CN101965348B - 伐地那非的制备方法及其中间体 - Google Patents

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CN101965348B CN2007801005392A CN200780100539A CN101965348B CN 101965348 B CN101965348 B CN 101965348B CN 2007801005392 A CN2007801005392 A CN 2007801005392A CN 200780100539 A CN200780100539 A CN 200780100539A CN 101965348 B CN101965348 B CN 101965348B
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及伐地那非的制备方法及其中间体。本发明提供一种制备伐地那非的新方法，本发明还提供制备伐地那非的新中间体及其制备方法。本发明制备伐地那非的方法减少了现有某些方法中及其他步骤中的副反应，提高了反应的收率，反应条件也容易控制，具有很强的工业实用性。

Description

伐地那非的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及伐地那非的制备方法及其中间体。
背景技术
伐地那非(vardenafil，the API of levitra)，结构式为化学名称是2-[2-乙氧基-5-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基]-5-甲基-7-丙基-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，是德国Bayer公司于2001年研制出的一种选择性PDE5抑制剂，临床上用于ED的治疗。
国际专利申请WO9924433A1首次公开了该化合物、制备方法及其用于ED治疗的用途；国际专利申请WO200250076对上述专利申请的制备方法做了进一步的改进，使伐地那非可以进行大量的制备。
WO0250075和US2006264624又相继公开了伐地那非的新的中间体及新的制备方法，文献(Journal of Organic Chemistry，2005，70(18)：7331-7337)、文献(Organic Process Research &Development(2005)，9(1)，88-97)和文献(化学试剂，2006，28(5)，287-288)分别报道了伐地那非的制备方法。
上述某些方法存在反应收率低，或反应条件不适合于工业放大等缺陷。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述缺陷，本发明提供一种制备伐地那非的新方法，本发明还提供制备伐地那非的新中间体及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种化合物，如式IV所示：
Figure GPA00000736823100021
本发明还提供上述式IV所示化合物的制备方法如下：
式IV所示化合物由式V所示化合物在POCl3、PCl3、PCl5中的一种或其任意比混合物存在条件下，环化反应得到，其反应式为
Figure GPA00000736823100022
或由式VI所示化合物在POCl3、PCl3、PCl5中的一种或其任意比混合物存在下，卤代反应得到，其反应式为
Figure GPA00000736823100023
还可以由式VII所示化合物
Figure GPA00000736823100031
与经水合肼处理过的式VIII所示化合物
Figure GPA00000736823100032
反应后，再用三氯氧磷处理得到。
作为优化方案，上述式IV所示化合物的制备方法如下：
式IV所示化合物由式V所示化合物在POCl3、PCl3、PCl5中的一种或其任意比混合物存在下，50℃-120℃加热反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体或者用有机溶剂萃取，或者倒入冰与有机溶剂的混合物中分离有机相得到；或由结构式VI所示化合物在POCl3、PCl3、PCl5中的一种或其任意比混合物存在下，50℃-120℃加热反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体或者用有机溶剂萃取，或者倒入冰与有机溶剂的混合物中分离有机相得到；或由式VII所示化合物与经水合肼处理过的式VIII所示化合物反应后，蒸除溶剂，直接在POCl3、PCl3、PCl5中的一种或其任意比混合物存在下，50℃-120℃加热反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体或者用有机溶剂萃取，或者倒入冰与有机溶剂的混合物中分离有机相得到。
所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。
上述式IV所示化合物的制备方法的反应过程可在苯，甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或其任意比混合物存在的条件下进行。
本发明提供另一种化合物，如式III所示：
Figure GPA00000736823100041
本发明还提供上述式III所示化合物的制备方法如下：
式III所示化合物由式IV所示化合物在氯磺酸存在下，氯磺酰化得到，其反应式为
Figure GPA00000736823100042
或由式IX所示化合物在POCl3、PCl3、PCl5中的一种或其任意比混合物存在下，卤代反应得到，其反应式为
Figure GPA00000736823100043
作为优化方案，上述式III所示化合物的制备方法为：
式III所示化合物由结构式IV所示化合物加入氯磺酸，氯磺化反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体或者用有机溶剂萃取，或者倒入冰与有机溶剂的混合物中分离有机相得到；或由式IX所示化合物在POCl3、PCl3、PCl5中的一种或其任意比混合物存在下，50℃-120℃加热反应后，反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，收集析出的固体或者用有机溶剂萃取，或者倒入冰与有机溶剂的混合物中分离有机相得到。
所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。
上述式III所示化合物的制备方法中所述卤代反应可在苯，甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或其任意比混合物存在的条件下进行。
本发明提供第三种化合物，如式II所示，
Figure GPA00000736823100051
本发明还提供上述式II所示化合物的制备方法如下：
式II所示化合物由式III所示化合物与1-乙基哌嗪反应制得，其反应式为
Figure GPA00000736823100052
或由式III所示化合物溶解到卤代烷烃、苯，甲苯，四氢呋喃或低级脂肪酮或醚类溶剂中，加入碱和1-乙基哌嗪反应得到。
本发明还提供式I所示化合物的制备方法，式I所示化合物由式II所示化合物水解反应得到，其反应式为
Figure GPA00000736823100053
上述水解反应的溶剂可选自水以及水与甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环中的一种或几种的混合物。
作为优化，上述反应的溶剂添加有碱金属烷氧化物、碱金属、碱土金属氢化物、有机碱中的一种或其任意比混合物，或添加盐酸、硫酸、磷酸或有机酸中的一种或其任意比混合物。
上述有机碱是指有机胺类、胺的金属盐、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
上述有机酸是指柠檬酸、酒石酸、马来酸。
上述式I所示化合物的制备方法中所用的式II所示化合物可由前述方法制得。
根据本发明，制备结构式I化合物可以通过以下反应路线来实现：
Figure GPA00000736823100061
根据本发明，制备结构式(I)化合物还可以通过以下反应路线来实现：
本发明公开的制备伐地那非的方法减少了现有某些方法步骤中的副反应与杂质产生，提高了反应的收率，反应条件也容易控制，具有很强的工业实用性。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进一步说明。以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的技术方案均为可实现本发明目的之技术方案。即以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。
试验中所用溶剂或者试剂均由国药集团化学试剂有限公司生产；熔点用BUCHI-510型熔点仪测定，温度未经校正；质谱用FinniganMAT-95型质谱仪记录；核磁共振氢谱在Varian Mercury 300仪器上完成，所有波谱均与推测的结构相一致，用常规缩写表示特征峰：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰。
室温是指20-25℃。
结构式V所示化合物向结构式IV所示化合物的转化可以按照以下步骤进行：
冰浴下，将结构式IV所示化合物加入到POCl3或者PCl3中，10分钟后，慢慢升温至50℃-120℃(优选80℃)反应1～10小时，环合完成，冷至室温。冰浴下，将POCl3或者PCl3减压蒸除后，将残余物慢慢倒入水、冰水混合物或碎冰中，并用已冷却的二氯甲烷提取产物，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂至少量，加入石油醚重结晶，得到结构式IV所示化合物。
结构式IV所示化合物向结构式III所示化合物的转化：
是在氯磺酸存在下进行的，结构式IV所示化合物在冰盐浴下，慢慢加入到适量氯磺酸中，恢复至室温，将产物倒入碎冰中，立即用二氯甲烷提取产物，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，加入石油醚重结晶，得白色固体即为结构式III所示化合物。
结构式II所示化合物是由结构式III所示化合物在缚酸剂存在下，与1-乙基哌嗪的N磺化制备得到的：
首先将结构式III所示化合物溶解到溶剂中，加入缚酸剂，保持温度低于10℃，慢慢滴加大约1.1摩尔当量的1-乙基哌嗪，恢复至室温，反应1～3小时，加入蒸馏水，有机溶剂提取，分别用饱和氯化铵和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到白色粉末，即为结构式II化合物。
上述溶剂可以选自卤代烷烃如二氯甲烷，氯仿或者1，2-二氯乙烷等，苯，甲苯，低级脂肪酮如丙酮等，或者醚类溶剂如四氢呋喃，乙二醇单甲醚等。
缚酸剂可以是无机碱，如碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物；也可以是有机碱，如三乙胺。
结构式II所示化合物转化成为结构式I所示化合物(伐地那非)的反应：
反应溶剂选自水以及水与甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环中的一种或几种溶剂的混合物。反应溶剂中可以加入碱或酸。所述碱选自碱金属烷氧化物、碱金属或碱土金属氢化物、胺(优选三乙胺)、胺的金属盐、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐或者他们的混合物；所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、有机酸(如柠檬酸、酒石酸、马来酸)或者它们的混合物。具体过程可以这样进行，结构式II所示化合物溶与水与叔丁醇的混合溶剂中，加入等当量的氢氧化钠，70℃加热2小时，即完全转化成为结构式I所示化合物。
发明中的结构式III所示化合物还可以由其相应的羰基化合物IX氯代得到，反应式如下：
Figure GPA00000736823100091
发明中的结构式IV所示化合物还可以有其相应的羰基化合物VI氯代得到，反应式如下：
Figure GPA00000736823100092
以上两个反应均可以在POCl3、PCl3、PCl5或者他们的混合物中完成，该反应也可以在有机溶剂中进行，例如苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿或者1，2-二氯乙烷等。
发明中涉及VI和IX的制备可以参考专利WO9924433A1的方法进行制备。
发明中的结构式IV所示化合物还可以由式VII化合物
Figure GPA00000736823100101
与经水合肼处理过的式VIII化合物
Figure GPA00000736823100102
反应后，再用三氯氧磷处理得到。
式IV所示化合物的另外一种制备方法是：在式VII所示化合物与式VIII所示化合物反应完成后，蒸除溶剂，立即加入POCl3、PCl3、PCl5中的一种或几种反应，反应结束后，倒入碎冰中，用有机溶剂萃取得到。
发明中所涉及VIII所示化合物可以参照文献(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；EN；1980；1139-1146)方法制得，由邻乙氧基苯甲脒与水合肼在乙醇中反应得到。
发明中所涉及VII所示化合物是已知化合物，可以参照文献(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；EN；1980；1139-1146)方法制得，也可以由X化合物
Figure GPA00000736823100103
与氯草酸单乙酯反应得到。
发明中所涉及式X所示化合物按有机化学常规方法制得，由丁酰氯与D，L-丙氨酸反应得到。
本发明公开的制备伐地那非的方法减少了现有某些方法步骤中的副反应与杂质产生，提高了反应的收率，反应条件容易控制，具有很强的工业实用性。
实施例1：
制备1：2-丁酰氨基丙酸(X)的制备
将D，L-丙氨酸(20.0g，0.225mol)加入水(100mL)和丙酮(50mL)配成的混合溶剂中，再加入NaOH(22.5g，0.225mol)得到澄清溶液，冰盐浴下，慢慢滴加正丁酰氯(26.4mL，0.248mol)。滴加完毕后，维持5℃以下反应2小时，撤去冰浴，减压蒸除丙酮，用6mol/L的盐酸调节PH＝1.0，加入乙酸丁酯(100mL×3)，分水干燥后，蒸除乙酸丁酯，得到淡黄色油状物，加入适量石油醚，析出白色固体，抽滤，干燥得产物X(25.8g)，产率72％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.94(3H，t)，1.44(3H，d)，1.65(2H，m)，2.22(2H，t)，4.57(2H，m)，6.37(1H，d)，6.62(1H，s)。
制备2：3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯(VII)的制备
将化合物X(3.18g，0.02mol)溶于干燥过的四氢呋喃(20mL)中，加入DMAP(0.08g，0.66m0l)和吡啶(5mL)，50℃加热30分钟，冷却，冰浴下慢慢滴加草酰氯单乙酯(5.46g，0.04mol)，滴加完毕，70℃加热4小时，过滤除去固体，减压蒸除溶剂，加入水(40mL)，用乙酸乙酯(75mL×3)萃取产物，分液，并分别用水(30mL)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，加入NaHCO3(1.26g，0.015mol)和甲醇(20mL)回流2小时，过滤，减压蒸除溶剂得黄色油状物，即得3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯，无需分离直接进行下一步反应。
制备3：N-{1-[3-(2-乙氧丙基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三嗪-6-基]乙基}丁酰胺(V)的制备
邻乙氧基苯甲脒盐酸盐(VIII)(2.01g，10mmol)溶于乙醇(15mL)中，冰浴下慢慢滴加85％水合肼(0.59mL，10mmol)，滴加完毕后，冰浴下反应30分钟，室温搅拌1小时，随后加入制备2产品(2.58g)的乙醇(15mL)溶液，加热回流3小时，过滤除去固体，滤液旋蒸溶剂得油状物，过硅胶柱，用石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3洗脱，最后得淡黄色固体1.98g，即得化合物V，产率60％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92(3H，t)，1.52(3H，d)，1.59(3H，t)，1.65(2H，m)，2.17(2H，t)，4.34(2H，q)，5.24(1H，m)，6.94(1H，d)，7.06(1H，d)，7.14(1H，t)，7.55(1H，dt)，8.55(1H，dd)，12.44(1H，s)。EI-MS m/z330(M+，37)，331(8)，287(10)，259(100)，217(36)，91(8)。
制备4：2-(2-乙氧苯基)-4-氯-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪(IV)的制备
取化合物V(1.32g，4mmol)，加入POCl3(3mL)，回流加热3小时，TLC观察反应完全，减压蒸除多余三氯氧磷，将残余物慢慢倒入碎冰中，立即用二氯甲烷(30mL)萃取产物，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂至适量，滴加石油醚析出淡黄色固体，即得化合物0.86g，即为化合物IV，产率65％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.07(3H，t)，1.45(3H，t)，2.03(2H，m)，3.01(2H，t)，3.38(2H，t)，4.17(2H，q)，7.06(1H，d)，7.10(1H，t)，7.53(1H，dt)，7.93(1H，dd)；EI-MS m/z 330(M+，14)，332(4)，315(22)，317(9)，295(100)，146(36)
制备5：2-(2-乙氧-5-氯磺酰苯基)-4-氯-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪(III)的制备
取式IV化合物(0.66g，2mmol)，冰盐浴下，加入到氯磺酸(2mL)中，维持反应体系温度0℃以下30分钟，撤去冰盐浴，温度升至室温，搅拌约2小时后，将反应混合物慢慢滴加到碎冰中，加入二氯甲烷(30mL)萃取产物，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂至适量，滴加适量石油醚析出白色固体0.76g，产率89％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.10(3H，t)，1.54(3H，t)，2.06(2H，m)，3.06(3H，t)，3.42(2H，t)，4.34(2H，q)，7.27(1H，d)，8.22(1H，dd)，8.68(1H，d)。EI-MS m/z 428(M+，28)，430(19)，413(50)，415(36)，393(100)，150(19)。
制备6：2-[2-乙氧-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)]苯基-4-氯-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪(II)的制备
取化合物III(0.43g，1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(0.20g，2mmol)，冰浴冷却下，慢慢滴加二氯甲烷(5mL)稀释的N-乙基哌嗪(0.114g，1mmol)，撤去冰浴恢复至室温反应2小时，加入蒸馏水(10mL)，分液，分别用0.5mol/L稀盐酸(5mL)，饱和碳酸氢钠溶液(2×5mL)和饱和氯化钠(2×5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30分钟，减压蒸除二氯甲烷，得白色固体，二氯甲烷和石油醚重结晶，真空干燥，得固体产物0.40g，产率78％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.04(3H，t)，1.26(3H，t)，1.48(3H，t)，1.90(2H，m)，2.61(2H，q)，2.70(m，4H)，2.80(3H，s)，3.10(2H，t)，3.26(4H，m)，4.22(2H，q)，7.12(1H，d)，7.83(1H，dd)，8.22(1H，d)；EI-MS m/z506(M+，11)，508(4)，322(6)，113(100)，70(8)。
制备7：2-[2-乙氧基-5-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基]-5-甲基-7-丙基-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(I)的制备
取化合物II(0.25g，0.5mmol)加入3ml叔丁醇，3ml蒸馏水，氢氧化钠(20mg，0.5mmol)，加热回流2小时，减压蒸除叔丁醇，用1mol/L的盐酸调节PH值到8.5-9.5，加入二氯甲烷(20mL×2)萃取产物，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体，乙醇重结晶，得到白色晶体0.20g，产率83％。。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.01(3H，t)，1.04(3H，t)，1.62(3H，t)，1.86(2H，m)，2.42(2H，q)，2.54(4H，t)，2.64(3H，s)，2.99(2H，t)，3.07(4H，m)，4.34(2H，q)，7.15(1H，d)，7.88(1H，dd)，8.48(1H，d)，9.52(1H，s)。
实施例2
制备1：2-(2-乙氧苯基)-4-氯-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪(IV)的制备
邻乙氧基苯甲脒盐酸盐(VIII)(2.01g，10mmol)溶于乙醇(15mL)中，冰浴下慢慢滴加85％水合肼(0.59mL，10mmol)，滴加完毕后，冰浴下反应30分钟，室温搅拌1小时，随后加入实施例1制备2的产品(2.58g)的乙醇(15mL)溶液，加热回流3小时，过滤，旋蒸溶剂得油状物，加入POCl3(3mL)，回流加热3小时，TLC观察反应完全，减压蒸除多余三氯氧磷，将残余物慢慢倒入碎冰中，立即用二氯甲烷(30mL)萃取产物，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂至适量，滴加石油醚析出淡黄色固体，过硅胶柱分离可得IV化合物。
制备2：2-(2-乙氧-5-氯磺酰苯基)-4-氯-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪(III)的制备
取化合物IV(0.66g，2mmol)，冰盐浴下，加入到氯磺酸(2mL)中，维持反应体系温度0℃以下30分钟，撤去冰盐浴，温度升至室温，搅拌约2小时后，将反应混合物慢慢滴加到碎冰中，加入二氯甲烷(30mL)萃取产物，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂至0.5mL，滴加石油醚(1.5mL)析出白色固体即为III化合物。
制备3：2-[2-乙氧-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)]苯基-4-氯-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪(II)的制备
取化合物III(0.43g，1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(0.20g，2mmol)，冰浴冷却下，慢慢滴加二氯甲烷(5mL)稀释的N-乙基哌嗪(0.114g，1mmol)，撤去冰浴恢复至室温反应2小时，加入蒸馏水(10mL)，分液，分别用0.5mol/L稀盐酸(5mL)，饱和碳酸氢钠溶液(2×5mL)和饱和氯化钠(2×5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30分钟，减压蒸除二氯甲烷，得白色固体，二氯甲烷和石油醚重结晶，真空干燥，得固体产物即为II化合物。
制备4：2-[2-乙氧基-5-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基]-5-甲基-7-丙基-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(I)的制备
取化合物II(0.25g，0.5mmol)加入3ml叔丁醇，3ml蒸馏水，2mol/L盐酸溶液(3mL)，加热回流2小时，减压蒸除叔丁醇，用NaHCO3调节PH值到8.5-9.5，加入二氯甲烷(20mL×2)萃取产物，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体，乙醇重结晶，得到白色结晶，即为I化合物。
实施例3
制备1：2-(2-乙氧苯基)-4-氯-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪(IV)的制备
取化合物VI(1.32g，4mmol)加入苯(5mL)中，加入PCl5(1.6g，5.6mmol)，120℃加热3小时，TLC观察反应完全，减压蒸除多余三氯氧磷，将残余物慢慢倒入碎冰中，立即用二氯甲烷(30mL)萃取产物，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂至适量，滴加石油醚析出淡黄色固体，即为IV化合物。
制备2：2-(2-乙氧-5-氯磺酰苯基)-4-氯-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪(III)的制备
取化合物IV(0.66g，2mmol)，冰盐浴下，分批加入到氯磺酸(2mL)中，维持反应体系温度0℃以下30分钟，撤去冰盐浴，温度升至室温，搅拌约2小时后，将反应混合物慢慢滴加到碎冰中，加入二氯甲烷(30mL)萃取产物，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂至0.5mL，滴加适量石油醚，析出白色固体即为III化合物。
制备3：2-[2-乙氧-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)]苯基-4-氯-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪(II)的制备
取化合物III(0.43g，1mmol)溶于三氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(0.20g，2mmol)，冰浴冷却下，慢慢滴加三氯甲烷(5mL)稀释的N-乙基哌嗪(0.114g，1mmol)，撤去冰浴恢复至室温反应2小时，加入蒸馏水(10mL)，分液，分别用0.5mol/L稀盐酸(5mL)，饱和碳酸氢钠溶液(2×5mL)和饱和氯化钠(2×5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30分钟，减压蒸除二氯甲烷，得白色固体，二氯甲烷和石油醚重结晶，真空干燥，得固体产物即为II化合物。
制备4：2-[2-乙氧基-5-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基]-5-甲基-7-丙基-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(I)的制备
取化合物II(0.25g，0.5mmol)加入3ml叔丁醇，3ml蒸馏水，2mol/L盐酸溶液(3mL)，加热回流2小时，减压蒸除叔丁醇，用NaHCO3调节PH值到8.5-9.5，加入二氯甲烷(20mL×2)萃取产物，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体，乙醇重结晶，得到白色结晶，即为I化合物。
实施例4
制备1：2-(2-乙氧-5-氯磺酰苯基)-4-氯-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪(III)的制备
取化合物IX(1.32g，4mmol)，加入POCl3(3mL)，回流加热3小时，TLC观察反应完全，减压蒸除多余三氯氧磷，将残余物慢慢倒入碎冰中，立即用二氯甲烷(30mL)萃取产物，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂至0.5mL，滴加石油醚析出白色固体，即为III化合物。
制备2：2-[2-乙氧-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)]苯基-4-氯-5-甲基-7-丙基咪唑[5，1-f][1，2，4]-三氮唑(II)的制备
取化合物III(0.43g，1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(0.20g，2mmol)，冰浴冷却下，慢慢滴加四氢呋喃(5mL)稀释的N-乙基哌嗪(0.114g，1mmol)，撤去冰浴恢复至室温反应2小时，减压蒸除溶剂，二氯甲烷(20mL)和蒸馏水(10mL)，分液，分别用0.5mol/L稀盐酸(5mL)，饱和碳酸氢钠溶液(2×5mL)和饱和氯化钠(2×5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30分钟，减压蒸除二氯甲烷，得白色固体，二氯甲烷和石油醚重结晶，真空干燥，得固体产物即为II化合物。
制备3：2-[2-乙氧基-5-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基]-5-甲基-7-丙基-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(I)的制备取化合物II(0.25g，0.5mmol)加入3ml叔丁醇，3ml蒸馏水，K2CO3(69mg，0.5mmol)，加热回流2小时，减压蒸除叔丁醇，用稀盐酸调节PH值到8.5-9.5，加入二氯甲烷(20mL×2)萃取产物，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体，乙醇重结晶，得到白色结晶，即为I化合物。

Claims (6)

1.一种化合物，如式Ⅱ所示，
Figure FDA00003200806200011
2.权利要求1所述化合物的制备方法如下：
式Ⅱ所示化合物由式Ⅲ所示化合物与乙基哌嗪反应制得，其反应式为
Figure FDA00003200806200012
或由式Ⅲ所示化合物溶解到卤代烷烃、苯，甲苯，四氢呋喃或丙酮中，加入三乙胺和1－乙基哌嗪反应得到。
3.式Ⅰ所示化合物的制备方法：式Ⅰ所示化合物由式Ⅱ所示化合物通过水解反应得到，其反应式为
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述水解反应的溶剂选自水以及水与甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环中的一种或几种的混合物中。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述水解反应的溶剂添加有碱金属、碱土金属氢化物中的一种或其任意比混合物，或添加有盐酸、硫酸、磷酸中的一种或其任意比混合物。
6.一种化合物，如式Ⅲ所示：
Figure FDA00003200806200021
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