CN108299214B - 一种选择性分离或回收氨基化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种选择性分离或回收氨基化合物的方法，利用6‑羟基富烯甲酸酯能够与伯胺化合物发生缩合反应，而不会与仲胺或叔胺发生缩合反应，然后在氨水或有机胺的作用下，发生取代反应，分离出伯胺化合物，相应地建立了一种选择性高、工艺步骤简单、反应条件温和并且效率高的反应体系，将伯胺化合物从结构类似的仲胺、叔胺以及醇类化合物中分离出来，由此解决现有的氨基类药物和药物中间体制备技术中因为存在结构类似的伯胺、仲胺、叔胺以及醇类化合物引起的分离困难、工艺复杂的技术问题。

Description

一种选择性分离或回收氨基化合物的方法
技术领域
本发明属于分离纯化领域，更具体地，涉及一种选择性分离或回收氨基化合物的方法。
背景技术
目前在售的药物及其中间体中，含有氨基结构的占了较大的比例。例如，氨基糖苷(aminoglycosides)类药物是具有氨基糖与氨基环醇结构的一类抗生素，临床上可用于治疗敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。氨基酸衍生的药物种类很多，在抗高血压、抗菌、抗炎、和乃至抗癌等方面都显示出优良的活性，引起了医药研发人员的极大兴趣。
依据氮原子上烃基的数目不同，胺可以分为伯胺、仲胺和叔胺。在制备氨基类药物及其中间体的过程中，会形成一种以上的氨基化合物，如何对它们进行分离纯化，是生产过程中经常遇到的一个技术难题。虽然迄今已经有一些文献报道的方法来区分伯胺、仲胺和叔胺，如可以利用叔胺不与酰化试剂或磺酰化试剂发生反应，来分离纯化叔胺化合物。但用于区分和分离伯胺和仲胺的方法则很少，如三苯基氯甲烷一般可以选择性用于伯胺的烷基化。但是由于试剂存在易水解，不易保存等问题，应用受到较大程度地限制。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种选择性分离或回收氨基化合物的方法，其充分结合伯胺化合物与仲胺或叔胺化合物的结构上的特点和分离需求，借助于6-羟基富烯甲酸酯与伯胺化合物的反应性而设计了一种将伯胺化合物从含有伯胺、仲胺或叔胺化合物的混合体系中分离或回收的方法，伯胺化合中的伯氨基含有两个H原子，其能够与6-羟基富烯甲酸酯的羟基发生缩合反应，缩合反应后生成的仲胺基与6-羟基富烯甲酸酯的酯羰基之间存在分子内氢键作用，生成结构稳定的酸性的缩合反应产物，再通过碱洗或者小分子胺类物质取代，即可实现伯胺化合物的分离或回收。本发明建立了一种选择性高、工艺步骤简单、反应条件温和并且效率高的反应体系，将氨基化合物从结构类似的仲胺、叔胺以及醇类化合物中将伯胺分离出来，由此解决现有的氨基类药物和药物中间体制备技术中因为存在结构类似的伯胺、仲胺、叔胺以及醇类化合物引起的分离困难、工艺复杂的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种6-羟基富烯甲酸酯在选择性分离或回收氨基化合物中的应用，所述氨基化合物为伯胺化合物，所述6-羟基富烯甲酸酯中的羟基与所述氨基化合物的伯氨基能够发生缩合反应，缩合反应后生成的仲胺基与所述6-羟基富烯甲酸酯的酯羰基之间存在分子内氢键作用。
优选地，所述伯胺化合物的化学结构式为RNH2，其中，R为烷基或芳香基，所述烷基选自C1-C18的烷基、C1-C18的卤代烷基、C1-C18的烷基醇、C1-C18的烷基胺、C2-C18的烷基酸和C3-C18的烷基酯；所述芳香基选自苯、萘、联苯、蒽、菲、呋喃、噻吩、吲哚、噻唑和苯并噻唑。
优选地，所述芳香基为取代芳香基时，所述取代芳香基上具有1个～5个取代基团，所述取代基团选自卤素原子、羟基、巯基、氰基、酰胺基、磺酰胺基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷基醇、C1-C6的烷基胺、C1-C6的烷基酸、C1-C6的卤代烷基、C2-C6的酯基、卤代苯基和卤代噻吩基。
优选地，所述6-羟基富烯甲酸酯应用于选择性分离所述伯胺化合物时，包括如下步骤：
(1)所述6-羟基富烯甲酸酯与所述伯胺化合物按照如下反应式发生缩合反应得到式Ⅲ化合物；其中式Ⅰ化合物为所述6-羟基富烯甲酸酯；式Ⅱ化合物为所述伯胺化合物；
(2)所述式Ⅲ化合物与碱液发生中和反应，生成酰胺盐后进入水相，与油相中的仲胺化合物或叔胺化合物分离；
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基或芳香基；所述烷基选自C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、C2-C6的烷基酸和C3-C10的烷基酯；所述芳香基选自苯、萘、联苯、蒽、菲、呋喃、噻吩、吲哚、噻唑和苯并噻唑；X为O、S或NR6；R6为烷基或芳香基。
优选地，X为O。
优选地，6-羟基富烯甲酸酯应用于选择性回收所述伯胺化合物时，包括如下步骤：
(1)所述6-羟基富烯甲酸酯与所述伯胺化合物按照如下反应式发生缩合反应得到式Ⅲ化合物；其中式Ⅰ化合物为所述6-羟基富烯甲酸酯；式Ⅱ化合物为所述伯胺化合物；
(2)所述式Ⅲ化合物在氨水或有机胺的作用下，按照如下反应式发生取代反应，获得式Ⅳ化合物和所述伯胺化合物；
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基或芳香基；所述烷基选自C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、C2-C6的烷基酸和C3-C10的烷基酯；所述芳香基选自苯、萘、联苯、蒽、菲、呋喃、噻吩、吲哚、噻唑和苯并噻唑；R5为H原子或C1-C6的烷基，优选为H原子；X为O、S或NR6，优选为O；R6为烷基或芳香基。
优选地，所述缩合反应中采用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲苯、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、氯苯、二氯苯和水；优选地为乙醇。
优选地，所述式Ⅰ化合物6-羟基富烯甲酸酯的浓度为0.05M～0.8M。
优选地，所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:0.9～1:1.1。
优选地，所述式III化合物与R5NH2化合物的摩尔比为1:2～1:6。
优选地，所述缩合反应的温度为0℃～100℃。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
1、使用6-羟基富烯甲酸酯I为选择性试剂，在伯胺、仲胺和叔胺中，只有伯胺化合物发生选择性反应。试剂I能用简单的一步合成，合成经济，易于商品化；
2、由于6-羟基富烯甲酸酯I与伯胺的反应不需要酸碱催化，可以在温和条件下直接反应，取代反应只产生式III产物和水，副产物明显低于现有技术，工艺路线具有很高的原子经济性，生产成本低；
3、6-羟基富烯甲酸酯I与伯胺的反应不需要特殊的溶剂，所用溶剂低毒、且可以回收利用，使得生成的产物更易于分离纯化，大大简化了分离过程；
4、该反应体系的反应条件温和，对空气、湿度不敏感；
5、反应过程中反应底物是完全溶解的，当反应完成后，只需要蒸出溶剂，冷却后产物可以直接结晶，适于规模化生产；
6、该方法对脂肪胺的反应几乎可以定量获得产品III化合物，芳香胺的获得率为80％～99％，适用于工业化大规模的放大合成；
7、该方法中，式III经浓氨水处理，可以得到高收率的产品IV和伯胺II。
附图说明
图1a为本发明实施例1反应产物的核磁氢谱图；
图1b为本发明实施例1反应产物的核磁碳谱图；
图2a为本发明实施例2反应产物的核磁氢谱图；
图2b为本发明实施例2反应产物的核磁碳谱图；
图3a为本发明实施例3反应产物的核磁氢谱图；
图3b为本发明实施例3反应产物的核磁碳谱图；
图4a为本发明实施例4反应产物的核磁氢谱图；
图4b为本发明实施例4反应产物的核磁碳谱图；
图5a为本发明实施例5反应产物的核磁氢谱图；
图5b为本发明实施例5反应产物的核磁碳谱图；
图6a为本发明实施例6反应产物的核磁氢谱图；
图6b为本发明实施例6反应产物的核磁碳谱图；
图7a为本发明实施例7反应产物的核磁氢谱图；
图7b为本发明实施例7反应产物的核磁碳谱图；
图8a为本发明实施例8反应产物的核磁氢谱图；
图8b为本发明实施例8反应产物的核磁碳谱图；
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提出了6-羟基富烯甲酸酯在选择性分离或回收氨基化合物中的应用，氨基化合物为伯胺化合物，6-羟基富烯甲酸酯中的羟基与所述氨基化合物的伯氨基能够发生缩合反应，缩合反应后生成的仲胺基与所述6-羟基富烯甲酸酯的酯羰基之间存在分子内氢键作用。
本发明的发明构思基于伯胺化合中的伯氨基含有两个H原子，其与6-羟基富烯甲酸酯的羟基发生缩合反应后，形成仲胺基，由于该仲胺基与6-羟基富烯甲酸酯的酯羰基之前存在分子内氢键作用而使得缩合反应产物稳定生成，缩合反应产物为酸性，可再通过碱液中和或者小分子胺类物质取代，即可实现伯胺化合物的分离或回收。而仲胺基中含有一个氢原子，叔胺基中不含有氢原子，其与6-羟基富烯甲酸酯反应不能形成具有分子内氢键的稳定缩合产物，因此仲胺或叔胺化合物与6-羟基富烯甲酸酯不具有反应性，这样就能够实现伯胺化合物与仲胺化合物或叔胺化合物的分离，即能够将伯胺化合物从含有不同胺类化合物的混合体系中分离或回收。
上述伯胺化合物可以为任意伯胺化合物，相对更适用于化学结构式为RNH2的伯胺化合物，其中，R为烷基或芳香基，所述烷基选自C1-C18的烷基、C1-C18的卤代烷基、C1-C18的烷基醇、C1-C18的烷基胺、C2-C18的烷基酸和C3-C18的烷基酯；所述芳香基选自苯、萘、联苯、蒽、菲、呋喃、噻吩、吲哚、噻唑和苯并噻唑。芳香基为取代芳香基时，取代芳香基上具有1个～5个取代基团，取代基团选自卤素原子、羟基、巯基、氰基、酰胺基、磺酰胺基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷基醇、C1-C6的烷基胺、C1-C6的烷基酸、C1-C6的卤代烷基、C2-C6的酯基、卤代苯基和卤代噻吩基。
6-羟基富烯甲酸酯具有如式I所示的化学结构式，
6-羟基富烯甲酸酯I可以通过已经报道的文献(Org.Biomol.Chem.,2014,12,8828)制备：
6-羟基富烯甲酸酯应用于从含有伯胺化合物、仲胺化合物或叔胺化合物的混合体系中选择性分离伯胺化合物时，包括如下步骤：
(1)式Ⅰ化合物6-羟基富烯甲酸酯与式Ⅱ化合物伯胺化合物按照如下反应式发生缩合反应得到呈酸性的缩合反应产物式Ⅲ化合物；
(2)如果混合体系中伯胺含量低，以杂质形式存在，则可将式Ⅲ化合物与碱液发生中和反应，生成酰胺盐后进入水相，与油相中的仲胺化合物或叔胺化合物分离。
6-羟基富烯甲酸酯应用于选择性回收伯胺化合物时，包括如下步骤：
(1)式Ⅰ化合物6-羟基富烯甲酸酯与式Ⅱ化合物伯胺化合物按照如下反应式发生缩合反应得到呈酸性的缩合反应产物式Ⅲ化合物；
(2)式Ⅲ化合物中仲胺基与6-羟基富烯甲酸酯的酯羰基之间存在分子内氢键作用而稳定存在，但是同时分子中空间结构位阻较大，与小分子胺类化合物比如氨水或小分子有机胺很容易发生取代反应而生成伯胺化合物，因此式Ⅲ化合物在氨水或有机胺的作用下，按照如下反应式发生取代反应，获得式Ⅳ化合物和伯胺化合物；使得最初体系中的伯胺化合物得以选择性回收。
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自烷基或芳香基；所述烷基选自C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、C2-C6的烷基酸和C3-C10的烷基酯；所述芳香基选自苯、萘、联苯、蒽、菲、呋喃、噻吩、吲哚、噻唑和苯并噻唑；X为O、S或NR6，优选为O；R6为烷基或芳香基；R5为H原子或C1-C6的烷基，对应为氨水或低分子量伯胺，优选氨水。采用氨水进行时，缩合和取代反应，按照如下反应式进行：
作为反应物的伯胺化合物或6-羟基富烯甲酸酯，为了获得良好的反应性和较高的反应速率，式Ⅰ化合物6-羟基富烯甲酸酯的浓度0.05M～0.8M为宜；式Ⅱ化合物的浓度0.05M～0.8M为宜；式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:0.9～1:1.1。式III化合物与R5NH2化合物的摩尔比为1:2～1:6。
具体应用时，首先，1eq的式Ⅰ化合物与0.9eq～1.1eq的式Ⅱ化合物在溶剂中发生缩合反应1h～12h，获得式Ⅲ化合物；然后，加入2eq～6eq的R5NH2，令式Ⅲ化合物与R5NH2在溶液中混合，发生1h～12h的取代反应，获得式Ⅳ化合物和RNH2；其中，R5NH2为氨水或低分子量伯胺，优选氨水。
其中，上述反应中反应溶剂可以是为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等质子性溶剂，也可以是乙腈、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等极性非质子溶剂，也可以是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代溶剂，也可以是四氢呋喃、乙醚、丁醚等醚类溶剂，也可以是甲苯、苯、氯苯、二甲苯等芳烃，以及上述极性非质子溶剂、卤代溶剂或醚类溶剂的混合溶剂；此外，水也可以作为该方法的反应溶剂；由于参与反应的化合物在乙醇中反应溶解性好、获得的式III的产率较高，因此将乙醇作为优选溶剂使用。
上述反应在0℃～100℃之内均可顺利进行，温度高时反应速度相对较快，出于节约能源的考虑，通常采用60-80度下进行反应；其中，式Ⅰ化合物的浓度为0.05M～0.80M，式Ⅱ化合物的浓度则可以根据与式I化合物的摩尔比进行计算。
本发明使用6-羟基富烯甲酸酯I为选择性试剂，在伯胺、仲胺和叔胺中，只有伯胺化合物发生选择性反应。6-羟基富烯甲酸酯能用简单的一步合成，合成经济，易于商品化；由于6-羟基富烯甲酸酯I与伯胺的反应不需要酸碱催化，可以在温和条件下直接反应，取代反应只产生式III产物和水，副产物明显低于现有技术，工艺路线具有很高的原子经济性，生产成本低；6-羟基富烯甲酸酯I与伯胺的反应不需要特殊的溶剂，所用溶剂低毒、且可以回收利用，使得生成的产物更易于分离纯化，大大简化了分离过程；该反应体系的反应条件温和，对空气、湿度不敏感；反应过程中反应底物是完全溶解的，当反应完成后，只需要蒸出溶剂，冷却后产物可以直接结晶，适于规模化生产；该方法对脂肪胺的反应几乎可以定量获得产品III化合物，芳香胺的获得率为80％～99％，适用于工业化大规模的放大合成。该方法中，式III化合物经浓氨水处理，可以得到高收率的产品IV和伯胺II，实现伯胺的分离回收。
以下为实施例：
实施例1
芳酰基-1-氯环丙基甲酸乙酯与1,3-二羰基化合物的反应
向溶有2-芳酰基-1-氯环丙基甲酸乙酯(1equiv.)和碳酸盐(2equiv.)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1,3-二羰基化合物(1equiv.)。将反应液在20-85度下加热搅拌，直至原料全部转化完。将反应液冷却至室温，加入稀盐酸中和反应液至中性。二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物，重结晶后得到产品I。
产品I，亮黄色固体，mp 93.6–95.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84–7.78(m,2H),7.60–7.54(m,1H),7.51(s,1H),7.49(s,1H),7.47(d,J＝1.5Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.61,183.62,170.22,148.34,139.97,137.06,131.85,129.47,128.19,120.58,115.70,62.24,24.8,17.28,14.21.其核磁氢谱和碳谱谱图分别如图1a和图1b所示，其结构式为：
实施例2
产品I与正丁胺的反应
在3mL乙醇中加入化合物I(0.2mmol)和正丁胺(0.2mmol)，将反应液在20-80度下加热搅拌，直至原料全部转化完。待化合物I全部消耗完，反应液降至室温，蒸馏除去乙醇，得到胺化产物III-2。
胺化产物III-2：黄色固体,mp 139-141℃；Yield:85％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.32(s,1H),7.99–7.70(m,2H),7.59–7.38(m,4H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(td,J＝7.2,5.4Hz,2H),2.78(s,3H),2.60(s,3H),1.86–1.72(m,2H),1.58–1.42(m,2H),1.31(t,J＝5.1Hz,3H),1.30–1.25(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.4,169.2,169.1,142.7,141.6,134.5,130.8,129.5,127.8,127.6,118.5,112.9,60.5,44.9,30.9,20.2,18.9,17.9,14.4,13.7.其核磁氢谱和碳谱谱图分别如图2a和图2b所示。
实施例3
产品I与N-甲基丙二胺的反应
在2mL乙醇中加入化合物I(0.2mmol)和N-甲基丙二胺(0.2mmol)，将反应液在20-80度下加热搅拌，直至原料全部转化完。待化合物I全部消耗完，反应液降至室温，蒸馏除去乙醇，得到胺化产物III-3。
产物III-3,黄色固体,mp 95-97℃；Yield:80％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84–7.76(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.48–7.42(m,2H),7.41(s,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.81(t,J＝6.7Hz,2H),2.76(s,3H),2.60(d,J＝8.1Hz,3H),2.49(s,3H),2.08–1.93(m,2H),1.30(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.4,169.6,169.0,142.7,141.5,134.5,130.8,129.5,127.9,127.7,118.7,113.0,60.5,48.7,42.9,36.1,29.7,28.5,18.9,17.9,14.4.其核磁氢谱和碳谱分别如图3a和图3b所示。
实施例4
产品I与L-脯胺的反应
在4mL乙醇中加入化合物I(0.2mmol)和L-脯胺(0.2mmol)，将反应液在20-80度下加热搅拌，直至原料全部转化完。待化合物I全部消耗完，反应液降至室温，蒸馏除去乙醇，得到胺化产物III-4。
产物III-4：黄色固体，mp 137-139℃；Yield:95％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80–7.76(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.44–7.41(m,2H),7.39(s,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.56–3.50(m,2H),3.49–3.44(m,1H),3.01(t,J＝6.6Hz,2H),2.74(s,3H),2.58(s,3H),2.10–2.00(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.82–1.74(m,1H),1.55-1.46(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ193.4,169.5,169.1,142.9,141.5,134.6,130.8,129.5,127.8,127.7,118.7,113.1,60.5,57.0,51.0,46.8,29.6,25.5,19.2,17.9,14.4.其核磁氢谱和碳谱图分别如图4a和图4b所示。
L-脯胺分子内含有仲胺基，但是仲胺基与化合物I不发生反应。
实施例5
产品I与2-氨基丙醇的反应
在2mL乙醇中加入化合物I(0.2mmol)和2-氨基丙醇(0.2mmol)，将反应液在20-80度下加热搅拌，直至原料全部转化完。待化合物I全部消耗完，反应液降至室温，蒸馏除去乙醇，得到胺化产物III-5。
产物III-5：黄色固体，mp 147-149℃；Yield:90％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.25(s,1H),7.87–7.73(m,2H),7.55–7.49(m,1H),7.49–7.43(m,2H),7.41(s,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(t,J＝5.7Hz,2H),3.68(dd,J＝12.2,6.6Hz,2H),2.73(s,3H),2.56(s,3H),2.11–1.99(m,2H),1.95(s,1H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.6,169.7,169.1,142.8,141.5,134.6,130.9,129.5,127.9,118.7,112.9,60.6,59.3,41.8,31.4,18.8,17.9,14.4.其核磁氢谱和碳谱分别如图5a和图5b所示。
2-氨基丙醇分子内除了含有伯氨基，也含有羟基，但是只有伯氨基与产品I发生缩合反应，羟基不发生分子内缩合反应。
实施例6
产品I与甲胺的反应
在2mL乙醇中加入化合物I(0.2mmol)和甲胺的甲醇溶液(0.2mmol)，将反应液在20-80度下加热搅拌，直至原料全部转化完。待化合物I全部消耗完，反应液降至室温，蒸馏除去乙醇，得到胺化产物III-6。
产物III-6：黄色固体，mp 181-183℃；Yield:93％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.30(s,1H),8.04–7.77(m,2H),7.66–7.39(m,4H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.22(d,J＝4.9Hz,3H),2.77(s,3H),2.58(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.4,170.3,169.2,142.8,141.5,134.6,130.8,129.5,128.8,127.9,127.8,118.5,112.9,60.5,31.2,18.6,17.9,14.4.其核磁氢谱和碳谱图分别如图6a和图6b所示。
实施例7
产品I与对氯苯胺的反应
在4mL乙醇中加入化合物I(0.2mmol)和对氯苯胺(0.2mmol)，将反应液在20-80度下加热搅拌，直至原料全部转化完。待化合物I全部消耗完，反应液降至室温，蒸馏除去乙醇，得到胺化产物III-7。
产物III-7：黄色固体，mp 167-169℃；Yield:91％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.03(s,1H),7.87–7.81(m,2H),7.58–7.52(m,2H),7.47(dd,J＝11.7,4.9Hz,4H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.79(s,3H),2.60(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ193.5,169.4,166.3,145.4,141.0,136.2,136.0,133.4,131.2,129.8,129.5,129.3,128.0,126.8,119.5,113.6,60.9,20.7,18.1,14.4.其核磁氢谱和碳谱分别如图7a和图7b所示。
实施例8
产品I与十二胺的反应
在4mL乙醇中加入化合物I(0.2mmol)和十二胺(0.2mmol)，将反应液在20-80度下加热搅拌，直至原料全部转化完。待化合物I全部消耗完，反应液降至室温，蒸馏除去乙醇，得到胺化产物III-8。
产物III-8：黄色固体，mp 69-71℃；Yield:85％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.32(s,1H),7.88–7.76(m,2H),7.57–7.49(m,1H),7.48–7.41(m,3H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(dd,J＝12.5,7.1Hz,2H),2.78(s,3H),2.59(s,3H),1.98–1.68(m,2H),1.52–1.42(m,2H),1.37–1.25(m,19H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.4,169.1,169.1,142.7,141.6,134.4,130.7,129.5,127.8,127.6,118.5,112.9,60.5,45.2,31.9,29.6,29.5,29.5,29.4,29.2,28.9,26.9,22.7,18.8,17.9,14.4,14.1.其核磁氢谱和碳谱图分别如图8a和图8b所示。
实施例9
产品I与十八胺的反应
以所述的相同步骤重复实施例2，区别在于，以相同摩尔质量的十八胺取代正丁胺作为反应试剂，获得的产物的收率为75％。
实施例10
产品I与苄胺的反应
以所述的相同步骤重复实施例1，区别在于，以相同摩尔质量的苄胺取代正丁胺作为反应试剂，获得的产物的收率为95％。
实施例11
产品I与1-苯基乙胺的反应
以所述的相同步骤重复实施例1，区别在于，以相同摩尔质量的1-苯基乙胺取代正丁胺作为反应试剂，获得的产物的收率为90％。
实施例12
产品I与甘氨酸乙酯的反应
以所述的相同步骤重复实施例1，区别在于，以相同摩尔质量的甘氨酸乙酯取代正丁胺作为反应试剂，获得的产物的收率为99％。
实施例13-22
将6-羟基富烯甲酸酯与含有不同种类胺类、醇类、酚类、苯硫酚等化合物或它们的混合物体系进行反应，验证6-羟基富烯甲酸酯对伯胺化合物是否具有选择性反应性，实验结果见表1，其中反应式如下：
反应式中I为6-羟基富烯甲酸酯，NuH为不同种类胺类、醇类、酚类、苯硫酚等化合物，乙醇为溶剂，各反应物为0.2毫摩尔在2毫升乙醇中回流反应，根据不同的反应物类别，假定缩合反应预期产物，测试其产率，产率中n.d.表示未检出。
表1.6-羟基富烯甲酸酯与含有不同胺类、醇类、酚类、苯硫酚化合物或它们的混合物反应性测试结果
由表1可以看出，6-羟基富烯甲酸酯与仲胺不发生缩合反应；在含有仲胺和伯胺的混合体系中，6-羟基富烯甲酸酯仅与伯胺发生缩合反应；在含有伯胺和苯酚，或者伯胺与苯硫酚的混合体系中，6-羟基富烯甲酸酯也仅与伯胺发生缩合反应，不能检测到苯酚或苯硫酚与6-羟基富烯甲酸酯的反应产物；在同一个分子中，分子内既含有伯氨基又含有仲胺基的体系中，6-羟基富烯甲酸酯仅与分子内的伯氨基发生缩合反应；在同一分子内既含有羟基又含有伯氨基时，6-羟基富烯甲酸酯也仅与伯氨基反应，不会发生分子内的缩合；在含有对氯苯胺和邻氯苯胺的体系中，二者均与6-羟基富烯甲酸酯发生缩合反应，但是更倾向于与对氯苯胺反应。根据以上结果，可以看出，6-羟基富烯甲酸酯对伯胺化合物表现除了良好的选择性，且反应产率较高。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.6-羟基富烯甲酸酯在选择性分离或回收氨基化合物中的应用，其特征在于，所述氨基化合物为伯胺化合物，所述6-羟基富烯甲酸酯中的羟基与所述氨基化合物的伯氨基能够发生缩合反应，缩合反应后生成的仲胺基与所述6-羟基富烯甲酸酯的酯羰基之间存在分子内氢键作用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述伯胺化合物的化学结构式为RNH2，其中，R为烷基或芳香基，所述烷基选自C1-C18的烷基、C1-C18的卤代烷基、C1-C18的烷基醇、C1-C18的烷基胺、C2-C18的烷基酸和C3-C18的烷基酯；所述芳香基选自苯、萘、联苯、蒽、菲、呋喃、噻吩、吲哚、噻唑和苯并噻唑。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述芳香基为取代芳香基时，所述取代芳香基上具有1个～5个取代基团，所述取代基团选自卤素原子、羟基、巯基、氰基、酰胺基、磺酰胺基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷基醇、C1-C6的烷基胺、C1-C6的烷基酸、C1-C6的卤代烷基、C2-C6的酯基、卤代苯基和卤代噻吩基。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述6-羟基富烯甲酸酯应用于选择性分离所述伯胺化合物时，包括如下步骤：
(1)所述6-羟基富烯甲酸酯与所述伯胺化合物按照如下反应式发生缩合反应得到式Ⅲ化合物；其中式Ⅰ化合物为所述6-羟基富烯甲酸酯；式Ⅱ化合物为所述伯胺化合物；
(2)所述式Ⅲ化合物与碱液发生中和反应，生成酰胺盐后进入水相，与油相中的仲胺化合物或叔胺化合物分离；
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基或芳香基；所述烷基选自C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、C2-C6的烷基酸和C3-C10的烷基酯；所述芳香基选自苯、萘、联苯、蒽、菲、呋喃、噻吩、吲哚、噻唑和苯并噻唑；X为O、S或NR6；R6为烷基或芳香基。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，6-羟基富烯甲酸酯应用于选择性回收所述伯胺化合物时，包括如下步骤：
(1)所述6-羟基富烯甲酸酯与所述伯胺化合物按照如下反应式发生缩合反应得到式Ⅲ化合物；其中式Ⅰ化合物为所述6-羟基富烯甲酸酯；式Ⅱ化合物为所述伯胺化合物；
(2)所述式Ⅲ化合物在氨水或有机胺的作用下，按照如下反应式发生取代反应，获得式Ⅳ化合物和所述伯胺化合物；
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基或芳香基；所述烷基选自C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、C2-C6的烷基酸和C3-C10的烷基酯；所述芳香基选自苯、萘、联苯、蒽、菲、呋喃、噻吩、吲哚、噻唑和苯并噻唑；R5为H原子或C1-C6的烷基；X为O、S或NR6，R6为烷基或芳香基。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述缩合反应中采用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲苯、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、氯苯、二氯苯和水。
7.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述式Ⅰ化合物6-羟基富烯甲酸酯的浓度为0.05M～0.8M。
8.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:0.9～1:1.1。
9.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述式III化合物与R5NH2化合物的摩尔比为1:2～1:6。
10.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述缩合反应的温度为0℃～100℃。
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