NO325398B1

NO325398B1 - Fremgangsmate for fremstilling av sulfonamid-substituerte imidazotriazinoner

Info

Publication number: NO325398B1
Application number: NO20032731A
Authority: NO
Inventors: Karl-Heinz Wahl; Marc Nowakowski; Reinhold Gehring; Werner Heilmann
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2000-12-18
Filing date: 2003-06-16
Publication date: 2008-04-21
Also published as: BG66142B1; UY37172A; HUP0302467A2; UA75109C2; HRP20030583A2; PL365310A1; AU2002217089B2; MY126689A; US6998483B2; MXPA03005429A; US20050203298A1; HN2001000278A; MA25927A1; PE20020590A1; KR100787288B1; US6777551B2; NO20032731D0; SI1345939T1; CN1481386A; DK1345939T3

Abstract

Det er beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av sulfonamid-substituerte imidazotriazinoner med generell formel (I), som er kjennetegnet ved at forbindelser med formel (II) omsettes med svovelsyre og de oppnådde produktene omsettes deretter med tionylklorid og in situ i et inert oppløsningsmiddel med et amin til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, samt eventuelt til de tilsvarende saltene, hydratene eller N-oksidene.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av sulfonamid-substituerte imidazotirazinoner.

Det er kjent at forbindelser som er i stand til å inhibere cyklisk guanosin-3',5'-monofosfat-metaboliserende fosfodiesteraser (cGMP-PDE'er) kan anvendes for behandling av impotens (kfr. f.eks. EP-B-0 702 555; K. Murray, Drugs, News & Perspectives 6 (1993), 150).

IWO 99/24433 er sulfonamid-substituerte imidazotriazinoner beskrevet som virknings-fulle inhibitorer av enten én eller flere av de cykliske guanosin-3"5'-monofosfat-metaboliserende fosfodiesterasene (cGMP-PDE'er). Tilsvarende nomenklaturen ifølge Bivo og Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sei. 11,150-155,1990) dreier det seg ved disse cGMP-PDR'er om fosfodiesterase-isoenzymene PDR-I, PDE-II og PDR-V.

Ifølge WO 99/24433 fremstilles de der omtalte sulfonamid-substituerte imidazotri-azinonene fra tilsvarende 2-etoksyfenyl-substituerte imidazotriazinoner ved omsetning med klorsulfonsyre og etterfølgende reaksjon med et tilsvarende amin, som anskuelig-gjøres ved hjelp av følgende skjema (R<1> til R<6> har herved betydningene angitt i WO 99/24433):

Ved denne fremgangsmåten må høyreaktiv klorsulfonsyre anvendes som reagens. I tillegg er de som mellomtrinn dannede imidazotriazinonsulfonylkloridene hydrolyse-følsomme, hvilket spesielt ved omsetningen ifølge denne fremstillingsrfemgangsmåten i stor-teknisk målestokk kan føre til ikke ubetydelige utbyttevariasjoner.

Det var følgelig oppgaven for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av sulfonamid-substituerte imidazotirazinoner hvorved ulempene ved denne fra teknikkens stand tidligere kjente fremgangsmåten unngås.

Denne oppgaven løses ifølge foreliggende oppfinnelse ved en fremgangsmåte i henhold til krav 1. Spesielt unngås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i henhold til krav 1, anvendelsen av klorsulfonsyre ved innføring av sulfonsyre over en reaksjon med svovelsyre og etterfølgende omsetning med tionylklorid. I tillegg gjennomføres reaksjonen med tionylklorid og den etterfølgende omsetningen med et amin i en "Eintopf 'fremgangsmåte, slik at det hydrolysefølsomme imidazotriazinonsulfonyl-klorid-mellomstadiet ikke behøver å isoleres. Derved kan utbyttevairasjoner på grunn av partiell hydrolyse av dette mellomstadiet unngås. Ved den fordelen er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen langt enklere å omsette i stor-teknisk målestokk enn fremgangsmåten beskrevet i WO 99/24433.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter fremstillingen av forbindelser med formel (I)

hvori

R<1> står for hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer,

R<2> står for rettkjedet alkyl med inntil 4 karbonatomer,

R3 og R<4> er like eller forskjellige og står for en rettkjedet eller forgrenet alkylkjede med inntil 5 karbonatomer, som eventuelt er substituert inntil to ganger likt eller forskjellig med hydroksy eller med metoksy,

eller

R3 og R<4> danner sammen med nitrogenatomet en piperidinyl-, morfolinyl-, tiomorfolinylring eller en rest med formelen

hvori

R<7> betyr hydrogen, formyl, rettkjedet eller forgrenet acyl eller alkoksykarbonyl med i hvert tilfelle inntil 6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, som eventuelt er mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig, med hydroksy, karboksyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy eller alkoksykarbonyl med i hvert tilfelle inntil 6 karbonatomer, eller C3-8-cykloalkyl,

og de under R<3> og R<4> oppførte, sammen med nitrogenatomet dannede heterocyklene, er eventuelt mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig, eventuelt også geminalt, med hydroksy, formyl, karboksyl, rettkjedet eller forgrenet acyl eller alkoksykarbonyl med i hvert tilfelle inntil 6 karbonatomer,

og/eller de under R<3> og R<4> oppførte, sammen med nitrogenatomet dannede heterocyklene, er eventuelt substituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, som eventuelt er mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig, med hydroksy, karboksyl,

og/eller de under R<3> og R<4> oppførte, sammen med nitrogenatomet dannede heterocyklene, er eventuelt substituert med over N-tilknyttet piperidinyl eller pyrro-lidininyl,

R<5> og R<6> er like eller forskjellige og står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, hydroksy eller for rettkjedet eller forgrenet alkoksy med inntil 6 karbonatomer,

kjennetegnet ved at forbindelser med formel (II)

hvori

R<1>, R2, R<5> og R<6> har de ovenfor angitte betydningene,

omsettes med svovelsyre til forbindelser med formel (III)

hvori

R<1>, R2, R<5> og R<6> har de ovenfor angitte betydningene,

og deretter med tionylklorid og det derved oppnådde produktet omsettes in situ i et inert oppløsningsmiddel med et amin med formel (IV)

hvori

R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydningen,

samt eventuelt omsettes til de tilsvarende saltene, hydratene eller N-oksidene.

Ifølge en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse betyr ved reaktantene og sluttproduktet av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen

R<1> hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer,

R<2> rettkjedet alkyl med inntil 4 karbonatomer,

R<3> og R<4> er like eller forskjellige fra hverandre og betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylkjede med inntil 5 karbonatomer, som eventuelt er substituert inntil to ganger, likt eller forskjellig med hydroksy eller metoksy,

eller

R<3> og R<4> danner sammen med nitrogenatomet en piperidinyl-, morfolinylring eller en rest med formelen

hvori

R<7> betyr hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer, som eventuelt er mono- eller disubstituert, likt eller forskjellige med hydroksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksy med i hvert tilfelle inntil 4 karbonatomer, eller C3-6-cykloalkyl, og de under R<3> og R<4> oppførte, sammen med nitrogenatomet dannede heterocyklene, er eventuelt mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig, eventuelt også geminalt, med hydroksy, rettkjedet eller forgrenet acyl eller alkoksykarbonyl med i hvert tilfelle inntil 4 karbonatomer, eventuelt med rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer, som eventuelt er mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig med hydroksy,

R5 og R6 er like eller forskjellige fra hverandre og betyr hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, hydroksy, eller står for rettkjedet eller forgrenet alkoksy med inntil 6 karbonatomer.

Ifølge en spesielt foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse betyr ved reaktantene og sluttproduktene av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen R<1> hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer,

R<2> rettkjedet alkyl med inntil 4 karbonatomer,

R<3> og R<4> er like eller forskjellige fra hverandre metyl eller etyl, som eventuelt er substituert inntil to ganger likt eller forskjellig med hydroksy,

eller

R<3> og R<4> danner sammen med nitrogenatomet en piperidinyl-, morfonlinylring eller en rest med formelen

hvori

R<7> betyr hydrogen, metyl eller etyl, som eventuelt er mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig, med hydroksy, metoksy eller etoksy, eller betyr cyklopentyl eller cykloheksyl, og de under R<3> og R<4> oppførte, sammen med nitrogenatomet dannede heterocyklene, er eventuelt substituert én til to ganger, likt eller forskjellig, eventuelt også geminalt, med hydroksy, metyl eller etyl,

R<5> og R<6> er like eller forskjellige fra hverandre hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, hydroksy eller står for rettkjedet eller forgrenet alkoksy med inntil 6 karbonatomer.

Ifølge en spesielt foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse betyr ved reaktantene og sluttproduktene av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen R<1> metyl eller etyl,

R2 n-propyl,

R<3> og R4 like eller forskjellige fra hverandre og betyr metyl eller etyl, som eventuelt er substituert inntil to ganger likt eller forskjellig med hydroksy,

eller

R<3> og R<4> sammen med nitrogenatomet danner en piperidinyl-, morfolinylring eller en rest med formelen

hvori

R<7> betyr hydrogen, metyl eller etyl, som eventuelt er mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig med hydroksy, metoksy eller etoksy, eller betyr cyklopentyl eller cykloheksyl,

og de under R<3> og R<4> oppførte, sammen med nitrogenatomet dannede heterocyklene, er eventuelt mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig, eventuelt også geminalt, med hydroksy, metyl eller etyl,

R<5> betyr hydrogen,

R<6> betyr etoksy.

Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse har substituentene, såfremt ikke annet er angitt, generelt følgende betydning: Alkyl står generelt for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 6 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl.

Alkoksy står generelt for en over et oksygenatom bundet rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 6 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentoksy, isopentoksy, heksoksy, isoheksoksy. Bregrepet "alkoksy" og "alkyloksy" anvendes synonymt.

Acvl står generelt for rettkjedet eller forgrenet laverealkyl med 1 til 6 karbonatomer, som er bundet over en karbonylgruppe. Eksempelvis kan nevnes: Acetyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, butylkarbonyl og isobutylkarbonyl.

Alkoksykarbonyl kan eksempelvis angis ved formelen

Alkyl står herved generelt for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 6 karbonatomer. Eksempelvis kan følgende alkoksykarbonylrester nevnes: Metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl eller isobutoksykarbonyl.

Cvkloalkvl står generelt for en cyklisk hydrokarbonrest med 3 til 8 karbonatomer. Foretrukket er cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Eksempelvis kan nevnes cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.

Halogen står innenfor rammen av oppfinnelsen for fluor, klor, brom og jod.

Som oppløsningsmidler for de enkelte trinnene av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen egner seg de vanlige organiske oppløsningsmidlene som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnsvis eter, som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller hydrokarboner, som benzen, toluen, xylen, heksan, cykloheksan eller råoljefraksjoner, eller halogenhydrokarboner som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretan, trikloretylen eller klorbenzen, eller iseddik, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid, acetonitril, aceton, dimetoksyetan eller pyridin. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.

Spesielt foretrukket gjennomføres omsetningen av forbindelsene med formel (II) med svovelsyre uten oppløsningsmiddel og den etterfølgende "Eintopf'-reaksjonen ved omsetningen med tionylklorid, fortrinnsvis uten oppløsningsmiddel, og ved den etterfølgende reaksjonen med aminet med formel (IV) i xylen.

Reaksjonstemperaturen kan ved fremgangsmåtetrinnene ifølge oppfinnelsen generelt varieres i et større område. Generelt arbeider man i et område fra -20°C til 200°C, fortrinnsvis fra 0°C til 70°C.

Fremgangsmåtetrinnene ifølge oppfinnelsen gjennomføres generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre dem ved overtrykk eller ved undertrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).

I første trinnet av fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen anvendes svovelsyren i overskudd, eksempelvis i 2-20-gangers overskudd, fortrinnsvis i 2-10-gangers overskudd, i hvert tilfelle på basis av 1 mol av forbindelsen med formel (II).

I det andre trinnet av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes tionylkloridet i overskudd, eksempelvis i 2-20-gangers overskudd, fortrinnsvis i 5-15-gangers overskudd, i hvert tilfelle angitt på basis av 1 mol av forbindelsen med formel ( IS). Aminet (IV) anvendes ekvimolart eller i overskudd, eksempelvis i 2-10-gangers overskudd, fortrinnsvis i 2-5-gangers overskudd, i hvert tilfelle angitt på basis av 1 mol av forbindelsen med formel (IH).

J

Omsetningen av forbindelsen med formel (IH) med tionylklorid foregår fortrinnsvis i

nærvær av katalytiske mengder av en base, hvorved det under katalytiske mengder er å forstå et tydelig (eksempelvis minst tigangers) underskudd av basen, sammenlignet med reaktantene. Som baser egner seg generelt cykliske aminer, som eksempelvis piperidin, pyridin, 4-N,N-dimetylaminopyridin eller Ci-C4-alkylaminer, som eksempelvis trietylamin, eller fortrinnsvis amider, som eksempelvis N,N-dimetylformamid eller N,N-di-butylformamid. Spesielt foretrukket er N,N-dimetylformamid.

Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles som beskrevet i WO 99/24433 fra forbindelser med formel (V)

hvori

R<1> og R<2> har den ovenfor angitte betydningen

og

L står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer,

med forbindelser med generell formel (VI)

hvori

R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydningen.

Disse reaksjonene kan enten gjennomføres som beskrevet i WO 99/24433 i en totrinnsreaksjon i systemet etanol og fosforoksytriklorid/dikloretan eller fortrinnsvis ifølge foreliggende oppfinnelse i en totrinnsreaksjon som "Eintopf'-fremgangsmåte i systemene metanol og fosforoksytriklorid/eddiksyre eller spesielt foretrukket metanol og acetylklorid/eddiksyre.

Som oppløsningsmiddel for denne reaksjonen egner seg de vanlige organiske opp-løsningsmidlene som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnsvis eter som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, heksan, cykloheksan eller råoljefraksjoner, eller halogenhydrokarboner som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretan, trikloretylen eller klorbenzen, eller alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol eller n-butanol, eller eddikester, acetonitril, aceton, dimetoksyetan eller pyridin, eller syrer som eddiksyre. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene. Foretrukket er ifølge foreliggende oppfinnelse for det første trinnet alkoholer, spesielt foretrukket metanol, og for det andre trinnet enten diklormetan (som beskrevet i WO 99/24433) eller spesielt foretrukket eddiksyre.

Reaksjonstemperaturen kan ved denne reaksjonen generelt varieres i et stort område. Generelt arbeider man i et område fra -20°C til 200°C, fortrinnsvis fra 0°C til 70°C.

Denne reaksjonen gjennomføres generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre reaksjonen ved overtrykk eller ved undertrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).

Reaktantene anvendes ved denne reaksjonen som råprodukter. Avhengig av reaktantenes beskaffenhet kan disse anvendes i ekvimolare mengder eller en av de to reaktantene i overskudd.

Forbindelsene med formel (V) er delvis kjente, eller kan fremstilles ifølge WO 99/24433, ved omdanning av forbindelser av generell formel (VII)

hvori

R<2> har den ovenfor angitte betydningen

og

T står for halogen, fortrinnsvis klor, først ved omsetning med forbindelser med generell formel (VIII)

hvori

R<1> har den ovenfor angitte betydningen,

eventuelt i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en base og/eller trimetyl-silylklorid til forbindelsene med generell formel (IX)

hvori

R<1> og R<2> har den ovenfor angitte betydningen,

og deretter omsetter med forbindelsen med formel (X)

hvori

L har den ovenfor angitte betydningen,

i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en base.

Som oppløsningsmidler for de enkelte trinnene av fremgangsmåten egner seg de vanlige organiske oppløsningsmidlene som ikke endrer seg under reaksjonsbetingelsene, Hertil hører fortrinnsvis etere, som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller hydrokarboner, som benzen, toluen, xylen, heksan, cykloheksan, eller råoljefraksjoner, eller halogénhydrokarboner, som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, diklor-etylen, trikloretylen eller klorbenzen, eller eddikester, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid, acetonitril, aceton, dimetoksyetan eller pyridin. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.

Spesielt foretrukket er for det første trinnet, omsetningen av forbindelsen med formel (VU) med forbindelsen med formel (Vin), gjennomføringen av reaksjonen i diklormetan eller gjennomføringen av omsetningen uten inert oppløsningsmiddel, hvorved man arbeider i nærvær av en base, fortrinnsvis et alkali- eller jordalkalimetallhydroksid, spesielt foretrukket natronlut, som oppløsningsmiddel.

Spesielt foretrukket er for det andre trinnet, omsetningen av forbindelsen med formel (IX) med forbindelsen med formel (X), gjennomføringen av reaksjonen i en blanding av tetrahydrofuran og pyridin.

Som baser egner seg generelt cykliske amider, som eksempelvis piperidin, pyridin, dimetylaminopyridin eller Ci-C4-alkylaminer, som eksempelvis trietylamin. Foretrukket er trietylamin, pyridin og/eller dimetylaminopyridin.

Basen anvendes generelt i en mengde fra 1 til 5 mol-ekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 3 mol-ekvivalenter, sammenlignet med reaktantene.

Reaksjonstemperaturen kan generelt varieres innen et stort område. Generelt arbeider man i et område fra -20°C til 200°C, fortrinnsvis fra 0°C til 100°C.

Forbindelsene med formler (VII), (VIII) og (X) er i og for seg kjente, eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente for fagmannen, eksempelvis ved fremgangsmåten i beskrevet i WO 99/24433.

Forbindelsene med formler (VII) og (VIII) anvendes, avhengig av beskaffenheten av reaktantene, i ekvimolare mengder, eller en av de to reaktantene anvendes i overskudd.

Forbindelsene med formler (IX) og (X) anvendes, avhengig av beskaffenheten av reaktantene, i ekvimolare mengder, eller en av de to reaktantene i overskudd. Fortrinnvis anvendes forbindelsen med formel (X) i 1,5- til 5-gangers overskudd.

Forbindelsene med formel (VI) kan fremstilles på forskjellig måte. Eksempelvis kan de fremstilles i henhold til WO 99/24433 ved at man omsetter en forbindelse med generell formel (XI)

hvori

R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydningen, med ammoniumklorid i toluen i nærvær av trimetylaluminium i heksan i et temperaturområde fra -20°C til romtemperatur, fortrinnsvis ved 0°C og normaltrykk, og det dannede amidin omsettes med hydrazinhydrat, eventuelt in situ.

Forbindelsene med generell formel (XI) er i og for seg kjente eller kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter. Eksempelvis er disse tilgjengelige ifølge WO 99/24433 fra de tilsvarende fenolderivatene ved forening. Mulig er imidlertid også omsetningen av de tilsvarende benzamidene i et inert organisk oppløsningsmiddel, som toluen, med tionylklorid og oppvarming til eksempelvis 50-100°C, fortrinnsvis 70-100°C, til forbindelsene med formel (XI).

Alternativt kan forbindelsene med formel (VI) imidlertid også fremstilles ved at man omsetter forbindelsene med formel (XI) i nærvær av en base i et inert organisk opp-løsningsmiddel med hydroksylaminhydroklorid til forbindelsene med formel (XII)

hvori

R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydningen, og deretter omsetter med et reduksjonsmiddel i et organisk oppløsningsmiddel til forbindelsene med formel (XIII)

hvori

R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydningen,

som så kan omsettes ved reaksjon med hydrazinhydrat, eventuelt in situ, til forbindelsene med formel (VI).

Som oppløsningsmidler for disse reaksjonene egner seg de vanlige organiske opp-løsningsmidlene som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnvis alkoholer, som metanol, etanol eller isopropanol, etere, som dietyletere, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter, eller hydrokarboner, som benzen, toluen, xylen, heksan, cykloheksan eller råoljefraksjoner, eller halogenhydrokarboner, som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretan, trikloretylen eller klorbenzen, eller eddikester, dimetylformamid, heksametylfosforsyrediamid, acetonitril, aceton, dimetoksyetan eller pyridin, eller eddiksyre. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.

Spesielt foretrukket gjennomføres omsetningen av forbindelsene med formel (XI) til forbindelsene med formel (XII) i isopropanol. Spesielt foretrukket gjennomføres omsetningen av. forbindelsene med formel (XII) til forbindelsene med formel (XIII) i eddiksyre. Omsetningen av forbindelsen med formel (XIII) til hydrazinhydrat foregår spesielt foretrukket i metanol.

Disse reaksjonene gjennomføres generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å arbeide over overtrykk eller ved undertrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).

Reaksjonstemperaturen kan generelt varieres innenfor et større område. Generelt arbeider man i et område fra -20°C til 200°C, foretrukket fra 0°C til 100°C.

Omsetningen av forbindelsene med formel (XI) til forbindelsene med formel (XII) foregår i nærvær av en base. Som baser egner seg spesielt cykliske aminer, som eksempelvis piperidin, pyridin, dimetylaminpyridin eller Ci-C4-alkylaminer, som eksempelvis trietylamin. Foretrukket er trietylamin. Basen anvendes generelt i en mengde fra 1 mol til 4 mol, i hvert tilfelle angitt på basis av 1 mol av forbindelsen med formel (XI).

Reduksjonen av forbindelsene med formel (XII) til forbindelsene med formel (XIII) kan gjennomføres med de for slike reaksjoner vanlige reduksjonsmidlene under betingelser som er kjente for fagmannen. Foretrukket ifølge oppfinnelsen er hydreringen i nærvær av en katalysator som palladium og kull i eddiksyre.

Avhengig av beskaffenheten av reaktantene anvendes forbindelsene med formel (XI) og hydroksylaminhydroklorid, henholdsvis forbindelsene med formel (XIII) og hydrazinhydrat, i ekvimolare mengder, eller hydroksylaminhydrokloridet, henholdsvis hydrazinhydratet, anvendes i overskudd.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av cGMP-metaboliserende PDE'er og allerede beskrevet i WO 99/24433.

Foreliggende oppfinnelse belyses nærmere i det følgende ved hjelp av foretrukne eksempler og sammenligningseksempler. Såfremt ikke annet er angitt er alle mengdeangivelser angitt i vektprosent.

Eksempler

' H- MR- spektere ble målt med spektrometeret WP-200 SY fra firma Bruker ved romtemperatur. Som oppløsningsmiddel tjente deutert dimetylsulfoksid eller deutrokloroform med tetrametylsilan som indre standard (dersom ikke annet er angitt).

MS- spektere ble målt med spektrometerene M 40 fra firma AMD og API 150 fra firma PE/SCEEX. Den reaktive signalintensiteten (i prosent relativt til basistoppen) angis.

HPLC- analvtiske data ble opptatt med instrumentet HP 1090 fra fima Hewlett Packard. De nøyaktige betingelsene er angitt i de respektive arbeidseksemplene.

Ut<g>an<g>sforbindelser

Eksempel I: Fremstillin<g> av 2-( 2- etoksv- fenyl)- 5- metvl- 7- propvl- 3H- imidazof 5. 1 - fl f 1. 2. 41triazin- 4- on

Ia) Fremstilling av 2- butyrylaminopropionsyre

En oppløsning av 100 kg D.L.-alanin i vandig natronlut ble i kald tilstand omsatt med 119 kg smørsyreklorid. Etter tilsats av butylacetat surgjøres med saltsyre, den organiske fasen fraskilles og den vandige fasen etterekstraheres. Den organiske fasen tørkes ved azeotrop destillasjon. Krystallisatet isoleres, vaskes med butylacetat og tørkes.

Utbytte: 132,6 kg (68%)

^-NMR: 8 = 0,8 (t, 3 H), 1,25 (d, 3 H), 1,5 (m, 2 H), 2,1 (t, 2 H), 4,2 (q, 1 H), 8,1

(d, NH); 12,0-12,7 (s, COOH)

MS: 336 (2M+NIL,, 40), 319 (2M+H, 15), 177 (M+NH4,100), 160 (M+H, 20)

Ib) Fremstilling av 2- etoksybenzonitril

Til en suspensjon av 250 kg 2-etoksybenzamid i toluen tilsettes ved 85-95°C 260 kg tionylklorid under doseringskontroll. Reaksjonsblandingen etteromrøres i varm tilstand. Tionylklorid og toluen avdestilleres deretter i vakuum. Produktet anvendes som råprodukt i etterfølgende trinn.

Utbytte: 228,5 kg (råprodukt)

'H-NMR: 8 = 1,45 (t, 3 H), 4,15 (q, 2 H), 7,0 (m, 2 H, fenyl), 7,4 (m, 2 H, fenyl) MS: 312 (2M+NH4, 35), 165 (M+NH4,100), 147 (5)

Ic) Fremstilling av 2- etoksy- N- hydroksybenzamidin

111 kg 2-étoksybenzonitril (råprodukt) fra eksempel Ib oppvarmes med 1641 trietylamin og 73 kg hydroksylaminhydroklorid i isopropanol under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen blandes med vann og avkjøles. Krystallisatet isoleres, vaskes og anvendes som fuktig produkt i de følgende trinn.

Utbytte: 92,6 kg (fuktig produkt)

'H-NMR: 8 = 1,35 (t, 3 H), 4,1 (q, 2 H), 5,6 (s, 2 H), 6,9-7,4 (4 H, fenyl), 9,4 (s, 1

H, OH)

MS: 361 (2M+H, 30), 198 (M+NH4, 30), 181 (M+H, 100)

Id) Fremstilling av 2- etoksybenzamidin- hydroklorid

135 kg 2-etoksy-N-hydroksybenzamidin (fuktig produkt) fra eksempel lc hydreres i eddiksyre med palladium på karbon som katalysator ved 50-60°C. For opparbeidelse befris hydreringsreaksjonen fra katalysator, blandes med saltsyre og inndampes. Resterende eddiksyre og vann fjernes ved azeotrop destillasjon med toluen. Krystallisatet isoleres og tørkes i vakuum.

Utbytte: 136,4 kg

H-NMR: 1,35 (t, 3 H), 4,15 (q, 2 H), 7,1-7,7 (m, 4 H, fenyl), 9,1-9,4 (2 x s, 3 H),

10,5-10,7 (s, 1 H)

MS: 329 (2M+H, 10), 165 (M+H, 100)

le) Fremstilling av 2.( 2- etoksy- fenyl- 5- metyl- 7- propyl- 3H- imidazo[ 5, 1-f]( l, 2, 4] triazin- 4- on

231 kg 2-butyrylaminopropionsyre fra eksempel Ia blandes i tefrahydrofuran med 341 kg pyridin, katalytisk mengde 4-N,N-dimetylaminopyridin og 392 kg etylkloroksalat og etteromrøres under oppvarming under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen opptas i etyl-acetat, vaskes med vann og etylacetatfasen inndampes. Destillasjonsresten opptas i metanol og omsettes med den følgende oppløsningen.

192 kg 2-etoksybenzamidin-hydroklorid fra eksempel Id blandes i metanol med 475 kg hydrazinhydrat og etteromrøres ved romtemperatur. Oppløsningen inndampes med den ovenfor fremstilte oppløsningen av oksalsyre-2-butyrylamino-l-etoksykarbonyl-propenylesteretylester. Den derved oppnådde reaksjonsblandingen etteromrøres under oppvarming under tilbakeløp. Metanol fjernes destillativt og erstattes med eddiksyre.

Mulighet A:

Det tilsettes 138,6 kg fosforoksyklorid og etteromrøres i varm tilstand. Eddiksyre avdestilleres i vakuum. Resten blandes med vann og diklormetan eller eventuelt metylisobutylketon og innstilles nøytralt med natronlut. Den organiske fasen inndampes, og resten oppløses i aceton og krystalliseres under avkjøling. Krystallisatet isoleres, vaskes og tørkes.

Mulishet B:

Det tilsettes minst 190 kg acetylklorid og etteromrøres i varm tilstand. Eddiksyre avdestilleres i vakuum. Destillasjonsresten blandes med aceton og vann og produktet krystalliseres ved at det gjøres nøytralt med natronlut. Produktet isoleres, vaskes og tørkes.

Utbytte: 90-160 kg

•H-NMR: 8 = 1,0 (t, 3 H), 1,6 (T, 3 H), 1,9 (m, 2 H), 2,8 (s, 3 H), 3,3 (t, 2 H), 4,3 (q, 2 H), 7,0-8,2 (Ar, 4 H), 10,3 (CONH, 1 H)

MS: 313 (M+H, 100), 149 (25), 151 (40), 121 (15)

HPLC: Kromasil C-18-fase, nøytral fosfatbuffer, acetonitril, 233 nm, lineær gradient 30 % acetonitril ->80 % acetonitril (30 min.): 99 Fl.% (Rt 19,1)

Fremstillingseksempler

Eksempel Ia: 4 - etoksv - 3 -( 5 - metvl - 4 - okso - 7 - propvl - 3 . 4 - dihvdro - imidazof5 . 1 -

flfl . 2 . 4 ] triazin - 2 - vl )- benzensulfonsvre

194 kg 2-(2-etoksy-fenyl)-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4-on fra eksempel le omsettes med 504 kg konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen helles på vann, avkjøles, og krystallisatet isoleres og tørkes i vakuum.

Utbytte: 195,2 kg

'H-NMR: 8 = 0,95 (t, 3 H), 1,3 (t, 3 H), 1,8 (m, 2 H), 2,6 (s, 3 H), 3,05 (t, 2 H), 4,1

(q, 2 H), 7,15 (Ar, 1 H), 7,75 (m, 2 H), 12,3 (S02OH)

MS: 393 (M+H, 100), 365 (25), 151 (40)

HPLC: X-terra C-l 8-fase, vandig fosforsyre, acetonitril, 242 nm, lineær gradient 10 % acetonitril ->90 % acetonitril (20 min.):

98 Fl.% (Rt 9,2)

Eksempel Ib: 2 -[ 2 - etoksv - 5 -( 4 - etvl - piperazin - l - sulfonvl )- fenvl ]- 5 - metvl - 7 - propvl - 3H -

imidazofS . 1 - ff [ 1 . 2 . 41triazin - 4 - on

22,5 kg4-etoksy-3-(5-metyl-4-okso-7-propyl-3,^ 2-yl)-benzensulfonsyre fra eksempel Ia omsettes med 74 kg tionylklorid og katalytiske mengder dimetylformamid inntil avslutning av gassutviklingen. Til reaksjonsblandingen tilsettes gjentatte ganger xylen og tionylklorid avdestilleres. 15,1 kg N-etylpiperazin tilsettes og etteromrøres. Etter tilsats av vann innstilles det med saltsyre på pH 1 og fasene adskilles. Den vandige fasen blandes med aceton og innstilles nøytralt ved tilsats av natronlut. Blandingen avkjøles, krystallisatet isoleres, vaskes og tørkes i vakuum.

Utbytte: 26,1 kg

'H-NMR: 8 = 1,0 (2 x t, 6 H), 1,6 (t, 3 H), 1,9 (m, 2 H), 2,45 (q, 2 H), 2,55 (m, 4 H), 2,65 (s, 3 H), 3,0 (t, 2 H), 3,1 (m, 4 H), 4,35 (q, 2 H), 7,15 (Ar, 1 H),

7,9 (Ar, 1 H), 8,4 (Ar, 1 H), 9,8 (CONH)

MS: 4889 (M+H, 100), 345 (10), 313 (10), 285 (10), 113 (20)

HPLC: X-terraC-18-fase, nøytral fosfatbuffer, acetonitril, 242 nm, lineær gradient 20 % acetonitril ->75 % acetonitril (20 min.):

98 Fl.% (Rt 16,3) Eksempel Ic: 2 -[ 2 - etoksv - 5 -( 4 - etvl - piperiazin - l - sulfonvl )- fenvl ]- 5 - metvl - 7 imidazof5 . 1 - i ] f 1 . 2 . 4 ] triazin - 4 - on - hydroklorid - trihvdrat

22,5 kg2-[2-etoksy-5-(4-etyl-piperiazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-fj[l,2,4]triazin-4-on fra eksempel Ib oppløses i 5,1 kg konsentrert saltsyre og aceton/vann (12:1 v/v) i varm tilstand. Den klare oppløsningen filtreres i varm tilstand og krystalliseres ved avkjøling og poding. Krystallisatet isoleres, vaskes og tørkes i vakuum ved ca. 30°C og ca. 300 mbar.

Utbytte: 25,4 kg

Smp.(DSC): 192°C

HPLC: X-terra C-18-fase, nøytral fosfatbuffer, acetonitril, 242 nm, lineær gradient 20 % acetonitril ->75 % acetonitril (20 min.): 99 Fl.% (Rt 16,3)

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R<1> står for hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer, R<2> står for rettkjedet alkyl med inntil 4 karbonatomer, R<3> og R<4> er like eller forskjellige og står for en rettkjedet eller forgrenet alkylkjede med inntil 5 karbonatomer, som eventuelt er substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig med hydroksy eller metoksy, eller R<3> og R<4> danner sammen med nitrogenatomet en piperidinyl-, morfolinyl-, tiomorfolinylring eller en rest med formelen hvori R<7> står for hydrogen, formyl, rettkjedet eller forgrenet acyl eller alkoksykarbonyl med i hvert tilfelle opptil 6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer, som eventuelt er mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig, med hydroksy, karboksyl, rettkjedet eller forgrenet alkoksy eller alkoksykarbonyl med i hvert tilfelle inntil 6 karbonatomer, eller betyr C3-8-cykloalkyl, og de under R<3> og R<4> oppførte, felles med nitrogenatomet dannede heterocyklene, er eventuelt mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig, eventuelt også geminalt, med hydroksy, formyl, karboksyl, rettkjedet eller forgrenet acyl eller alkoksykarbonyl med i hvert tilfelle inntil 6 karbonatomer, og/eller de under R<3> og R<4> oppførte, felles med nitrogenatomet dannede heterocyklene, er eventuelt substituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, som eventuelt er mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig, med hydroksy, karboksyl, og/eller de under R<3> og R<4> oppførte, sammen med nitrogenatomet dannede heterocyklene, er eventuelt substituert med over N-tilknyttet piperidinyl eller pyrro-lidinyl, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, hydroksy eller rettkjedet eller forgrenet alkoksy med inntil 6 karbonatomer, karakterisert ved at forbindelser med formel (II) hvori R<1>, R2, R<5> og R<6> har de ovenfor angitte betydningene, omsettes med svovelsyre for å gi forbindelser med formel (III) hvori R<1>, R<2>, R<5> og R<6> har de ovenfor angitte betydningene, og deretter med tionylklorid og det derved oppnådde produktet omsettes in situ i et inert oppløsningsmiddel med et amin med formel (IV) hvori R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydningen, samt eventuelt omsettes til de tilsvarende saltene, hydratene eller N-oksidene.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> står for hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer, R<2> står for rettkjedet alkyl med inntil 4 karbonatomer, R3 og R<4> er like eller forskjellige og står for en rettkjedet eller forgrenet alkylkjede med inntil 5 karbonatomer, som eventuelt er substituert inntil to ganger, likt eller forskjellig med hydroksy eller metoksy, eller R<3> og R<4> danner sammen med nitrogenatomet en piperidinyl-, morfolinylring eller en rest med formelen hvori R<7> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer, som eventuelt er mono- eller disubstituert, likt eller forskjellige med hydroksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksy med i hvert tilfelle inntil 4 karbonatomer, eller betyr C3-6-cykloalkyl, og de under R<3> og R<4> oppførte, sammen med nitrogenatomet dannede heterocyklene, er eventuelt mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig, eventuelt også geminalt, med hydroksy, rettkjedet eller forgrenet acyl eller alkoksykarbonyl med i hvert tilfelle inntil 4 karbonatomer, eventuelt med rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer, som eventuelt er mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig med hydroksy, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, hydroksy, eller står for rettkjedet eller forgrenet alkoksy med inntil 6 karbonatomer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> står for hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer, R står for rettkjedet alkyl med inntil 4 karbonatomer, R3 og R<4> er like eller forskjellige og står for metyl eller etyl, som eventuelt er substituert inntil to ganger, likt eller forskjellig med hydroksy, eller R<3> og R<4> danner sammen med nitrogenatomet en piperidinyl-, morfonlinylring eller en rest av formelen hvori R<7> betyr hydrogen, metyl eller etyl, som eventuelt er mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig med hydroksy, metoksy eller etoksy, eller betyr cyklopentyl eller cykloheksyl, og de under R<3> og R<4> oppførte, sammen med nitrogenatomet dannede heterocyklene, er eventuelt mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig, eventuelt også geminalt, med hydroksy, metyl eller etyl, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, hydroksy, eller står for rettkjedet eller forgrenet alkoksy med inntil 6 karbonatomer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr metyl eller etyl, R<2> betyr n-propyl, R<3> og R4 er like eller forskjellige og står for metyl eller etyl, som eventuelt er inntil dobbeltsubstituert, likt eller forskjellig med hydroksy, eller R3 og R4 danner sammen med nitrogenatomet en piperidinyl-, morfolinylring eller en rest med formelen hvori R<7> betyr hydrogen, metyl eller etyl, som eventuelt er mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig med hydroksy, metoksy eller etoksy, eller betyr cyklopentyl eller cykloheksyl, og de under R<3> og R<4> oppførte, sammen med nitrogenatomet dannede heterocyklene, er eventuelt mono- eller disubstituert, likt eller forskjellig, eventuelt også geminalt, med hydroksy, metyl eller etyl, R<5> betyr hydrogen, R<6> betyr etoksy.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsene med formel (II) fremstilles ved omsetning av forbindelsene med formel (V) hvori R<1> og R2 har den i krav 1 angitte betydningen, L står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4"karbonatomer, med forbindelser med generell formel (VI) hvori R<5> og R<6> har den i krav 1 angitte betydningen., i en to-trinnsreaksjon i systemene metanol og fosforoksytriklorid/eddiksyre eller metanol og acetylklorid/eddiksyre.