KR20030063430A - 술폰아미드 치환된 이미다조트리아지논의 제조 방법 - Google Patents
술폰아미드 치환된 이미다조트리아지논의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20030063430A KR20030063430A KR10-2003-7008063A KR20037008063A KR20030063430A KR 20030063430 A KR20030063430 A KR 20030063430A KR 20037008063 A KR20037008063 A KR 20037008063A KR 20030063430 A KR20030063430 A KR 20030063430A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- same
- formula
- hydroxyl
- Prior art date
Links
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical class O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 43
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 53
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C1=CC=CC=C1OCC YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxybenzenecarboximidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1C(N)=N NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 2-(butanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCCC(=O)NC(C)C(O)=O DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOGRANBHYCXFRO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=NO ZOGRANBHYCXFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C#N DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCUYSLVLQCKFH-UHFFFAOYSA-N 4-oxoimidazo[4,5-d]triazine-6-sulfonyl chloride Chemical class N1=NC(=O)C2=NC(S(=O)(=O)Cl)=NC2=N1 AYCUYSLVLQCKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWWVIKPUDAUOQX-UHFFFAOYSA-N 2-o-[3-(butanoylamino)-1-ethoxy-1-oxobut-2-en-2-yl] 1-o-ethyl oxalate Chemical compound CCCC(=O)NC(C)=C(C(=O)OCC)OC(=O)C(=O)OCC VWWVIKPUDAUOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTMCEBZOWCIYQF-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1OCC XTMCEBZOWCIYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZVYAJZNKHJTE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2N1C(CCC)=NC=2C ASZVYAJZNKHJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007730 finishing process Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NZMAJUHVSZBJHL-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylformamide Chemical compound CCCCN(C=O)CCCC NZMAJUHVSZBJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 술폰아미드-치환된 이미다조트리아지논의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 황산과 반응시키고, 이어서, 얻어진 생성물을 티오닐클로라이드과 반응시키고, 동일 반응계에서 불활성 용매 중에서 아민과 반응시켜 본 발명의 화합물 또는 임의로 그의 대응되는 염, 수화물 또는 N-옥시드를 제공하는 것을 특징으로 한다.
<화학식 I> <화학식 II>
Description
시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트-메타볼라이징 포스포디에스테라제(cGMP PDE)를 억제할 수 있는 화합물은 발기 불능의 치료를 위해 사용될 수 있다(예를 들어, EP-B 0 702 555; K.Murray, Drugs, News & Perfectives 6(1993) 150).
WO 99/24433에서, 술폰아미드 치환된 이미다조트리아지논이 1 이상의 시클릭 구아노신 3'5'-모노포스페이트 메타볼라징 포스포디에스테라제(cGMP PDE)의 효력있는 억제제로서 기술된다. 비보(Beavo) 및 라이프나이더(Reifsnyder)(Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990)의 명명법에 따르면, 이들 cGMP PDE는 포스포디에스테라제 이소엔자임 PDE-I, PDE-II 및 PDE-V이다.
WO 99/24433에 따르면, 본원에 기술된 술폰아미드 치환된 이미다조트리아지논을 하기 반응식(여기서, R1내지 R6은 WO 99/24433에 나타낸 의미를 갖음)에 예시된 바와 같이 클로로술폰산과 반응시키고, 이어서, 적절한 아민과 반응시킴에 의해 대응되는 2-에톡시페닐-치환된 이미다조트리아지논으로부터 제조하였다.
이 공정에서는 높은 반응성의 클로로술폰산을 반응 시약으로서 사용해야 한다. 또한, 중간체로서 형성된 이미다조트리아지논술포닐 클로라이드가 가수 분해에 민감하고, 이는 특히 이 제조 공정을 공업적 규모로 전환시키는 경우 적지 않은 수율 변화를 가져 온다.
따라서, 본 발명의 목적은 선행 기술에 공지된 상기 방법의 단점을 극복한 술폰아미드-치환된 이미다조트리아지논의 제조 방법을 제공하는 것이다.
이 목적은 본 발명에 따라 청구항 제1항에 기술된 바와 같은 방법에 의해 얻어진다. 특히, 제1항에 기술된 바와 같은 본 발명의 방법에서는 황산과의 반응 및 이어지는 티오닐 클로라이드와의 반응을 통해 술폰산을 도입시킴에 의해 클로로술폰산의 이용을 배제한다. 또한, 티오닐 클로라이드와의 반응 및 이어지는 아민과의 반응을 원 팟(one pot) 방법으로 수행하여 가수 분해에 민감한 이미다조트리아지논술포닐 클로라이드 중간체를 분리시킬 필요 없다. 이에 의해, 이 중간체의 부분적인 가수분해에 의한 수율 변화를 배제할 수 있다. 이들 장점의 결과로, 본 발명의 방법은 WO 99/24433에 기술된 방법보다 공업적인 규모에서의 수행이 훨씬 간단하다.
본 발명은 술폰아미드-치환된 이미다조트리아지논의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 하기 화학식 II의 화합물과 황산을 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 얻고, 이어서, 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이에 의해 얻어진 생성물을 하기 화학식 IV의 아민과 불활성 용매 중에서 동일 반응계에서 반응시키고, 적절한 경우, 그의 대응되는 염, 수화물 또는 N-옥시드를 제조하도록 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조를 포함한다.
상기 식들에서,
R1은 수소 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내고,
R2는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬을 나타내고,
R3및 R4는 같거나 다르며, 임의로 히드록실 또는 메톡시에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이거나, 또는
R3및 R4는 질소 원자와 함께 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 고리 또는 하기 화학식의 라디칼을 형성하고,
(여기서, R7은 수소, 포르밀, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 아실 또는 알콕시카르보닐, 또는 임의로 히드록실, 카르보닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내거나, 또는 C3-8-시클로알킬을 나타냄)
R3및 R4에서 언급된 질소 원자와 함께 형성된 헤테로사이클은 임의로 히드록실, 포르밀, 카르복실, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 아실 또는 알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로, 적절한 경우, 동일 원소 상에 2개의 치환체를 갖는 방식으로, 1회 또는 2회 치환되고(이중치환되거나),
R3및 R4에서 언급된 질소 원자와 함께 형성된 헤테로사이클은 임의로 히드록실 또는 카르복실에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬에 의해 치환되거나(치환되고),
R3및 R4에서 언급된 질소 원자와 함께 형성되는 헤테로사이클은 임의로 N을 경유하여 결합된 피페리디닐 또는 피롤리디닐에 의해 치환되고,
R5및 R6는 같거나 다르며, 수소, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 히드록실, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명의 방법의 반응물 및 최종생성물에서
R1은 수소 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내고,
R2는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄의 알킬을 나타내고,
R3및 R4는 서로 같거나 다르며, 임의로 히드록실 또는 메톡시에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내거나,
R3및 R4는 질소 원자와 함께 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리, 또는 하기 화학식의 라디칼을 형성하고,
(여기서, R7은 수소, 또는 임의로 히드록실, 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내거나, 또는 C3-6-시클로알킬을 나타냄)
R3및 R4에서 언급된 질소 원자와 함께 형성된 헤테로사이클은 임의로 히드록실, 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 아실 또는 알콕시카르보닐에의해, 또는 임의로 히드록실에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬에 의해, 동일하거나 상이한 방식으로, 적절한 경우, 동일 원소 상에 2개의 치환체를 갖는 방식으로, 1회 또는 2회 치환되고,
R5및 R6는 같거나 다르고, 수소, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 히드록실 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타내는 경우이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양에서 따르면, 본 발명의 방법의 반응물 및 최종 생성물에서
R1은 수소 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내고,
R2는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄의 알킬을 나타내고,
R3및 R4는 서로 같거나 다르며, 임의로 히드록실에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
R3및 R4는 질소 원자와 함께 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리 또는 하기 화학식의 라디칼을 형성하고,
(여기서, R7은 수소, 또는 임의로 히드록실, 메톡시 또는 에톡시에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환된 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타냄)
R3및 R4에서 언급된 질소 원자와 함께 형성된 헤테로사이클은 임의로 히드록실, 메틸 또는 에틸에 의해 동일하거나 상이한 방식으로, 적절한 경우, 동일 원소상에서 2개의 치환체를 갖는 방식으로, 1회 또는 2회 치환되고,
R5및 R6는 같거나 다르고, 수소, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 히드록실, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타내는 경우이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명의 방법의 반응물 및 최종 생성물에서
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R2는 n-프로필을 나타내고,
R3및 R4는 서로 같거나 다르며, 임의로 히드록실에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환되는 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는
R3및 R4는 질소 원자와 함께 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리, 또는 하기화학식의 라디칼을 형성하고,
(여기서, R7은 수소, 또는 임의로 히드록실, 메톡시 또는 에톡시에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환된 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타냄)
R3및 R4에서 언급된 질소 원자와 함께 형성된 헤테로사이클은 임의로 히드록실, 메틸 또는 에틸에 의해 동일하거나 상이한 방식으로, 적절한 경우, 동일 원소 상에 2개의 치환체를 갖는 방식으로, 1회 또는 2회 치환되고,
R5은 수소를 나타내고,
R6는 에톡시를 나타내는 경우이다.
본 발명의 내용에서 달리 기술이 없다면 치환체는 하기와 같은 의미를 갖는다:
알킬은 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 실시예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실이다.
알콕시는 일반적으로 산소 원자를 거쳐 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디탈을 의미한다. 언급될 수 있는 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥소시, 이소헥소시이다. "알콕시" 및 "알킬옥시"라는 용어는 동의어로 사용된다.
아실은 일반적으로 카르보닐 기를 거쳐 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬을 나타낸다. 언급될 수 있는 예에는 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 이소부틸카르보닐이다.
알콕시카르보닐은 예를 들어 화학식에 의해 나타낼 수 있다. 상기 식에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 나타낸다. 언급될 수 있는 예에는 다음의 알콕시카르보닐 라디칼: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐이다.
시클로알킬은 일반적으로 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다. 언급될 수 있는 예에는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이다.
할로겐은 본 발명의 내용에서는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드을 나타낸다.
본 발명의 방법의 개별적인 단계를 위한 적절한 용매는 반응 조건하에서 변하지 않는 통상적인 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 탄화수소, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 유분 또는 할로겐탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠 또는 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 디메톡시에탄 또는 피리딘을 포함한다. 또한 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.
특히 바람직하게는, 화학식 II의 화합물과 황산의 반응은 용매 없이 수행되고, 이어지는 원팟 반응은 티오닐 클로라이드와의 반응인 경우 용매 없이 수행되는 것이 바람직하고, 화학식 IV의 아민과의 이어지는 반응의 경우는 크실렌 중에서 수행된다.
본 발명의 방법 단계에서 반응 온도는 일반적으로 상대적으로 넓은 범위에서 변화될 수 있다. 일반적으로, -20 내지 200℃, 바람직하게는, 0 내지 70℃의 범위에서 수행된다.
본 발명의 방법 단계는 일반적으로 정상 압력에서 수행된다. 그러나, 승압 또는 감압에서 이들이 수행되는 것도 가능하다(0.5 내지 5 bar의 범위).
본 발명의 방법의 첫단계에서, 황산을 과량으로, 예를 들어, 화학식 II의 화합물 1몰을 기준으로 2 내지 20배의 과량, 바람직하게는, 2 내지 10배의 과량으로 사용된다.
본 발명의 두번째 단계에서, 티오닐 클로라이드를 과량으로, 예를 들어, 화학식 III의 화합물 1몰을 기준으로 2 내지 20배의 과량, 바람직하게는, 5 내지 15배의 과량을 사용한다. 아민(IV)을 동몰수의 양 또는 과량으로, 예를 들어, 화학식 III의 화합물의 1몰을 기준으로 2 내지 10배의 과량, 바람직하게는, 2 내지 5배과량으로 사용된다.
화학식 III의 화합물과 티오닐 클로라이드와의 반응을 촉매량의 염기의 존재하에서 수행되고, 촉매량이란 반응물과 비교하여 염기의 표지된(예를 들어, 10배 이상) 과량을 의미하는 것으로 이해된다. 적절한 염기는 일반적으로 시클릭 아민, 예를 들어, 피페리딘, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 또는 C1-C4-알킬아민, 예를 들어, 트리에틸아민, 또는 바람직하게는 아미드, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디부틸포름아미드이다. N,N-디메틸포름아미드가 특히 바람직하다.
화학식 II의 화합물은 WO 99/24433에 기술된 바와 같이 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식들에서,
R1, R2, R5및 R6는 제 1항에서 정의된 의미를 가지고,
L은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다.
이 반응은 WO 99/24433에 기술된 바와 같이 에탄올 및 포스포러스 옥시클로라이드/디클로로에탄 계에서 2단계 반응으로 수행될 수 있거나, 또는 본 발명에서 바람직하게는 메탄올 및 포스포러스 옥시클로라이드/아세트산 계, 또는 특히 바람직하게는 메탄올 및 아세틸 클로라이드/아세트산 계 중에서 2단계 반응으로 수행될 수 있다.
이 반응을 위해 적절한 용매는 반응 조건하에서 변하지 않은 통상적인 유기 용매이다. 바람직하게는 이들은 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 탄화 수소, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 유분, 또는 할로겐화탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠 또는 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올, 또는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 디메톡시에탄 또는 피리딘 또는 산, 예를 들어, 아세트산을 포함한다. 상기 용매들의 혼합물을 이용하는 것도 가능하다. 본 발명에 따르면, 알콜, 특히 바람직하게는 메탄올이 첫번째 단계를 위해 바람직하고, 디클로로에탄(WO 99/24433에 기술된 바와 같음) 또는 특히 바람직하게는 아세트산이 두번째 단계에 바람직하다.
이 반응에서 반응 온도는 일반적으로 상대적으로 넓은 범위로 변화가능하다. 일반적으로, 반응은 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는, 0℃ 내지 70℃의 범위에서 수행된다.
이 반응은 일반적으로 정상 압력에서 수행된다. 그러나, 승압 또는 감압에서 반응을 수행하는 것도 가능하다(0.5 내지 5 bar의 범위).
반응물은 조 생성물로서 이 반응에서 사용된다. 반응물의 구성에 따라, 이들이 동몰수의 양으로 사용될 수 있거나, 두 반응물 중의 하나를 과량으로 사용할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 일부의 경우는 공지되었고, WO 99/24433에 따라 화학식 VII의 화합물을 먼저 적절한 경우 불활성 용매중에서, 적절한 경우 염기 및(또는) 트리메틸실릴 클로라이드의 존재하에서 먼저 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 제조하고, 최종적으로, 불활성 용매 중에서, 적절한 경우, 염기의 존재하에서 화학식 X의 화합물과 반응시킴에 의해 전환시킴에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2및 L은 상기된 의미를 갖고,
T는 할로겐, 바람직하게는 염소를 나타낸다.
방법의 각 단계에 적절한 용매는 반응 조건하에서 변하지 않는 통상적인 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 탄화수소, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 유분, 또는 할로겐탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 디메톡시에탄 또는 피리딘을 포함한다. 또한 상기 용매들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
첫번째 단계, 화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응에서, 디클로로메탄 중의 반응의 수행 또는 불활성 용매 없는 반응의 수행이 특히 바람직하고, 반응은 용매로서 염기, 바람직하게는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 히드록시드, 특히 바람직하게는, 소듐 히드록시드 용액의 존재하에서 수행한다.
두번째 단계, 화학식 IX의 화합물과 화학식 X의 화합물의 반응에서, 테트라히드로푸란 및 피리딘의 혼합물중에서 반응을 수행하는 것이 특히 바람직하다.
적절한 염기는 일반적으로 아민, 예를 들어, 피페리딘, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 C1-C4알킬아민, 예를 들어, 트리에틸아민이다. 트리에틸아민, 피리딘 및(또는) 디메틸아미노피리딘이 바람직하다.
염기는 일반적으로 반응물을 기준으로 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량으로 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 상대적으로 넓은 범위에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 반응은 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 범위에서 수행된다.
화학식 VII, VIII 및 X의 화합물은 그 자체가 공지되었거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, WO 99/24433에 기술된 방법을 따라 제조될 수 있다.
반응물의 구성에 따라 화학식 VII 및 VIII의 화합물을 동 몰수의 양으로 사용되거나, 두 반응물 중 1종을 과량으로 사용한다.
반응물의 구성에 따라, 화학식 IX 및 X의 화합물을 동 몰수의 양으로 사용되거나, 두 반응물 중 1종을 과량으로 사용한다. 화학식 X의 화합물은 바람직하게는 1.5 내지 5배 과량으로 사용된다.
화학식 VI의 화합물은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 WO 99/24433을 따라 화학식 XI의 화합물을 톨루엔 중의 암모늄클로라이드와 헥산 중 트리에틸알루미늄의 존재하에서 -20℃ 내지 실온의 온도에서, 바람직하게는, 0℃ 및 정상 압력에서 반응시키고, 생성된 아미딘을 적절한 경우 동일반응계에서 히드라진 히드레이트와 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, R5및 R6는 상기 기술된 의미를 갖는다.
화학식 XI의 화합물은 그 자체로 공지되었거나, 또는 통상적인 방법을 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, WO 99/24433을 따라, 이들은 에테르화에 의해 대응되는 페놀 유도체로부터 접근가능하다. 또한 불활성 유기 용매, 예를 들어, 톨루엔 중의 대응되는 벤즈아미드와 티오닐 클로라이드를 예를 들어, 50-100℃, 바람직하게는 70-100℃로 가열하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 얻는 것도 가능하다.
별법으로, 화학식 VI의 화합물은 불활성 유기 용매 중에서 염기의 존재하에서 화학식 XI의 화합물과 히드록실아민 히드로클로라이드를 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 얻고, 이어서, 유기 용매 중의 환원제와 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 얻고, 이어서, 이를 히드라진 히드레이트와 적절한 경우 동일 반응계에서 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 얻음에 의해 제조할 수 있다.
상기 식들에서,
R5및 R6는 상기 정의된 의미를 갖는다.
이 반응을 위해 적절한 용매는 반응 조건에서 변화하지 않는 통상적인 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올, 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 탄화 수소, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 유분 또는 할로겐화탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 디메톡시에탄 또는 피리딘 또는 아세트산이다. 상기 용매들의 혼합물을 이용하는 것이 바람직하다.
화학식 XII의 화합물을 제공하는 화학식 XI의 화합물의 반응은 특히 바람직하게는 이소프로판올 중에서 수행된다. 화학식 XIII의 화합물을 제공하는 화학식 XII의 화합물의 반응은 특히 바람직하게는 아세트산 중에 수행한다. 특히 바람직하게는 화학식 XIII의 화합물과 히드라진 히드레이트의 반응은 메탄올 중에서 수행된다.
이들 반응은 일반적으로 정상 압력에서 수행된다. 승압 또는 감압(0.5 내지 5 bar의 범위)에서 수행하는 것이 가능하다.
반응 온도은 일반적으로 상대적으로 넓은 범위에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 반응은 -20℃ 내지 200℃에서 수행되고, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃을 수행된다.
화학식 XII의 화합물을 제공하는 화학식 XI의 화합물의 반응은 염기의 존재하에서 수행된다. 적절한 염기는 특히 시클릭 아민, 예를 들어, 피페리딘, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 C1-C4알킬아민, 예를 들어, 트리에틸아민이다. 트리에틸아민이 바람직하다. 염기는 일반적으로 화학식 XI의 화합물 1몰을 기준으로 1몰 내지 4몰의 양으로 사용된다.
화학식 XIII의 화합물을 제공하는 화학식 XII의 화합물의 환원은 이 종류의 반응에서 통상적인 환원제를 사용하여 당업자에게 공지된 조건하에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따라, 촉매, 예를 들어, 아세트산 중의 탄소 상 팔라듐의 존재하에서 수소화시키는 것이 바람직하다.
반응물의 조성을 따라 화학식 XI의 화합물 및 히드록실아민 히드로클로라이드 또는 화학식 XIII의 화합물 및 히드라진 히드레이트를 동몰수의 양으로 사용하거나, 히드록실아민 히드로클로라이드 또는 히드라진 히드레이트를 과량으로 사용한다.
본 발명의 화합물은 cGMP-메타볼라이징 PDE의 억제제이고, 이는 WO 99/24433에 기술되어 있다.
본 발명은 비제한적인 바람직한 실시예 및 비교예에 의해 보다 상세하게 나타내어진다. 달리 기술이 없는 한, 모든 양적 데이터는 중량 퍼센트에 관한 것이다.
1H-NMR 스펙트럼은 실온에서 브루커(Bruker)의 WP-200 SY 스펙트로미터를 이용하여 측정했다. 사용된 용매는 달리 언급되지 않는 한, 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 포함하는 중수소화 디메틸 술폭시드 또는 이차클로로포름이었다.
MS 스펙트럼은 AMD의 스펙트로미터 M 40 및 PE/SCIEX의 API 150을 이용하여 측정하였다. 상대적인 신호 세기를 기준 피크에 상대적인 퍼센트로 나타내었다.
HPLC 분석 데이타는 휴렛 패커드의 HP 1090을 이용하여 기록되었다. 정확한 조건은 각각의 실시예에 나타내었다.
출발 화합물
실시예 I: 2-(2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온의 제조
Ia) 2-부티릴아미노프로피온산의 제조
수성 소듐 히드록시드 용액 중에 D,L-알라닌 100kg 용액을 부티릴 클로라이드 119kg과 냉각하면서 반응시켰다. 부틸 아세테이트의 첨가 후, 혼합물은 염산을 이용하여 산성화시키고, 유기 상을 분리제거시키고, 수성 상을 재추출하였다. 유기상을 공비 증류에 의해 건조시켰다. 결정을 분리시키고, 부틸 아세테이트를 이용하여 세척시키고, 건조시켰다.
수율: 132.6kg(68%)
Ib) 2-에톡시벤조니트릴의 제조
티오닐 클로라이드 260 kg 을 85 내지 95℃에서 정량 조절하에서 톨루엔 중의 2-에톡시벤즈아미드의 250kg의 현탁액으로 첨가시켰다. 반응 혼합물을 가열하면서 교반시켰다. 이어서, 티오닐 클로라이드 및 톨루엔을 진공에서 증류시켰다. 생성물을 연속되는 단계에서 조 생성물로서 이용하였다.
수율: 228.5kg (조 생성물)
Ic) 2-에톡시-N-히드록시벤즈아미딘의 제조
실시예 Ib으로부터 2-에톡시벤조니트릴(조 생성물) 111kg을 이소프로판올 중의 트리에틸아민 164 l 및 히드록실아민 히드로클로라이드 73kg을 이용하여 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물을 이용하여 처리하고, 냉각시켰다. 결정을 분리시키고, 세척하여 연속되는 단계에서 수분 생성물로서 이용하였다.
수율: 92.6kg(수분 생성물)
Id) 2-에톡시벤즈아미딘 히드로클로라이드의 제조
실시예 Ic로부터 2-에톡시-N-히드록시벤즈아미딘(수분 생성물) 135 kg을촉매로서 탄소상 팔라듐을 이용하여 50 내지 60℃에서 아세트산 중에서 수소화시켰다. 마무리 공정을 위해 수소화 반응물에서 촉매를 제거하고, 염산을 이용하여 처리하고, 농축시켰다. 잔류 아세트산 및 물을 톨루엔을 이용하여 공비 증류에 의해 제거하였다. 결정을 분리시키고, 진공에서 건조시켰다.
수율: 136.4 kg
Ie) 2-(2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]-트리아진-4-온의 제조
실시예 Ia로부터의 2-부티릴아미노프로피온산 231 kg을 피리딘 341 kg, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 촉매량 및 에틸 클로로옥살레이트 392kg을 이용하여 테트라히드로푸란 중에서 처리하고, 환류하에서 가열하면서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 붓고, 물을 이용하여 세척하고, 에틸 아세테이트 상을 농축시켰다. 증류 잔류물을 메탄올 중에 넣고, 하기 용액을 이용하여 반응시켰다.
실시예 Id로부터의 2-에톡시벤즈아미딘 히드로클로라이드 192 kg을 히드라진 히드레이트 47.5kg을 이용하여 메탄올 중에서 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 용액을 상기 제조된 2-부티릴아미노-1-에톡시카르보닐프로페닐 에틸 옥살레이트의 용액과 결합시켰다. 이렇게 제조된 반응 혼합물을 환류하에서 가열하면서교반하였다. 메탄올을 증류에 의해 제거하고, 아세트산에 의해 교환시켰다.
선택 사항 A:
포스포러스 옥시클로라이드 138.6kg을 첨가시키고, 열의 존재하에서 교반시켰다. 아세트산을 진공에서 증류시켰다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄 또는 임의로 메틸 이소부틸을 이용하여 처리하고, 소듐 히드록시드 용액을 이용하여 중성이 되게 하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 아세톤 중에 용해시키고, 냉각시켜 결정화시켰다. 결정을 분리시키고, 세척시키고, 건조시켰다.
선택 사항 B:
아세틸 클로라이드 190kg 이상을 첨가시키고, 가열하면서 교반시켰다. 아세트 산을 진공에서 증류 제거시켰다. 증류 잔류물을 아세톤 및 물을 이용하여 처리하고, 생성물을 소듐 히드록시드 용액을 이용하여 중화시켜 결정화시켰다. 생성물을 분리시키고, 세척시키고, 건조시켰다.
수율: 90-160kg
HPLC: 크로마실 C-18 상, 중화 포스페이트 완충액, 아세토니트릴, 233nm, 선형 구배: 30% 아세토니트릴-> 80% 아세토니트릴(30분): 99 면적%(Rt, 19.1)
제조예
실시예 1a: 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰산
실시예 Ie로부터 2-(2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온의 194kg을 진한 황산 504kg을 이용하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 물로 첨가시키고, 냉각시키고, 결정을 분리시키고, 진공에서 건조시켰다.
수율: 195.2kg
HPLC: X-테라 C-18 상, 수성 인산, 아세토니트릴, 242nm, 선형 구배: 10% 아세토니트릴 -> 90% 아세토니트릴(20분): 98 면적%(Rt9.2)
실시예 Ib): 2-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
실시예 1a로부터 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]-트리아진-2-일)벤젠술폰산 22.5kg을 기체 발생이 끝날 때까지 티오닐 클로라이드 74kg 및 촉매량의 디메틸포름아미드과 반응시켰다. 크실렌을 반응 혼합물로 반복적으로 첨가시키고, 티오닐 클로라이드를 증류제거시켰다. N-에틸피페라진 15.1kg을 현탁액으로 첨가시키고, 이를 교반시켰다. 물의 첨가 후, 염산을 이용하여 pH1로 조절하고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 아세톤을 이용하여 처리하고, 소듐 히드록시드 용액을 첨가해서 중화시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 결정을 분리시키고, 세척시키고, 진공에서 증발시켰다.
수율: 26.1kg
HPLC: X-테라 C-18 상, 중성 포스페이트 완충액, 아세토니트릴, 242nm, 선형 구배: 20% 아세토니트릴 -> 75% 아세토니트릴(20분): 98 면적%(Rt16.3)
Ic) 2-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드 트리히드레이트
실시예 1b로부터 2-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 22.5kg을 가열하면서 진한 염산 및 아세톤/물 (12:1 v/v) 5.1kg중에 용해시켰다. 투명한 용액을 고온 여과시키고, 냉각 및 시딩에 의해 결정화시켰다. 결정을 분리시키고, 세척하고, 30℃ 및 약 300 mbar에서 진공에서 건조시켰다.
수율: 25.4kg
M.p.(DSC): 192℃
HPLC: X-테라 C-18 상, 중성 포스페이트 완충액, 아세토니트릴, 242nm, 선형 구배: 20% 아세토니트릴 -> 75% 아세토니트릴(20분): 99 면적%(Rt16.3)
Claims (5)
- 하기 화학식 II의 화합물과 황산을 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하고, 이어서, 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이에 의해 얻어진 생성물을 하기 화학식 IV의 아민과 불활성 용매 중에서 동일 반응계에서 반응시키고, 적절한 경우, 그의 대응되는 염, 수화물 또는 N-옥시드를 제조하도록 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:<화학식 I><화학식 II><화학식 III><화학식 IV>상기 식들에서,R1은 수소 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내고,R2는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬을 나타내고,R3및 R4는 같거나 다르며, 임의로 히드록실 또는 메톡시에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이거나, 또는R3및 R4는 질소 원자와 함께 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 고리 또는 하기 화학식의 라디칼을 형성하고,(여기서, R7은 수소, 포르밀, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 아실 또는 알콕시카르보닐, 또는 임의로 히드록실, 카르보닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄또는 분지쇄의 알킬을 나타내거나, 또는 C3-8-시클로알킬을 나타냄)R3및 R4에서 언급된 질소 원자와 함께 형성된 헤테로사이클은 임의로 히드록실, 포르밀, 카르복실, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 아실 또는 알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로, 적절한 경우에는 동일 원소 상에 2개의 치환체를 갖는 방식으로, 1회 또는 2회 치환되고(이중치환되거나),R3및 R4에서 언급된 질소 원자와 함께 형성된 헤테로사이클은 임의로 히드록실 또는 카르복실에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬에 의해 치환되거나(치환되고),R3및 R4에서 언급된 질소 원자와 함께 형성되는 헤테로사이클은 임의로 N을 경유하여 결합된 피페리디닐 또는 피롤리디닐에 의해 치환되고,R5및 R6는 같거나 다르며, 수소, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 히드록실, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타낸다.
- 제 1항에 있어서,R1은 수소 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내고,R2는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬을 나타내고,R3및 R4는 서로 같거나 다르며, 임의로 히드록실 또는 메톡시에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내거나,R3및 R4는 질소 원자와 함께 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리, 또는 하기 화학식의 라디칼을 형성하고,(여기서, R7은 수소, 또는 임의로 히드록실, 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내거나, 또는 C3-6-시클로알킬을 나타냄)R3및 R4에서 언급된 질소 원자와 함께 형성된 헤테로사이클은 임의로 히드록실, 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 아실 또는 알콕시카르보닐에 의해, 또는 임의로 히드록실에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬에 의해, 동일하거나 상이한 방식으로, 적절한 경우, 동일 원소 상에 2개의 치환체를 갖는 방식으로, 1회 또는 2회 치환되고,R5및 R6는 같거나 다르며, 수소, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 히드록실, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서,R1은 수소 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내고,R2는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄의 알킬을 나타내고,R3및 R4는 서로 같거나 다르며, 임의로 히드록실에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸을 나타내거나,R3및 R4는 질소 원자와 함께 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리 또는 하기 화학식의 라디칼을 형성하고,(여기서, R7은 수소, 또는 임의로 히드록실, 메톡시 또는 에톡시에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환된 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타냄)R3및 R4에서 언급된 질소 원자와 함께 형성된 헤테로사이클은 임의로 히드록실, 메틸 또는 에틸에 의해 동일하거나 상이한 방식으로, 적절한 경우, 동일 원소상에 2개의 치환체를 갖는 방식으로, 1회 또는 2회 치환되고,R5및 R6는 같거나 다르고, 수소, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 히드록실, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서,R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고,R2는 n-프로필을 나타내고,R3및 R4는 서로 같거나 다르며, 임의로 히드록실에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하 치환되는 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는R3및 R4는 질소 원자와 함께 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리, 또는 하기 화학식의 라디칼을 형성하고,(여기서, R7은 수소, 또는 임의로 히드록실, 메톡시 또는 에톡시에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 1회 또는 2회 치환된 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타냄)R3및 R4에서 언급된 질소 원자와 함께 형성된 헤테로사이클은 임의로 히드록실, 메틸 또는 에틸에 의해 동일하거나 상이한 방식으로, 적절한 경우, 동일 원소 상에 2개의 치환체를 갖는 방식으로, 1회 또는 2회 치환되고,R5은 수소를 나타내고,R6는 에톡시를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 메탄올 및 포스포러스 옥시클로라이드/아세트산 계, 또는 메탄올 및 아세틸 클로라이드/아세트산 계 중에서 2단계 반응으로 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 방법:<화학식 V><화학식 VI>상기 식들에서,R1, R2, R5및 R6는 제 1항에서 정의된 의미를 가지고,L은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10063108A DE10063108A1 (de) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10063108.8 | 2000-12-18 | ||
| PCT/EP2001/014239 WO2002050076A2 (de) | 2000-12-18 | 2001-12-05 | Verfahren zur herstellung von sulfonamid-substituierten imidazotriazinonen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20030063430A true KR20030063430A (ko) | 2003-07-28 |
| KR100787288B1 KR100787288B1 (ko) | 2007-12-20 |
Family
ID=7667666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020037008063A KR100787288B1 (ko) | 2000-12-18 | 2001-12-05 | 술폰아미드 치환된 이미다조트리아지논의 제조 방법 |
Country Status (43)
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE202004006552U1 (de) * | 2004-04-26 | 2004-07-08 | Knürr AG | Kühlungssystem für Geräte- und Netzwerkschränke |
| DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| CN101965348B (zh) * | 2007-09-06 | 2013-11-13 | 上海特化医药科技有限公司 | 伐地那非的制备方法及其中间体 |
| JP5411161B2 (ja) | 2007-12-28 | 2014-02-12 | 上海特化医薬科技有限公司 | Ｎ−｛１−［３−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル）スルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ブチルアミド、その調製方法及び用途 |
| WO2011016016A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of vardenafil |
| PL390079A1 (pl) * | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
| CN102134242B (zh) | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| CZ2011767A3 (cs) | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
| WO2015089105A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (pl) | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
| CN107383020A (zh) * | 2017-07-29 | 2017-11-24 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种伐地那非杂质的制备方法 |
| AU2018386444A1 (en) | 2017-12-20 | 2020-07-23 | Klaria Pharma Holding Ab | Film formulation comprising vardenafil, method for its preparation, and use thereof |
| CN115043757B (zh) * | 2022-07-27 | 2023-08-08 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| AU738675B2 (en) * | 1997-11-12 | 2001-09-20 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 2-phenyl-substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
-
2000
- 2000-12-18 DE DE10063108A patent/DE10063108A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-12 UA UA2003076744A patent/UA75109C2/uk unknown
- 2001-11-28 AR ARP010105546A patent/AR032775A1/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 DO DO2001000295A patent/DOP2001000295A/es unknown
- 2001-12-05 MX MXPA03005429A patent/MXPA03005429A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 NZ NZ526477A patent/NZ526477A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 EP EP01271374A patent/EP1345939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 RU RU2003122192/04A patent/RU2299211C2/ru active
- 2001-12-05 SI SI200130606T patent/SI1345939T1/sl unknown
- 2001-12-05 SK SK750-2003A patent/SK286894B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 DE DE50110080T patent/DE50110080D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 CN CNB018208177A patent/CN1227253C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AT AT01271374T patent/ATE328885T1/de active
- 2001-12-05 CA CA002431933A patent/CA2431933C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 KR KR1020037008063A patent/KR100787288B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-05 PT PT01271374T patent/PT1345939E/pt unknown
- 2001-12-05 ES ES01271374T patent/ES2266098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AU AU2002217089A patent/AU2002217089B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 CZ CZ20031692A patent/CZ297005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 DK DK01271374T patent/DK1345939T3/da active
- 2001-12-05 AU AU1708902A patent/AU1708902A/xx active Pending
- 2001-12-05 HU HU0302467A patent/HU229296B1/hu unknown
- 2001-12-05 BR BRPI0116227A patent/BRPI0116227B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014239 patent/WO2002050076A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-05 JP JP2002551969A patent/JP4441175B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 PL PL365310A patent/PL207294B1/pl unknown
- 2001-12-05 EE EEP200300294A patent/EE05308B1/xx unknown
- 2001-12-13 MY MYPI20015689A patent/MY126689A/en unknown
- 2001-12-14 UY UY27070A patent/UY27070A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-12-14 GT GT200100251A patent/GT200100251A/es unknown
- 2001-12-14 HN HN2001000278A patent/HN2001000278A/es unknown
- 2001-12-15 IL IL15627801A patent/IL156278A0/xx unknown
- 2001-12-17 PE PE2001001258A patent/PE20020590A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 SV SV2001000766A patent/SV2003000766A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 US US10/022,954 patent/US6777551B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 TW TW090131175A patent/TWI289562B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-03 IL IL156278A patent/IL156278A/en active IP Right Grant
- 2003-06-09 BG BG107892A patent/BG66142B1/bg unknown
- 2003-06-09 CU CU20030128A patent/CU23341B7/es unknown
- 2003-06-16 NO NO20032731A patent/NO325398B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-17 EC EC2003004657A patent/ECSP034657A/es unknown
- 2003-06-18 MA MA27202A patent/MA25927A1/fr unknown
- 2003-06-18 ZA ZA200304705A patent/ZA200304705B/en unknown
- 2003-07-17 HR HR20030583A patent/HRP20030583B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-02 US US10/884,686 patent/US20050014756A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-03 HK HK04106667A patent/HK1063799A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-05 US US11/124,452 patent/US6998483B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-05 CY CY20061101263T patent/CY1105197T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-17 CU CUP2008000213A patent/CU23873B1/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-28 UY UY0001037172A patent/UY37172A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100787288B1 (ko) | 술폰아미드 치환된 이미다조트리아지논의 제조 방법 | |
| HU230154B1 (hu) | Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására | |
| WO2006014828A1 (en) | Synthesis of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides | |
| EP1215206B1 (en) | Processes for the preparation of 4(5)-amino-5(4)-carboxamidoimidazoles and intermediates thereof | |
| WO1998040332A1 (en) | Process for the manufacture of arylsulfonyl chloride | |
| KR100302346B1 (ko) | 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법 | |
| AU2004309056B2 (en) | Process for the preparation of triazolopyrimidines | |
| JP3107834B2 (ja) | １−アリール−４−オキソピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造方法 | |
| WO2007034183A2 (en) | Process for the preparation of 4-aminopyrazole derivatives | |
| CA3227445A1 (en) | Production method for synthetic intermediate of monocyclic pyridine derivative | |
| Bonacorso et al. | The efficient one-step synthesis of protected 6-alkyl (aryl)-2-acetylamino-4 (3H)-pyrimidinones | |
| US20100292487A1 (en) | Chemical process for the preparation of benzoxazole derivatives used as pesticides | |
| JP2019196359A (ja) | ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法 | |
| KR101142283B1 (ko) | 2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체의 신규한 제조방법 | |
| KR20230007453A (ko) | 베르디퍼스타트의 제조 과정 | |
| JP2010502607A (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121130 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131210 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20141128 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20151201 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20161129 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20181129 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20191127 Year of fee payment: 13 |