HU229296B1 - Method for producing sulfonamide substituted imidazotriazinones - Google Patents
Method for producing sulfonamide substituted imidazotriazinones Download PDFInfo
- Publication number
- HU229296B1 HU229296B1 HU0302467A HUP0302467A HU229296B1 HU 229296 B1 HU229296 B1 HU 229296B1 HU 0302467 A HU0302467 A HU 0302467A HU P0302467 A HUP0302467 A HU P0302467A HU 229296 B1 HU229296 B1 HU 229296B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- formula
- group
- different
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical class O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- -1 hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KOXGMGHQUDQPTR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-n-hydroxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NO KOXGMGHQUDQPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C#N DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXOQVVDEGSEGN-UHFFFAOYSA-N N1=NC=NC=C1.C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O Chemical compound N1=NC=NC=C1.C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O PMXOQVVDEGSEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- VBUZGHJTQGUGEX-UHFFFAOYSA-N azanium;toluene;chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-].CC1=CC=CC=C1 VBUZGHJTQGUGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N sulfanyloxyethane Chemical group CCOS FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKFKOFUSWFVHEF-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride zinc Chemical compound S(=O)(=O)(Cl)Cl.[Zn] AKFKOFUSWFVHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CDMSTOYSGXMDMA-UHFFFAOYSA-N thiazin-4-one Chemical compound O=C1C=CSN=C1 CDMSTOYSGXMDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás szulfönaroib-csoporttai szubsztit« ált iro Idazotr íazí no n~származékok előállítására.
Ismert, hogy azok a vegyületek, amelyek a gyűrűs guanozín-S’.S'-monofoszfáf-metabolizálé föszíodiészterázokal (cGMP PDE-k) gátolni tudják, felhasználhatók impotencia kezelésére w [lásd például EP-8 0 702 555; K. Murray. Drugs, News &
Perspectives 8, 150 (1993)].
A WO 99/24433 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírják, hogy a szulfonamid-csoporftal szubsztituált imidazotriazlnon-származékok hatékonyan gátolnak egy is vagy több gyűrűs guanözin-S'^'-menofoszfát-metabolizáló dlészterázt (cGMP PDE-k), 8eavo és Pelfsnyder elnevezése szerint [lásd Trends in Pharmacol. Sei. 11, 150-155 (1990)} ezek a cGMP PDE-k a PDE-Í, PDE-ii és PDE-V íoszfodiészteráz izoenzimek.
2ö A WO 99/24433 számú dokumentum szerint az ott ismertetett szulfonarold-csoporttal szubsztituált Im id azétriazi non-származékokat a megfelelő 2-eioxifenií-csoporítal szubsztituált imídazoífiazinon-származékokböi állítják elő klórszuifonsavval végzett reakcióval, majd egy megfelelő amlnnal végzett reak25 dóval, amint azt az 1. reakcióvázlaton bemutatjuk (a reakcióvázlaton R1 - Rs jelentése a WO 99/24433 számú dokumentumban megadott).
Ebben az eljárásban reagensként igen reakcióképes klórszul39 98950-1174-BÉ/fa * * * 4 *4 * * * *
fonsavat kell alkalmazni. Az intermedierként keletkező imíd az o t r í a z ί η ο n s z u ff ο η 11 - k 1 o r i d o k továbbá h i d r ο Π z i s r e érzékenyek, ami -különösen ha ezt az előállítási eljárást ipari méretekben végzik ~ nem elhanyagolható hozamingadozásokhoz vezethet.
A találmány célja ezért olyan eljárás kidolgozása szulfonamldcsoporttal szubsztituált Imidazötnazinon-származékok előállítására, amellyel a fenti szakirodalomból Ismert eljárás hátrányos vonásai kiküszöbölhetők.
K> Ezt a célt a találmány szerint az 1. igénypontban vázolt eljárással érjük el. Közelebbről, a találmány szerinti, az 1. igénypontban is megadott eljárás során a kíörszulfonsav alkalmazását mellőzzük, ehelyett a szulfonsavat kénsavval, majd azt követő ticnll-kloriddal végzett reakcióval visszük be. Ezen kívül a fionil-kíoridos reakciót, majd azt követő amlnnal végzett reakciót egyedényes eljárásként végezzük úgy, hogy az intermedierként keletkező hidrolízisre érzékeny imidazoltria zinonszulfonii-kioridot nem szükséges izolálni. Ezáltal az említett intermedier részleges hidrolízisének betudható hozam zo eltérések kizárhatók. Ezen előnyök eredményeképpen a találmány szerinti eljárást lényegesen egyszerűbben végezhetjük ipari méretekben, mint a WO 99/24433 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárást.
A találmány szerinti eljárás tehát (1) általános képletű vegyú25 letek előállítására irányul, a képletben
R? jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport,
R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkllcso3 port, amely adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különböző módon hidroxil- vagy metoxicsoportfal szubsztltuálva van,
Rá és R4 a nitrogénatommal együtt piperldinil-, morfohnil· vagy tlomorfolínll-gyűrüt vagy egy (a) általános képletű csoportot alkot, ez utóbbiban
Rz jelentése hidrogénatom, formil·, legfeljebb 8 szénatomos lö egyenes vagy elágazó láncú acil- vagy aikoxikarbonll·
-csoporf, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiiesoport, amely adott esetben azonosan vagy különböző módon mono- vagy diszubsztituált, ahol a szubsztituens jelentése hidroxil-, karboxil·, tegfeijebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi- vagy alkoxikarbonil-csoport vagy R7 jelentése 3-8 szénatomos eikloalkil-csoport, és az R3 és R4 meghatározásánál említett, a nitrogénatommal együtt alkotott heterociklusos csoport adott esetben mono- vagy diszubsztituált, a szubsztituens lehet azonos vagy különböző, adott esetben szomszédos is, és jelentése hidroxil-, formil-, karboxil-, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos acil- vagy alkoxikarbonil-csoport,
2.5 és/vagy az R3 és R4 jelentésénél megadott, a nitrogénatommal együtt alkotott heterociklusos csoport adott esetben szubsztltuálva van legfeljebb 8 szénatomos egyenes láncú vagy elágazó láncú alkilcsoporffal, amely adott esetben mono- vagy diszubsztituált azonosan vagy
5Ό különböző módon hidroxil- vagy karboxilcsoporítal.
és/vagy az R3 és R4 jelentésénél megadott, a nitrogénatommal együtt alkotott heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva van a nifrogénatomon kapcsolódó piperidinil- vagy pirrolldinH-esoporttal, s R5 és Rs jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncó alkílcsoport, hidroxilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aikoxicsoport, az eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletö vegyülő letet, ahol
R\ R2, R5 és R's jelentése a fenti, kénsavval reagáltatunk, majd a kapott (111) általános képletö vegyületet, ahol
RR2, Rö és R8 jelentése a fenti, is ticnil-kiorlddal reagáltatok, majd a kapott vegyületet in situ inért oldószerben egy (IV) általános képletö aminnal reagáltatjuk, ahol
R3 és R4 jelentése a fenti, és, kívánt esetben, a kapott vegyületból a megfelelő sót,
2ö hidrától vagy R-oxidof képezzük.
A találmány egyik előnyös megvalósítása esetében a találmány szerinti eljárás reagenseiben és végtermékében
R· jele ntése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes láncú vagy elágazó láncú alkiícsoport,
R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport,
R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően legfeljebb -5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszeresen, azcno5 φΦ'Χ san vagy különböző módon hldroxil· vagy metoxicsoporttal szubsztituálva van, vagy
R3 és R4 jelentése a nifrogénatommal együtt ipipendiníl· vagy morfollnin-gyűrű vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol
R? jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben azonos vagy különböző csoportokkal monorn vagy dlszuhsztituált, ahol a szubsztituens jelentése hldroxil·, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, vagy R? jelentése 3-6 szénatomos cik 1 oaIk11- csoport, és az R3 és R4 jelentésénél megadott, a nitrogénig atommal együtt alkotott heterociklusos csoport adott esetben azonos vagy különböző módon mono- vagy diszubsztituált, adott esetben gemínáiisan Is, ahol a szubsztituens jelentése bidroxil·, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú acii- vagy alkoKikarbonil-osoport, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú aikilesoport, amely adott esetben mono·· vagy diszubsztituált, azonos vagy különböző módon hidroxilcsoporttal,
Rs és Rs jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hid25 rogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hldroxil· vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport.
A találmány szerinti eljárás egyik különösen előnyős megváló30 sitása esetében a reagensek és a végtermék szubsztltuenseinek jelentése a következő:
* φ »
R! jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes szénláncü al~ kiscsoport,
R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően metilvagy etilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen azonosan vagy különböző módon hldroxilcsoporttal szubsztituálva vannak.
vagy ίο R3 és R4 a nitrogénatommal együtt piperidlnil- vagy morf é Iin IIgyűröt vagy egy (a) általános képletü csoportot alkot, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, amely adott esetben mono- vagy diszubsztituált azois nosan vagy eltérő módon hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsorftal, vagy R7 jelentése ciklopentil-· vagy ο 1 k I o h e χ I 1 - c s ο p o r t, és az R3 és R4 jelentésénél megadott, a nitrogénatommal együtt alkotott heterociklusos csoport adott esetben mono- vagy azonosan vagy különböző módon diszubsztituált, adott esetben gemínáHsan is, hidroxil-, metil- vagy etilcsoporttal,
R5 és R8 jelentése egymással azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, legfeljebb 6 szén atomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hfdroxHvagy legfeljebb β szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport.
A találmány egyik különösen előnyös megvalósítása esetében a találmány szerinti eljárás reagenseiben és végtermékeiben
R’ jelentése metil- vagy etilcsoport,
Φ'*'Ί
R2 jelentése n-propil-csoport,
Rs és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően metil· vagy etllcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen azonosan vagy különböző módon hidroxifeso5 porttal szubsztituálva vannak, vagy
R? és R4 a nitrogénatommal együtt piperidinií- vagy morfoHnil· gyűrűt vagy egy (a) általános képletű csoportot alkot, amelyben íö R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etílcsoporf, amely adott esetben mono- vagy dlszubsztltuált, azonosan vagy különböző módon, hidroxil-., metoxi- vagy etoxicsoporttal, vagy R? jelentése eiklopentil- vagy ciklohexíl-csoport, és az R3 és R4 jelentésénél megadott, a nitrogénatommal együtt alkotott heterociklusos csoport, adott esetben mono- vagy dlszubsztltuált, azonosan vagy különböző módon, adott esetben geminálisan, hidroxil··, metil· vagy etilcsoporftaL
R5 jelentése hidrogénatom,
Rs jelentse efoxiesoport.
A leírásban a szubsztituensek - ha másként nem adjuk meg általában az alábbiakat jelentik:
”Alkilcsoporl· általában egyenes vagy elágazó szénhidrogén lánccal rendelkező 1-8 szénatomos csoportot jelent. Ezek közül példaként az alábbiakat említhetjük: metil-, etil·, propil-, izopropil·, bulit-, izobütil·, penfil·, izopentil·, hexií-, Izohexilcsoport.
Az '''alkoxiosoport ” általában 1-6 szénatomos egyenes vagy
Φ» elágazó szénhidrogén lánccal rendelkező csoport, amely oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Ezek közül példaként az alábbiakat említjük; metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, ízobutoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, hexoxi-, izohexoxi5 csoport. Az “alkcxicsoport és alksioxí-csoport kifejezést szí η ο n ima kén t a I ka Imazzuk..
Az acilcsoport” általában egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláneú 1-6 szénatomot tartalmazó aikilcsoportot jelent, amely egy karbonilcsoporíon keresztül kapcsolódik. Ezek kőié zül példaként a következőket említjük; acetil-, etilkarbonil·, propiikarbonil-, izopropilkarbonii-, butilkarboníl- és izöbutilkarbonií-csoporf.
Az alRoxikarboníi-csoportot” például a (b) általános képlettel jellemezhetjük. Ebben a képletben az alkil kifejezés általában ts egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelöl. Példaként a következő alköxikarbonii-csoportokat említhetjük: metoxikarbonil-, etoxlkarbon.il-, propoxikarbonii-, izopropoxikarbonil-, butoxikarbonil- vagy ixobuíoxíkarbond-csoport.
A cikloafkií-cspport” általában 3-8 szénatomos gyűrűs szénhldrogéncsoporíot jelent. Ezek közül előnyös a cikiopropil-, cikiopentil- és cikiohexíi-csoport. Példaként a következőket említhetjük: cikiopentil-, cíkíohexil-, cikioheptít- és cikiooktü-c söpört.
A leírásban a ‘'halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, hrőmvagy jődafomot jelöl.
A találmány szerinti eljárás egyes lépéseihez megfelelő oldószerek a szokásos olyan szerves oldószerek, amelyek nem változnak a reakció körülményei között. Ezek közül előnyösek az éterek, például a dietil-éter, dioxán, tetrabídrofurán, giikoi-dimetil-éter, vagy a szénhidrogének, például a benzol, toluol,
X * ♦ ♦
XX * φφφφ **** ♦* xiicl, hexán, ciklohexán vagy a kőolaj frakciók, vagy a halogénszénhidrogének, például a dikiórmetán, friklórmetán, tetraklórmetán, diklóretán, tríklóretilén vagy klórbenzol, vagy az etii-acetát dimetilformamld, hexametöfoszforamld, aceto5 nitrsL acélon, dimetoxietán vagy piridin. Az említeti oldószerek keverékét Is alkalmazhatjuk.
A (11) általános képletö vegyületek és a kénsav reakcióját különösen előnyösen oldószer nélkül végezzük, majd az azt követő egyedényes reakciót tlonil-kloriddai, előnyösen oldószer ίο nélkül, majd az azt kővető (IV) általános képletű aminnal végzett reakciót xilolban végezzük.
A találmány szerinti eljárási lépéseknél a reakció hőmérséklete általában tág határok között változhat. Általában az eljárást -20 és +200 C° közötti tartományban, előnyösen 0 és
70 C° között végezzük.
A találmány szerinti eljárási lépéseket általában normál nyomáson végezzük. De elvégezhetjük ezeket megnövelt nyomáson vagy csökkentett nyomáson is, például 0,5-5 bar közötti tartományban.
2ö A találmány szerinti eljárás első lépésében a kénsavat feleslegben alkalmazzuk, például 2~20-szoros feleslegben, előnyösen 2-10-szeres feleslegben 1 mól (II) általános képletö vegyű leire vonatkoztatva.
A találmány szerinti eljárás második lépésében a tlonil-klo25 rídof feleslegben alkalmazzuk, például 2-20-szoros feleslegben, előnyösen 5-15-szőrős feleslegben 1 mól (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva,
A (ÍV) általános képletű amint ekvimoiárls mennyiségben vagy feleslegben, például 2-10-szeres feleslegben, előnyösen 2-53ö szőrös feleslegben alkalmazzuk 1 mól (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva.
X * νΦ Φ *»*·» ít Φ
ΦΧΧ*
A (Hl) általános képletű vegyüiet és a tioníl-kloríd reakcióját előnyösen katalitikus mennyiségű bázis jelenlétében végezzük. Katalitikus mennyiségen azt értjük, hogy a bázisból a reagensekhez viszonyítva jelentős felesleget, például legalább .5 tízszeres felesleget alkalmazunk. A megfelelő bázisok általában például a gyűrűs aminek, például a piperidin-, plridin-, 4-R,N-dimetiiamincpir.ldin vagy az 1-4 szénatomos aikilammok, például a tríelilamin, vagy előnyösek az amidok, például az Μ,Ν-dimefílformamsd vagy az Ν,Ν-dibutHformamsd, tö Különösen előnyős az N,N-dimetilformamid.
A (II) általános képletű vegyületeket, amint az a WO 99/24433 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismert, (V) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R; és Rz jelentése a fenti, és
L jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatom o s a 1 k i le söpört.
A vegyüietet egy (Vi) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
R6 és Rs jelentése a fenti,
A reakciót végezhetjük a WO 99724433 számú dokumentumban ismertetett módon kétlépéses reakcióként etanol és foszforoxi-kloríd/dikieretán oldószerrendszerben vagy előnyösen a jelen találmány szerint kétlépéses reakcióként egyedé25 nyes eljárásként metanol és íöszíoroxi-ktorid/ecetsav vagy különösen előnyösen metanol és acetsl-klorid/ecetsav rendszerben.
Ehhez a reakcióhoz alkalmas oldószerek az olyan szokásos szerves oldószerek, amelyek a reakció körülményei között
3ö nem változnak. Ezek közül előnyösek az éterek, például a *κ ♦ φ
»*♦ diefil-éter, dioxán, teírahidrofurán, gnkol-dimetii-éter, vagy a szénhidrogének, például a benzol, toluol, xilol, hexán, cíklohexán vagy a kőolaj frakciók, vagy a halogénezett szénhidrogének, például a díklórmetán, triklórmetán, tetrakiórmefán, dlklőreíán, trikióreíHén vagy klórbenzol, vagy az alkoholok, például a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol vagy n-butanol, vagy az etil-acetát, az acetonitril, az aceton, a dimetoxietán vagy a piridin, vagy savak, például sz ecetsav. Ugyancsak alkalmazhatjuk az említett oldószerek keverékét. A w találmány szerint az első lépéshez előnyösek az alkoholok, különösen előnyös a metanol, a második lépéshez pedig alkalmazhatunk dikióretánf - amint a WO 99/24433 számú dokumentumban teszik - vagy különösen előnyösen alkalmazhatunk ecetsavat.
Ehhez a reakcióhoz a reakció hőmérséklete általában viszonylag tág határok között változhat. Általában a reakciót -20 és 4-200 C° közötti, előnyösen ö és 70 C° közötti hőmérséklettartományban végezzük.
Ezt a reakciót általában normál nyomáson végezzük. De vé28 gezhetjük a reakciót megnövelt vagy csökkentett nyomáson is, például 0,5 és 5 bar közötti tartományban,
A reakcióhoz alkalmazott reagensek nyerstermékek. A reagensek összetételétől függően ezeket alkalmazhatjuk ekvlmoláris mennyiségben vagy a két reagens közül az egyiket al25 kalmazhatjuk feleslegben is.
Az (V) általános képletö vegyületek bizonyos esetekben ismertek, vagy előállíthatok a WO 89724433 számú dokumentum szerint úgy, hogy egy (VII) általános képletű vegyüíetet, ahol R“ jelentése a fenti és T jelentése balogénatom, előnyösen klóratom,
XX X * «· * először egy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
R' jelentése a fenti, adott esetben Inért oldószerben, adott esetben bázis és/vagy s trimetilszífil-klorld jelenlétében, és így (IX) általános képletű vegyület keletkezik, ahol R1 és íV jelentése a fenti, majd végül ezt egy (X) általános képletű vegyülettel reagálta tjük, ahol iü L jelentése a fenti,
Inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében.
Az eljárás egyes lépéseihez megfelelő oldószerek azok a szokásos szerves oldószerek, amelyek a reakció körülményei között nem változnak. Ezek közé tartoznak előnyösen a követ15 kezok: éterek, például dietll-éter, dioxán, tetrahidroforán, glikol-dimetil-éter, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xílol, hexán, cíklohexán vagy kőolaj frakciók, vagy halogénezett szénhidrogének, például dlklórmetán, triklormetán, tetraklormetán, diklöretán, trikiöretdén- vagy klórbenzol, vagy etil-acetát, dimetilformamld, hexameíilfoszforamid, acetonitril, aceton, dimetoxietán vagy pírldin, Alkalmazhatjuk az említett oldószerek keverékét is.
Az első lépésnél a (Vll) általános képletű vegyület és a (Vili) általános képletű vegyület reakciójánál a reakciót különösen előnyösen dikiőrmeíánban vagy inért oldószer nélkül végezzük, emellett a reakciót bázis, előnyösen alkálifém- vagy alkáhföldfém-hídroxid, különösen előnyösen oldószerként nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében végezzük.
A második lépésnél a (IX) és(X) általános képletű vegyület
V **4 reakciójánál a reakciót különösen előnyösen tetrahíőrofurán és piridin elegyében végezzük. A bázisok közül alkalmasak általában a gyűrűs aminek, például a piperidin, piridin, dimetilamínopiridin vagy 1-4 szénatomos alkilaminok, például a trietílamin. Előnyösek az alábbiak: trietílamin, piridin és/vagy dímetílaminopiridin,
A bázist általában a reagensekhez viszonyítva 1-5 mól ekvivalens, előnyösen 1-4 mól ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
A reakció hőmérséklete általában viszonylag tág határok között változhat. Általában a reakciót -20 és *200 €° közötti, előnyösen Ő és 100 C° közötti hőmérsékleten végezzük,
A (VII), (Vili) és (X) általános képletü vegyületek önmagukban ismert vegyületek, vagy ezeket szakember által ismert eljárásokkal, például a WO 99/24433 számú dokumentumban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
A reagensek szerkezetének függvényében a (VII) és (Vili) általános képletü vegyületet ekvlmoláris mennyiségben alkalmazzuk, vagy a két reagens közül az egyiket feleslegben alkalmazzuk,
A (IX) és (X) általános képletü vegyületet a reagensek szerkezetének függvényében ekvlmoláris mennyiségben alkalmazzuk, vagy a két reagens közül az egyiket feleslegben alkalmazzuk. Előnyösen a (X) általános képletü vegyületet alkalmazzuk 1,0-5-szőrős feleslegben.
A (VI általános képletü vegyuleteket különböző módon állíthatjuk elő. Ezeket előállíthatjuk például a WO 90724433 számú dokumentum szerint olymódon, hogy egy (XI) általános képletü vegyületet, ahol
R5 és Rs íelentése a fenti,
Λ-Φ » Α Α ♦ 4 4 * .* «*’.**,*·♦» ♦ χ * 4 ί»*< ν Φ»*Χ χφφ'φ ** toluolos ammónium-kioríddal reagáltatunk hexános trietHaluminlum jelenlétében -20 Cö és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen ö C°~on normál nyomáson, majd a kapott amidint adott esetben ín situ hidrazin-hídráttal reagáttat5 juk.
A (XI) általános képletű vegyületek önmagában ismert vegyöletek, vagy ezeket előállíthatjuk szokásos eljárásokká'}. Például a WO 99/24433 számú dokumentum szerint ezek előállíthatok a megfelelő fenolszármazékokból éteresltéssel, Ugyanis csak előállíthatjuk ezeket a megfelelő benzamidokból inért szerves oldószerben, például toluolban tíonlf-kíodddal úgy, hogy az elegyet 50-100 CG közötti, előnyösen 70-100 C° közötti hőmérsékleten melegítjük, és így kapjuk a (XI) általános képletü ve g y ü I e t e k e t.
A (VI) általános képletű vegyületeket azonban előállíthatjuk úgy is, hogy a (XI) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében Inért szerves oldószerben hidroxiiamin-hidrokloríddal reagáitatjuk, és így (Xií) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol
R-' és Re jelentése a fenti, majd azt szerves oldószerben redukálószerreí reagáitatjuk, majd a kapott (XIII) általános képletű vegyületeket, ahol R5' és R6 jelentése a fenti, hidrazin-hídráttal reagáitatjuk adott esetben in situ, és igv jutunk a (VI) általános képletü vegyüietekhez.
Az említett reakciókhoz alkalmas oldószerek a szokásos szerves oldószerek, amelyek a reakció körülményei között nem változnak. Ezek közül előnyösek az alkoholok, például a metanol, etanol vagy izopropanol, az éterek, például a díetil30 -éter, dioxán, tetrahldrofurán, gíikol-dímetU-éter, vagy a szénΙο •X * * ♦ » ** * *4» * # 9 * * χ * ♦ $ * *-*·** ·δ «♦»* XW-φ « hidrogének, például a benzol· toluoi, xiloi, hexán, clklohexán vagy a kőolaj frakciók vagy a halogénezett szénhidrogének, például a diklórmetán, trikiórmetán, tetraklőrmetán, dsklőretán, trikióretíién vagy klórbenzol· vagy az etil-acetát, a dlmetilformamid, a hexamehlfoszforamid, az acetonltril· az acélon, a dimetoxletán vagy a piridin vagy az ecetsav. Alkalmazhatjuk az említett oldószerek keveréked. Is,
A (XI) általános képletö vegyületek (XII) általános képletü vegyöteíekké történő reakcióját előnyösen izopropanolban vé10 gezzük, A (XII) általános képletű vegyületek (XIII) általános képletű vegyületekké történő alakítását különösen előnyösen ecetsavban végezzük, A (XIII) általános képletü vegyület és a hidrazin-hidrát reakcióját különösen előnyösen metanolban végezzük.
is Ezeket a reakciókat általában normál nyomáson végezzük. De elvégezhetjük ezeket megnövelt vagy csökkentett nyomáson is, például 0,5-6 bar közötti tartományban.
A reakció hőmérséklete általában viszonylag tág határok között változhat, a reakciót általában -20 és 200 C° közötti, előző nyösen 8 és 100 C° közötti hőmérséklettartományban végezzük,
A (Xi) általános képletü vegyület reakcióját a (XII) általános képletü vegyület előállítására bázis jelenlétében végezzük. A bázisok közül alkalmasak például a gyűrűs aminek, például a píperidin, piridin, dimeíilaminoplridin vagy az 1-4 szénatomos atkitaminok, például a trietilamin. Előnyös a trietilamin. A bázist általában 1-4 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (XI) általános képletü vegyületre vonatkoztatva,
A (Xif) általános képletü vegyületek (ΧΠΙ) általános képletű
3ö vegyületekké történő redukcióját az ilyen típusú reakcióknál szokásos redukáiószerek alkalmazásával szakember által is16
*
X *
mert körülmények között végezhetjük, A találmány szerint előnyös a hidrogénezés katalizátor, például szénhordozóra vitt palládium jelenlétében ecetsavban
A reagensek összetételének függvényében a (XI) általános s képletü vegyületet és a hidrcxilamin-hidrokierídct vagy a (Xlh) általános képletü vegyületet és a hídrazin-hidrátot ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, vagy a hidroxiiamm-hidroktondet vagy a bidrazin-hidrátot feleslegben alkalmazzuk,
A találmány szerinti vegyületek a cGMP-metabclízáló PDE-k !ö inhibitorai, és már ismertek a WO 99/24433 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésből.
A találmányt az alábbiakban részletesebben is ismertetjük néhány példán és összehasonlító példán keresztül, ezekkel azonban a találmányt nem kívánjuk korlátozni. Ha másként nem adjuk meg, a kvantitatív adatok íömegszázaíékokat jelentenek.
A példákban az 1H-NMR spektrumot szobahőmérsékleten vettük fel Bruker-féle WP-20G SY típusú spektrométerrel. Oldószerként tetrametliszdánt, mint belső standardot tartalmazó deuténumozott dímetií-szulfoxídof vagy deuterokloroformot használtunk (ha másként nem adjuk meg).
Az IÜIS spektrumot AMD-töl származó M 40 és PE/SCIEX-töl származó API 150 spektrométerrel vettük fel. A relatív jel intenzitást adjuk meg (százalékban a bázis csúcshoz viszonyít25 va).
A HPLC analízis adatokat Hewlett Packard féle HP 1090 típusú készülékkel rögzítettük. A pontos körülményeket a megfelelő példáknál adjuk meg.
Először a kiindulási vegyületek előállítását mutatjuk be.
* « X $
ββφ X* . példa
2-í2~Etoxifenil)-5-metil-7~prepil-3H~imídazoí5,í-flfl,2,4110 3ζίη-·4-οη előállítása /aj 2-Bofín7am/noprop/oosav f<‘/a) kép/e/ű vegyű/et efőáf/ításaj
100 kg D,L~alanin vizes nátriom-hidroxlddal készített oldatát hidegen reagáítatjuk 119 kg butlril-kloriddal. Butll-acetát hozzáadása után az elegyet sósavval savanyítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist extraháljuk. A szerves fázist azeotróp deszthlációvai szárítjuk. A kristályos anyagot izolálte juk, hutii-acetáttaí mossuk és megszárítjuk.
132,8 kg terméket kapunk, kitermelés: 88 %.
rH-NMR; 8 * 0,8 (t, 3 H), 1,25 (d, 3 H), 1,5 (m, 2 H>, 2,1 <t, 2 H), 4,2 (q, 1 H), 8,1 (d, NH)., 12,0-12,7 (s, COOH)
MS: 338 (2M+NH4, 40), 319 (2M+H, 15), 177 :{M*NH4« is 100), 180 (M+H, 20) tb} 2-Efox/beozon/fni f(/b} képlete vegyö/efj előállítása
280 kg tíonil-kloridot 88-95 C°~on lassan hozzáadunk 250 kg 2-etoxlbenzamíd toiuolos szuszpenziójához. A reakcióelegyet melegen keverjük. Ezután a tíonil-kloridot és a tolnait váku20 umfoan ledesztiltáljuk. A terméket nyerstermékként használjuk fel a következő lépéshez,
228,5 kg terméket kapunk (nyers termék).
~ 1,45 (t, 3 H), 4,15 (q, 2 H), 7,0 (m, 2 H, fenil),
7,5 (mt 2 H), feníl)
MS: 312 (2M + HÍ-U, 35), 185 (M + NH4, 100), 147 (5) /c) 2-Efoxr-A/-h/d?'0x/5enzam/d/n f(/cj kép/efű vegyö/efj e/őá/~ //fása
111 kg Ib) példából származó 2-etoxibenzonítríí nyers termé18 >* ♦ * * * * χ * *·*&
*ί* « ? χϊ*·* >ί»Λ <Μ>* két 164 I trietiiamínnal és 73 kg hídroxiSamin-hídrökloríddai izopropanolban visszafolyató hűtő alatt melegítünk, A rea.kcléeíegyhez vizet adunk, majd lehűtjük, A kristályos terméket Izoláljuk, mossuk és a következő lépéshez nedvesen hasz5 náljuk fel.
92,6 kg terméket kapunk (nedves termék).
’H-NMR: ó ~ 1,35 (t, 3 H), 4,1 (q, 2 H), 5,8 (s, 2 H), 8,9-7,4 (4 H, fenil), 9,4 (s, 1 H, OH)
MS: 381 (2M+H, 30), 198 (M + NhU, 30), 181 (M+H, 100) /0.1 2-£fox/őenzan?ld/n-h/dnok7o,rid /77o0 kép/efü vegyö/ef/ e/őá A/fás a
135 kg le) példában előállított nedves 2-etoxí-N-hidroxibenzamidot 50-60 °C-on ecetsavban hidrogénezünk, katalizált torként csontszénre vitt palládiumot alkalmazunk. A feldolgozáshoz a hidrogénező reakcíóelegyet a katalizátortól elválasztjuk, sósavat adunk hozzá, majd bepároljuk. A visszamaradó ecetsavat és vizet toluolial azeotróp desztílíáciöval távolítsuk el, A kristályos anyagot izoláljuk és vákuumban megszá28 ritjuk.
136,4 kg terméket kapunk.
H-NMR: 1,35 (t, 3 H), 4,15 (2 H), 7,1-7,7 (m, 4 H, fenil),
9,1-9,4 (2 x s, 3 H), 10,5-10,7 (a, 1 H)
MS: 329 (2M+H, 10), 165 (M+H, 100)
1 &} 2~{2~Et oxi feni/} - 5-m ah7- 7-propri-3H~/7??/dazof5; 1 -f/f 1,2,4/friaz/n-4-on f(7e) káp/eril vegyü/ef/ e/őá/Wása
231 kg ía) példa szerint előállított S-batíríísminopropionsavhoz hozzáadunk 341 kg piridint tetrahidrofuránnal elegyítve, katalitikus mennyiségű 4-H,N:-dimeti1amlnopiridinl és 392 φ '* * **$ kg etil-klőroxalátot, majd az elegyet visszafoíyató hűtő alatt keverés közben forraljuk. A reákcióelegyet etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk és az etil-acetátos fázist bepároijuk.
A desztillációs maradékot metanollal felvesszük, és az alábbi oldattal kezeljük.
192 g ld) példa szerint előállított 2-efoxibenzamídin-hídrokiorídhoz metanolban hozzáadunk 47,5 kg hídrazin-hídrátof, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot elegyítjük a fentiek szerint előállított 2~buíinlamino~1-efoxikaris bonilpropenil-etíl-oxaláttal,. A kapott reákcióelegyet melegítés közben visszafoíyató hütő alatt keverjük. A metanolt ledesztllláijuk és ecetsavval helyettesítjük.
A eljárásváltozat:
138,6 kg foszfor-oxikloridot adagolunk a fenti eíegyhez és is melegítés mellett keverjük. Áz ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet és diklörmeíánt adunk, adott esetben metil-izobutil-ketont is adagolunk, majd nátrium-hidroxid-oidattal semlegesítjük, A szerves fázist bepároljuk, a maradékot acetonban feloldjuk és hűtés mellett kristályé· zö sífjuk. A kristályos terméket izoláljuk, mossuk és szárítjuk.
B változat·.
Az eíegyhez legalább 190 kg acetil-kiorídot adagolunk és melegítés közben keverjük. Az ecetsavat vákuumban ledeszfíliáíjuk, a desztillációs maradékhoz acetont és vizet adunk, a terméket ügy kristályosítjuk. hogy az elegyet nátrlum-hídroxid-oldattaí semlegesítjük. A terméket izoláljuk, mossuk és szárítjuk.
80-180 kg vegyületet kapunk.
S = 1,0 (t, 3 H), 1,6 (t, 3 H), 1,9 (m, 2 H), 2,8 (s, 3 H), 3,3 (t, 2 H), 4,3 )q. 2 H), 7,0-8,2 (Ar, 4 H), 10,3 ·*»: Λ * φ * **»$· ? 11?*» »&' »~
Λ* * φ (CONH. 1 Η)
MS: 313 (Μ + Η), 100), 149 (25), 151 (40), 121 (15)
HPLC: Kromasif C-1S fázis, semleges foszfát puífer, acetonitril, 233 nm, 30' %-os acetoniínl -» 80 %-os acetonitril lineáris gradiens eluálást végzünk 30 perc alatt: 39 terűlet% (Rt 19,1)
Előállítási
4-Efoxi-3-1'5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-d1hidrolmldazof5, 1-Hι ο f 1.2,4 Π r i a z i n - 2 - i h b e n z e I s z ul f ο n s a v (A vegyületet az (1a) képlet ábrázolja.}
134 kg le) példa szerint előállított 2-(2-etoxifenil)-5-metil-7-propil-3H-imidazo(5,1 -f]( 1,2,4]tnazin-4~ont reagáltatunk 504 kg koncentrált kénsavval. A reakcióelegyet vízre öntjük, lers hütjük, a kristályok formájában kivált anyagot izoláljuk és vákuumban meg szá rítj uk.
195,2 kg vegyületet kapunk.
1H-NMR: δ ~ 0,35 (t, 3 H), 1,3 (t, 3 H), 1,8 (m, 2 H), 2,6 (s, 3 H), 3,05 (1, 2 H), 4,1 (q, 2 H), 7,15 (Ar, 1 H), 7,75 (m, 2R), 12,3 (SG2ÖH)
MS: 393 (VKH, 100) 365(25), 151 (40)
HPLC: X-Terra C-18 fázis, vizes foszíorsav, acetonitril,
242 nm, lineáris gradienst alkalmazunk 20 percig TG % acetonitril 30 % acetonitril: 93 lerüiet% (Rt
9,2)
1b) példa
2-f2-Etoxi-5-(4-efilpiperazin-1-szulfonií)fenili~5-metli-7-propi1- 3Ή -1 m 1 d a z ο I f 5,1 -fi F1,2,4 Π r i a z 1 n ·· 4 ο n (A vegyületet az (1b) képlet ábrázolja.)
22,5 kg 1a) példa szerint előállított 4-etoxí-3-(5-metii~4-oxo-7-p ropil~3,4-dihidrö-lm idazofS, 1-0(1,2,4jínazín-2-U)benzölszul· fonsavat reagáltatunk 74 kg tionil-kloriddal és katalitikus mennyiségű dímetil-formamiddal a gázfejlödés befejeződéséig, A reakcióeiegyhez többször xílolt adagolunk, és a tienílkloridot tedeszthláljuk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 15,1 kg N-etlipiperazint, és az elegyet keverjük. Víz hozzáadása után a reakeióelegy pH-ját sósavval 1-re állítjuk be, majd a fáziKí sokat elválasztjuk. A vizes fázishoz acetont adunk és nátrium-hidroxid-oidattal semlegesítjük. Az elegyet lehűtjük, a kristályos anyagot izoláljuk, mossuk és vákuumban szárítjuk.
28,1 kg terméket kapunk.
’H-NMR; S « 1,8 (2 x t, 6 H), 1,8 (t, 3 H), 1,9 (m, 2 H), 2,45 (q, 2 H), 2,55 (rn, 4 H), 2,65 (s, 3 H), 3,0 (t, 2 H),
3,1 (rn, 4 H), 4,35 (q, 2 H), 7,15 (Ar, 1 H), 7,9 (Ar,
H), 8,4 (Ar, 1 H), 9,8 (CONH)
MS; 439 (M + H, 100), 345 (lö), 313 (10), 235 (10), 113 (20)
HPLC; X-Terra C-18 fázis, semleges foszfát puffer, acetonitril, 242 nm, lineáris gradiens 20 % acetonítril 75 % acetonitril, 20 perc alatt: 98 ferölet% (Rt 16,3)
1c) példa
2-í2-£toxi-5-(4-efilplperazin-1-szuifonir}fenil]-5-mefil-7propll-3H-imidazot5,1 -fUl ,2,4Kriazin-4-on-hidrokíorid~trlhidrát (A vegyüietet az (ic) képlet ábrázolja.]
22,5 kg 1b) példa szerint előállított 2-(2~etoxi~5-[4~etiípiperazin~1 -szuifonil)fenílj-5-metil-7-propii-3H-ímldazo[5,1 -fj30 {1,2,4]triazin~4-ont feloldunk 5,1 kg koncentrált sósav és ace«44 ton/viz 12:1 térfogatarányú elegyében melegítés közben. Az átlátszó oldatot forrón leszűrjük, majd hűtéssel és ojtással kristályosítjuk. A kristályokat Izoláljuk, mossuk és vákuumban körülbelül 30 >3C~on szárítjuk körülbelül 300 mbar nyomáson.
s 25,4 kg vegyületet kapunk.
Op. (DSC): 192 °C
HPLC: X-Terra €-18 fázis, semleges foszfát pufféi, acetonltril. 242 nm. lineáris gradiens 20 % acetonltríl -> 75 % aeefonifril, 20 perc alatt: 99 terület% (Rt io
16,3)
Claims (5)
1. Eljárás <i> általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
5 R' jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport,
R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően legfelső jobb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különböző módon hldroxil- vagy metoxicsoporfta! szubsztituálva van, vagy is R3 és R4 a nifrogénatommal együtt piperldinií-, morfoiinilvagy tiomorfoliníi-gyfíröt vagy egy (a) általános képletö csoportot alkot, ez utóbbiban
R,? jelentése hidrogénatom, formíl-, legfeljebb 6 szénatomos
20 egyenes vagy elágazó láncú acii- vagy aikoxikarbonií-csoport, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben azonosan vagy különböző módon mono- vagy diszubszfltuáit, ahol a szubsztituens jelentése hldroxil-, karboxll-, legfeljebb 6
25 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi- vagy alRoxlkarbonil-csoport vagy R? jelentése 3-8 szénatomos eikloalkil-csoport, és az R3 és R4 meghatározásánál említett, a nitrogénatommal együtt alkotott heterociklusos csoport adott
2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal j e I i e m e z v e, hogy
5 R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes láncú vagy elágazó láncé alkilcsoport,
R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport,
R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően legfelio jebh 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiicsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különböző módon hidroxil· vagy metoxicsoporttal szubszthuálva van, vagy ss R3 és R4 jelentése a nitrcgénatommal együtt piperidinil· vagy morfolinin-györö vagy egy (a) általános képletü csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom. legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott
20 esetben azonos vagy különböző csoportokkal monovagy diszubsztítuált, ahol a szufesztítuens jelentése hidroxil·, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos aíkoxlcsoport, vagy R' jelentése 3-8 szén a t o mos cl k 1 o a I k 11 -c s ο p o r t,
25 és az R3 és R4 jelentésénél megadott, a nitrogénatommal együtt alkotott heterociklusos csoport adott esetben azonos vagy különböző módon mono- vagy diszuhsztituáit, adott esetben gemináifsan is, ahol a szubszfltuens jelentése hidroxil-, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú acil- vagy φ Φ X φ » φ φ
ΦΦχ « alkexikarbonh-csoport, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott, esetben mono- vagy diszubsztitnált, azonos vagy különböző módon hldroxiicsoporttal.
5 R5 és Rs jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hidroxil- vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport.
m
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
R- jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilesoport,
R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes szénláncű ai~ í5 kllcsoport,
R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően metil· vagy etilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen azonosan vagy különböző módon hidroxilcsoporttal szubsztituálva vannak,
20 vagy
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt piperidinií- vagy morfoHnilgyűrűt vagy egy (a) általános képletű csoportot alkot, amelyben
Rz jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, 25 amely adott esetben mono- vagy diszubsztitnált azonosan vagy eltérő módon hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsorttal, vagy Rz jelentése eiklopentil- vagy ciklohexil-csoport, és az E1 és R4 jelentésénél megadott, a nitrogén* φ φ
atommá! együtt alkotott heterociklusos csoport adott esetben mono- vagy azonosan vagy különböző módon diszubsztituált, adott esetben gemináh'san is, hidroxil-, metil- vagy etilcsoporttal,
5 R5 és R6 jelentése egymással azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hidroxil· vagy legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú aikoxicsoport.
w
4, Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy
R1 jelentése metil· vagy etilesoport,
R2 jelentése n-propii-csoport,
R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően metil15 vagy etilesoport, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen azonosan vagy különböző módon hldroxilcsoporttal szubsztituálva vannak, vagy
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt piperidin11- vagy morfolinil20 gyűrűt vagy egy (a) általános képletű csoportot alkot, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilesoport, amely adott esetben mono- vagy diszubsztituált, azonosan vagy különböző módon, hidroxil-, metoxl- vagy
25 etoxiesoporttai, vagy R' jelentése ciklopentil· vagy eiklohexil-csoport, és az R3 és R4 jelentésénél megadott, a nitrogénatommal együtt alkotott heterociklusos csoport, adott esetben mono- vagy diszubsztituált, azonosan vagy különböző módon, adott esetben gemináiisan, hidroxil·, metil· vagy etilosoporftal,
FP jelentése hidrogénatom,
FP jelentse efoxicsoport.
2* esetben mono- vagy diszubsztituált, a szubsztituens lehet azonos vagy különböző, adott esetben szomszédos Is, és jelentése hidroxil-, forrni!-, karboxi!-, egyenes vagy elágazó szénláneú, legfeljebb 8 szénatomos aeil- vagy
5 alkoxi ka rbon i 1-csoport, és/vagy az R3 és R4 jelentésénél megadott, a nitrogénatommal együtt alkotott heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva van legfeljebb 8 szénatomos egyenes láncú vagy elágazó láncú aikilcsoporttaL amely iö adott esetben mono- vagy diszubsztituált azonosan vagy különböző módon hidroxil- vagy karboxiíosoporttal, és/vagy az R3 és R4 jelentésénél megadott, a nitrogénatommal együtt alkotott heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva van a nitrogénatomon kapcsolódó
15 piperidInii- vagy pirroiidinil-csoporttai,
R5 és Rs jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,
20 azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletü vegyületet, ahol R1, R2, R* és R6 jelentése a fenti, kénsavval reagáltatunk, majd a kapott (Hl) általános képletü vegyületet, ahol
25 R\ R2, R$ és R6 jelentése a fenti, fionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet ín situ inért oldószerben egy (IV) általános képletü aminnai reagálta tjük, ahol
R3 és R4 jelentése a fenti,
OS
Am-VA és, kívánt esetben, a kapott vegyületből a megfelelő sót, hidrától vagy N-oxidot képezzük.
5 S. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 e m e z v e, hogy a (li) általános képletű vegyületet az (V) általános képlete vegyület, ahol
FP és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti es iö L jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és egy (VI) általános képletű vegyület, ahol
Rö és R® jelentése az 1. igénypont szerinti, reakciójával, kétiépéses reakcióval, metanol és foszfor-oxfklo-
és acetil-klorid/ecetsav oldószer-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10063108A DE10063108A1 (de) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| PCT/EP2001/014239 WO2002050076A2 (de) | 2000-12-18 | 2001-12-05 | Verfahren zur herstellung von sulfonamid-substituierten imidazotriazinonen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302467A2 HUP0302467A2 (hu) | 2003-11-28 |
| HUP0302467A3 HUP0302467A3 (en) | 2004-11-29 |
| HU229296B1 true HU229296B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=7667666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302467A HU229296B1 (en) | 2000-12-18 | 2001-12-05 | Method for producing sulfonamide substituted imidazotriazinones |
Country Status (43)
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE202004006552U1 (de) * | 2004-04-26 | 2004-07-08 | Knürr AG | Kühlungssystem für Geräte- und Netzwerkschränke |
| DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| CN101965348B (zh) * | 2007-09-06 | 2013-11-13 | 上海特化医药科技有限公司 | 伐地那非的制备方法及其中间体 |
| BRPI0722222A2 (pt) | 2007-12-28 | 2015-06-16 | Topharman Shangai Co Ltd | N-{1-[3-(2-etóxi-5-(4-etilpiperazinil)sulfonilfenil)-4,5-di hidro-5-oxo-1,2,4-triazina-6-il]etil}butiramida, seu método de preparo e seu uso |
| AU2010280358A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-03-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of vardenafil |
| PL390079A1 (pl) * | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
| CN102134242B (zh) | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| CZ2011767A3 (cs) * | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
| US20160317542A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-11-03 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (pl) | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
| CN107383020A (zh) * | 2017-07-29 | 2017-11-24 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种伐地那非杂质的制备方法 |
| JP2021506986A (ja) | 2017-12-20 | 2021-02-22 | クラリア・ファルマ・ホールディング・アクチボラグ | バルデナフィルを含むフィルム配合物、その調製法、およびその使用 |
| CN115043757B (zh) * | 2022-07-27 | 2023-08-08 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| EP2295436A1 (de) | 1997-11-12 | 2011-03-16 | Bayer Schering Pharma AG | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren |
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
-
2000
- 2000-12-18 DE DE10063108A patent/DE10063108A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-12 UA UA2003076744A patent/UA75109C2/uk unknown
- 2001-11-28 DO DO2001000295A patent/DOP2001000295A/es unknown
- 2001-11-28 AR ARP010105546A patent/AR032775A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 AU AU1708902A patent/AU1708902A/xx active Pending
- 2001-12-05 KR KR1020037008063A patent/KR100787288B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-05 DE DE50110080T patent/DE50110080D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 DK DK01271374T patent/DK1345939T3/da active
- 2001-12-05 EP EP01271374A patent/EP1345939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AU AU2002217089A patent/AU2002217089B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 CN CNB018208177A patent/CN1227253C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AT AT01271374T patent/ATE328885T1/de active
- 2001-12-05 BR BRPI0116227A patent/BRPI0116227B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 JP JP2002551969A patent/JP4441175B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 EE EEP200300294A patent/EE05308B1/xx unknown
- 2001-12-05 CZ CZ20031692A patent/CZ297005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 MX MXPA03005429A patent/MXPA03005429A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 SK SK750-2003A patent/SK286894B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 PT PT01271374T patent/PT1345939E/pt unknown
- 2001-12-05 CA CA002431933A patent/CA2431933C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 SI SI200130606T patent/SI1345939T1/sl unknown
- 2001-12-05 ES ES01271374T patent/ES2266098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 PL PL365310A patent/PL207294B1/pl unknown
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014239 patent/WO2002050076A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-05 RU RU2003122192/04A patent/RU2299211C2/ru active
- 2001-12-05 HU HU0302467A patent/HU229296B1/hu unknown
- 2001-12-05 NZ NZ526477A patent/NZ526477A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 MY MYPI20015689A patent/MY126689A/en unknown
- 2001-12-14 HN HN2001000278A patent/HN2001000278A/es unknown
- 2001-12-14 UY UY27070A patent/UY27070A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-12-14 GT GT200100251A patent/GT200100251A/es unknown
- 2001-12-15 IL IL15627801A patent/IL156278A0/xx unknown
- 2001-12-17 US US10/022,954 patent/US6777551B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 SV SV2001000766A patent/SV2003000766A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 TW TW090131175A patent/TWI289562B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 PE PE2001001258A patent/PE20020590A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-06-03 IL IL156278A patent/IL156278A/en active IP Right Grant
- 2003-06-09 CU CU20030128A patent/CU23341B7/es unknown
- 2003-06-09 BG BG107892A patent/BG66142B1/bg unknown
- 2003-06-16 NO NO20032731A patent/NO325398B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-17 EC EC2003004657A patent/ECSP034657A/es unknown
- 2003-06-18 MA MA27202A patent/MA25927A1/fr unknown
- 2003-06-18 ZA ZA200304705A patent/ZA200304705B/en unknown
- 2003-07-17 HR HR20030583A patent/HRP20030583B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-02 US US10/884,686 patent/US20050014756A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-03 HK HK04106667A patent/HK1063799A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-05 US US11/124,452 patent/US6998483B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-05 CY CY20061101263T patent/CY1105197T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-17 CU CUP2008000213A patent/CU23873B1/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-28 UY UY0001037172A patent/UY37172A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229296B1 (en) | Method for producing sulfonamide substituted imidazotriazinones | |
| ES2431618T3 (es) | Un proceso para la preparación de 6-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida y productos intermedios sintéticos de la misma | |
| AU2013293974B2 (en) | Method for Producing 4-[5-(Pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-Triazol-3-yl]Pyridin-2-Carbonitrile, and Intermediate thereof | |
| EP3152191B1 (en) | Improved process for making duocarmycin prodrugs | |
| Ivanov et al. | Synthesis of new halo-substituted pyrazolo [5, 1-c][1, 2, 4] triazines | |
| CN107531680A (zh) | 一种新毒素及其中间体的制备方法 | |
| ZA200210035B (en) | Process for the preparation of 2-amino-5,8-dimethoxy [1,2,4]triazolo[1,5-C]pyrimidine. | |
| Dalinger et al. | Nitropyrazoles 20. Synthesis and transformations of 1-methoxymethyl-3, 4, 5-trinitropyrazole | |
| CA2431821C (en) | Method for the production of 2-(2-ethoxyphenyl)-substituted imidazotriazinones | |
| US20120041211A1 (en) | Novel process for preparing carboxy-containing pyrazoleamido compounds 597 | |
| Rozhkov et al. | Transformations of 2-aryl-4, 6-dinitroindoles | |
| KR102441327B1 (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
| Araki et al. | Photochemistry of mesoionic compounds. Photochemical conversion of 5‐azido‐1, 3‐diaryltetrazolium salts to novel tricyclic mesoions with a tetrazolo [1, 5‐a] benzimidazole skeleton | |
| Hamby et al. | A comparison of nucleophilic reactions of 3‐benzenesulfonyloxyalloxazine and its 1‐methyl analog | |
| KR20140027921A (ko) | 디(아릴아미노)아릴 화합물의 제조 방법 및 그 합성 중간체 | |
| CN116981461A (zh) | 用于制备杂环甲酮化合物及其氮杂双环中间体的工艺 | |
| JP2019196359A (ja) | ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法 | |
| Cohen‐Fernandes et al. | On the nitro group transfer from 2‐nitro‐4, 5, 6, 7‐tetrachloro‐2H‐benzotriazole and 2‐nitro‐2H‐phenanthro [9, 10‐d] triazole to secondary amines | |
| WO2021162070A1 (ja) | 核酸製造用モノマーの製造方法 | |
| KR950009482B1 (ko) | 2,5-디메톡시-4-할로아닐린의 제조방법 | |
| JP2023522800A (ja) | トファシチニブの製造のためのプロセスおよびその中間体 | |
| WO2024121183A1 (en) | New cyanopyridine khk inhibitor compounds | |
| JP4968602B2 (ja) | ベンズアミド誘導体の製造方法 | |
| KR20230065307A (ko) | (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| JP2001328976A (ja) | イソチオシアナト蟻酸エステル誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG, DE; BAYER HEALTHCARE AG., DE |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG, DE; BAYER HEALTHCARE AG., DE; BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE; BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG, DE; BAYER HEALTHCARE AG., DE; BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE; BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE |