CN104945345B - 手性吗啡啉类化合物的制备方法和手性氨基酸类化合物的制备方法 - Google Patents
手性吗啡啉类化合物的制备方法和手性氨基酸类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种手性吗啡啉类化合物，其结构通式I如下：。本发明还包括该手性吗啡啉类化合物的制备方法，其以安息香为起始原料，经过还原氨化，化学拆分对映体及酸催化的酯缩合反应制得。本发明进一步提供以上述手性吗啡啉类化合物原料所制得的氨基酸类化合物及其制备方法和用途。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种手性吗啡啉类化合物及其制备方法，手性氨基酸类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
手性(Chirality)广泛存在于自然界，而且手性物质与生命现象紧密相关。氨基酸作为构成生物体蛋白质的主要成分，具有非常大的潜在化学反应活性，然氨基酸的立体不对称性使得人们将目光投向有关氨基酸的手性拆分及氨基酸类化合物的手性合成。
在医药领域，很多药物在其分子中含有手性吗啉环，手性吗啉环(Morpholine)的引入能够增强生理活性或者减少毒副作用，例如盐酸吗啉胍是治疗流行性感冒的良药。目前，Brenner等人报道了以(S)-3-氨基-1,2-丙二醇为起始原料经过氯乙酰化，关环，由Red-Al还原羰基，以64％的产率得到目标产物(S)-2-羟甲基吗啉[Brenner E,Baldwin R M,Tamagnan G.Asymmetric synthesis of(+)-(S,S)-reboxetine via a new(S)-2-(hydroxymethyl)morpholine preparation[J].Organic letters,2005,7(5):937-939.]。然这种方法制备吗啉类化合物，其反应原料昂贵，且来源不丰富。因此，利用这种方法制备吗啉类化合物导致成本较高，不适合大规模生产。
目前，李弘等人报道了以吗啉二酮开环聚合合成氨基酸类聚合物[李弘,徐杰.氨基酸类生物降解聚合物的合成研究进展[J].离子交换与吸附,2008,24(3):280-288.]。马磊等人通过生源途径讲解来源于氨基酸途径的生物碱[马磊,胡立宏.生源合成途径在天然药物化学教学中的重要性探讨[J].化工高等教育,2010,27(3):82-84.]。
四氢异喹啉类生物碱具有抗菌、抗肿瘤和抗病毒作用等广泛的生物活性。现有的四氢异喹啉类化合物，以1,2-二氯甲基苯和N-乙酰-2-2氨基丙二酸为原料合成消旋体(S)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(Tic)，然后用薄荷醇或扁桃酸等手性试剂拆分，然这种方法制备四氢异喹啉类化合物，其原料来源受限，且反应条件较苛刻，不易工业化生产。
发明内容
鉴于以上内容，有必要提供一种成本低的手性吗啡啉类化合物及其制备方法。
还有必要提供一种以上述手性吗啡啉类化合物原料所制得的手性氨基酸类化合物及其制备方法和用途。该手性氨基酸类化合物能够进一步作为制备抗肿瘤活性的天然药物的四氢异喹啉类生物碱的中间体。
一种手性吗啡啉类化合物，其结构通式I如下：
其中，
R1为氨基保护基团；
R2为芳香烃类基团。
该氨基保护基团为叔丁氧羰基；该芳香烃类基团选自苯基、菲基、对甲基苯基中的至少一者。
一种如上所述的手性吗啡啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将原料化合物1经还原氨化反应，得到化合物2，
其中，R2为芳香烃类基团；
(2)该化合物2经过化学拆分反应，得到化合物3，
其中，R2为芳香烃类基团；
(3)该化合物3与氨基保护剂经过酸催化的酯缩合反应，得到手性吗啡
啉类化合物，该手性吗啡啉类化合物具有如下结构通式I：
其中，R1为氨基保护基团；R2为芳香烃类基团。
该原料化合物1为安息香。
该还原氨化反应包括如下步骤：
该原料化合物1与肟化剂发生肟化反应，得到肟；
该肟与氢气发生氢化还原反应，得到化合物2。
所述化学拆分对映体反应包括如下步骤：
将该化合物2与拆分剂反应，得到手性氨基醇盐；
该手性氨基醇盐经结晶，得到手性氨基醇；
该手性氨基醇与2-溴乙酸乙酯发生取代反应，得到化合物3。
该拆分剂是L-谷氨酸。
所述酸催化的酯缩合反应包括如下步骤：
将该化合物3与氨基保护剂在碱性环境下进行回流反应，得到具有氨基保护基团的氨基醇；
该具有氨基保护基团的氨基醇在质子酸的催化下进行反应，得到具有结构通式I的手性吗啡啉类化合物。
该氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯或2-(叔丁氧羰基氧亚氨基)-2-苯乙腈。
该质子酸选自对甲基苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸、樟脑磺酸、十二烷基苯磺酸中的至少一者。
一种由上述的手性吗啡啉类化合物制得的手性氨基酸类化合物，该手性氨基酸类化合物具有如下结构通式II：
其中，R1为氨基保护基团。
一种如上述的手性氨基酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：
将具有结构通式I的手性吗啡啉类化合物与碱和苯丙环类化合物进行反应，得到化合物4，
其中，R1为氨基保护基团；R2为芳香烃类基团；
将该化合物4与氢气发生氢化还原反应，制得手性氨基酸类化合物，该手性氨基酸类化合物具有如下结构通式II：
其中R1为氨基保护基团。
该苯丙环类化合物为3-甲氧甲氧基-4-甲氧基-5甲基苄基溴。
该碱选自六甲基二硅胺钠、六甲基二硅胺钾中的至少一者。
一种如上所述的手性氨基酸类化合物作为制备抗肿瘤活性的四氢异喹啉类生物碱的天然药物的中间体的应用。
相较于现有技术，本发明的手性吗啡啉类化合物，用于制备具有广泛医用或化学合成用的产物。本发明的手性吗啡啉类化合物制备，其操作简单，且采用简单易得、成本低的安息香为起始原料，适用于大规模生产的制备工艺。本发明的手性氨基酸类化合物，以上述手性吗啡啉类化合物为原料，从而制备具有广泛医用的产物。本发明的手性氨基酸类化合物制备方法，其操作简单、工艺条件稳定，适用于大规模生产的制备工艺。
附图说明
图1是本发明的手性吗啡啉类化合物的1HNMR图。
图2是本发明的手性吗啡啉类化合物的13CNMR图。
具体实施方式
如用于本文的，术语“室温”具有其本领域公知的一般含义，描述室内温度为25℃±5℃摄氏度。
本发明手性吗啡啉类化合物，该手性吗啡啉类化合物具有如下结构通式I：其中，R1为氨基保护基团；R2为芳香烃类基团。
该芳香烃类基团选自苯基、菲基、对甲基苯基中的至少一者。
可以理解的，本文出现的R1均表示为氨基保护基团，R2均表示为芳香烃类基团。该氨基保护基团例如是叔丁氧羰基，该芳香烃类基团例如是苯基(Ph)、菲基、对甲基苯基。
在本实施例中，该氨基保护基团为叔丁氧羰基；该芳香烃类基团为苯基，该手性吗啡啉类化合物表示为(2R,3S)-2,3-二苯基-6-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯。
本发明手性吗啡啉类化合物的制备方法，该手性吗啡啉类化合物以羰基的化合物为起始原料，经过还原氨化，化学拆分对映体及酸催化的酯缩合反应，得到具有手性的吗啡啉类化合物，制备步骤如下：
其中，R1为氨基保护基团；R2为芳香烃类基团。
本发明手性吗啡啉类化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)制备化合物2，该化合物2具有如下结构通式：
该原料化合物1与肟化剂发生肟化反应，得到肟。随后，该肟与氢气(H2)发生氢化还原反应，得到化合物2。
优选的，在该化合物2的结构通式中，R2为苯基。本领域技术人员能够理解的该化合物2为苯基取代的化合物，该苯基取代的化合物对映体拆分容易。
可以理解的，该原料为羰基的化合物，该原料具有如下结构通式1：
优选的，该R2为苯基。
在本实施例中，该原料为安息香(Benzoin)，本领域技术人员能够理解的该安息香又称苯偶姻、二苯乙醇酮、2-羟基-2-苯基苯乙酮或2-羟基-1,2-二苯基乙酮。由于安息香简单易得，价格低廉，适合用于大规模生产本发明的手性吗啡啉类化合物。
该肟化剂例如是盐酸羟胺(NH4OHHCl)或硫酸羟胺。
该肟化反应所用的催化剂例如是三乙胺(N(Et)3)、二甲胺、吡咯、吡啶中的至少一者。
该肟化反应的反应温度为72-75℃。
优选的，该催化剂为三乙胺。
该安息香、该羟胺及该安息香肟所用的溶剂选自甲醇、乙醇(EtOH)、正丁醇、异丙醇中的一种或其组合。
优选的，该安息香、该羟胺及该肟所用的溶剂为甲醇。
该氢化还原反应所用的催化剂例如是钯炭(Pd/C)或雷尼镍。
优选的，该氢化还原反应所用的催化剂为钯炭。
(2)制备化合物3，该化合物3具有如下结构通式：
将该化合物2与拆分剂反应，得到手性氨基醇盐。
可以理解的，该拆分剂为L-谷氨酸(L-glutmamic)。
进一步地，该手性氨基醇盐经结晶，得到手性氨基醇。
该化合物2,该手性氨基醇盐及该L-谷氨酸所用的溶剂为温度控制在72-75℃范围内的50％乙醇。
进一步地，该手性氨基醇与2-溴乙酸乙酯发生取代反应，得到化合物3。
该取代反应所用的催化剂选自三乙胺、二甲胺、吡咯、吡啶中的至少一者。该(1R,2S)-1,2-二苯基氨基醇所用的溶剂为四氢呋喃(THF)。
该化合物3所用的溶剂为氯仿(CHCl3)。
(3)制备化合物I，该化合物I具有如下结构通式：
将该化合物3与氨基保护剂在碱性环境下进行回流反应，并控制上述回流反应温度为65-70℃，得到具有氨基保护基团的氨基醇。
该氨基保护剂例如是二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)或2-(叔丁氧羰基氧亚氨基)-2-苯乙腈(BocON)。该碱性环境所用的试剂选自饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液或饱和碳酸氢钾溶液。
进一步地，该具有氨基保护基团的氨基醇在质子酸的催化下进行成环反应，得到具有结构通式I的手性吗啡啉类化合物。
该成环反应的温度为115-120℃。
该质子酸例如是对甲基苯磺酸(p-TsOH)、硫酸、盐酸、磷酸、樟脑磺酸、十二烷基苯磺酸。
优选的，该质子酸为对甲基苯磺酸。
本发明手性氨基酸化合物，该手性氨基酸化合物以上述手性吗啡啉类化合物为原料所制得，该手性氨基酸化合物具有如下结构通式II：
本发明手性氨基酸化合物的制备方法，其包括如下步骤：
提供如上所述的手性吗啡啉类化合物；
将该手性吗啡啉类化合物与碱和苯丙环类化合物进行反应，得到化合物4，该化合物4具有如下结构通式：
将该化合物4与氢气发生氢化还原反应，从而制得具有结构通式II的手性氨基酸类化合物。
该苯丙环类化合物例如是3-甲氧甲氧基-4-甲氧基-5甲基苄基溴,该3-甲氧甲氧基-4-甲氧基-5甲基苄基溴的结构通式如下：
可以理解的，该碱选自六甲基二硅胺钠(NaHDMS)、六甲基二硅胺钾中的至少一者。该碱是通过氨基钠或氨基钾与六甲基二硅胺烷进行回流反应所制得，该回流反应的温度为58-60℃。
该氨基钠和该溴化物所用的溶剂为四氢呋喃。该化合物4所用的溶剂为四氢呋喃与无水乙醇的混合溶液。优选的，该四氢呋喃与该无水乙醇溶液的体积比为1:1。
可以理解的，该手性氨基酸类化合物用于制备抗肿瘤活性的四氢异喹啉类生物碱的天然药物的中间体的用途。本领域技术人员能够理解的该四氢异喹啉类生物碱的天然药物的制备方法为本领域技术人员熟知的方法。
下面通过实施例来对本发明进行具体说明。
实施例1制备手性吗啡啉类化合物
通过下述实施方式将有助于进一步理解本发明，但不限于本发明的内容。本发明手性吗啡啉类化合物，该手性吗啡啉类化合物为(2R,3S)-2,3-二苯基-6-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯，其制备过程如下。
(1)制备1,2-二苯基氨基醇
将(21.2g,0.1mol)安息香，(21g,0.3mol)NH4OHHCl溶于300ml EtOH中，将41.5mlN(Et)3滴加到反应体系后，升温至75℃回流反应24h。点板原料点消失。加入300ml水，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，干燥过滤、旋干，得到化合物安息香肟约18g，产率为79％。
将2.4g Pd/C10％,少量3％盐酸-乙醇溶液(HCl-EtOH)10ml覆盖平底。换气，通入H2之后，取上一步制得的安息香肟(12.0g，52.5mmol)溶于80mL乙醇，滴加到反应瓶中，反应过夜后，体系变得粘稠。加入300ml水，过滤之后，用浓氨水调节pH值至8，析出得到固体化合物1,2-二苯基氨基醇9.2g，产率为82％。
(2)制备2-((1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙基氨基)-乙酸乙酯。
取上一步制得的1,2-二苯基氨基醇5.0g与4.6g L-glutmamic溶于300ml，温度为72℃的50％EtOH溶液中，自然降温至室温静置过夜。次日，经过过滤得到2.5g(1R,2S)-1,2-二苯基氨基醇谷氨酸盐，用冰的50％EtOH洗涤。母液待用；
将3.5g(1R,2S)-1,2-二苯基氨基醇谷氨酸盐溶于40ml，温度为90℃的热水中，冷却至室温加入浓氨水有固体析出后，再加入少许，静置过夜后，过滤得到白色面状固体化合物(1R,2S)-二苯基氨基醇1.80g，产率为72％。
将第一步母液浓缩至10ml后，补加5ml 95％乙醇溶液，静置过夜。次日将固体滤出得到(1S,2R)-1,2-二苯基氨基醇谷氨酸盐2.25g。之后将得到的盐溶于温度为72℃的50％乙醇中，降至室温过夜后，得到白色片状晶体化合物(1S,2R)-1,2-二苯基氨基醇1.30g，产率为60％
将(1.7g，8.0mmol)(1R,2S)-二苯基氨基醇溶于20ml四氢呋喃中，加入(1.3ml，12.0mmol)2-溴乙酸乙酯至反应瓶中。搅拌下，将(2.2ml，16.0mmol)N(Et)3滴加到体系中。室温反应过夜后，薄层色谱法(TLC)检测原料点没有剩余。加入水淬灭反应后，乙酸乙酯萃取，合并有机相、无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得到化合物2-((1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙基氨基)-乙酸乙酯2.24g，产率为89％。
(3)制备手性吗啡啉类化合物。
将(1.8g，6.0mmol)2-((1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙基氨基)-乙酸乙酯溶于20ml CHCl3中，加入20ml饱和NaHCO3水溶液，将2.62g(Boc)2O酸酐加入到反应瓶中，升温至70℃回流，回流24小时后降至室温。将反应液转移至分液漏斗中，分出有机相，水相用CHCl3萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得到N-Boc取代的二苯基氨基醇2.1g，产率为85％。
将(1.9g，4.2mmol)N-Boc取代的二苯基氨基醇溶于25ml甲苯(toluene)中，加入(70mg，0.42mmol)p-TsOH，升温至120℃回流，反应过夜(分水装置)。冷却后，有固体析出。旋干后，加入饱和的氯化钠水溶液洗涤，分出有机相，干燥，过滤，旋干得到黄色固体。姜黄色的固体用20ml无水乙醇重结晶，析出白色固体后过滤，旋干，得到白色固体手性吗啡啉类化合物1.22g，该手性吗啡啉类化合物为(2R,3S)-2,3-二苯基-6-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯，产率为85％，比旋光度[α]D 25＝85.6°(c＝0.1，CHCl3)。
请一并参阅图1及图2，本发明手性吗啡啉类化合物的核磁氢谱和碳谱图。在本实施例中，该手性吗啡啉类化合物为(2R,3S)-2,3-二苯基-6-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯，其核磁数据表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝734-7.21(m,8H),6.77-6.67(m,2H),5.90-5.87(m,1H),5.39-5.07(m,1H),4.92-4.36(m,2H),1.50-1.21(m,9H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝168.0,167.8,153.5,153.2,136.1,135.1,134.3,134.1,128.6,128.2,128.0,127.7,126.4,126.3,81.7,81.3,81.1,80.3,60.9,58.7,45.8,44.8,28.3,28.0。
实施例2制备手性氨基酸类化合物
本发明手性氨基酸类化合物的制备过程如下。
(1)制备(5S,6R)-5,6-二苯基-3-(3-甲氧甲氧基-4-甲氧基-5-甲基)苄基-2-氧代吗啉-4-叔丁酸酯。
氮气保护下，将氨基钠(0.16g，4mmol)溶于10mL THF中，加入六甲基二硅胺烷(1.26mL，6mmol)，加热至60℃回流3小时，然后冷却至-10℃。将上步所得(2R,3S)-2,3-二苯基-6-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.2g，3.4mmol)溶于10mL THF中，冷却至-30℃，滴加所制得NaHDMS，继续反应30分钟。将(0.94g，3.4mmol)3-甲氧甲氧基-4-甲氧基-5甲基苄基溴溶于5mL THF中，加入反应体，继续反应1小时后升至室温，加入少量饱和氯化铵淬灭反应，用稀盐酸调节pH≈3，加入200mL二氯甲烷萃取，依次用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗，干燥后蒸除溶剂得到(5S,6R)-5,6-二苯基-3-(3-甲氧甲氧基-4-甲氧基-5-甲基)苄基-2-氧代吗啉-4-叔丁酸酯1.5g，产率为81％，直接用于下步反应。
(2)制备(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-3-甲氧甲氧基-5-甲基)苯丙氨酸。
将上步产物(1.1g，2mmol)溶于20mL四氢呋喃/无水乙醇中(1:1)，加入(0.17g，1mmol)二氯化钯(PdCl2)，通入3MPa的H2室温搅拌30小时。快速过滤后蒸除溶剂，加少量的乙醇溶解，滴加乙醚析出得到手性氨基酸类化合物(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-3-甲氧甲氧基-5-甲基)苯丙氨酸0.7g，产率为90％，比旋光度[α]D 25＝35.0°(c＝0.1，CHCl3)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，以上实施方式仅是用于解释权利要求书。然本发明的保护范围并不局限于说明书。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可轻易想到的变化或者替换，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种手性吗啡啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将原料化合物1经还原氨化反应，得到化合物2，
其中，R2为芳香烃类基团，所述芳香烃类基团为苯基、菲基和对甲基苯基；
(2)该化合物2经过化学拆分反应，得到化合物3，
其中，R2为芳香烃类基团，所述芳香烃类基团为苯基、菲基和对甲基苯基；
(3)该化合物3与氨基保护剂经过酸催化的酯缩合反应，得到手性吗啡啉类化合物，该手性吗啡啉类化合物具有如下结构通式I：
其中，
所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)或2-(叔丁氧羰基氧亚氨基)-2-苯乙腈(BocON)；
R1为氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基；
R2为芳香烃类基团，所述芳香烃类基团为苯基、菲基和对甲基苯基。
2.如权利要求1所述的手性吗啡啉类化合物的制备方法，其特征在于：该原料化合物1为安息香。
3.如权利要求1所述的手性吗啡啉类化合物的制备方法，其特征在于：该还原氨化反应包括如下步骤：
该原料化合物1与肟化剂发生肟化反应，得到肟；
该肟与氢气发生氢化还原反应，得到化合物2。
4.如权利要求1所述的手性吗啡啉类化合物制备方法，其特征在于：所述化学拆分对映体反应包括如下步骤：
将该化合物2与拆分剂反应，得到手性氨基醇盐；
该手性氨基醇盐经结晶，得到手性氨基醇；
该手性氨基醇与2-溴乙酸乙酯发生取代反应，得到化合物3。
5.如权利要求4所述的手性吗啡啉类化合物的制备方法，其特征在于：该拆分剂是L-谷氨酸。
6.如权利要求1所述的手性吗啡啉类化合物的制备方法，其特征在于：所述酸催化的酯缩合反应包括如下步骤：
将该化合物3与氨基保护剂在碱性环境下进行回流反应，得到具有氨基保护基团的氨基醇；
该具有氨基保护基团的氨基醇在质子酸的催化下进行反应，得到具有结构通式I的手性吗啡啉类化合物。
7.如权利要求6所述的手性吗啡啉类化合物的制备方法，其特征在于：该质子酸选自对甲基苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸、樟脑磺酸、十二烷基苯磺酸中的至少一者。
8.一种手性氨基酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：
将原料化合物1经还原氨化反应，得到化合物2，
其中，R2为芳香烃类基团，所述芳香烃类基团为苯基、菲基和对甲基苯基；
该化合物2经过化学拆分反应，得到化合物3，
其中，R2为芳香烃类基团，所述芳香烃类基团为苯基、菲基和对甲基苯基；
该化合物3与氨基保护剂经过酸催化的酯缩合反应，得到手性吗啡啉类化合物，该手性吗啡啉类化合物具有如下结构通式I：
其中，
所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)或2-(叔丁氧羰基氧亚氨基)-2-苯乙腈(BocON)；
R1为氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基；
R2为芳香烃类基团，所述芳香烃类基团为苯基、菲基和对甲基苯基；
将具有结构通式I的手性吗啡啉类化合物与碱和3-甲氧甲氧基-4-甲氧基-5甲基苄基溴进行反应，得到化合物4，
其中，R1为氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基；R2为芳香烃类基团，所述芳香烃类基团为苯基、菲基和对甲基苯基；
将该化合物4与氢气发生氢化还原反应，制得手性氨基酸类化合物，该手性氨基酸类化合物具有如下结构通式II：
其中，R1为氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基。
9.如权利要求8所述的手性氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于：该碱选自六甲基二硅胺钠、六甲基二硅胺钾中的至少一者。
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