JP2006504710A

JP2006504710A - １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの両エナンチオマーのエナンチオ選択的製造方法およびその新規結晶形

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Publication number: JP2006504710A
Application number: JP2004540788A
Authority: JP
Inventors: クリスティアン・マテス; ゴットフリート・ゼーデルマイヤー; フリッツ・ブラッター; ザビーネ・プフェファー; ドミニク・グリムレ
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2002-10-07
Filing date: 2003-10-06
Publication date: 2006-02-09
Also published as: ECSP055738A; CN101062932A; CN1703404A; NO20052244D0; US20060142566A1; PE20040686A1; CA2501237A1; AR041544A1; EP1551808A1; RU2005114350A; TW200413324A; AU2003276055A1; BR0315113A; ZA200502561B; AU2003276055B2; PL376379A1; GB0223224D0; MXPA05003737A; NO20052244L; KR20050071549A

Abstract

本発明は、１０−オキソ−ジヒドロジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピンの移動水素化による、置換エナンチオピュア１０−ヒドロキシ−ジヒドロジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【化１】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノまたはニトロであり；そしてＲ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。〕で示される化合物の製造方法、ならびに式（ＩＩＩ'ａ）および（ＩＩＩ'ｂ）
【化２】

〔式中、Ｍは、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｆｅ、ＣｏまたはＮｉであり；Ｌ_１は、水素であり；Ｌ_２は、アリールまたはアリール−脂肪族残基を表し；そしてさらなるラジカルは、本明細書において定義した意義を有する。〕で示される新規触媒；当該新規製法により入手可能な１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの両方のエナンチオマーの新規結晶形；医薬調製物の製造におけるそれらの使用；これらの新規結晶形を含んでなる新規医薬調製物、および／または癲癇のような障害の処置における、もしくはこれらの処置に適したい約製剤の製造における、これらの新規結晶形の使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、１０−オキソ−ジヒドロジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピンの移動水素化（transfer hydrogenation）によるエナンチオピュアの置換１０−ヒドロキシ−ジヒドロジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピンの新規製造方法、当該新規製造方法により入手可能な１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの両エナンチオマーの新規触媒および新規結晶形に関する。

置換ジヒドロジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピンは、好ましくは、いくつかの中枢および末梢神経系障害を予防および処置するために使用され得る活性剤であると理解されている。これらの化合物は周知であり、そしてこれらのいくつかはヒトにおけるいくつかの病理学的状態の処置に広く使用されている。たとえば、５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド（カルバマゼピン）は、癲癇の管理において有効な剤として確立されている。カルバマゼピンのアナログ、１０,１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルバミド（オクスカルバゼピン、たとえばドイツ国特許第２.０１１.０８７号参照）は、カルバマゼピンよりも少ない副作用を有する比較可能な抗癲癇作用を示す。オクスカルバゼピンは、哺乳類において、１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドに代謝される（たとえばベルギー国特許第７４７.０８６号参照）。

本発明の目的は、高い収率をもたらし、さらに環境汚染の最小化を保証し、たとえば１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの製造のための反応および／または製造順序におけるより少ない工程を用いることにより経済的に魅力的であり、そして概して鏡像異性体的に純粋な目的生成物および結晶化可能な生成物をもたらす、置換１０−ヒドロキシ−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピンのエナンチオ選択的合成を提供することである。さらに、本発明の別の目的は、比較的大規模で行われ、したがって製造方法として使用され得る方法を提供することである。

驚くべきことに、本発明の方法は、明らかに、上記の目的を満たす。

したがって、本発明は、式ＩａまたはＩｂ

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノまたはニトロであり；そして
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。〕
で示される化合物の製造方法であって、
式ＩＩ

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上で定義したとおりである。〕
の化合物を、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）

〔式中、
Ｍは、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｆｅ、ＣｏまたはＮｉであり；
Ｌ_１は、水素であり；
Ｌ_２は、アリールまたはアリール−脂肪族残基を表し；
Ｈａｌは、ハロゲンであり；
Ｒ^５は、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基であり、これは、それぞれの場合において、ポリマーと結合していてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基であり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、フェニルであるか、またはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロヘキサンまたはシクロペンタン環を形成し；そして
Ｒ^１７は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ニトロまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである。〕
で示される化合物からなる群から選択される還元剤の存在下で還元する工程を含む方法を提供する。

式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物について、可能性のある（Ｒ）−または（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの組合せが存在する。

式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の任意の芳香族残基は置換されているか、または好ましくは非置換である。置換されている場合、それは、たとえば１またはそれ以上、たとえば２または３個の残基、たとえばＣ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、ＣＨＯ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８アルカノイル−オキシ、ハロゲン、たとえばＣｌまたはＦ、ニトロ、シアノ、およびＣＦ_３からなる群から選択されるものにより置換されていてもよい。

脂肪族炭化水素残基は、たとえば、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたは第二次的には、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニルである。Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルは、特にＣ_３−Ｃ_７アルケニルであり、そして、たとえば、２−プロペニルまたは１−、２−もしくは３−ブテニルである。Ｃ_３−Ｃ_５アルケニルが好適である。Ｃ_２−Ｃ_７−アルキニルは、特にＣ_３−Ｃ_７アルキニルであり、そして好ましくはプロパルギルである。

環状脂肪族残基は、たとえば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたは、第二次的には、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニルである。
Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好適である。Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニルは、特にＣ_３−Ｃ_７シクロアルケニルであり、そして好ましくはシクロペンタ−２−エニルおよびシクロペンタ−３−エニル、またはシクロヘキサ−２−エニルおよびシクロヘキサ−３−エニルである。

環状脂肪族−脂肪族残基は、たとえば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、好ましくはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。シクロプロピルメチルが好適である。

アリール残基は、たとえば、炭素環または複素環芳香族残基、特にフェニルまたは特に適当な５−もしくは６−員および単環または多環残基であり、これは４までの同一もしくは異なるヘテロ原子、たとえば窒素、酸素もしくは硫黄原子、好ましくは１、２、３または４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を有する。適当な５−員のヘテロアリール残基は、たとえば、モノアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、モノオキサ−またはモノチア−環状アリールラジカル、たとえばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリルおよびチエニルであり、適当な６員のラジカルは特にピリジルである。適当な多環ラジカル残基は、アントラセニル、フェナントリル、ベンゾ［１,３］−ジオキソールまたはピレニルである。アリール残基は、たとえばＮＨ_２、ＯＨ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＨＯによりモノ置換されているか、またはＯＨもしくはＣＨＯおよびＳＯ_３Ｈによりジ置換されていてもよい。

アリール−脂肪族残基は、特にフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、フェニル−Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはフェニル−Ｃ_２−Ｃ_７アルキニルである。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。

ポリマーは、ポリスチレン（ＰＳ）、架橋ＰＳ（Ｊ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはシリカゲル残基（Ｓｉ）であり得る。例は、ＮＨ−Ｒ^１５〔式中、Ｒ^１５はＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−ＰＳまたはＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−ＰＳである。〕；および−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ^１８）_２（ＣＨ_２）_ｎＲ^１６〔式中、ｎは１〜７であり、Ｒ^１８はＣ_１−Ｃ_６アルキル、たとえばエチルであり、そしてＲ^１６はＰＳ、Ｊ、ＰＥＧまたはＳｉである。〕である（Aldrich, Switzerlandから入手可能）。

式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）において、下記の意味が、独立的に、集合的または任意のコンビネーションまたはサブコンビネーションで好適である：
Ｍは、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、好ましくはＲｕである。
Ｌ_２は、イソプロピルメチルベンゼン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、メシチレンであり、イソプロピルメチルベンゼンが好適である。
Ｒ^５は、２−または３−または４−ピリジル、４−クロロ−４−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、５−ジ（メ）エチルアミノ−１−ナフチル、５−ニトロ−１−ナフチル、２−、３−、４−ニトロフェニル、４−ビニルフェニル、４−ビフェニリル、９−アントラセニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、トリル、フェナントリル、ベンゾ［１,３］−ジオキソール、ジメチル（ナフタレン−１−イル）−アミン、トリフルオロメチル−フェニル、ビス（トリフルオロメチル）−フェニル、トリス（トリフルオロメチル）−フェニル、クリセニル、ペリレニルまたはピレニルである。
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、フェニル、４−メチルフェニルまたは３,５−ジメチルフェニルであり、フェニルが好適である。
Ｒ^８およびＲ^９は、フェニルまたはシクロヘキシルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルである。
好適なＨａｌは塩素である。
好適なＲ^１５はＨである。
好適なＲ^１７はＨである。
Ｌ_１は上で定義したとおりである。

好適な水素ドナーは、たとえば、アミン、たとえばトリエチルアミン、ＤＢＵまたは他の第三級アミンの存在下の、２−プロパノール、３−ペンタノール、または最も好ましくはＨＯＯＣＨを含んでなる系である。水素ドナー、とりわけ２−プロパノールおよび最も好ましくは、ＨＣＯＯＨは、また、不活性溶媒としても使用され得る。別の水素ドナーは、さまざまな触媒および塩基、たとえばＲｕ［（１Ｓ,２Ｓ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）ＮＨ］（η^６−ｐ−シメン）および塩基、またはキラルリガンド（Ｒ,Ｒ−またはＳ,Ｓ−ＴｓＤＰＥＮ、アミノ−アルコール）および塩基での「インシツ」［Ｒｕ（η^６−ｐ−シメン）Ｃｌ_２］_２の存在下の２−プロパノールである。好適な塩基は、ｔ−ＢｕＯＫ、ＫＯＨまたはｉ−ＰｒＯＫである。

好適な態様において、本発明は、式Ｉ'ａまたはＩ'ｂ

の化合物の製造方法であって、上記の式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）からなる群から選択される還元剤および水素ドナーの存在下で式ＩＩ'

の化合物を還元する工程を含んでなる方法を提供する。

式ＩＩおよびＩＩ'の化合物は既知であり、そしてＷＯ−Ａ２−０１５６９９２において記載されているように製造され得る。

本発明は、さらに、式ＩＩＩ'ａおよびＩＩＩ'ｂ

〔式中、Ｍ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ^８およびＲ^９は、上で定義したとおりであり、そしてＲ^５'は、式

［式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１０は、ポリスチロールであり；
Ｒ^１１は、シリカゲルであり；
Ｒ^１２は、架橋ポリスチロールであり；
Ｒ^１３は、ポリエチレン−グリコールであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；そして
ｍは、１、２または３である。］
で示される基である。〕
で示される新規化合物を提供する。

Ｌ_１、Ｌ_２およびＲ^５'が上で定義したとおりである以下の式（ＩＩＩ'ａ）または（ＩＩＩ'ｂ）：

が好適である。

式（ＩＩＩ'ａ）または（ＩＩＩ'ｂ）の化合物は、式ＶＩＩ

〔式中、Ｒ^５'、Ｒ^８およびＲ^９は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、［ＭＣｌ_２（ｐ−シメン）］_２と慣用的方法で、たとえば実施例３においてＭ＝Ｒｕについて記載したように反応させることにより製造され得る。

いくつかの式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物は既知であり、そしてHaack et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 285-288において記載されたように製造され得る。

上記の水素化は、たとえば適当な溶媒もしくは希釈剤またはそれらの混合物の不存在下、または通常存在下で行われ、必要ならば、反応は、冷却して、室温にて、または加温して、たとえば約−８０℃〜反応媒質の沸点まで、好ましくは約−１０℃〜約＋２００℃の温度にて、および、必要ならば、密閉容器中、加圧下、不活性ガス雰囲気中、および／または無水条件下で行われる。

水素化は、適当な不活性溶媒、たとえばエーテル、たとえばテトラヒドロフラン、エステル、たとえば酢酸エチル、ハロゲン化された溶媒、たとえば塩化メチレン、超臨界ＣＯ_２、イオン性液体、ニトリル、とりわけアセトニトリル、アミド、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中で、そして、たとえば、−７８℃から溶媒の沸点まで、好ましくは室温にて、たとえば実施例において記載したように行われ得る。

Ｒｕ（ＩＩ）触媒（とりわけＮｏｙｏｒｉ触媒）を用いる不斉水素移動型水素化が水の不存在下かつ不活性ガス条件下で行われることは、当分野において既知である。驚くべきことに、本発明の水素移動型水素化工程は、水含有溶媒系中かつ不活性ガス不存在下で行われ得る。このことは、使用される溶媒が（たとえば、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定で３％まで）水を含むとしても、反応が進行することを意味する。

所望により、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）

〔式中、
Ｙは、非分枝鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_１８アルキルカルボニル、アミノＣ_１−Ｃ_１８アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルＣ_１−Ｃ_１８アルキルカルボニル、ハロゲンＣ_１−Ｃ_１８アルキルカルボニル、非非置換もしくはアリールが置換されているＣ_５−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_１８アルキルカルボニル、非置換もしくはヘテロアリールが置換されているＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_１８アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１８アルコキシカルボニルであり；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上で記載したとおりである（また、製造条件に関してはＥＰ−Ｂ１−７５１１２９参照）。〕
で示されるそれらの対応するプロドラッグエステルに変換され得る。

本発明のさらなる目的は、上記の新規製造方法により入手可能な１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの両方のエナンチオマーの新規結晶形、医薬調製物の製造におけるそれらの使用、これらの新規結晶形を含んでなる新規医薬調製物および／または障害、たとえば癲癇の処置における、もしくは当該処置に適した医薬製剤の製造におけるこれらの新規結晶形の使用を提供することである。

したがって、本発明は、また、１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの両方のエナンチオマーの新規結晶形、とりわけ、本明細書において修飾結晶形（modification）Ａおよび修飾結晶形Ｂと記載される結晶形を提供する。

修飾結晶形Ａも修飾結晶形Ｂも吸湿性ではない。（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドのアモルファス形態と比較して、本明細書において記載した結晶形は、より良いバルク安定性を示す。さらに、結晶化の製造工程により、化合物の純度はアモルファス物質と比べて上昇している。

修飾結晶形Ａは、たとえば、粉末Ｘ線回折技術、ＩＲスペクトルおよび融点により、修飾結晶形Ｂから区別され得る。

結晶形は、特にそれらの粉末Ｘ線回折パターンにより区別され得る。粉末Ｘ線回折パターンは回折計を用いて、そしてＣｕ−Ｋα_１−照射を用いて取得され、好ましくは有機化合物の固体を特徴づけるために使用される。粉末Ｘ線回折パターンは、物質の結晶形を測定するために特にうまく使用される。（Ｒ）−および（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形ＡおよびＢを特徴づけるために、それぞれ、室温で維持された物質の試料を用いて、たとえば２°および４５°の角度範囲（２θ）で測定が行われる。

（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形Ａからかくして測定された粉末Ｘ線回折パターンは、ともに、表１により特徴づけられる。

（ｖｓ：非常に強い、ｓ：強い、ｍ：中程度、ｗ：弱い、ｖｗ：非常に弱い；ＰＸＲＤはＣｕ_Ｋα照射を用いるPhilips 1710粉末Ｘ線回折計で測定した。格子面間隔（d-spacing）を、１.５４０６０ＡのＣｕ_Ｋα１照射の波長を用いて、２θから計算した。Ｃｕ_Ｋα１とＣｕ_Ｋα２照射の比は２：１であった。Ｘ線管を４０ｋＶの電位、および４０ｍＡの電流で操作した。０.０２°のステップサイズ、およびステップあたり２.４秒の計測時間を適用した。一般に、２θ値は±０.１〜０.２°の誤差の範囲内である。したがって、格子面間隔値の実験誤差は、ピークの位置に依存する。）

かくして測定された粉末Ｘ線回折パターン（（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドのピークの位置および強度）は、ともに、表２により特徴づけられる。

（ｖｓ：非常に強い、ｓ：強い、ｍ：中程度、ｗ：弱い、ｖｗ：非常に弱い；ＰＸＲＤはＣｕ_Ｋα照射を用いるPhilips 1710粉末Ｘ線回折計で測定した。格子面間隔を、１.５４０６０ＡのＣｕ_Ｋα１照射の波長を用いて、２θから計算した。Ｃｕ_Ｋα１とＣｕ_Ｋα２照射の比は２：１であった。Ｘ線管を４０ｋＶの電位、および４０ｍＡの電流で操作した。０.０２°のステップサイズ、およびステップあたり２.４秒の計測時間を適用した。一般に、２θ値は±０.１〜０.２°の誤差の範囲内である。したがって、格子面間隔値の実験誤差は、ピークの位置に依存する。）

それゆえ、本発明は、以下のものを提供する。
・１２.６、８.８、７.５、６.２８、５.２４、４.９３、３.８４、３.７４および３.４２Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ａを有する（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形、さらに好ましくは、１２.６、８.８、７.５、６.２８、５.２４、４.９３、４.５８、４.４４、４.３７、４.０８、３.８４、３.７４、３.６７、３.５４、３.４２、３.１２および２.７１Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ａを有する（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形、
・８.９、７.８、６.８、６.３、５.５９、４.１３、３.９０、３.６９、３.２９および２.６０Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ｂを有する（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形、さらに好ましくは８.９、７.８、６.８、６.３、５.５９、４.６９、４.４７、４.３９、４.１３、４.０７、３.９０、３.６９、３.４２、３.３６、３.２９、２.９８、２.９０および２.６０Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ｂを有する（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形、
・１２.６、８.８、７.５、６.２８、５.２４、４.９３、３.８４、３.７４および３.４２Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ａを有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形、さらに好ましくは１２.６、８.８、７.５、６.２８、５.２４、４.９３、４.５８、４.４４、４.３７、４.０８、３.８４、３.７４、３.６７、３.５４、３.４２、３.１２および２.７１Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ａを有する（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形、ならびに
・８.９、７.８、６.８、６.３、５.５９、４.１３、３.９０、３.６９、３.２９および２.６０Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ｂを有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形、さらに好ましくは８.９、７.８、６.８、６.３、５.５９、４.６９、４.４７、４.３９、４.１３、４.０７、３.９０、３.６９、３.４２、３.３６、３.２９、２.９８、２.９０および２.６０Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ｂを有する（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。

赤外スペクトルにおいて、２つの結晶形の間の多くの相異、たとえば主要なカルボニル吸収のシフトが観察され得る。たとえば、（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形ＢのＩＲスペクトルにおいて、強い吸収（おそらく、カルボニルの吸収）が約１６５７〜１６５９ｃｍ^−１に観察されるが、（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形ＡのＩＲスペクトルにおいて、強い吸収が約１６４９〜１６５１ｃｍ^−１に観察される。（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形ＢのＩＲスペクトルにおいて、別の強い吸収が約１５８４〜１５８６ｃｍ^−１に観察されるが、（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形ＡのＩＲスペクトルにおいて、この吸収は約１５６４〜１５６６ｃｍ^−１の間の値にシフトする。

さらに、（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形Ｂは、１９３.０〜１９７.０℃の融点、とりわけ１９４.０〜１９６.０℃、たとえば１９５.５℃の融点を有することが見いだされた。それゆえ、本発明は、また、１９３.０〜１９７.０℃の融点、とりわけ１９４.０〜１９６.０℃、たとえば１９５.５℃の融点を有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形に関する。

本発明は、また、１２２Ｊ／ｇ〜１３６Ｊ／ｇ、好ましくは１２６〜１３１Ｊ／ｇ、さらに好ましくは１２８〜１２９Ｊ／ｇの融解エンタルピーにより特徴づけられる、（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの新規無水結晶形に関する。

（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形Ａは、それぞれ、（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを、適当な溶媒、たとえばジクロロメタン、アセトンまたはアルコール、たとえばエタノールもしくはイソプロパノール中のその溶液から急速に沈澱させることにより、たとえば最初に、それぞれ、（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの飽和溶液を還流温度まで加温し、その後、室温で結晶化させることにより得られ得る。

（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形Ｂは、対応する結晶形Ａから、または、たとえば室温にてアセトンまたはエタノール中で１２〜２００時間、たとえば２４時間振動を加えることにより、適当な溶媒中での相平衡によりアモルファス物質から得られ得る。純粋な形態Ｂを得るのに必要な時間は、使用されるエナンチオマーおよび特定の溶媒に依存する。たとえば、結晶形Ａを有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドは、結晶形Ｂを有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドに、アセトン中で室温にて２４時間以内に変換され得る。

さらに、（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形Ｂは、適当な溶媒、たとえばアルコール、たとえばエタノールもしくはイソプロパノール中のその溶液からの（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶化により、とりわけ、それぞれ、結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形を添加することにより、得られ得る。

本明細書において記載した手順により、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの相異なる結晶形ＡおよびＢは、それぞれ、純粋な形態で得られ得、すなわち純粋なエナンチオマーは１０％未満の他の結晶形、好ましくは５％未満の他の結晶形、さらに好ましくは１％未満の他の結晶形を含有する結晶形で得られる。

それゆえ、本発明は以下のものを提供する。
・（ａ）（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドが式Ｉ'ａまたはＩ'ｂの化合物のエナンチオ選択的製造のために請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法にしたがって製造され、そして（ｂ）結晶形Ａを有するか、またはアモルファス形態である生成物を適当な溶媒中で相平衡に付す、結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法；
・（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドが式Ｉ'ａまたはＩ'ｂの化合物のエナンチオ選択的製造のために請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法にしたがって製造され、そして結晶形Ａを有するか、またはアモルファス形態の生成物を適当な溶媒に溶かし、そして結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶を添加する、結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法；
・結晶形Ａを有するか、またはアモルファスの形態である（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを適当な溶媒中で相平衡または結晶化に付す、結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法；ならびに
・結晶形Ａを有するか、またはアモルファスの形態である（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを適当な溶媒に溶かし、そして結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶を、それぞれ、添加する（シーディング）、結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法、
・５％未満の修飾結晶形Ａを含んでなる本明細書において記載した修飾結晶形Ｂを有する（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形、
・５％未満の修飾結晶形Ａを含んでなる本明細書において記載した修飾結晶形Ｂを有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。

当該新規結晶形は、とりわけ安定であり、特に結晶形Ｂは、熱力学的に安定な結晶形とみなされるべきであり、したがって、それらは固体の形態での貯蔵のために、または固体もしくは液体投与形態の製造における中間体（特に優れた貯蔵性を有する）として、活性成分として固体の投与形態に適している。修飾結晶形Ｂの保存中に、修飾結晶形Ａの結晶は全く形成され得ない。かかる安定な形態は、医薬の製造に好適である。

他方、修飾結晶形Ａは修飾結晶形Ｂよりも有機および水性溶液に溶けやすく、それゆえ、注入液の製造により適している。さらに、修飾結晶形Ａは、修飾結晶形Ｂよりも改善された、特により迅速な、バイオアベイラビリティーを有するために、固体投与形態、たとえば錠剤に組み込まれ得る。

本発明は、また、医薬調製物の製造における新規結晶形の使用、これらの結晶形を含有する新規医薬調製物、および／または癲癇の処置におけるそれらの使用に関する。以下において、その結晶形自体をもはや含有しない液体組成物または組成物の場合において、活性成分を含有する医薬調製物または組成物という場合、たとえそれらが（たとえばそれらが溶液中に存在するために）それぞれの結晶形態を含有しない場合であっても、これは、常に、その結晶形を用いて得られる医薬調製物も意味すると理解されるべきである。

本発明は、また、とりわけ、結晶形ＡまたはＢを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの新規結晶形を１またはそれ以上の担体と混合することを特徴とする、医薬調製物の製造における、結晶形Ａまたは、好ましくは、Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの新規結晶形の使用に関する。

本発明は、また、癲癇のような障害を患う温血動物の処置方法であって、かかる処置を必要としている温血動物に、１つの新規結晶形で当該疾患の処置に有効な（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの用量を投与することを特徴とする方法、また、特に新規結晶形の１つを用いて製造されるそれらの調製物での処置；および／またはかかる処置における結晶形ＡまたはＢを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの新規結晶形の使用に関する。

医薬調製物を製造するために、活性成分を、たとえば、相当量の１またはそれ以上の有機または無機液体または固体の医薬上許容される担体とともにまたは混合して活性成分の有効量を含有するように、使用してもよい。

本発明の医薬組成物は、温血動物、とりわけヒトへの経腸的、とりわけ経鼻的、経直腸的もしくは経口的、または非経腸投与を意図したものであり、そしてそれらは、単独で、または相当量の医薬上許容される担体とともに活性成分の有効量を含有する。有効成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的状況、処置されるべき疾患および投与の種類に依存する。

以下の実施例により本発明を説明する。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ試験を、Perkin Elmer DSC 7装置またはPerkin Elmer Pyris DSCで行う。約２〜４ｍｇの医薬物質を金製サンプルパンに置き、これを窒素下で密閉し、加熱相中の酸化を防ぐ。１０℃／分の加熱速度を２５℃〜２１０℃に適用する。

粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
ＰＸＲＤを、Ｃｕ_Ｋα照射を用いるPhilips 1710 粉末Ｘ線回折装置で行う。Ｘ線管を４０ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で操作する。０.０２°のステップサイズ、およびステップあたり２.４秒の計測時間を適用する。

赤外スペクトル（ＩＲ）
ＩＲを、Perkin-Elmer BX II FT-IRスペクトロメーターで行う。約１ｍｇの医薬物質をＫＢｒペレットに圧縮する。２ｃｍ^−１の分解能にて１２スキャンを得る。多形の特長化のために、ＡＴＲ−ＩＲを、Greasby Specac Golden Gate Diamond ATR Accessory, Serial No. 2585を用いて行う。約１０ｍｇの試験物質を、７０ｃＮｍを用いてＡＴＲセル中で圧縮する。

実施例１：１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミドからＲ（−）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオ選択的移動水素化のための手順
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１.１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｒ,２Ｒ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）ＮＨ_２］（η^６−ｐ−シメン、Aldrich, Switzerland）（８.８ｍｇ、０.０１３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ_３（５：２、３２８ｍｇ：２８９ｍｇ）の予め混合した溶液を２３℃にて滴下し、そして１０分間撹拌する。透明な溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で希釈し、そして水性ＮａＨＣＯ_３で中和する。ブラインでの洗浄後、溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶出液として６：１ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｒ（−）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る（Chiracel ODを付けたＨＰＬＣにより測定されたエナンチオ的純度（ｅｅ）＞９９％）。保持時間：９.４６分。［α］_Ｄ ^ｒｔ＝−１９５.３°（エタノール）。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.70-7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s, 1 H), 5.10-4.60 (br s, 2 H), 3.75-3.40 (m, 1 H), 3.20-2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H).
ＮＭＲデータについては文献を参照：Benes, J et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587. 分子量：２５４.２９１

実施例２：１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミドからＳ（＋）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオ選択的移動水素化のための手順
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１.１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｓ,２Ｓ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）ＮＨ_２］（η^６−ｐ−シメン）（１１ｍｇ、０.０１７３ｍｍｏｌ）の混合物に、２３℃にてギ酸およびＮＥｔ_３（５：２、６５６ｍｇ：５７８ｍｇ）の予め混合した溶液を２回に分けて添加し、そして１０分間撹拌する。ギ酸（５０μｌ）の添加後、透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で希釈し、そして水性ＮａＨＣＯ_３で中和する。ブラインで洗浄後、溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶出液として６：１ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｓ（＋）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る（Chiracel ODを付けたＨＰＬＣによりｅｅ＞９９％）。保持時間：１２.００分。［α］_Ｄ ^ｒｔ＝＋１９６.６°（エタノール）。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.70-7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s, 1 H), 5.10-4.60 (br s, 2 H), 3.75-3.40 (m, 1 H), 3.20-2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H).
ＮＭＲデータについては文献を参照：Benes, J et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587. 分子量：２５４.２９１

別の製法：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１.１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｓ,２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）ＮＨ_２］（η^６−ｐ−シメン）（８.５ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）の混合物に、２３℃にてギ酸およびＮＥｔ_３（５：２、３２８ｍｇ：２８９ｍｇ）の予め混合した溶液を滴下し、そして１０分間撹拌する。透明な溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で希釈し、そして水性ＮａＨＣＯ_３で中和する。ブラインでの洗浄後、溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶出液として６：１ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｓ（＋）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る。

実施例３：ＲｕＣｌ［（１Ｓ,２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）ＮＨ_２］（η^６−ｐ−シメン）の製造
ａ）（Ｓ,Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１,２−ジフェニル−エチル）−アミドの製造：（Ｓ,Ｓ）−ジフェニルエチレンジアミン（２５０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５ｍｌ）のＴＨＦ溶液に、ダンシルクロライド（３１８ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を０℃にて滴下する。室温にて１６時間撹拌した後に、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かす。有機溶液をＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濾過後、溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィーにより、黄色のオイルとして（Ｓ,Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１,２−ジフェニル−エチル）−アミドを得、これを真空中で乾燥することにより結晶化させる。Ｍ：４４５.５９。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.36 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.8 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.5 Hz, 1 H), 7.24-7.16 (m, 4 H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.99-6.74 (m, 6 H), 4.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 2.80 (s, 6 H).

ｂ）ＲｕＣｌ［（１Ｓ,２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）ＮＨ_２］（η^６−ｐ−シメン）の製造：（Ｓ,Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１,２−ジフェニル−エチル）−アミド（８０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ_３（３６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）および［ＲｕＣｌ_２（ｐ−シメン）］_２（５５ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液を８０℃にて１時間加熱する。その後、溶媒を除去し、暗赤色の残渣を水（２ｍｌ）で洗浄する。固体を真空中で乾燥し、そして全く精製することなく使用する。Ｍ：７１５.３４。

実施例４：（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形Ｂ
１２０ｍｇの結晶形Ａの（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを１.０ｍｌのアセトンに懸濁させ、そして得られた懸濁液をマグネチックスターラーで２１〜２５℃にて１６０時間撹拌する。生成物を濾過し、そして室温にて風乾すると、白色の結晶の形態で結晶形Ｂの（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る。

実施例５：（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形Ｂ
１２０ｍｇの結晶形Ａの（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを１.０ｍｌのアセトンに懸濁させ、そして得られた懸濁液をマグネチックスターラーで２１〜２５℃にて２４時間撹拌する。生成物を濾過し、そして室温にて風乾すると、白色の結晶の形態で結晶形Ｂの（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る。

Claims

式ＩａまたはＩｂ

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノまたはニトロであり；そして
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。〕
で示される化合物の製造方法であって、
式ＩＩ

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、式ＩａまたはＩｂの化合物について定義したとおりである。〕
の化合物を、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）

〔式中、
Ｍは、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｆｅ、ＣｏまたはＮｉであり；
Ｌ_１は、水素であり；
Ｌ_２は、アリールまたはアリール−脂肪族残基を表し；
Ｈａｌは、ハロゲンであり；
Ｒ^５は、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基であり、これは、それぞれの場合において、ポリマーと結合していてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基であり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、フェニルであるか、またはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロヘキセンまたはシクロペンテン環を形成し；そして
Ｒ^１７は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである。〕
で示される化合物からなる群から選択される還元剤の存在下で還元する工程を含む方法。
式Ｉ'ａまたはＩ'ｂ

で示される化合物の製造のための、請求項１に記載の方法。
移動水素化工程が含水溶媒系で起こる、請求項１に記載の方法。
移動水素化工程が不活性ガスの不存在下で起こる、請求項３に記載の方法。
式ＩＩＩ'ａおよびＩＩＩ'ｂ

〔式中、
Ｍは、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｆｅ、ＣｏまたはＮｉであり；
Ｌ_１は、水素であり；
Ｌ_２は、アリールまたはアリール−脂肪族残基を表し；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、フェニルであるか、またはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロヘキセンまたはシクロペンテン環を形成し
Ｒ^５'は、式

〔式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１０は、ポリスチロールであり；
Ｒ^１１は、シリカゲルであり；
Ｒ^１２は、架橋ポリスチロールであり；
Ｒ^１３は、ポリエチレン−グリコールであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；そして
ｍは、１、２または３である。〕
で示される化合物またはその塩。
１２.６、８.８、７.５、６.２８、５.２４、４.９３、３.８４、３.７４、３.４２Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ａを有する（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。
８.９、７.８、６.８、６.３、５.５９、４.１３、３.９０、３.６９、３.２９、２.６０Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ｂを有する（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。
１２.６、８.８、７.５、６.２８、５.２４、４.９３、３.８４、３.７４、３.４２Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ａを有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。
８.９、７.８、６.８、６.３、５.５９、４.１３、３.９０、３.６９、３.２９、２.６０Åの格子面間隔を有する粉末Ｘ線回折ダイアグラムにより特徴づけられる、修飾結晶形Ｂを有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。
１２２Ｊ／ｇおよび１３６Ｊ／ｇの融解エンタルピーにより特徴づけられる、（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの無水結晶形。
５％未満の修飾結晶形Ａを含む請求項７に記載の修飾結晶形Ｂを有する（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。
５％未満の修飾結晶形Ａを含む請求項９に記載の修飾結晶形Ｂを有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶形。
１９３.０〜１９７.０℃の融点を有する（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの修飾結晶形。
医薬上許容される担体とともに請求項６〜１３の少なくとも１項に記載の修飾結晶形を含んでなる医薬組成物。
処置を必要としている温血動物に癲癇を処置するのに有効な請求項６〜１３の少なくとも１項に記載の１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの用量を投与することによる、癲癇を患う温血動物の処置方法。
癲癇の処置における請求項６〜１３の少なくとも１項に記載の結晶形の使用。
医薬調製物の製造における請求項６〜１３の少なくとも１項に記載の１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの新規結晶形の使用であって、この種の結晶形が１またはそれ以上の医薬上許容される担体と混合される、使用。
（ａ）（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドが式Ｉ'ａまたはＩ'ｂの化合物のエナンチオ選択的製造のための請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法にしたがって製造され、そして
（ｂ）修飾結晶形Ａを有するかまたはアモルファス形態である得られた生成物が適当な溶媒中で相平衡に付される、
結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法。
（ａ）（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドが式Ｉ'ａまたはＩ'ｂの化合物のエナンチオ選択的製造のために請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法にしたがって製造され、そして
（ｂ）修飾結晶形Ａを有するか、またはアモルファス形態である得られた生成物を適当な溶媒に溶かし、そして修飾結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶をそれぞれ添加する、
結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法。
修飾結晶形Ａを有するか、またはアモルファス形態である（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドが適当な溶媒中で相平衡に付される、（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法。
修飾結晶形Ａを有するか、あるいはアモルファス形態である（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを適当な溶媒に溶かし、そして修飾結晶形Ｂを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの結晶をそれぞれ添加する、
結晶形Ｂの（Ｒ）−または（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法。