HU230154B1 (hu) | Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására | |
| Gupta et al. | Substrate-controlled product-selectivity in the reaction of the Bestmann–Ohira reagent with N-unprotected isatin-derived olefins | |
| SK3092003A3 (en) | Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives | |
| KR100788529B1 (ko) | 3-(1-히드록시-펜틸리덴)-5-니트로-3ｈ-벤조푸란-2-온,그의 제조 방법 및 용도 | |
| US20090221828A1 (en) | Process for Preparing 1-Halo-2,7-Naphthyridinyl Derivatives | |
| WO2021165818A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2yl]benzamide | |
| KR100187475B1 (ko) | 1-아릴-4-옥소 피롤로(3,2-c)퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| Rozhkov et al. | Transformations of 2-aryl-4, 6-dinitroindoles | |
| Gajda et al. | A convergent one-pot synthesis of secondary amines via aza-Wittig reaction | |
| JP4373033B2 (ja) | ピラゾロ［３，２−ｃ］−１，２，４−トリアゾール化合物、１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］チアジアジン化合物、及びその合成法 | |
| US6762303B2 (en) | Method for producing pyridine compounds | |
| RU2533557C1 (ru) | Способ получения 5-аминозамещенных 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1н-пиразолов | |
| CA3227445A1 (en) | Production method for synthetic intermediate of monocyclic pyridine derivative | |
| Lermontov et al. | A new method for dissolution of silica gel in a pentafluoropropionyl fluoride—tertiary amine system | |
| JP2004519444A (ja) | ２−（２−エトキシフェニル）置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法 | |
| KR100457473B1 (ko) | 테트라히드로이미다조퀴놀린아민의제조방법 | |
| De Rosa et al. | Reaction of 2-aminopyrrole and 1-alkyl-2-aminopyrrole with DMAD: Michael addition vs Diels-Alder reaction | |
| CN112135820A (zh) | 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法 | |
| WO2018237163A1 (en) | 5-AMINOLEVULINATE SYNTHASE INHIBITORS AND METHODS OF USE | |
| JPH01311075A (ja) | Ｎ，ｎ′―ビス―（２―ヒドロキシエチル）―ピペラジンの製法 |